DE2700373A1 - Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2700373A1
DE2700373A1 DE19772700373 DE2700373A DE2700373A1 DE 2700373 A1 DE2700373 A1 DE 2700373A1 DE 19772700373 DE19772700373 DE 19772700373 DE 2700373 A DE2700373 A DE 2700373A DE 2700373 A1 DE2700373 A1 DE 2700373A1
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DE19772700373
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Robert Bruce Moffett
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Description

Henkel, Kern, Feiler £r Hänzel Patentanwälte
Mohlstraßfc 37
The Upjohn Company D-8000 München BO
Kelaina7oo M1 rh V S+ Δ Tel: O8ö 982085-87
KalamaZOO, MlCft., V.St.A. Telex: 0529802 hi.kld
Telegramme' elliptic!
0 7. JAN. 1977
Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere Triazinobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Benzodiazepine gemäß der Erfindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich wie folgt darstellen:
-2-Dr.F/rm
709832/ 1001
Nil-Nil;·
Ri-C-CH-Y ( R
NH-N-C
,Ri
CH
-R
IVo
709832/1001
-3-
ORIGINAL INSPECTED
Wenn atom)
2 7 O1O 3 7
-(CH2) A1 (A1 «X und X = ein Chlor- oder Brom-
R3'
-R2
Ar
.R"
HN
R' ·
709832/1001
IVb
-4-
ORIGINAL INSPECTED
- Ix -
R-CH2
worin R = H oder Methyl
In den Formeln bedeuten: R und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR1, worin R· für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder "(c n H2n^A* worin A für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest;
-5-
709832/ 1 001
Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest;
X ein Chlor- oder Bromatom;
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest der Formel -0-SOpR^, worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Tolylrest steht;
R" und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(2-Hydroxymethyl)piperazinorest.
Gegenstand der Erfindung sind somit Benzodiazepine der Formel:
IV
worin bedeuten:
R und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR1, worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlen-
-6-
709832/10 0 1
stoffatomen steht, oder ~(c n H2n^A* worin A für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht oder einen Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitroreat;
Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest;
X ein Chlor- oder Bromatom;
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest der Formel -0-SO2R^, worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Tolylrest steht;
R" und R"1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 4-Methylpip·- razino- oder 4-(2-Hydroxymethyl)piperazinorest.
Unter die angegebene Formel IV (sowie die folgenden Formeln IVA und IVB) fallen auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Benzodiazepine.
Vorteilhafte Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel:
-7-
709832/10 0 1
worin bedeuten:
/«ο
einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -N. ,
R ο worin R und R'o für ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen;
eine ganze Zahl von 1 bis 3;
ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest;
ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß R-im Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf.
-8-
709832/1001
Besonders vorteilhafte Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel:
H2A"
IVB
worin bedeuten:
R% und
einen Hydroxy- oder Dirnethylaminorest und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel II zu dem entsprechenden in 2-Stellung einen substituierten Hydrazinorest aufweisenden Benzodiazepin der Formel III umgesetzt, worauf das Zwischenprodukt der Formel III durch Erwärmen zu dem gewünschten Endprodukt der Formel IV cyclisiert wird. Zur Herstellung eines Benzodiazepinderivats der angegebenen Formel, worin der Rest A für einen Rest
R" der Formel -NC^ steht, wird eine Verbindung, deren
R"1
-9-
709832/1 001
. Io -
Rest R1 aus einem Rest der Formel -(CnH2n)X mit η gleich 1 bis 3 und X gleich einem Chlor- oder Bromatom besteht, in üblicher bekannter Weise mit einem gewünschten sekundären Amin umgesetzt.
Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder PropyIreste zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine der Formel V sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze lassen sich bei Säugetieren, Menschen und Vögeln als Sedativa, Hypnotika, Antikonvulsiva, Muskelentspannungsmittel und auch als Antidepressiva zum Einsatz bringen.Darüber hinaus erhöhen sie als Futtermittelzusatz die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterausnutzung des bzw. durch den Viehbestand(s) oder des bzw. durch das Geflügel(s).
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von Benzodiazepinen der Formel IV sind beispielsweise deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Maleate, Citrate und dergleichen. Diese Säureadditionssalze erhält man durch Umsetzen von Benzodiazepinen der Formel IV mit der jeweils gewünschten pharmakologisch akzeptablen Säure.
Die beruhigende bzw. psychisch dämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Benzodiazepine läßt sich aufgrund der folgenden Tests bei Mäusen ermitteln:
1. Kamintest ("Med. Exp.", Band 4, Seite 145 - 1961):
-10-
709832/ 1001
Bel diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb von 30 see zurück- und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50% der Mäuse nicht mehr.
2. Schalentest:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. Die EDcQ entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
3. Sockeltest:
Eine nicht-behandelte Maus verläßt einen in einem Mäusekäfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotinantagonismustest:
Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden den Mäusen einschließ-
-11-
709832/1001
lieh einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine ÜberStimulierung, d.h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -Zuckungen und (3) Tod. Die EDe0 entspricht derjenigen intraperitoneal verabreichten Dosis, bei der 50% der Mäuse gegen die Zustände (2) (3) geschützt sind.
5. Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat):
Der Test besteht in einer oralen Verabreichung der Testverbindung an Gruppen von 6 Mäusen, worauf 30 min später den behandelten Mäusen intraperitoneal
3 mg/kg Strychninsulfat verabreicht werden. Die nach
4 h überlebenden Mäuse spiegeln die Aktivität der betreffenden Verbindung als Muskelentspannungsmittel und krampflösendes Mittel. Eine Dosis von 3 mg/ kg Strychninsulfat ist üblicherweise für sämtliche Kontrollmäuse verhängnisvoll. Die EDe0 ist diejenige Dosis, bei der 50# der Mäuse bei diesem Test überleben.
Die Benzodiazepine gemäß der Erfindung können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Ver-
-12-
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• ί.3.
dünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate, z.B. Laktose, Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen sich Wasser oder öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und dergleichen. Ferner können auch noch Süßungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Hehl und dergleichen zubereitet werden.
Zur Linderung von Spannungen und Angstzuständen bei Säugetieren, Menschen oder Vögeln, z.B. bei Säugetieren oder Vögeln auf dem Transport, können die Benzodiazepine der Formel IV sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze als Tranquilizer in Dosen von 0,05 bis 2,0, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht oder injiziert werden.
Andere Säureadditionssalze von Benzodiazepinen der Formel IV, z.B. die Fluorsilikate, eignen sich als Mottenvertilgungsmittel. Die Trichloracetate eignen sich als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelbes und grünes Fuchsschwanzgras und Quackgras.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I erhält man nach dem von Meguro und Mitarbeitern in "Tetrahedron Letters", 4039 (1970) beschriebenen Verfahren.
-13-
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• Vf.
Die Reaktionsteilnehmer der Formel II sind weit verbreitet im Handel erhältlich oder lassen sich nach den von Catch und Mitarbeitern in "J. Chem. Soc", 1948, 278, Yü-hua und Mitarbeitern in "J. Gen. Chem." (UdSSR), 29, 3263 (1959), von Arbuzov und Mitarbeitern in "J. Gen. Chem." (UdSSR), 32, 36-4 (1962), von Magidson und Mitarbeitern in "J. Gen. Chem." (UdSSR), 29, 2803 (1959), von Rodinov und Mitarbeitern in "Zhur. Obshahes Khim.", 23, 1830 (1953), von Bergman und Mitarbeitern in "J. Chem. Soc", 1958, 2259, von Borowitz und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.", 34, 2687 (1969) und Newberger und Mitarbeitern in MJ. Chem. Soc", 1954, 1820, beschriebenen Verfahren herstellen.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die jeweilige Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Lösung mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyrne, Diglyme, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20° und +800C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur (20° bis 250C). In jedem Falle sollte bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Lösungsmittels gearbeitet werden. Der Reaktionsteilnehmer der Formel II wird, bezogen auf das Ausgangsbenzodiazepin der Formel I, in äquimolarer Menge oder in 50#igem Überschuß zur äquimolaren Menge zum Einsatz gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Formel III in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Einengen des Reaktionsgemische, Extraktion, Wiederauflösen und Filtrieren des Reaktionsprodukts der Formel III, Chromatographieren und Kristallisieren, gewonnen und rein dargestellt.
-14-7 09832/1001
Das Reaktionsprodukt der Formel III wird In einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20° und 2000C, vorzugsweise zwischen 25° und 125°C, cyclisiert. Anstelle des Tetrahydrofurans kann als Lösungsmittel auch Toluol, Benzol, Glyme und Diglyme, verwendet werden. Das Tetrahydrofuran wird bevorzugt, da sich das unter Rückflußbedingungen (etwa 65°C) gebildete Reaktionsprodukt der Formel IVa aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssalz abscheidet und abfiltriert werden kann. Die Verbindung der Formel IV wird in üblicher Weise durch Chromatographieren und Kristallisieren gereinigt.
Wenn zur Cyclisierung andere Lösungsmittel (z.B. Äthanol oder Methanol) verwendet werden, erhält man die Verbindung der Formel IVa durch übliches Einengen oder Umwandeln in die freie Base und, wie geschildert, Extraktions- und Reinigung smaßnahmen .
Benzodiazepine der Formel IVa erhält man auch durch Erhöhen der Reaktionsgefäßtemperatur bei der Umsetzung in der ersten Stufe. Auf diese Weise erhält man aus der Verbindung der Formel I ohne Isolierung einer Verbindung der Formel III die Verbindung der Formel IVa.
Bei der Herstellung eines Benzodiazepine der Formel IVc wird eine Verbindung der Formel IV , in welcher R1 für einen Rest der Formel -(CnHon)X mit η = 1 bis 3 und X » ein Chloratom In üblicher bekannter Weise mit einem sekundären Amin
der Formel -N' umgesetzt
R"»
+ oder Bromatom -15-
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• IG.
Andererseits erhält man Benzodiazepine der Formel IVb, worin CnH2nX für CH2Br steht, durch Bromieren von Verbindungen der Formel IVb, worin CnH2nX für CH, steht, mit beispielsweise N-Bromsuccinimid.
Schließlich erhält man Verbindungen der Formel IVc, worin CnH2n für R-CH-CH2 mit R gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest steht, durch Mannich-Reaktion, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel IVa mit R1 gleich einem Methyl- oder Äthylrest mit einer Verbindung der For-
mel CH2=N^ X~ umsetzt. Es können auch andere Mannich-
R" Reagentien, z.B. CHO+NHc^ -HCl, verwendet werden (vgl.
XR»'
"Organic Reactions", Band I, Seite 303, und Band VII, Seite 99).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
7-Chlor-2-|[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 4,7 g (O,0165 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 83 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 00C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 40 min unter Rühren mit einer
-16-
709832/ 1001
• Vh
Lösung von 3,1 g (0,025 Mol) 1,3-Dichlorpropanon-2 in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch auf SiO2 unter Verwendung eines aus 10% Methanol und 90% Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchromatographiert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen Flecken, der sich weit schneller bewegt als das Ausgangsmaterial. Nun wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unterhalb Raumtemperatur nahezu zur Trockene eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in 180 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, auf 90 ml eingeengt und schließlich mit Methanol auf 180 ml verdünnt wird. Nach dem Abkühlen im Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2,10 g eines nahezu weißen Feststoffs erhalten werden. Beim Einengen des Filtrats auf unter 20%, Zugabe von weiterem Methanol bis zu einem Volumen von etwa 100 ml und Stehenlassen im Kühlschrank erhält man nochmals 2,47 g Reaktionsprodukt mit identischem IR-Spektrum. Die Gesamtausbeute an 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin beträgt 4,57 g (64,5%).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gH1(-Cl,Ni ergibt folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,66 H 3,90 Cl 27,07 N 14,33.
Beispiel 2
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenjhydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-17-
709832/ 1001
Eine Lösung von 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 1,4 g (0,011 Mol) 1,3-Dichlorpropanon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30-minUtigem Rühren bei einer Temperatur von 00C und 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf SiO2 unter Verwendung eines aus 1096 Methanol und 90# Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchromatographiert. Das DUnnschichtchromatogramm zeigt im wesentlichen einen Flecken mit einem Rf-Wert von 7,4 (erwarteter Rf-Wert für das gewünschte Reaktionsprodukt). Das Ausgangsmaterial besitzt einen Rf-¥ert von 2,4. Nun wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 25°C eingeengt, wobei eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese verfestigt sich beim Verreiben mit Äther, wobei man 7-Chlor-2-i[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinof-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
Beispiel 3
2- {[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden jhydrazlnoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dichlorpropanon zu 2-{[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 4
7-Chlor-2-{[2-brom-1-(brommethyl)äthyliden jhydrazino^-5-(o-£luorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-18-
709832/1U01
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetra· hydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dibrompropanon zu 7-Chlor-2-{[2-brom-1-(brommethyl)äthylidenJhydrazfnoJ-S-(ofluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 5
7-Brom-2-4, [2-brom-1-(chlormethyl)äthyliden jhydrazino]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In dei}im Beispiel 1 geschilderten Weise IaBt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brojn-3-chlorpropanon zu 7-Brom-2-^£2-brom-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino}-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 6
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden Jhydrazinoi -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Cnlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden jhydrazinoj -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 7
7-Chlor-2-{_[2-chlor-1-(hydroxymethyl )äthyliden]hydrazinoi-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-19-
709832/1001
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1 -(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino|- 5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 8
2—$[2-Brom-1 - (hydroxymethyl) äthyliden ]hydrazino3-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Brom-3-hydroxypropanon zu 2-■£ [2-Brom-1 - (hydroxymethyl) äthyliden Jhydrazinoj-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 9
7-Chlor-2-i[2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden Jhydrazinoi-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-|[2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden jhydrazino|-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 10
7-Brom-2-ji [2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden jhydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
-20-
709832/1001
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Brom-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino} -5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 11
7-Chlor-2-\[2-brom-1-(trifluormethyl)äthyliden Jhydrazino} -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,1,1-Trifluor-3-brompropanon zu 7-Chlor-2- ■££ 2-brom-1-(trifluormethyl)äthyliden JhydrazinoJ -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 12
7-Nitro-2-£[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazinoj -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Nitro-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 13
7-(Trifluormethyl)-2-{[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-(Trifluormethyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brom-3-hydroxypropanon zu 7-(Trifluoraethyl)-2-{[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthylidenJhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 14
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthylidenJ-hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brom^-hydroxy^-methyl^-pentanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthylidenJhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen·
Beispiel 15
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,5-Dichlor-2-pentanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthylidenJhydrazino^ -5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 16
7-Fluor-2-{[2-brom-1-(äthoxymethyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Chlor-3-äthoxypropanon zu 7-Fluor-2-4.[2-brom-1 - (äthoxymethyl)äthyliden jhydrazino j -5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 17
7-Nitro-2-f[2-brom-1-(2-carbäthoxyäthyl)äthylidenJhydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit Äthyl-5-chlor-4-oxopentanoat zu 7-Nitro-2-{[ 2-brom-1-(2-carbäthoxyäthyl)äthyliden>ydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 18
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-fluorpropanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 19
7-Chlor-2-{[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxypropyl)äthyliden]-hydraζino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, Methansulfonester:
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709832/10 0 1
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit S-Carbomethoxy^-oxopentylmethansulfonat zu 7-Chlor-2--[[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxypropyl)-äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, Methansulf onatester umsetzen.
Beispiel 20
7-Fluor-2-{{2-chlor-1-(hydroxymethyl)propyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 3-Chlor-1-hydroxy-2-butanon zu 7-Fluor-2-^[2-chlor-1 - (hydroxymethyl )propyliden Jhydrazino^- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 21
7-(Trifluormethyl)-2-i[2-chlor-1-(chloräthyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-(^rI-fluormethyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-1 - (chloräthyl )äthyliden ]-hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 22
7-Chlor-2-{ [2-chlor-1 - (4-hydroxy butyl) äthyliden Jhydrazino) 5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-6-hydroxy-2-hexanon zu 7-Chlor-2-i[2-chlor-1-(4-hydroxybutyl)äthyliden]-hydrazinoJ-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen .
Beispiel 23
7-Chlor-2-{[2-chlor-i-(2-chloräthyl)äthylidenjhydrazino} -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)äthyliden]hydrazinq}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 24
9-Chlor-2- (chlormethyl) -1, S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a Jl ^Jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 2,8 g (0,022 Mol) 1,3-Dichlorpropanon-2 in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 14 Tage lang stehen gelassen. Nach dem Einengen auf 100 ml werden 4,66 g
-25-
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eines lohfarbenen Feststoffs abfiltriert. Der Feststoff wird aus Methanol unter Behandlung mit aktivierter Holzkohle umkristallisiert, wobei in 44#iger Ausbeute 3,3 g 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 215° bis 26O°C (unter Zersetzung und Schwarzwerden von 218°C an) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CigH^ClpN^-HCl ergibt folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,61 H 3,92 Cl 27,13 N 14,17.
Eine Lösung von 0,394 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 0,08 g (20,3%) eines lohfarbenen Feststoffs erhalten wird. Das IR-Spektrum entspricht dem IR-Spektrum der untersuchten Probe 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4J-benzodiazepin-Hydrochlorid.
Beispiel 25
9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino£-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, das
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wie im Beispiel 2 aus 3,19 g (OtO1 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl )-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin in situ hergestellt worden war, wird unter Stickstoffatmosphäre 3 h lang bei RUckflußtemperatur gerührt. Während dieser 3 h wird so viel Lösungsmittel verdampfen gelassen, daß ein Lösungskonzentrat von 75 ml erhalten wird. Nachdem dieses über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird das hierbei ausgefallene kristalline Hydrochlorid abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und schließlich getrocknet, wobei in 36#iger Ausbeute 1,54 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in Methanol gelöst, beim Siedepunkt des Methanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, auf 27 ml eingeengt und abgekühlt, wobei 0,65 g 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid mit einem Fp. von 230° bis 2400C (unter Zersetzung) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H1,Cl,N^*HCl ergibt folgende Werte:
berechnet: C 50,50 H 3,36 Cl 33,12 N 13,09 gefunden: C 50,57 H 3,24 Cl 33,05 N 13,04.
Das Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz läßt sich in Wasser bis zum Neutralpunkt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandeln, worauf die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert werden kann. Beim Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1t5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazeph.
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3*-
Beisplel 26
2- (Chlormethyl )-1,5-dihydro-7- (o-chlorphenyl )-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 2-£[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 2- (Chlormethyl )-115-dihydro-7- (o-chlorphenyl )-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 27
9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino|_4,3-a][i ,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{X2-brom-1-(brommethyl)äthyliden]-hydrazino)-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(brommethyl)-1 t5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 28
9-Brom-2-(Chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{[2-brom-1-(chlormethyl)äthyliden Jhydra-
-28-
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JS.
zino}-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 29
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,i-dihydro-T-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 30
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erwärmen von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthylidenjhydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
-29-
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Beispiel 31
2-(Hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino [4,3-a][i,4Jbenzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 2-{[2-Brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 2-(Hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 32
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino [4, 3-a] [1 ,4 ]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-£[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthylidenJ-hydrazino^-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf RUckflußtemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-( o-f luorphenyl)-as-triazino [4,3-a ][1 ^Jbenzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 33
9-Brom-2-(hydroxymethyl )-1 ,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3aJ[1,4Jbenzodiazepin und sein Hydrochlorid:
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In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 34
9-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit 3-Brom-1,1,1-trifluorpropanon und Erhitzen auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(trifluormethyl)-! ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 35
9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-y-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Nitro-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino3-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Benzol auf Rückflußtemperatur 9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
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Beispiel 36
•η.
9- (Trif luormethyl) -2- (hydroxymethyl) -1,5-dihydro-7-phenylas-tria2ino[4t3-aJ[i,4Jben2odia2epin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-.[[2-brom-1-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodia2epin in Glyme 9- ( Trif luormethyl) -2- (hydroxymethyl) -1,5 -dihydro -7-phenyl as-tria2ino[4,3-a][it4jben2odia2epin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 37
9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxyäthyl)äthyliden]-hydra2inoj-5-phenyl-3H-1,4-ben2Odia2epin in Diglyme 9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3«i][i ,4]-benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 38
9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-ajfi,4Jbenzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthyliden]-
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hydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Methanol 9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 39
9-Fluor-2-(methoxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2—i,[2-brom-1-(äthoxymethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Toluol 9-Fluor-2-(methoxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 40
9-Nitro-2-(2-carboäthoxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25.geschilderten Weise läßt sich beim Umsetzen von 7-Nitro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Glyme bei einer Temperatur von 00C mit Äthyl-5-chlorl gvulinat und anschließendem Erhitzen auf Rückflußtemperatur 9-Nitro-2-(2-carboäthoxyäthyl)-1t5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid herstellen. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
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Η .
Beispiel 41
9-Chlor-2-(fluormethyl) -1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten *eise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthylidenJ-hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Dioxan 9-Chlor-2-(fluormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 42
9-Chlor-2-(3-carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin und sein Methansulfonat:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxvpropyl)-äthylidenjhydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinmethansulfonat in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(3-carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-aJ[1,4jbenzodiazepin als Methansulfonat (Salz). Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 43
9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-aj[1,4jbenzodiazepin und sein Hydrochlorid:
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In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2-^[2-chlor-1-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 44
9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)-äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 45
9-Chlor-2~(3-hydroxypropyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-aj[i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-hydroxypropyl)äthyliden jhydrazino}-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazi-
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no[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 46
9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)äthyliden]-hydrazino£-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Cnlor-2-(2-chloräthyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 47
9-Chlor-2-carbäthoxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1,4Jbenzodiazepin-Hydrobromid:
Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,0 ml (0,0257 Mol) Äthylbrompyruvat versetzt. Hierbei wird die Lösung dunkel. Bald nach beendeter Zugabe fällt ein Feststoff aus. Nach 5-tägigem Stehenlassen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 2,07 g eines lohfarbenen Feststoffs mit einem Fp. von 205° bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 250 ml Äthanol gelöst, beim Siedepunkt des Äthanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, dann ab-
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filtriert und schließlich bis zum Kristallisationsbeginn eingeengt (bei etwa 180 ml). Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei in 20,3#iger Ausbeute 0,95 g 9-Chlor-2-carbäthoxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a [1,4]benzodiazepin-Hydrobromid mit einem Fp. von 216° bis 223°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 2050C an) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H18BrClN^O2 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 52,02 H 3,93 Br 17,31 Cl 7,68 N 12,13 gefunden: C 51,93 H 4,14 Br 17,53 Cl 7,07
(aus der Differenz des Gesamthalogens) N 12,19.
Beispiel 48
9-Chlor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-Hydrochlorid:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise erhält man beim Verrühren von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin mit Chlorbrenztraubensäure in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin als Hydrochlorid.
Beispiel 49
9-Chlor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino(4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
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7 0 9 8 3 2 / 1 Ci Γι 1
Eine Lösung von 1,87 g (0,005 Mol) 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-Hydrochlorid in 250 ml Methanol und 40 ml Wasser wird unter Stickstoff und Rühren mit 10 ml (0,5 Mol) 20#igen wäßrigen Dimethylamine versetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 37°C eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid, zweimal mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 25 ml 2-Propanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert, auf 20 ml eingeengt und schließlich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 59#iger Ausbeute 0,93 g 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin eines Fp. von 169° bis 1900C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 1500C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C2oH 2oclN5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 65,66 H 5,51 Cl 9,69 N 19,14 gefunden: C 65,57 H 5,65 Cl 9,70 N 18,83.
Beispiel 50
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
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709832/10 0 1
Eine Lösung von 0,856 g (0,002 Mol) 9-Chlor-2-(chlormethyl)-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-Hydrochlorid in 100 ml Methanol wird unter Stickstoff und Rühren langsam mit 4 ml (0,02 Mol) 2,5#igen wäßrigen Dimethylamine versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen bei einer Temperatur von 3°C über Nacht wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 350C eingedampft. Hierbei erhält man eine hellbraune gummiartige Masse. Die erhaltene gummiartige Masse wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser und einer Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Dann werden die Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 0,6 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 700 ml siedenden Äthers gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert und auf 50 ml eingeengt wird. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in 50#iger Ausbeute 0,4 g gelbes kristallines 9-Chlor-7-(ochlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-astriazino[4,3-a][i»4]benzodiazepin eines Fp. von 170° bis 1740C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H19C12N5 erSit>"t folgende Werte:
berechnet: C 60,01 H 4,78 Cl 17,71 N 17,50 gefunden: C 59,97 H 4,70 Cl 17,33 N 16,63.
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so
« ν Λ ·
Beispiel 51
2-(Methylaminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][if4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 2-(Chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem Methylamin 2-(Methylaminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ[1,4]benzodiazepin.
Beispiel 52
9-Chlor-2-(aminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(brommethyl)-1>5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-aj[1,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem Ammoniak 9-Chlor-2-(aminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin.
Beispiel 53
9-Brom-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl )-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Brom-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl) · as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin mit wäßrigem Oimethylamin 9-Brom-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl ) -as-triazino [4 > 3-a][1,4Jbenzodiazepin.
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Beispiel 54
S/f,
9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-1,S triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim' Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlorinethyl)-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin mit Diäthylamin 9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4 f 3-a j[1,4jbenzodiazepin.
Beispiel 55
9-Chlor-2-[(methylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-aj[i,4 jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(Ghlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a j[1,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem Monomethylamin 9-Chlor-2-[(methylamino)methylj-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
Beispiel 56
9-Chlor-2-[ 2-( dimethylamine )äthyl J-1 ,S-dihydro^-phenyl-aetriazino[4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(2-bromäthyl)-1t5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem Dimethylamln 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
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Beispiel 57
9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethy3)-1, S-dihydro-y-phenylas-triazino^^-a J[1,4jbenzodiazepin mit Pyrrolidin 9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-,4]benzodiazepin.
Beispiel 58
9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a j[1,4 Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(brommethyl)-1,5-dihydro 7-phenyl-as-triazino[4,3-aJC1,4jbenzodiazepin mit Piperidin 9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin.
Beispiel 59
9-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methyl j-1 ,S-dihydro^-Co- -a J[1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten *eise erhält man beim Umsetzen von 9-Fluor-2-(chlormethyl)-1t5-dihydro-7-(ofluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin mit 4-Methylpiperazin 9-Fluor-2-[(4-methyitperazino)methyl]-1,5 dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ[1^jbenzodiazepin.
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Beispiel 60
hydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin mit 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin 9-Chlor-2--£[4- (2-hydroxyäthyl)piperazino]-methyl^-i ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4, 3-a][i ,4]-benzodiazepin.
Beispiel 61
9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]C1,4 jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][it4]benzodiazepin mit Methyläthylamin 9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.
Beispiel 62
9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Nitro-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin mit Methylpro-
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pylamin 9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin.
Beispiel 63
9-Chlor-2-[(2-dimethylamino)äthyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
A) 9-Chlor-1 ,S-dihydro^-methyl-y-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin:
Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 00C gekühlt und innerhalb von 10 min unter Rühren mit 1 ml (1,15 g, 0,0124 Mol) Chlorpropanon versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0°C darf sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, worauf es noch 2 h lang weitergerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 150 ml warmen Äthylacetats gelöst, worauf die erhaltene Lösung heiß filtriert, auf 50 ml eingeengt und schließlich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 79#iger Ausbeute 2,93 g 7-Chlor-2-{[(2-chlor-1-methyl)äthylidenjhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin eines Fp. von 210° bis 227°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 16O°C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung c-i8Iii6C12N4 ereil)'t folgende Werte:
berechnet: C 60,18 H 4,49 Cl 19,74 N 15,60 gefunden: C 59,92 H 4,53 Cl 19,39 N 15,49.
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Eine Lösung von 0,72 g (0,002 Mol) des bei (A) erhaltenen Hydrazone in 25 ml Toluol wird unter Rühren und unter Stickstoff 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Toluol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,32 g eines braunen Feststoffs erhalten wird. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung beim Siedepunkt des Methanols mit entfärbender Holzkohle behandelt, dann filtriert, hierauf auf einem Dampfbad mittels eines Stickstoffstroms auf etwa 5 ml eingeengt und schließlich mit 2-Propanol verdünnt wird. Dann wird bis zum Kristallisationsbeginn weiter eingeengt. Nach dem Abkühlen wird der hierbei ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und schließlich getrocknet, wobei in 28#iger Ausbeute 0,2 g 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a ] [1,4Jbenzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 235° bis 245°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 2130C an) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gH^gClpN^ ergibt folgende Werte:
berechnet: C 60,18 H 4,49 Cl 19,74 N 15,60 gefunden: C 60,08 H 4,53 Cl 19,58 N 15,82.
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung gemischt, worauf die erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert wird. Der erhaltene Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einge-
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dampft, wobei 0,6 g eines braunen kristallinen Feststoffs erhalten wird. Dieser wird in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, eingeengt und mit Äther verdünnt wird. Nach 3-stUndigem Stehenlassen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in 22#iger Ausbeute 0,35 g 9-Chlor-1,S-dihydro^-methyl-?- phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin erhalten wird. Ein Schmelzesolvat zeigte die Anwesenheit von Kristallchloroform (0,0471 Mol/Mol), bezogen auf die Chloranalyse.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H1GClN^'0,0471CHCl, ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,01 H 4,62 Cl 12,32 N 17,06 gefunden: C 65,94 H 4,67 Cl 12,32 N 17,41.
Eine Lösung von 0,154 g (0,0015 Mol) Tetramethyldiaminomethan in Dimethylformamid wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren mit 0,1 ml Acetylchlorid versetzt. Der erhaltenen Aufschlämmung von Dimethyl (methylen)ammoniumchlorid kann 0,01 Mol 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin zugesetzt werden. Dann kann das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur solange gerührt werden, bis ein Dünnschichtchromatogranm auf SiO2 unter Verwendung eines aus 1096 Methanol und 9096 Chloroform bestehenden Entwicklers das Ende der Umsetzung anzeigt. Das Reaktionsprodukt läßt sich als Hydrochlorid durch Verdünnen (des Reaktionsgemische) mit Äther und Filtrieren isolieren. Andererseits kann das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Natriumcarbonat
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■Λ-
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert werden. Beim Chromatographieren der freien Base erhält man 9-Chlor-2-[(2-dimethylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin.
Beispiel 64
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(2-dimethylamino)äthyl]-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
A) 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-2-methyl-astriazino[4,3-a][i,4 jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Mischling aus 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl )-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin und 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C gekühlt und langsam unter Rühren mit 1 ml Chlorpropanon versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 30 min später wird die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, wobei eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese wird in absolutem Äther gelöst. Nach dem Filtrieren der erhaltenen Lösung wird das Filtrat auf einem Dampfbad auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Pentan versetzt. Nach dem Abkühlen in einem Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Äther und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei in 97%iger Ausbeute 3,82 g 7-Chlor-24[(2-chlor-1-methyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin eines Fp. von 202° bis 2170C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 120°C an) erhalten werden. Zur Analyse wird eine Probe aus Isopropanol umkristallisiert. Sie liefert dieselben IR- und Fp.-Werte.
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Eine Elementaranalyse der Verbindung cieH15Cl3N4 er8iDt fo1* gende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,62 H 4,13 Cl 27,35 N 14,23.
Eine Lösung von 3,15 g (0,008 Mol) des in Stufe (A) erhaltenen Hydrazone in 50 ml Toluol wird unter Stickstoff 2,5 h lang bei RUckflußtemperatur gerührt und dann 3 Tage lang stehengelassen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, wobei 1,78 g brauner Kristalle erhalten werden. Diese werden in 60 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung beim Siedepunkt des Methanols mit handelsüblicher entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und auf 15 ml eingeengt wird. Beim Verdünnen beim Siedepunkt auf 50 ml mit absolutem Äther und Abkühlen erhält man in 38,856iger Ausbeute 1,22 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl-1,5-dihydro-2-methyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 250° bis 260°C (unter Zersetzung von 225°C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C-)8H14C12N4 βΓβ*0* folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,75 H 4,09 Cl 26,94 N 14,33.
Die freie Base läßt sich aus dem Hydrochlorid durch Alkalischmachen mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Extrakts gewinnen .
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In der im Beispiel 63 geschilderten Weise läßt sich eine Aufschlämmung von Dimethyl(methylen)ammoniumchlorid in Dimethylformamid mit 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-2-methyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin behandeln und bei Raumtemperatur rühren, wobei man 9-Chlor-7-(ochlorphenyl)-2-[(2-dimethylamlno)äthyl]-1,5-dihydro-astriazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin erhält.
Beispiel 65
9-Chlor-2-(brommethyl) -1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin:
Eine Mischung aus 0,001 Mol 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a](i,4]benzodiazepin und 0,0011 Mol N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff läßt sich unter Stickstoff solange bei Rückflußtemperatur rühren, bis das Dünnschichtchromatogramm das Ende der Umsetzung anzeigt. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich durch Neutralisieren mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographieren auf Silikagel isolieren. Es besteht aus 9-Chlor-2-(brommethyl )-1 »E>-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin.
Beispiel 66
9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 65 geschilderten Weise läßt sich 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-
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[i,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid und Tetrachlorkohlenstoff mischen und unter Rückflußtemperatur rühren, wobei man 9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin erhält.
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lassen sich auch andere 2[(2-Halogen-1-substituierte Äthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
7-Chlor-2—^[2-chlor-1-carboxyäthyliden]hydrazino|-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
e-Fluor-2- £[2-chlor-1 - ( chlorine thyl )äthyliden ]hydrazino$-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 7-Nitro-2-£[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 7-Nitro-2-^[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino$-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 6-Nitro-2—[12-brom-1 - (hydroxymethyl )äthyliden ]hydrazino];-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 9-Trifluormethyl-2-{[2-brom-(hydroxymethyl)äthylidenjhydra zino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 7-Trifluormethyl-2-y 2-chlor-1-(chloräthyl)äthyliden]hydra zino]f-5- (o-chlorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin; 7-Fluor-2-£[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5- (2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 8-Fluor-2-{£2-chlor-1-(carboxyäthyl)äthyliden]hydrazino£-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 9-Fluor-2-£ [ 2-brom-1 - (carboxypropyl) äthyliden jhydrazino j;-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
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7-Brom-2-{[2-chlor-i-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthyliden]-hydrazino ^;-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin; 8-Brom-2-i[2-brom-1-(hydroxymethylpropyliden)Jhydrazino}-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 2-{ [2-Chlor-1-(3-carbomethoxypropyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 2-£[2-Brom-1-(hydroxymethyl)äthylidenJhydrazinoj-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-{[2-Chlor-1-carbo:xyäthyliden Jhydrazino j-5-(o-chlorphenyl)· 3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-^2-chlor-1-carboxyäthyliden Jhydrazinoj-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
und dergleichen.
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 2-substituierte 1 ,S-Dihydro^-phenyl-as-triazinol^^-aJCi^Jbenzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin j
9-Nitro-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
9-Nitro-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a J[1,4jbenzodiazepin;
8-Nitro-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin;
11-Trifluormethyl-2-hydroxymethyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino [4 , 3-a J[1,4 Jbenzodiazepin; 9-Trifluormethyl-2-chloräthyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin;
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9-Fluor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin; IO-Fluor-2-carboxyäthyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino [4,3-a] [1.4 jbenzodiazepin;
11-Fluor-2-carboxypropyl-i,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4t3-aJ[1,4Jbenzodiazepin;
9-Brom-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin; 1O-Brom-2-(2-hydroxyethyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl )-as-triazino [4,3-a][1,4Jbenzodiazepin; 2-(3-Carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-(ο-chiοrpheny1)-astriazino [4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
2-Hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
2-Carboxy-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ [1,4 jbenzodiazepin;
8-Fluor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin;
und dergleichen.
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise lassen sich aus den vorhergenannten 2-Chloralkyl-1 ,S-dihydro^-phenyl-astriazino[4,3-aj[i,4]benzodiazepinen und einem sekundären Amin auch noch andere 2-Aminoalkyl-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-aJ[1 ,4Jbenzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a J[1,4 jbenzodiazepin; 10-Fluor-2-[(diäthylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin;
-52-
708832/1001
10-Fluor-2-[(pyrrolidinomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl ) -as-triazino [4,3-aJ [ 1,4]benzodiazepin; 10-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin; 9-Nitro-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin; 9-Nitro-2-4.4- [ (2-hydroxyäthyl)piperazino Jmethyl}-1,5-dihydro-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin; 9-Nitro-2-[(piperidino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin; 9-Nitro-2-[(morpholino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin; 9-Trifluormethyl-2-[2-(diäthylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin; 9-Trifluormethyl-2-[2-(morpholino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin; 9-Trifluormethyl-2-[2-(piperidino)äthyl}i,5-dihydro-7-(ochlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin; 9-Tri£luormethyl-2-[2-(dipropylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4jbenzodiazepin; 9-Fluor-2-[2-(diisopropylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin; 2-[(Diäthylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin; 2-\ [4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino Jmethyl$-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-a s-triazino[4,3-aJ[i,4 Jbenzodiazepin; 2-[(4-Methylpiperazino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin; und dergleichen.
-53-
709832/1001
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Benzodiazepinen der Formel IV lassen sich in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen eines Benzodiazepine der Formel IV mit einer bestimmten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexanamidosulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol und/oder Äthylacetat. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die in der geschilderten Weise erhaltenen Salze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die Jeweilige freie Base.
7 0 9 8 3 2/1001

Claims (7)

  1. Henkel, Kern, Feiler £* Hantel
    Pa
    The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Patentansprüche
    Mi.iiiiiuil.'..· 3/
    0 8000 Mund.f.n 80
    Ic-I ü&-:i/lJo20Üb-f»/ lr;l;.x Or..?V»30? ImM(I 1t.'k:tji;.niimc: ellipsoid
    U 7. JAN. !G<7
    , ΛI Benzodiazepine der Formel:
    IV
    worin bedeuten:
    R und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    R1 einen Rest -COOH, -COOR1, worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CHg)nA, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und A für ein Fluor-, Chlor- oder
    709832/1001
    ORIGINAL INSPECTED
    Bromatom oder einen Tr i fluorine thyl-, Hydroxy- oder Alkoxyreet mit 1 bin einschließlich 1 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen Rest der For-
    mel -NiT , in welchem R" und R"1 jeweils ein Was-
    Tl"1
    serstoffatom oder einen Alkylreet mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder A-(2-Hydroxyäthyl)piperazinorest steht ;
    R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest und
    Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
    sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
  2. 2. Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:
    709832/ 1001
    entsprechen, worin bedeuten: * 2700373
    A1 einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -Nn^ ,
    worin R0 und R'o für ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen;
    η eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    R· ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest;
    R^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
    Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß Rc im Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf,
    sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
  3. 3. Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:
    IV B
    709832/ 1001
    27QÜ373
    entsprechen, worin bedeuten:
    A" einen Hydroxy- oder Dimethylaminorest und
    R% und R^ jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,
    sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
  4. 4. Benzodiazepin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht, R^ ein Wasserstoffatom darstellt und R" ein Chloratom bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a J-(1,4 Jbenzodiazepin.
  5. 5. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht und RM, und R^ Chloratome bedeuten, nämlich 9-Chlor-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(ochlorphenyl)-as-triazino(4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
  6. 6. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht und R", und R^ Wasserstoffatome darstellen, nämlich 2-Hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin.
  7. 7. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, Rw, ei» Chloratom bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino(4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin.
    709832/10 0 1
    CX)PY
    8. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht und R", und R. Chloratome darstellen, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 J-benzodiazepin.
    9. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, R", ein Wasserstoffatom bedeutet und R^ ein Chloratom darstellt, nämlich 2-[(Dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino L 4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.
    10. Benzodiazepin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, R", ein Chloratom bedeutet und R/ ein Fluoratom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino [4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin.
    11. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht, R", ein Chloratom bedeutet und R^ ein Fluoratom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3a J[1,4 J-benzodiazepin.
    12. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für ein Chloratom steht, R", ein Chloratom bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-aJ[i,4j-benzodiazepin.
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    COPY
    13· Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    e«* der «npepebenen Form*1! entspricht., worin A" für ein Chloratom steht, R, ein Chloratom bedeutet und R", ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 2-Chlormethyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
    14. Benzodiazepin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
    Ar einen Pyridylrest;
    R1 einen Hydroxymethylrest;
    R und R2 Jeweils ein Wasserstoffatom und R, ein Bromatom,
    nämlich 9-Brom-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin.
    15. Benzodiazepin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
    Ar einen Pyridylrest;
    R und R~ Jeweils ein Wasserstoffatom; R1 einen Dimethylaminomethylrest und R, ein Bromatom in 9-Stellung,,
    nämlich 9-Brom-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.
    16. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:
    709832/ 1001
    ORIGINAL INSPECTED
    * ΚΙ
    ,-R2
    IVa
    worin bedeuten:
    R und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest-
    R^1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR', worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CHg)nA1, worin A' ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, und η einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;
    R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest und
    Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    NH-NH2
    709832/ 1001
    worin R2, R^ und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bi einer Temperatur zwischen -20° und +000C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel:
    Il
    R'i-C-CH-Y Il
    worin R1^ und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest -0-SO2R^, worin R1^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, steht, zu einer Verbindung der Formel:
    worin Ar, R, R' , Rp, R, und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und daß man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 10° bis 6O0C zu einem Benzodiazepin der Formel IV cyclisieren läßt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepin ausgeht.
    18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-bemzodiazepin ausgeht.
    709832/ 1 001
    19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß msn von 7-Chlor-2-hvdrazino-5-(2-pvridyl)-3H-1,4-benzodiazepin ausgeht.
    20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II 1,3-Dichlorpropan verwendet .
    21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II 1-Chlor-3-hydroxypropanon verwendet.
    22. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:
    Vc
    worin bedeuten:
    R und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    Rw und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
    mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder
    zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen,
    709832/1001
    einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(2-Hydroxy8thyl)piperazinoreat;
    η eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest und
    Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    TVb
    worin R1, R2, R-*, η und Ar die angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem sekundären Amin zu einem Benzodiazepin der Formel IVc umsetzt.
    23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,S-dihydro-T-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin (Verbindung der Formel./a# ausgeht.
    JZb)
    2k. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphe-
    709832/ 1001
    nyl)-as-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin (Verbindung der Formel^tf$ ausgeht.
    25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin (Verbindung der Formel fcVip ausgeht.
    JX i>)
    26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin ein Dlalkylamin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verwendet.
    27. Verfahren nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin verwendet .
    28. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls neben üblichen Streck- oder Verdünnungsmitteln mindestens ein Benzodiazepin nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.
    709832/ 1 001
DE19772700373 1976-02-09 1977-01-07 Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2700373A1 (de)

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Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ

8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee