DE2220623A1 - Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine - Google Patents
Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepineInfo
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Description
DR. ni9.. Dl X-CHHM. WALTER
DR. J·/ . . ■:■··.:,·, ;·-ί. WOLFF
DR. j , .. ,.-.j.-J ,,. _„!.■
623 FRAN .·.-.:;JT AM /.IAiN-HOCHST
Aprfl fi
Unsere Nr. 17 8o7
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mch., Y.St.A
Neue 4H-s-Ti'iazolo/~4,5-a7/~1 ,j
Me vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-s-l'riazolo/~4,3-a7-/"~1
,^benzodiazepine der Formel
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in der R Wasserstoff, einen niedrigen Alky Ire st mit 1 Ms 3
Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Mtromethyl-, Cyanmethyl-,
einen niedrigen Alkoxymetliylrest mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen-Malkyläminome thy Ire st
mit einer Alkylgruppe mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, niedri-.
gen Alkylmercaptomethylrest mit einer Alkylgruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Pyrrolidinomethylrest, einen liest der Formel O
it
-C-ü-R1, worin R1 einen niedrigen
-C-ü-R1, worin R1 einen niedrigen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, R.
Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, i'uryl-,
Pyryl-, l'hienyl- oder niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, 'Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, und R, und R.
V/asserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogen, eine Hitrogruppe, irifluormethylgruppe,
niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkylmercapto- oder niedrigen
Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome
aufv/eist, darstellen, sowie deren pharmakologisch zulässige
iJäureadditionssalze.
Als Beispiele für niedrige Alkylreste seien der hethyl-,
Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest genannt. Beispiele für niedrige Alkoxymethylreste sind der Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-,
Propoxymethyl-.. und Isopropoxymethylrestjfür niedrige
Oialkylaminomethylreste der Dimethylaminomethy1-, Diäthylaminomethyl-,
Methyläthylaminoinethyl-, Hethylpropylaminomethyl-,
Äthylpropylaminomethyl-, iJipropylaminomethyl- und Diisopropylaminomethylrest, für niedrige Alleylmercaptomethylreste
der hethylthioinethyl-, Athylthiomethyl-, Propylthiomethyl-
und Isopropylthiomethylrest, für niedrige Alkenylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen der Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-
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■7
und Isopropenylrest. Als Beispiele für Cycloalkylreste mit
5 bis 7 Kohlenstoffatomen seien der Oyelopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest genannt, für Cycloalkenyl·^ ste mit·
5 Ms 7 Kohlenstoffatomen der 1-Gyclopentenyl-, 1-CyclohexenyL-
und 1-Cycloheptenylrest. Unter die Bezeichnung Halogen fallen
Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedrige Alkoxy-.reste
sind der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest,
für niedrige Alky!mercaptogruppen der luethylthio-,
Athylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest. Unter den niedrigen uialkylaminoresten seien der Idmethylamino-,
liiäthylaciino- Iiipropylamino-, jjiisopropylamino-, Methyläthylamino-,
!»lethylproxrylamino-, Äthyl propylamine- ^Hethylisopropylamino-
und Athylisopropylaminorest genannt.
!uie neuen ^l-s-'JCriazolo/ 4,3-a7/~"i ,4,71beiizoö.iazepine der formel
1 liegen entv/eder in nicht-protonierter Α'οπη (freie Base) oder
/vor in protonierter Form (Säureadditionssalz), je nach dem pH-Wert
des umgebenden Milieus. Sie Mlden beständige Protonate,
d.h. pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit einer geeigneten Säure, beispielsweise
mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, S chv/e feisäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, essigsäure, Propionsäure,
Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure,
Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure,
i-jikotinsäure, Weinsäure., lialeinsäure, Apfelsätire, Paaioesäure,
i.etiaansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Picrinaäure,
Milchsäure und dgl. Umgekehrt können auch die freien Basen der neuen Verbindungen I aus einem Salz (z.B. dem Hydrochlorid
oder dem uulfat) erhalten v/erden, indem man dieses mit einer
Base wie z.B. ftetriumhydroxyd neutralisiert, mit einem nichtmischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform extrahiert,
(.,en üiXtro.kt trocknet, etwa mit wasserfreiem Natriumsulfat,
una das Lösungsmittel abdunstet.
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Eine Verbindung der i'ormel
in der R, R1, Rp, R* und R, die obige Bedeutung besitzen,
wird erhalten, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II
II
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mit einem entsprechenden Hydrazid der Formel
2220S23
R-C-NH-NH,
III
in der R die obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, indem man eine entsprechende bekannte Verbindung der
Formel IV
IV
in welcher H1, R2, R, und R, die obige Bedeutung besitzen,
mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol, etwa 3ο Minuten bis etwa 6 Stunden
auf eine Temperatur zwischen etwa 80 und etwa 14o C erhitzt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV ist in den
U.S.-PS 3 1oo 77o; 3 179 656; 3 268 586; 3 338 886.und 3 466 328;
BB-PS 619 lot und 662 24o; FR-PS 1391 752 und 1 455 o48;
NL-PS 65/o7637, 67/o85568 und 69/o8966 und in J. Pharm.Sci,
53» 264 beschrieben.
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Bei der Durchführung des Verfahrens JÄftr Herstellung einer Verbindung
der Formel I wird ein entsprechendes Thion-Auegangsmate
rial II in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol,
1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanolj 2-Butanol oder in Dioxan',.
Dimethylsulfoxyd oder dgl.) zusammen mit dem Säurehydrazid
der formel ΙΙΓ auf eine 'iemperatur zwischen etwa 60 und etwa
14o C (vorzugsweise auf Rückflußtemperatur) erhitzt. Gewöhnlich leitet man Stickstoff durch das Gemisch, um den.
bei der Reaktion entstehenden .Schwefelwasserstoff zii entfernen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Säurehydrazid in einem etwa 2- bis etwa 5-fachen Überschuß
über die theoretisch benötigte Menge verwendet, jedoch läuft die Reaktion auch mit geringeren oder größeren Mengen
dieses i'eaktionsteilnehmers ab. Die reaktionszeit liegt
zwischen etwa 1 und etwa 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann man das Produkt I in konventioneller Weise aus dem
Reaktionsgemische isolieren, beispielsweise bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, indem man das
Heaktionsgemisch in V/asser gieiöt und den resultierenden
Niederschlag abfiltriert oder mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert. Dine v/eitere Reinigung des
Produkts kann ebenfalls in konventioneller Weise durchgeführt
werden, beispielsweise durch Eluierungschromatographie
an einex" adsorbierenden 3äule mit^ geeigneten Lösungsmitteln
wie Aceton, Athylacetat, Äther, Methylenchlorid oder ^kellysolve
B (Hexane) oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Ferner kann Gradienten-Eluierung aus einer adsorbierenden
Säure mit geeigneten Lösungsmittelgemischen wie 1-iethylenchlorid/Skellysolve
B, Aceton/Skellysolve B oder dgl. erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch
zulässigen Säureadditionssalze besitzen sedierende, hypnoti-
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sehe, krampflösende, Tranquilizer- und muskelentspannende
Wirkung "bei Säugetieren und Vögeln; als· Futter zusatz erhöhen
sie die Wachstumsgeschwindigkeit und E1Utterausnutzung-"bei
Hindvieh und Geflügel.
Die sedierende Wirkung der erfindungsgemäiSen Verbindungen
wurde durch folgende 'Jests an Mäusen festgestellt:
Kamintest; (Med. kxp. 4, 145' (1961) ): Dieser Test ermittelt
die Fähigkeit der häuse, innerhalb 3o Sekunden einen vertikalen
Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5oi;i der Käu se nicht.
Schalentest: Aus Petrischalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Haus mehr als
3 Kinuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung
vor. Die ED50 ist diejenige Dosis der Testverbindung,
bei welcher 5o^ der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podesttest: Unbehandelte Mäuse verlassen das Podest innerhalb
weniger als 1 Kinute und klettern auf den Boden des Mäusekäfigs
zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute
auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Mäusen die
Testverbindung injiziert. 3o Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat
in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (i) aufeinanderfolgende Krämpfe,
gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfallen, gefolgt von (3)
dem Tod.
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Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat); Bei diesem Test
wird. an Sechsergruppen der i'iere die Testverbindung
oral verabreicht, und 3o Minuten später erfolgt intrapei'itoneale
Verabreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat. Die Anzahl
der überlebenden nach 4 Stunden gibt ein Maß für die Aktivität der Ver-bindung als Muskelentspanner und Krampflöser,
iine .uosis von 3 mg/kg ütrychninsulfat ist erfahrungs
gemäß bei sämtlichen Vergleichstieren tödlich.
Die folgende, für die erfindungsgemäßen Produkte typische Verbindung zeigte (bei intraperitonealer Verabreichung)
eine -^-Uc0 gemäß nachstehender tabelle:
50 (in mg/kg) Verbindung E. Sch P Ni Str
8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri-
azolo/4,5-a7/i ,4,7-
benzodiazepin (l) o,13 o,o71 o,25 o,o4 o,5
K = Kamintest
üch = üchalentest
l· = Podesttest
Hl = Nikotin-Antagonismus-(3)-test
ütr = Strychnin-Antagonismus
Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Produkte solche zur oralen, parenteralen
und rektalen Verwendung, z.B. '.Tabletten, Pulverpäcken,
oachets, i)rat-:ees, Kapseln, Lösungen, suspensionen, sterile
injizierbare l'Ormen, Suppositorien und dgl. Als !'rager oder
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Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und ürägex'massen wie Kohlehydrate (Lactose) Proteine, Lipoide,
Calciumphosphat, haisstärke, Stearinsäure, hethylcellulose
und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung-von Lösungen oder
Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, BauDiwollsamenöl, Erdnußöl· oder dgl. verwendet werden.
Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt
werden.
Säugetiere und Vögeln kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Mehl und dgl. herstellen.
Als Tranquilizer werden die Verbindungen der formel I in
!»ösen von o,o1 bis 2o,o mg/kg in oralen oder injizierbaren
Formulierungen verwendet zur Erleichterung von Spannungsund Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, wie sie
beispielsweise bei Verfrachtungen auftreten.
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II).
Eine Lösung von 6,53 g 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Herstellung siehe J. Pharm. Sei. 53» 264),in 5oo ml trockenen Pyridine wird unter Rühren in
Stickstoffatmosphäre mit 5,o5 g Phosphorpentasulfid auf dem
Ölbad etwa 1 Stunde auf ca. 11o-12o°C erhitzt, abgekühlt
und im Vakuum eingeengt. Im Rückstand verbleibendes Pyridin wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von Xylol und Toluol
und Einengen im Vakuum nach jeder Lösungsmittelzugabe entfernt. Der dunkelbraune feste Rückstand wird mit einem Gemisch
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- 1ο -
aus wässriger Watriumcarbonatlösung und Chloroform verrieben
und der resultierende feinteilige lederfarbene .Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Gemisch aus
Chloroform und Äthanol gelöst, mit Aktivkohle "entf^rit und
kristallisiert, wobei man 3,39 g Produkt vom Schmelzpunkt. 249°C (Zersetzung) und o,559 g vom Schmelzpunkt 243°C (Zersetzung)
erhält'. Die analysenreine Probe wird durch Kristallisieren aus iithanol hergestellt, dabei erhält man die 'I'itelverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 245-2460C (Zersetzung), iündabsorption im UV-Spektrum (Xtnanol) Λ max 219 m.u (G = 21o5o),
Xmax 3o2 m/U (G= 241 oo).
Anal. Ber für G1JH10BrN-U: C: 5o,6i; h: 5,o3; Br: 24,o6;N:12,65;
Anal. Ber für G1JH10BrN-U: C: 5o,6i; h: 5,o3; Br: 24,o6;N:12,65;
C: | 5o,61; | ii |
S: | 9,65; | |
C: | 49,o2; | H |
S: | 9,59. |
Gef.: C: 49,^2; H: 3,31; Br: 24,31;N:12,6o;
7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (II)
Zu einer heißen Lösung von 1 g (5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2±i-1,4-benzodiazepin-2-on
(Herstellung siehe FK-PS 1 391 752) in 15o ml Xylol werden 1,1 g (5 i'Iillimol)
Phosphorpentasulfid zugesetzt. .Das Gemisch wird unter
Rückfluß in Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden gekocht,
dann abgekühlt und filtriert, wobei das Filtrat nur sehr wenig Material enthält. Der abfiltrierte Feststoff wird
mit heißem Wasser behandelt und nochmals filtriert, das Filtrat wird mit 2obiger Natriumhydroxydiösung auf pH 6-8
eingestellt und der weiße Feststoff, der entstanden ist, wird durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Oabei werden
129 mg Rohprodukt erhalten. Der anfänglich erhaltene Feststoff wird nochmals mit wasser behandelt, die wässrige
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Phase wird mit l\iatriumbicarb"onatlösung basisch gestellt und
dann mit heißem Äthylacetat extrahiert, wobei man 1 g eines braunen " liest stoff s eriiält. -uieses Material plus die 129 mg
Rohprodukt werden an 13o g Silikagel unter Verwendung von
5o>"j lthylacetat/50/j Gyclohexan chroma/tographiert. Das aus
der Säule erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umskristal
lisiert, dabei erhält 455 mg Produkt vom Schmelzpunkt 2o5-2o6 G (Zersetzung). Eine vorgängig hergestellte Probe des
Produkts 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-iiietliyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
schmolz bei 2o1-2o3 G.
Anal. Ber. für C10H9ClN2U: C: 53,45; H: 4,o4; Ii: 12,47;
Cl: 15,78; S: 14,27;
Gef.: C: 53,29; H: 3,87; K: 12,16;
Cl: 15,88; S: 14,67.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 und 2, jedoch
unter Verwendung anderer bekannter 2H-1,4-Benzodiazepin-2-one
als Ausgangsmaterialien, z.B.
(1) 7-Brom-1,3-dihydro-5-äthyl-2ij.-1 ^-benzodiazepin^-on,
(2) 1,3-Dinydro-7-nitro-5-propyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(3) 1,3-iJiiiydro-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1 ^-^benzodiazepin-^
(4) 1,3-jjihydro-7-fluor-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(5) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(3-PyI1IdJ^l)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,
(6) 1,3-liiiiydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(7) 3-Äthyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-7-trifluormethyl-2xi-1,4-benzodiazepin-2-on,
(8) 1,3-L'ihydro-3-propyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-ben£iodiazepin-2-on,
(9) 1,3-lJihydro-7-methylthio-5-(2--pyridyl)--2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
. - (
(10) 1,3-i)ihydro-5-(5-pyridyl)-7-trifluormethyl-2Ji-1,4-benzouiazepin-2-on,
2098A7/1 1 Ö 7
(11) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(12) 7-Chlor-1,5-dihydro-5-(5-pyridyl)-9-trifluormethyl-2H-1
^-benzodiazepin^-on,
(13) 7-I(tluor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(4-pyridyl)-8-trifluormethyl-2H-1
^-benzpdiazepin^-on,
(14) 1,3-Diliydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(15) 1,3-I>iliydro-7-jod-9-nitro-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(16) 7-Clilor-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl7')-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(17) 1,3-J-)iliydro-7-nitro-5-(2-pyriäyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(18) 7-Brom-1,3-dihydro-9-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(19) 7-Brom-1,3-dihydro-3-metiiyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(20) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(21) 7-Brom-1,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridyl)-2H-.1,4-benzodiazepin-2-on,
(22) 1,3-Dihydro-7-fluor-3-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzo-,diazepin-2-on,
(23) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-2h-1 ^-'benzodiazepin^
(24) 1,3-Dihydro-5-(-2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(25) 1,3-Bihydro-7-nitro-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(26) 1,3-Dihydro-9-methoxy-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(27) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-thienyl)-2h-1,4-benzodiazepin-2-on,
(28) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(29) 7-Ghlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
I0S847/1187
(30) 7-Diäthylamino-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2J:i-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(31) 1,3-Mhydro-9-metliyltMo-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-■benzotiiazepin-2-on,
(32)- 7-Brom-8-fluor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(33) 7-Ghlor-1,3-dihydro-8-äthoxy-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(34) 1,3-Hihydro-5-(4-pyx'idyl)-2J:L-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(35) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(36) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-(4-pyridyl)-2H~1,4-"benzodiazepin-2-on,
(37) 7-Ghlor-1,3-diliydro-9-ätliyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(3β) 1,3-Dihydro-7-methyl-5-(4-pyx'idyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(39) 7-Brom-1,3-ailiydro-6-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(40) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-on,
(41) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-furyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(42) 1,3-xJihydro-5-(4-±'uryl)-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,
(43) 1,3-Dihydro-3-methyl-7-nitro-5-(4-furyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,
(44) 7-Brom-1,3-dihydro-9-äthüxy-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzo±diazepin-2-on,
(45) 8-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-tliienyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,
(46) 7-Brom-1j3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiäzepin-2-on,
(47) 1,3-Diliydro-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,
(48) 9-Chlor-1f3-dihydro-3-methyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,
209847/1187
(49) 7-Brom-1, 3-dih.ydro-5-(2-pyrimidyl)-2ii-1, 4-bensiodiazepin-2-on,
(50) 1,3-iiihydro-7-methylt(iio-5-(2-pyrimidyl)-9-trifluorraethyl-2H-1
^-"benzodiazepin-^-on,
(51) 7-Chlor-8-diäthylamino-1,3-dihydro-9-propoxy-5-(2-pyrimidyl)
2ii-1T4-"benzodiazepin-2-on,
(52) 7-Mpropylämino-9-chlor-3-äthyl-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzödiazepin-2-on,
(53) 7»8-MT3rom-1,3-diliydro-3-methyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
. ■ .
(54) 7-Ciilor-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2H-1,4-tenzodiazepii]
2-on,
(55) 7-Brom-1 ^-'ihydro-S-ii-cyclofeH^hexenyl) 2H-1,4-tienzodiazepin-2-on,."
(56) 1,3-%JJihydro-5-(i-cyclOheptenyl)-7-nitro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(57) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,
(58) 1 ^-Dihydro^-cyclopentyl^-trifluormeihyl^H-i ,4-t)enzodiazepin-2-on,
(59) 3-Athyl-1 ^-dihydro-S-cycloiiexyl^-propoxy^h-i ,4-t>enzodiazepin-2-on,
(6o.) 7-Ghlor-9-diäthylamino-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,
(61) 7-Brom-1,3-diiiydro-5-vinyl-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-on,
(62 ) 1,3-Diiiydro-3,5-dimethyl-7-nit^o-2H-1,4-"benzodiavzepin-2-on,
(63) 7-Äthylthio-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-'benzouiazepin-2-on,
(64) 1,3-Mhydro-5-(1-propenyl)-7-fluor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(65) 1 ^-Dihydro-S-isopropenyl^-propoxy^H-i ,4-tenzoaiazepin-2-on,
g
(66) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-cyclohexyl-ί»H-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(67) 7-Brom-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1 >4~'benzodiazepin-2-on,
209847/1187
(68) 7-Chlor-1,3-dihydro-5,8-diniethyl-5-cyclohexyl--2H-1,4»
benzodiazepin-2-on, ·
(69) 7-Chlor-1,3-aihydro-3-äthyl-5-methyl-2H-1 ,4-benzoaiazepin-2-on,
(70) 7-Brom-1 ,-3-diliydro-5-äthyl-8-nitro-2H-1 j 4-"benzodiazepin-2-on,
(71) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-vinyl-2H-1^-benzodiazepin^-on,
(72) 7-Brom-1,3-aihydro-5-methyl-2H-1,4-l3enzodiazepin.-2-on,
(73) 1,3~Diiiydro-5-(i-propenyl-)-8-nitro-3-prbpyl-2Ji-1,4-"benzodiazepin-2-on,
(74) 1,2-Uiliydro-3,5-diäthyl-9-trifluormethyl-2K-1,4-benzodiazepin-2-on,
(75) 1,J-Mhydro-ö-äthyltüio-S-äthyl-T-fluor-aH-i,4-benzodiazepin-2-on,
(76) 1 t3-Diiiydro-5-propyl-B-trifluonnethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(77) 8-Brom-1,3-dih.ydro-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiaae·=
pin-2-on,
(78) 7-BnDm-1,3-dihydro-5-äthyl-9-propylth.io-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(79) 7-Chlor-1,3-dihydro*-5-cycloheptyl-2M-1,4-benzodiazepin-2-on9
(80) S~Chlor-1,3-aiiiydro-5-(1-cyclopentenyl)-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-on,
.
(81) 9-Chlor-7-fluor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(82) 1,3-3Jihydro-5-äthyl-9-f luor-2H-1 ^-"benzodiazepin-a-pn,
(83) 1,3~I>ihydro-5-isopropenyl-2H-1,4-'b-·nzodiazepin-2-on,
(84) 1,3-Mliydro-ij-iiietliyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,
(85) 1,3-Mh.ydro-5-propyl-.2H-1,4-"benzoaiazepin-2-on,
(86) 7-Cnlor-9-äthoxy-1,3-di3aydro-5-metliyl-2H-1 ^-'benzodiazepine
2,on,
(87) 1,3-Diiiydro-7-diinethylarairio-5-nietliyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(88) 1,3-Bihydro-5-äthyl-7-Jod-2H-1,4-'benzodiazepln-2-on,
209847/1
(89) S-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridy_l)-7-trifluormethyl-2ü-1,4-benzoaiazepin-2-on,
(9ο) 7-Jithoxy~1, 3-dihydro-5-äthyl-2ii-1^-bensoaiazepin-j^on,
(91) 1 ,•5-xah.ydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-"ben2iodiazepin-2:-on,
(92) 8-PIuOr-1,3-dihydro-7-nitro-5-(4-pyriayl)-2ii-1,4-bonzodiazepin-2-on,
(93) 1,3-3Jinydro-5-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,
(94) 7-JBrom-1,3-dihydro-9-propoxy-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzoaiazepin-2-on,
(95) 7-Chlor-6-fluor-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-tienzodiazepin-2-on,
(96) 1,3-2Jihydro-5-(2-pyrryl)-8-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(97) 7-Chlor-1,3-diiiydro-5-(2-thienyl)-9-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(98) 7,9-Mchlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(99) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(100) 7-Chlor-1,3-dihydro-8-methylthio-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-on
oder dgl., so erhält man die Verbindungen
(1) 7-Brom-1,3-diiiydro-5-äthyl-2h-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(2) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(3) 1,3-Dihydro-3-methylr5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(4) 1,3-l>ihydro-7-fluor-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzcaiazepin-2-thion,
(5) 7-Ghlor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-thion,
(6) 1,3-Mhydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(7) 3-Äthyl-1,3-diiiydro-5-(4-pyridyl)-7-trifluormetjiyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
209847/1187
(8) 1,3-Dihydro-3-propyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-"benzoaiazepin-3-tliion,
(9) 1,5-i)iliydro-7-meth.yltMo-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(10) 1,3-Dihydro-5-(3-pyridyl)-7-trii"luorinethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
■
(11) 7-BroDi-1,3-diliydro-5-(2-pyridyl)-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-th.ion,
(12) 7-Chlor-i,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-9-trif 1ηοτΊαβ^γ1-2ϋ-1,4-"ben2odiazepin-2-tliion,
(13) 7-i'luor-1,3-aihydro-3-propyl-5-(4-pyridyl)-8-trifluormethyl-2H-1
t4-l^enzodiazepin-2-tllion.,
(14) 1,3-3Jihydro-5-(2-pyridyl)-2M^1,4-^^ellzodiazepin-2-thiori,
(15) 1,3-Diiiydro-7-jod-9-nitro-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzo- "
diazepin-2-tliion,
(16) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)r■2l·l-1,4-■benzodiazepin-2-
(17) 1,3-l»ihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(18) 7-B'rom-1,3-dihydro-9-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(19) 7-Brom-1,3-dihydro-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1r4-benzodiazepin-2-thion,
(20) 7-Cnlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepi»2-thioii,
(21) 7-Broa-1,3-dihydro-3-inethyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(22) 1,3-l)ihydro-7-fluor-3-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(23) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-
2-tMon,
(24) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(25) 1,3-Dihydro-7-nitiO-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-thion,
209047/1187
(2b) 1, 3-MJiydro-9-iüethoxy-5'-(2-tnienyl)-2ii-1, 4-"benzodiazepin-2-thion,
(27) 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-(2-thienyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2#-
thion,
(28) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(2-thienyl)-2H-1 f4-bsnzo-.
diazepin-2-tliion,
(29) 7-Chlor-1,^-dihydro^-propyl-S-(2-tb.ienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(30) 7-^iäthylamino-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-tienzodiazepin-2-thion,
(31) 1,3-Dihydro-9-methylthio-7-nitro-5-<2-pyridyl)-2H-1 ,4-■benzodiazepin-2-thion,
(32) 7-Brom-8-fluor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-th.ion,
(33) 7-Ghlor-1,3-dihydro-8-äthoxy-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-"ben2O-diazepin-2-thion,
(34) 1,3-Mhydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoαiazepin-2-thion,
(35) ^-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion,
(36) 1,3-Binydro-7-nitro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-tnion,
(3*7) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-äthyl-5-(4-pyridyl)-2iI-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(38) 1,5-l)ihydro-7-metJayl-5~(4-py-Llidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(39) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-tienzo-diazepin-2-thion,
(40) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(4-pyridyl)-2ii-1,4-benzo-
diazepin-2-thion,
(41) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-±'uryl)-2H-1,4-"ben.zodiazepin-2-thion,
(42) 1,3-Mhydro-5-(4-furyl)-2iL-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(43) 1,3-Hihydro-3-metnyl-7-nitro-5-(4-±'uryl)-2ii-1,4-t>enzodiazepin2-thion,
209847/ 11
(44) 7-lirom-1, 3-dihydro-9--äthoxy-5-(2-pyrryl)-2ji--1,4-tierizoaiazepirL-2-tiiion,
(45) 8-0ϊι1ογ-1 ,3-dihydro-5-(2-tliienyl)-2H-1 ,4-"benzodiaz«pin-2-thion,
(46) 7-Brom-1 ;3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyrimidyl)-2fl-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
.(47) 1,3-Mhydro-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,
(48) 9-Ohlor-1,3-dihydro-3-metliyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-tiiion,
(49) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-tliion,
(50) 1,3-l)ihydro-7-methylthio-5-( 2-pyrimidyl )-9-trif luonaethyl"
2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,
(51) 7-Ghlor-8-diäthylamino-1,3-cLihydro-9-propoxy-5-(2-pyrimidyl)
2H-1,4-'benzoαiazepin-2-thioll,
(52) 7-Mpropylamino-9-ch.lor-3-äthyl-1,3-äihydro-5-(2-pyrimidyl)·=
2H-1,4-"benzodiazepin-2-tliion,
(53) 7,8-Di"brom-1,3-diliydro-3-inethyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-■benaodiazepin-2-th.ion,
(54) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-tMonr
(55) 7-Brom-1,3-dihydro-5^(i-cyclohexenyl)-2H-1 ^-"benzodiazepin-2-thion,
(56) 1,3-3Jihydro-5-(1-cyclolieptenyl)-7-nitro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-th.ion,
(57) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tnion,
(58) 1 l3-3Jihyä-ro-5-cyclopentyl-7-trifluormethyl-2H-1,4-tenzodiazepin-2-thion,
(59) 3-Äthyl-1 ,S-dihydro-S-cycloiiexyl^-propoxy^ri-i ,4-l3enzodiazepin-2-thion,
(60) 7-Ch.lor-9-diätüylamiiio-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2ii-1,4-tenzodiazepin-2-th.ion,
209847/1187
- 2ο -
(61) 7-Brom-1, 3-dihydro-5-vi:nyl-2Ii-1 ,4-l3en.zodiazepin-2-th.ion,
(62) 1,3-Üihydro-3,5-dimetJo.yl-7-nitro-2u-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(63) 7-Äthylthio-1, 3-dihydro-5-propyl-2.il-1,4-t>enzodiazepin-2-thion,
· .
(64) 1,3~l*iliydro-5r(i-propenyl)-7-fluor-2H-1, 4-t>enzodiazepin-2-thion,
(65) 1,3-lJihydro-5-isopropenyl-7-propoxy-2H-1,4-tienzoaiazepin-2-tMon,
(66) 7-Chlor-1,3-dillydro-3-äthyl-5-cyclohexyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tnion,
(67) 7-Brom-1, 3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thior
(68) 7-Chlor-1,S-dihydro-S.e-dimethyl-S-cyclohexyl^il-i,4-"benzodiazepin-2-tiaion,
(69) 7-Clilor-1 ^-dihydro^-athyl-S-methyl-^H-i ,4-"benzodiazepin-2-thion,
(70) 7-Brom-1,3-dihydro-5-äthyl-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(71) 7-0hlor-1,3-dihydro-5-vinyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tilion,
(72) 7-Brom-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-ΐ>βηζοάίαζθρίη-2-ΐϊιϊοη,
(73) 1,3-Mh.ydro-5-(i-propenyl-)-8-nitro-3-propyl-2ii-1,4-■benzociiazepin-2-thion,
(74) 1,3-JJiliydro-3,5-diäthyl-9-triί■luormeth.yl-2il-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(75) 1,3-χ)il·xydro-β-ätnylthio-5-äthyl-7-fluor-2iί-1,4-t>enzodi-
£i.zepin-2-thion,
(76) 1 f3-Dihydro-5-propyl-8-trifluormethyl-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-thion,
(77) 8-Brom-1,3-diliydro-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2Ii-1,4-"benzoüiazepin-2-thion,
(78) 7-Brom-1,3-dih.ydro-5-äthyl-9-pΓopylthio-2Ji-1,4-t)enEoäi~
-zepin-2-thion,
(79)7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclogheptyl-2,i-1,4-benzodiazepin-2-
-^b ion,
(80) 8-Ciilor-1,3-dihydro-5-(1-cyelopeiitenyl)-2H-1,4-Ί
azepin-2-thion,
(81) 9-0hl9r-7-fluor-1 f 3-dihydro-5-Jnethyl-2H-1,4-benzodiaze-
(82) 1 f 3-Dihydro-5-äthyl-9-flu9r-2H-1,4-"benzodiazepiii-2-tliion,
(83) 1, 3-I>ihydro~5-isopropenyl-2H-1,4-t>eiizodiazepin-2-tliion,
(84) 1, 3-Bihydro-5-nietliyl-2H-1,4-t)enzodiazepin-2-thion,
(85) 1,3--üi]aydro-5-propyl-2H-1,4-TDenzodiazepin-2-th.ipn,
(86) 7-0iilor-9-äthoxy-1,3-dihydro-5*methyl-2H*1 ^-"benaodiaZepin-2-thion,
(87) 1 f 3-Diliydro-7-diiiiethylami3io-5-meth,yl-2H-1,4-ibenzodiazepin."2--fchion,
.
(88) 1,3-Dihydro-5-äthyl-7;'Dod-2H-.1,4-l?eiizodiazepin-2-thiQn,
(89) 8-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-i',4-tienzodiazepin-2-thion,
(90) 7-Athoxy-1,3-dihydr.o-5-äthyl-2H-1,4-l?enzodiazepin-2-t]iiont
(91) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)^2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion,
(92) 1,3-Dlhydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"be]azodiazepin-2-tliion,
(93) 1,3-Mhydro-5-methyl-8--nitro-7-tri£ luormethyl-2H-1,4-
(94) 7-Brom«1,3-ä,ih,ydro-9-propo3cy-5^(4-pyridyl)'-2H-1,4-benzo*-
diazepin-2«thion,
(95) 7-GhIQr-O^lUOr-1 ^-dihydro-S-propyl-^H-i ,4-"benzodiazepin-2-tiiioii,
(96) 1,3--Dihydro-5-(2-pyrryl)-8-trifluormethyl)-2H-1,4-benzo-
(97) 7-Ghlo2r-1,3-dihydro-5-(2-thienyl)-9-trifluorme-fchyl-2H-
1 ^-"benzodiazepin^-thion,
(98) 7,9-Di0hlor-1,3-dihydro-5-(2-'pyridyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,
(99) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-tenzo
diazepin-2-thion,
(100) 7-ünlpr-i,3-dihydro-8-metiiyltiiio-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und dgl.
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8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-§J£" 1 tffbenzodiazepin
(i)
Din Gemisch aus 4,48 g (o,o135 Hol) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2l·I-1
,4-benzodiazepi]*2-thion (Herstellung siehe Beispiel i), 3,o6 g (o,o41 Mol) Essigsäurehydrazid und 2oo ml
n-Butanol wird etwa 12 Stunden am Kückfluß gekocht, während
ein langsamer ütickstoffstrom- durch das Gemisch geleitet
wird. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Chloroform
extrahiert". Der extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wird '2 χ aus einem Gemisch aus Methanol
und Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,97 g ö-Brom-1-methyl-6-(
2-pyridyl )-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,£7^>önzodiazepin
(öl) vom ϊ1. 253-254°0 erhält. Die zur Analyse vorgesehene
Probe wird aus den gleichen Lösungsmitteln kristallisiert, dabei erhält man einen Schmelzpunkt von 253,5-255 C,
UV-Absorption (Äthanol) A max. 223 m,u (£=32 9oo), 27o
(^. ..Knickpunkt 665o), 297 (Knickpunkt 185o).
Anal. Ber. für C16H12BrN5: 0: 54,25; H: 3,42; Br: 22,56;
N; 19,77; Gef.: G: 54,o2; H: 3,24; Br: 22,62;
W: 17,53.
8-Chlor-i ,6-dimethyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"~1 ,£7benzodiazepin
(D
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Mne Lösung von 581 mg (2,6 Killimol) 7-Chlor-1, 3-ä.ihydro-5-methyl-2h-1,4-"benzodiazepin-2-t]aion
(Herstellung siehe Beispiel 2) und 576 mg (7,8 Millimol) kssigsäurehydrazid
in 5o ml n-Butanol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht.
Wäiirend der "ersten Stunden wird ein Stickstoffstrom durch
das iteaktionsgemisch geleitet, die restliche Umsetzung
wird unter stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das Keaktionsgemisch
wird danach eingeengt, mit Chloroform behandelt, mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösjung
gewaschen. Beim Einengen der organischen Phase erhält man einen rückstand, der an Silikagel unter Verwendung von
1o}3 Methanol/9o>b Chloroform als !Üluierungsmittel chromatographiert
wird. Das Produkt wird als ül gewonnen, welches
sich durch Behandeln mit Äthylacetat verfestigt. Jis wird
aus Athylacetat umkristallisiert, dabei erhält man das &-Ciilor-1,6-dimethyl-4H-s-txüazolo/"4,3-a7/~1.,4_7"benzodiazepin
(I) vom V. 219-219,5°C
Anal. Ber. für C12H1
Anal. Ber. für C12H1
Gef.:
Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 3 und 4, jedoch unter Jirsatz des Ausgangsmaterials durch andere bekannte
2ii-1,4-Benzodiazepin-2rthione (die gemäß den Beispielen 1 und
hergestellt wurden) beim Umsetzen mit üssigsäurehydrazid oder einem anderen bekannten Hydrazid, beispielsweise .mit
(1) 7-0hlor-1,3-dihydro-5-(4-pyi'idyl)-2ii-1,4-benzociiazepin-2-thion
und liissigsäurehydrazid,
(z) 7-Bx'om-i ,3-dihydro-3,5-diIαethyl-2l·l-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Ässigsäurehydrazid,
(3) 1,3-lJitiydro-3-äthyl-7-fluor-5-(2-pyrryl)-2n-1,4-benzodiazepin-2-trlion
und i/ssigsäurenydrazid,
C: | 58,42; | H: | 4,5ό; | Cl: | 14 | ,37; |
N: | 22,72; | |||||
C: | 58,33; | H: | 4,22; | Cl: | 14 | ,11; |
N: | 22,33. |
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(4) 7,S-i>iMilor-1,3-aihydro-3-pi'opyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepiri-2-tnion
und üssigsäurehydrazid,
(5) 7-Brom-1, 5-diliyäro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-tiiion
und iüssigsäurehydrazid,
(6) 1,3-3Jihydro-3-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2ii-1,4-ben^odiazepin-2-tliion
und Ameisensäurehydrazid,
(7) 1,3-iJihydro-^-cyclopentyl-5-riie-bhyl-7~triiluormethyl-2ii-1, 4-bensodiazepin-2-thion
und Ameisensäurehydraaid, (ü) 7-C5hlor-1 ,^-ttihydro-^-cycloneptyl-S-äthyl-Zj.i-i ,4-benzodiazepiii-2-thion
und Ameisensäurehydrazid,
(S) 7-Mmethylarnino-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und üuttersäurehydrazid,
(10) 1,3-Mhydro-a 3-methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-"benzoaiazepin-2-thion
und Isobuttersäurehydrazid,
(11) 7-BrOm-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Benzoesäurehydrazid,
(12) 1,3-uihydro-7-nitro-5-vinyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Benaoesäurehydrazid,
(13) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-7-"trifluormethyl-2jti-1,4-ben^odiazepin-2-thion
und Phenylessigsäurehydrazid,
(14) 1,5-Mhydro-Ü-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-th±on
und Hitroessigsäurehydrazid,
(15) 1,3-l»iliydro-7-jod-8-nitro-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Oyanessigsäurehydrazid,
(16) 5-Äthyl-1,3-a.iüydro-7-nitro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Hethoxyessigsäurehydrazid,
(17) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1-propenyl)-2n-1,4-benaodiazepin-2-thion
und ijiraethylaminoessigsäurehydrazid,
(18) 1,3-Dihydro-5-(2-furyl)-7-mothyltnio-y-nitro-2ii-1,4-tenzoaiazepin-2-thion
und Methylpropylaminoessigsäurehyurazid,
(19) 7,o-Mbrom-1,3-dihydro-3-niethyl-5-{4-pyridyl)-2H-1,4-benzoQiazepin-2-thion
und DiätiiylaminoesEJii-säurenydrazid.
(20) y-Oiilor-1 f 3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-L-tliion
und Hethyläthylaminoessicsäurehyürasid,
209847/1187
(21) 1-,3-Dihydro-5-ätliyl-7-fluor-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
-und Diäthylaminoessigsäurehydrazid,
(22 ) 7-Brom-1,3-dihydro-5-propyl-2K-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Athylpropylaminoessigsäurehydrazid,
(23) 1,2-Drnydro-5-(i-cyclohexenyl)-7-nitro-3-propyl^2li-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Pyrrölidinoessigsäurehydrazid,
(24) 8-0hlor-1,3-dihydro-5-(2-±uryl)-7-trifluormetiiyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Pyrrölidinoessigsäurehydrazid,
(25) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Dipropylaminoessigsäurehydrazid,
(26) 1,3-l>ihydro-5-äthyl-9-fluor-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion
und üiisopropylaminoessigsäurenydrazid,
(27) 7-Brom-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Propoxyessigsäurehydrazid,
(28) 8-Brom-1,3-dinydro-5-(1-cyclof©aheptenyl)-3-ätliyl-2H-1,4-t»enzodiazepin-2-thion
und liethoxyessigsäureiiydrazid,
(29) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion
und Ameisensäurehydrazid,
(30) 8-Brom-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Buttersäurehydrazid,
(31) 7,8-Di"brom-1,3-dihydro-5-äthyl-2H-1f4-benzodiazepin-2-thion
und Methylmereaptoessigsäurehydrazid,
(32) 1r3-Bihydro-3,5-diäthyl-8-trifluormethyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-th.ion
und Äthylmercaptoessigaäurehydrazid,
(33) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopen-tyl-3-äthyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion
und Propylmercaptbessigsäureliydrazid,
(34) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion
und Isopropylmereaptoessigsäurehydrazid,
(35) Ö-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Methoxyessigsäurehydrazia,
(36) 1,3-Mhydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Ameisensäurehydrazid,
(37) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Benzoesäurehydrazid,
209847/1187
(38) 1,3-'i-inydro-9-fluor-5~(.2-pyrryl)-2ii--1, 4-äik;7benzodiazepin-2-thion
und Benzoesäurehydrazid,
(39) 1,3-l>ihyaro-3-ätnyl-7-fluor-5-(2-±uryl)-2ix-1,4-tenzodiazepin-2-thion
und thenylessigsäurehydrazid,
(40) 7-Brom-S-chlor-1,3-uihydro-5-cyclopentyl-2n-1,4-"benzo->
diazepin-2-thion und Phenylessigsäurehydrazid,
(41) &-Brom-1,3-dÄihydi>o-5-cyclopentyl-7-trifluoriaetiayl--2ii-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Hethoxyessigsäurehydrazid,
(42) 7-Brom-1,3-dihydro-5-cyclofiiexyl-77nitro-2i:i-1,4-TDenzodiazepin-2~thion
und Gyanessigsäurehydrazid,
(43) 8-Brora-1,3-diliydro-5-cycloneptyl-3-prox)yl-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und Mtroessigsäurehydrazid,
(44) 7-Ch.lor-1,3-dinydro-5-isopropenyl-3-methyl-2H-1,4-tienzodiazepin-2-thion
und Nitroessigsäurehydrazid,
(45) 8-Ghlor-1,3-dihydro-3-äthyl-7-nitro-5-(4-pyx<idyl)-2n-
1,4-benzodiazepin-2-thion und Oxalsäurehydrazidmethylester,
(46) 7-Brom-1,3-dinydro-i5-(2-±'uryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Üxalsäurehydrazid-methylester,
(47) 7~Brom-1,3-(|iiiydi>o-5-(1-cyclonexenyl)-9-ti"ifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Oxalsäureäthylester-hydrazid,
(48) 1,3--Uihydro-3,5-dimethyl-7-propoxy-2ii-1,4-benzodiazepin--2-thion
und Oxsilsäurehydrazid-propylester,
(49) 1,3-JJihydro-3-äthyl-!?-propyl-8-trifluoΓmethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und Oxalsäurehydrazid-propylester,
(50) 7,9-Mchlor-1,3-dihydro-3-ätiiyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-
T3enzodiazepin-2.-tliion und Uxalsäurehyürazid-isopropylester
8o erhält man
oder dgl/ die Verbindungen (I)
oder dgl/ die Verbindungen (I)
(1) 8-Chlor-1-methyl-6-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7^T"i,i7-"benzodiazepin,
(2) 8-Brom-1,4,6-trimethyl-4H-s-triazolo^i~4,3-a7/""i ,4,7benzodiazepin,
(3) 4-Ätliyl-8-fluor-1-methyl-6-(l2-pyrryl)-4il-s-triazolo/"4,3-a7
,4j7"benzodiazepin,
2098A7/1187
(4) 8,1 o-Mchlor-1 HDaeth.yl-4-propyl-6- (2-thienyl)-4±i-s-triazolo-/"~4,3-ει7/~Ί
,jj'benzodiazepin,
(5) 6-BrOm-1-iiietiiyl-6-(4-pyriä.yl)-4n-s-triazolo/~4, '5-&ί£~^ t^zJ"
benzodiazepin,
(6) 4-iviethyl-8-nitro-6-(2-pyrimiayl)-4H-s-triazoloi/'~4,5-a7/""i ,4,7-benzodiazepin,
(7) 6-CycloperLtyl-4-metliyl-B-trifluormethyl-4xi--s-triazoloi£"~4,3-^;7
(S") 8-Chlor-6-cycloheptyl-4-äthyl-4H-s-triazoloi/f~4,3-a7/~1,4,7-tieiizodiazepin,
(9) 8-Mmethylamino-6-methyl-1 -propyl-4-!i-s-triazolo£~4,3-a7-
1-Isüpropyl-4-metli3'-l-6-(2-pyridyl)-ö-ti>ifluormethyl-4ii-
(11) 8-l3rom-1 -phenyl-6-propyl-4H-s-triazolo£~4,3-a7/"i ,4,7-■benzoaiazepin,
(12) 8-ßitro-6-vinyl-1-phenyl-4n-s-triazoloi£""4,3-a7/"i ,47-benzodiazepin,
(13) 1 -üenayl-1 o-chlor-6- (4-py^id.yl)-8-trif luomethyl-4H-st
riazolo_£~4,3-a7/~1,4,7tenzodiazepin,
(14) 1-iMitromet]iyl-6-(2-pyrryl)-4ii-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-■benzodiazepin,
(15) 1-Cyanmetliyl-b-jod--9-nitro-6-(2-pyridyl)-4J"i-s-triazolo-/~4,3-a7/"i
,^"benzoaiazepin,
(16) 4-Athyl-1-methoxymethyl-8-nitro-6-(2-pyrryl)-4H-striazolo/"*4,5-a7/""i,47'benzoaiazepin,
(17) 8-Chlor-1 -diT.-.ethylaminomethyl-ö-(1 -propenyl)-4H-s-triazolo-
£~A, 3-a7/~1,4_7benzodiazepin,
(18) 6- (2-ji'uryl) -8-iaetliylthio-1 - (me thylpropylaraino) -methyl-1o-nitxlo-'rj;i-s-ti>ia.Eolo/~"4,3-a7X~1,4,7"beiiaodiazepin,
(19) 8, lJ-jüibrom-1 -uiäthylaminomethyl-4-n^ethy.l-6—(4-pyridyl)-
(2o) 6-Uiilor-6-(1-cyclopentenyl)-1-metiiyläthylamiiioinetliyl-4a-s-
,4_7t>enzodiazepin,
209847/ 1
(21) 1-Diäthylaminoiiiethyl-6-äthyl-8-fluor-4H-s-triazolo/~4,3-a7
(22 ) 8-Brom-1-äthylpropylaminomethyl-o-propyl^H-s-triazolo-
(23) 6-(i-Cyclohexenyl)-8-nitro-4-propyl-1-pyrrolidinomethyl-4H-s-triazolo/~~4,3-a7/"~1
»47t>enzodiazepi£L,
(24) 9-OhIOr-O-(2-iuryl)-1-pyrrolidinomethyl-8-trifluormethyl
4H-s-triazolo/""4,3-a72r"i »iTbenzodiazepin,
(25) 1o-Chlor-6-methyl-1-dipropylaminometliyl-4H-ß-triazolo-
^~4,3-a7Z~"^ ,47benzodiazepin,
(26) 6-Äthyl-1o-fluor-1-diisopropylaminomethyl-4H-s-ti'iazolo-
L 4,3-a7/~1 »47"benzodiazepin,
(27) 8-Brom-1 -propoxymethyl-6-propyl-4H-s-triazolo^""4,3-a7-
(28) 9-Broni-6- (1 -cycloheptenyl)-4-äthyl-1 -methoxymethyl-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,47tenzodiazepin,
(29) 8-Chlor-6-cyclohexyl-4H-s-triazolo/i""4f 3-a7Z"'' »^^enzodiazepin,
(30) 9-Brom-6-metliyl-1-propyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 t£i"
"benzoaiazepin,
(31) 8,9-Ui'brom-6-äthyl-1-methylthiomethyl-4H-s-triazolo-
(32) 4,5-Diäthyl-1-äthylthiomethyl-9-trifluormethyl-4ii-striazolo£*"4,3-a7/~"i
,47^enzodiazepinf
(53) 1o-0hlor-6-cyclppentyl-1-propylthiomet]ayl-4-äthyl-4ji-s-
(34) 1-lsopropylthiomethyl-8-nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-
(35) 9-Brom-1-methoxymethyl-6-(4-pyridyl)-4'ti-s-triazoloir"4,5-a7
Z 1 »47t>enzodiazepin,
(36) 6-(2-Pyrimidyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,jjbenzodiazepin,
(37) S-Chlor-6-inethyl-1-phenyl~4n-s-triazolo£""4,3-a7/"i ,4.7-■faenzodiazepin,
\ .58) 1 o-i'luor-1 -phenyl-6- (2-pyrryl)-4ii-s-triazolo^~4, b-&J£~Λ »4.7-benzoäiazepin,
1 ..-■ "5
(39) 1 -Benzyl-4-äthyl-e-f luor-6- (2-f uryl) -4H-s-t£i&ZQlo/"*4 *$-<$**.
(41) 9-B;rom-6«cyclopentyl;-1 -
(42) 8-Brom-i -cyanmethyl-6-cyclohexyI--8*nitro-4Hi-ö*"b3riazölo-/""4,3-aTZT"''»i^benzodiazepin,
(43) 9-Brom-6-cyclQheptyl-1 -nitromethyl-B4-propyl,-'4H-s*ti'iäizö:lo
(44) ö-Glilor-e-isopropenyl*-4-
Z^ifS-WZifir^tenzodiazepin, ' ·
(45 ) Methyl-.9-chlor-4-ätliyl-8-ni-biO76-(4-pyridyl)-!4H-s--feriazQlo>£*7"7
(46 > Me-bliyl^S-'broin-e-C 2-läenzodiazepirt
-1 -carboxylat,
(47) A-feliyl-e-brom-o-(1 -cyclohexenyl)-1 p^trlfluornie;1;liyl-4H-s«
■briazolo/"^»3-a7Z"i »^J^enzodiazepin-1 -carbQXylai;,
(48) Propyl-4, S-dime-thyl-S-propoxy^H-s^triazolö^^»3-a7if"i *47-benzodiazepin-1»carboxylat,
(49) Propyl-4-äthyl-6-propyl-9-trifluoriüethyl-4H'*s»»tria2ioXo-
£*4,3-a7if"i t ^JköttBodiaBepin»-1 -carboxy lat t
(5o) Isopropyl-8,1o-dichlor-4-äthyl-6-(2-thienyl)-4H-S-triazolo/~4,3-ä7iT"ifl7'benzOdiazepiii-1-carboaEylat
und dgl.
209847/1187
Claims (6)
- PatentansprücheVerbindung der formelR2in der R ein V/aaserstoffatora, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, "Benzyl-, Nitromethyl-, Cyanmethyl-, niedrigen Alkoxymethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen in der Alkoxygruppe, niedrigen Dialkylaminomethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, niedrigen Alkylmercaptomethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen* im Alkylrest, einen Pyrrolidinomethylrest oder einen Rest der formel O-C-O-R1 , worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thienyl-, niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest209847/1187mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 7 Kohlenstoffatomen und R, und L Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine· Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto- oder niedere Uialkylaminogruijpe, deren Alkylreste 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie die pharmakologisch zulässigen-Säureadditionssalze davon.
- 2. 8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,47-"benzodiazepin.
- 3. 8-Chlor-1,6-dimethyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47l3enzodiazepin.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer YerMndung der 1in der ii ein v/asserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Konlenstoffatomen, l-'henyl-, Benzyl-, Kitromethyl-, üyanmethyl-, niedrigen Alkoxymetxij^lrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, niedrigen Ldalkylaminomethylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, niedrigen Alkylmercaptometnylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen Pyrrolidinometnylrest oder einen .liest2 0 9 8 A 7 / 1 1der jj'ormel -G-G-i-t', worin it1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bseichnet,' R. ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, lip einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyryl-, Thienyl-,· niedrigen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, öycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis .7 Kohlenstoffatomen "und R~ und R. Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Nitro-, Irifluormethyl- oder niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercaptooaer niedere Malkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie von deren pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIIIin der R1, R2, R_ und ii. die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III R-CU-WH-NH2, in der R die obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man209847/ 1 1877-Brom-1,5-dihydro-5-(2~pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tJ:iion mit Essigsäurehydrazid kondensiert unter Bildung von 8-Brom-1 -methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo£^4,3-a7/~1»:i7benzodiaz(ep,
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion mit Essigsäurehydrazid kondensiert unter Bildung von 8-Chlor-1,6.-dimethyl-4H-s-triazolo^""4,3-a7/"i,4_7"benzodiazepin(D. ■·"■■Für: The Upjohn CompanyKalamazoo, Mich., V.St.A.Dr. H. J. WoKf(Re cht sanwalt)209847/118 7
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