DE2456311A1

DE2456311A1 - Benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE2456311A1
Application number: DE19742456311
Authority: DE
Inventors: Rodney Ian Fryer; Armin Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-11-28
Filing date: 1974-11-28
Publication date: 1975-06-05
Also published as: FR2252103B1; JPS5084590A; FR2252103A1

Description

PATENTANWALT , 2 8. N OV. 1974

DR. FRANZ LEDERER

RAN 4008/27Ok

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

BenzodiazepinderiYate

Die -vorliegende Erfindung "betrifft neue Benzodiazepinderivate, welche in 7-Stellung des Benzodiazepinteils eine Hydroxyamine-, eine alkylierte Hydroxyaniino-, eine aeylierte Hydroxyamine-, eine Azoxy- oder eine Nitroso-gruppe tragen.. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur" Herstellung dieser neuen Benzodiazepinderivate.

Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung entsprechen der allgemeinen !Formel

worin A die Gruppe
Klt/28.10.1974

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N CQ

bedeutet,

B die G-ruppe

oder

^R4 ^{C N}

bedeutet, IU

oder im Falle dass A die G-ruppe jjF-bedeutet, B zusätzlich, die G-ruppe

bedeuten kann, R, -K-ORg, -

oder Nitroso

bedeutet, R_? Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R~ Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, nieder Alkoxy-nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet, R. Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R,-Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R₁₇ Wasserstoff oder die G-ruppe -COR₁₀ bedeutet, 'Rg Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet,

R_n nieder Alkyl bedeutet und R,_n nieder y JLu

Alkyl oder Halo-nieder-alkyl bedeutet, und pharmazeutisch, anwendbare Säureadditionssalze davon.

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Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl¹¹ entweder allein oder in Kombination bezieht sieh auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserst off gruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wia z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl und dergleichen. Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Begriff "nieder Alkoxy" bezeichnet gerade oder verzweigtkettige,gesättigte Hydroearbonox3?"gruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy., Propoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sieh auf Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und dergleichen. Der Ausdruck "HaIonieder-alkyl" bezieht sich auf halogenierte Alky!gruppen, wie z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.

Eine spezielle Klasse von Verbindungen gemäss allge-

T3 meiner Eormel I sind- diejenigen, worin A die Gruppe _^i-QO darstellt, wobei R^ nieder Alkyl,, Hydroxy-nieder-alkyl, .

Cycloalkyl-nieder-alkyl, nieder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl

Alkoxy-nieder-alkyl oder bedeutet, B die Gruppe

fr · ,

darstellt und R die Gruppe -ΪΓ-ORq bedeutet, d.h. Yerbindungen der allgemeinen Formel

Ia

OR₈

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worin R₁ nieder Alkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cyeloalkyl-nieder-alkyl, nieder Alkoxy-nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet und R_?, Rp-, R„ und R„ die oben erwähnte Bedeutung'haben, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Bevorzugte Verbindungen entsprechend der allgemeinen Pormel Ia sind diejenigen, worin R₁₇ und R_R Wasserstoff bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Pormel

Iaa

worin R-.., , Rp und R die oben erwähnte Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Weiterhin bevorzugte Verbindungen gemäss allgemeiner Pormel Ia sind diejenigen, worin R_ft Wasserstoff bedeutet und R₇ die Gruppe GOR,« darstellt, wobei R-._Q die oben erwähnte Bedeutung hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen'Pormel

.5 09823/0991

«s^%

R₁₀-CO-N

c» ^E-,_o

%■->-, die oben

lab

worin Rp erwähnte Bedeutung haben, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss allgemeiner Formel Ia sind diejenigen, worin R„ nieder AUkyl bedeutet und R₇ die Gruppe COR₁~ darstellt, wobei R₁„ die oben erwähnte Bedeutung hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen Eormel

R₇-CO-N

Iac

worin Rg¹ nieder Alkyl bedeutet und Rp, R₁-, R₇ und R₁₁ die oben erwähnte Bedeutung haben, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

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Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss allgemeinen Formel Ia sind diejenigen, worin R_ß nieder Alkyl bedeutet und R₇ Wasserstoff darstellt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

OR₈'

lad

worin R„, R₁-, R-. ^ und R ' die oben

d. ρ .L-L ο

erwähnte Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Sofern in den Formeln Ia, laa, lab, Iac bzw. lad der Substituent R.,, nieder Alkyl bedeutet, so ist Methyl bevorzugt; sofern R₁ Hydroxy-nieder-alkyl bedeutet, ist Hydroxyäthyl bevorzugt; sofern R,, nieder Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet, ist Methoxymethyl bevorzugt; sofern R Cycloalkylnieder-alkyl bedeutet, ist Cyclopropylmethyl bevorzugt; sofern R-... Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet, so ist Diäthylaminoäthyl bevorzugt. Sofern der Substituent Rj- Halogen bedeutet, befindet er sich bevorzugt in der Ortho-Stellung des 5-Phenylrings und stellt vorzugsweise Chlor oder Fluor dar. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe für die Substituenten R_ft R-J^q ist Methyl, während die bevorzugte Halo-nieder-alky!gruppe für den Substituenten R₁₀ die Trifluormethy!gruppe ist.

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Eine weitere spezielle Hasse von Verbindungen gemäs/s allgemeiner Formel I sind diejenigen, "worin A die Gruppe j^-CO , B die Gruppe ^SC= N'

-R=

und R, die Gruppe -N=N-R_Q bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen lOrmel O ,

Rq-N=N

worin Ep, R„, R,- "und H die οι en erwähnte Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Bevorzugte Verbindungen gemäss allgemeiner Formel Ib sind diejenigen, worin R„ Wasserstoff bedeutet "und Rj- sich in der ortho-Position des 5~Phenylrings befindet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

-Ν—er

Iba

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worin EL» R und R die oben erwähnte Bedeutung haben.

Sofern in den Formeln Ib und Iba der Substituent R

nieder Alkyl bedeutet, so ist er bevorzugt Methyl; sofern

bedeutet, so -ist er bevorzugt Hydroxy-

bedeutet, so

R Hydroxy-nieder-alkyl

äthyl; sofern R„ nieder Alkoxy-nieder-alkyl ist Methoxymethyl bevorzugt; sofern R Cycloalkyl-nieder-alkyl darstellt, so ist Cyclopropylmethyl bevorzugt und sofern R„ Di-nieder~alkylamino-nieder-alkyl bedeutet,- so ist Diäthylaminoäthyl bevorzugt. Sofern der Substituent R₁- Halogen bedeutet, sind Chlor und Fluor bevorzugt.

Ή ~

Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen gemäss

•n rt

allgemeiner Formel I sind diejenigen, worin A die G-ruppe 4| ~ β bedeutet, B die Gruppe

die Gruppe -N-(

bedeutet, R„ Wasserstoff bedeutet und

wobei R₇ und R„ Wasserstoff darstellen, oder die Gruppe -U bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel 0

Ic

vrorin R. und Rj- die oben erwähnte Bedeutung ₂ die Gruppe

haben und bedeutet,

KH-OH oder -H^-=IT-

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und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Von den Verbindungen gemäss Formel Ic sind diejenigen bevorzugt, worin E ~ Hydroxyamino bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel

I ca

worin R. und R,- die oben erwähnte Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Ebenfalls bevorzugte Verbindungen gemäss allgemeiner Formel Ic sind diejenigen, worin R₁₂ eine Azoxygruppe darstellt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R„, R. und R_q die oben erwähnte Bedeutung haben,

509823/0991 \

leb

und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Sofern in den Formeln Ic, Ica und leb der Substituent R, nieder Alkyl bedeutet, ist Methyl bevorzugt. Sofern der Substituent Rf- Halogen bedeutet, sind Chlor und Fluor bevorzugt und der Substituent ist vorzugsweise in der ortho- ■ Stellung des 6-Phenylrings. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe für den Substituenten R_q ist Methyl«

Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen gemäss allgemeiner Formel I sind diejenigen, worin A die Gruppe p

bedeutet, B die Gruppe

?7

bedeutet und R, die Gruppe -E-ORo bedeutet, wobei R₁₇ und R_fi Wasserstoff darstellen, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

, R„, R₁- und

die oben erwähnte

worin
Bedeutung haben,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

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... ,Bevorzugte Verbindungen gemäss allgemeiner Formel Id sind diejenigen, worin E_ nieder Alkyl oder nieder Alkoxynieder-alkyl "bedeutet und R_? und R,- Wasserstoff bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

■ ' ■ Bi

Ida

worin R^₇. nieder Alkyl oder nieder. Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet und R₁-die oben erwähnte Bedeutung hat, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Sofern in den Formeln Id und Ida der Substituent R_r Halogen bedeutet, so stellt er vorzugsweise Chlor oder Fluor dar und ist in der οrtho~Stellung des Phenylrings. Sofern der Substituent R., bzw. R „ nieder Alkyl bedeutet, so ist Methyl bevorzugt, wogegen falls R„ oder R₁^ niederes Alkoxynieder-alkyl bedeutet, Methoxymethyl bevorzugt ist.

Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen gemäss

R allgemeiner Formel I sind diejenigen, worin A die Gruppe -lPnnt

B die Gruppe ' """*

und R^ Nitroso bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

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- .12 >

Ie

•worin R», R₇ und R_r die oben erwähnte Bedeutung haben, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Eine weitere spezielle Klasse von Verbindungen gemäss allgemeiner Formel I sind diejenigen, worin A die Gruppe

bedeutet, B die Gruppe

bedeutet, E_? Wasserstoff bedeutet und Verbindungen der allgemeinen Formel

R,

Nitroso bedeutet, d.h.

If

worin R. und E_n die oben erwähnte Bedeutung haben, 4 P

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und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Repräsentative Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Pormel I sind l,3-I>ihydro-7-hydro:xyamino-l-methox;paethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepinr-2-on; 1,3-Dihydro~7- (H-hydrosyae et amino) ~l~methoxymethy l-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiaz epin-2- on;

1,4-benz odiazepin~2—on; 1,3-I>ihydro-7-iaethoxyamino-l-methoxymethyl-5~phenyl-2H-l, 4~benzodiazepin-2-on; 1,3-Dihydr o-7- (S-methyl-F-oxyazo)-l~methO3qpaetiiyl-5-piienyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 1,3-Dihydro-7~ (H-methyl-Ii-oxyazo )-l-methyl~5-phenyl-2H-1,4-benz odiazepin—2-on; 1,3-Dihy dr o-7- (3J-me thyl-ii-oxyaz ο) -1-metho2ymet]iyl-5-(o-flao3rpiienyl)-2H-l,4-"benzodiazepin-2~on; 1,3-33ihydro-7- (H-methyl-IT-oxyazo )-l-methozymetnyl-5- (o-chlor~ phenyl)-2H-l,4-"benzodiazepin-2~on; l,3-Dihydro-7-(IT-äthyl-lioxyazo) -l-Biethoxymethyl-5*-plienyl-2H-l, 4-^>enzodiazepin-2~on; 6- ( 2-C3ilorphenyl) -8-33.ydroxya,nii.no--l-methyl-4H-s -t riaz olo [ 4,3-a]-[ 1,4 JTaenzodiazepin;. 6— (2-Cnlorplienyl)-1-methy 1-8- (Η-methyl-M-oxyazo)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinj lib-(2-Chlorphenyl)-10-hydro3tyamino-7~metho2ymethyl-2,3,5, llb-t etrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on; 1,3-Dihydro-lmethoxymethyl-7-nitroso-5-plienyl-2H-l,4-l3enzodiazepin-2-on nnd 6-(2-C3alorphenyl)-l-methyl^8-nitroso-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepine

Die Verbindungen der !Ormel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Pormel I, worin R-,

die Gruppe -IiH-OH bedeutet, eine entsprechende Uitroverbindung der allgemeinen Eormel

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II

worin A, B und R_? die oben erwähnte Bedeutung haben,
selektiv reduziert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe -E-OH bedeutet, wobei R-._n die oben erwähnte Be-

CO-R₁₀

deutung hat, eine Verbindung der Formel I, worin R -ME-OH bedeutet, acyliert und,sofern man ein diacyliertes Produkt erhält," dieses durch, selektive Spaltung der O-Acylgruppe in das gewünschte Monoacy!produkt überführt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-, die Gruppe -N-OR' bedeutet, worin R' nieder Alkyl bedeutet

und R₁₀ die oben erwähnte Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel I, worin R_n die Gruppe -N-OH , wobei

1 I

CO-R₁₀

die oben erwähnte Bedeutung hat, alkyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-, die Gruppe -MI-OR' bedeutet, wobei R' die oben erwähnte Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel I, worin R₁ die Gruppe -N-OR' , worin R' und R₁₀ die oben erwähnte Bedeutung haben,

selektiv spaltet, oder

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e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B., Nitroso bedeutet, eine Verbindung der Eormel I, worin E., die Gruppe -1Η-ΌΗ bedeutet, oxydiert, oder . ■

f) zur Herstellung -von Verbindungen der Formel I, worin E-.

die Gruppe -H=U-Eq bedeutet, wobei Eq die oben erwähnte Bedeutung 4- ii -7 ,

hat, eine Verbindung der Formel I, worin E-, Htroso ^bedeutet, mit einem niederen Alky !hydroxy lamin der allgemeinen Formel

R„ - NH -OH ' III

worin E_q die oben erwähnte Bedeutung hat, behandelt, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der .Formel I,. worin A

•ρ

die Gruppe jpnn ttexstell-k, wobei E nieder Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, Cycloalkyl-riieder-alkyl, nieder Alkoxy— nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe IPn_n bedeutet,

wobei R^₅ Wasserstoff ist, entsprechend substituiert, und erwünscht enf alls

h) eine Verbindung der !Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur gewünschten Hydroxyaminogruppe entsprechend Verfahrensaspekt a) "wird durch selektive chemische oder katalytisch^ Eeduktionssysteme bewirkt. Geeignete Redukt ions systeme umfassen Zink in Ammoniumchlorid und Zinn(H)chlorid in einem gepufferten System. Acetat-, Citrat- oder Phosphat puff er sind zweckmässig, wobei ITatriumacetat bevorzugt ist,. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, Vertreter solcher

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Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Aethanol und dergleichen, Wasser, Aether wie Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und dergleichen, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, Aceton, Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxyd. Die Temperatur ist nicht wesentlich bei diesem Verfahrensaspekt, so dass Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur verwendet werden können, wobei jedoch Raumtemperatur bevorzugt ist.

Entsprechend Verfahrensaspekt b) können Hydroxyaminoverbindungen zu den entsprechenden acylierten Hydroxyamino™ verbindungen acyliert werden. Diese Acylierung kann durch Erwärmen der Hydroxyaminoverbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel erfolgen.

Vertreter von Acylierungsmitteln, welche für diesen Zweck der Erfindung verwendet werden können, sind Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und dergleichen und Säurehalogenide, wie Acetylchlorid. Diese Acylierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Pyridin oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Es ist ebenfalls zweckmässig, diese Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchzuführen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und dergleichen, Aether wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Essigester. Die Temperatur ist nicht wesentlich für diesen Verfahrensaspekt, so dass Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur verwendet werden können, doch ist Raumtemperatur bevorzugt.

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Die vorgängig beschriebene Reaktion der Hydroxyaminoverbindung mit einem Acylierungsmittel fülirt üblicherweise zur Bildung eines di-acylierten Produktes der Pormel

IV

R₁₀-CO-N

worin A, B, R„ und R „ die oben erwähnte Bedeutung haben.

Falls das diacylierte Produkt erhalten wird, kann es durch selektive !Spaltung der 0-Aeylgruppe leicht in das gewünschte Monoacylprodukt übergeführt werden» Die selektive Spaltung wird durch selektive Hydrolyse bewerkstelligt, z.B. durch Behandeln des di-acylierten Produktes Mit einem Alkalimet allhydroxyd wie Natriumhydroxyd.

Die AJU&ylierung entsprechend Yerfabrensaspekt c) wird gemäss Standardalkylierungstechniken durchgeführt.. "Vertreter von verwendbaren Alkylierungsmitteln sind Alkylhalogenide wie Methylchlorid oder Methyljodid, Alkylsulphate wie Methylsulphat und dergleichen und Diazoalkane wie Diazomethan und dergleichen. Bei der Durchführung dieser Alkylierung ist es zweckmässig zuerst das Matriumsalz des Hydroxamsäureausgangsmaterials zu bilden. Dieses erhält man durch Behandeln der Hydroxamsäure mit einem Reagens wie ITatriumhydroxyd, Eatriumhydrid, ITatriumalkoholat und dergleichen. Es ist zweckmässig diese AUiylierung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchzuführen. Vertreter von solchen lösungsmitteln sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Alkohole wie Methanol, Aethanol und dergleichen, Aether wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.

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Die Temperatur ist nicht wesentlich für diesen Verfahrensaspekt, so dass Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur verwendet werden können] doch ist Raumtemperatur bevorzugt.

Die Spaltung der Aeylgruppe entsprechend Verfahrensaspekt d) kann durch Standardhydrolysetechniken durchgeführt werden. Ealls R_1n Halo-niederes-alkyl bedeutet, wie Trifluormethyl, kann diese Spaltung der Acylgruppe z.B. durch Solvolyse, d.h. durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem Alkohol wie Methanol und Erwärmen der Lösung erfolgen. Die Spaltung kann aber auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer Base, z.B. einer anorganischen oder organischen Base in Wasser oder einem Alkohol wie Methanol erfolgen. Geeignete Basen sind z.B. Triäthylamin und ^yridin. Palis die Spaltung des Acylderivates durch Behandeln mit Base erfolgt, kann man bei Raumtemperatur oder oberhalb Raumtemperatur arbeiten, doch ist die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches bevorzugt; es ist ebenfalls zweckmässig diese Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, eines Alkohols z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, eines Aethers wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, eines Kohlenwasserstoffs wie Hexan oder in Gegenwart von Gemischen davon, z.B. Methanol und Wasser, durchzuführen.

Die Oxydation einer Hydroxyaminoverbindung entsprechend Verfahreiisaspekt e) erfolgt durch Behandeln der Hydroxyaminoverbindung mit einem Oxydationsmittel. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Eisen(lll)chlorid, Mangandioxyd, Kupfer(II)chlorid und dergleichen, wobei Mangandioxyd bevorzugt ist. Die Oxydation wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Aether wie Tetrahydrofuran und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid. Die Temperatur ist nicht wesentlich bei diesem Verfahrensaspekt, so dass die Reaktion aus Zweckmässigkeitsgründen bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

S09823/0991

Die Reaktion einer Nitrosoverbindung mit einem niederen Alkylhydroxylamin der Formel III entsprechend Verfahrensaspekt f) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt► Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid, Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol und dergleichen"¹, Aether wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Temperatur .ist nicht wesentlich für diesen Verfahrensaspekt, so dass Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewendet werden können, wobei jedoch Rückflusstemperatur bevorzugt ist. Vertreter von Verbindungen der Formel III, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Methy!hydroxylamin, Aethy !hydroxylamin, Propy!hydroxylamin und dergleichen.

Gemäss Verfahrensaspekt g) der vorliegenden Erfindung wird durch Behandeln mit einem geeigneten Alkylierungsmittel nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, nieder Alkoxy-nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylaminonieder-alkyl als Substituent R„ in eine Verbindung der Formel I eingeführt, worin R„ Wasserstoff bedeutet. Diese Alkylierung wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem man zuerst das N-Natriumderivat der 1-unsubstituierten Verbindung herstellt und dieses ohne Isolation mit einem geeigneten Alkylierungsmittel behandelt. Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Alky!halogenide, Halo-alkanole, Halo-dialkylather und Alkylaminoalky!halogenide» Vertreter derartiger Alkylierungsmittel sind z.B. 2-Bromäthanol, Chlordimethylather, Methyljodid, Cyclopropylmethylchlorid und (2-Bromäthyl)-diäthylamin.

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Die 1-Natriumderivate der 1-unsubstituierten Yerbindung können durch Behandeln mit einem latriumalkoxyd wie ITatriummethoxyd oder mit Natriumhydrid hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen durchgeführt. Es kann bei Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperaturen gearbeitet werden, doch werden Temperaturen im Bereich zwischen -20⁰C bis Raumtemperatur bevorzugt.

Die Zwischenprodukte der Formeln II und III sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch, anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserst off säure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze eignen sich als Antikonvulsiva, MaskeIrelaxantien und Sedativa. So können diese Verbindungen und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze als Medikamente verwendet werden-.. Beispielsweise können sie in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem üblichen pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, das für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten, wie beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen* Sie können in fester Form

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ζ,B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Metz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Paffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die nützliche antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann an Wamiblütlern mit Hilfe des Antimetrazoltests gezeigt werden. Dieser Test wird entsprechend der Methode von Everett und Richard (J.P.E.T., 81: 402, 1944) durchgeführt. Die ED₁-Q ist die berechnete Dosis, bei welcher bei 5ö/o der getesteten Mäuse nach subkutaner Verabreichung von 125 mg/kg Pentylentetrazol Kranzanfälle verhindert werden. In diesen Tests zeigen beispielsweise: l,3--Dihydro~7-hydroxy~ amino-1-methoxy-methyl-5-phenyl-2H-1,4~benzodiazepin-2~on (Verbindung A), 1,3~Dihydro~7-(H-ßydroxyacetamino)-l-methoxy~ methyl~5-ph.enyl~2H-l,4"'benzodiazepin-2-on (Verbindung B), 1,^-Dihydro-l-methoxymethyl-T-(E-methoxy-trifluoracetamino)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin~2~on (Verbindung C), l,3~Dihydro~7-(lT~methyl-Sr-oxyazo)-l~methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung D), 6-(2-Chlorphenyl)-8-hydroxyamino-lmethyl-4H~S~triazalo[4,3-a][l,4]benzodiaaepin (Verbindung E), 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl~8-nitroso~4H-'S-triazolo[4,3-a][l.4] benzodiazepin (Verbindung P), 6-(2~Chlorphenyl-l-methyl-8- (U-methyl~lT-oxyazo)-4H-s-triaz olo [ 4,3-a] [ 1,4] henzodiazepin (Verbindung G) und llb-(2-Chlorphenyl)-10-hydroxyamino-7-methoxymethyl-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on (Verbindung H) eine ED _Q von 1,57+0,17, 2,25+0,47, 2,8+0,4, 60+14, 74+15, 4,0+1,3, 1,65+0,2 bzw. 3,1+3 mg/kg. Dies zeigt, dass diese Verbindungen eine antikonvulsive Aktivität besitzen.

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Die sedative und muskelrelaxierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich im Mäusekampftest zeigen. Bei diesem Test wird ein Paar Mäuse unter ein 1 Liter-Becherglas verbracht, dessen Boden mit einem Gitter versehen ist, das eine elektrische Stimulierung der Püsse der Versuchstiere ermöglicht. Es werden mindestens fünf Kampfepisoden in einem Zeitraum von 2 Minuten hervorgerufen. Die Mäusepaare werden markiert und 1 Stunde vor der zweiten Stimulierung mit der Prüfsubstanz behandelt. Die Dosierung wird bis zu einer Maximaldosis von 100 mg/kg gewählt, wobei die einzelnen Dosen logarithmisch aufeinander abgestimmt werden.Als lOO^ige Blockierungsdosis wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher drei Tiere von drei Paaren vom Kämpfen abgehalten werden. Die Messungen werden dann bei einer Dosierung durchgeführt, bei welcher eine lOO^ige Unterdrückung des Kämpfens beobachtet wird und die Ergebnisse werden als diejenige Dosis in mg/kg (PD^₀) ausgedrückt, die den Kampfwillen der Tiere 1 Stunde lang unterdrückt. In diesem Test wurden die folgenden PD^-Werte ermittelt:

Verbindung A 5,0, Verbindung B 50, Verbindung C 5,0, Verbindung D 50, Verbindung E 10, Verbindung F 10, Verbindung G- 5, Verbindung H 25

und 1,3-Dihydro-7~methoxyamino-l~methoxyme thyl-5-phenyl~2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung l) 100 mg/kg. Dies zeigt, dass die Verbindungen eine sedative und muskelrelaxierende Aktivität besitzen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in G-rad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch .von" 33 g (0,1 Mol) von 1,3-Dihydro~lmethozymethyl-7-nitr o-5~phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 1 liter Tetrahydrofuran, 1 liter Methanol, 113 g (0,5 Mol) Zinn(Il)chlorid-dihydrat und 136 g (l Mol) Matriumacetattrihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze, werden durch !Filtrieren durch Celit abgetrennt. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenehlorid und IN Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und angedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 1,3-Dihydro~7-hydroxyaniino~l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l, 4~ benzodiazepin-2~on als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 168-170°. Pur Analysenzwecke wird das Produkt aus demselben lösungsmittel umkristallisiert und zeigt dann den Schmelzpunkt 168-171°.

' Beispiel 2

Ein Gemisch von 15 g (0,05 Mol) 1,3-Di2iydro-I~methyl~7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin~2-on, 250 ml Tetrahydrofuran _i 250 ml Methanol, 56 g Zinn(Il)chlorid-dihydrat und 68 g Natriumacetat-trihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden gerührt. Hierauf gibt man 1 liter Methylenehlorid und 15 ml konz. Ammoniak zn. Das anorganische Material wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt. Das KLltrat wird mit IH Hatriumhydroxydlösung- gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenehlorid, und TJmkristallisation aus Aethanol/Methylenchlorid erhält man l,3-Dihydro-7-hydroxyamino-l-methyl-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2~on als leicht gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 211-213°.

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 16 g (0,05 Mol) l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l~Biethyl-7-2iitro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on, 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Methanol, 68 g Eatriumacetat-trihydrat und 56 g Zinn(Il)chlorid~dihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml konz. Ammoniak werden die anorganischen Salze durch Filtrieren durch CeIi t entfernt. Das Filtrat wird mit 2 1 Tetrahydrofuran gewaschen. Der nach Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird in Aetlianol/Tetrahydrofuran gelöst. Die lösung wird erneut durch Gelit filtriert und eingedampft. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und lifern l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxyamino-l-methyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes Produkt. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Aethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 228-230° (Zers.).

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3,6 g (0,01 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)~l,3-dihydro-l-methoxymethyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 100 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Methanol, 13,6 g ITatriumacetattrihydrat und 11,25 g Zinn(ll)ehlorid-dihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden .gerührt. Hierauf gibt man 500 ml Methylenchlorid und 10 ml konz. Ammoniak zu. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit UT Eatriumhydroxydlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether erhält man 5-(2-Chlorphenyl)~l,3-dihydro~7-hydroxyamino-l-methozymethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 205-208° (Zers.). Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert.

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Seispiel 5

Ein Gemisch von 16,8 g l,3-Dihydro~7--nitro-5-phenyl-2H-l,4-t> enzodiazepin-2-on, 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Methanol, 56 g Zinn(ll)chlorid-dihydrat und 68 g Natriumacetat-trihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 1 Liter Tetrahydrofuran und 15 ml konz. Ammoniak zu. Die anorganischen Salze werden durch !Filtrieren durch Celit entfernt. Das PiItrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird unter Stickstoffatmosphäre während 20 Minuten mit 100 ml Methylenchlorid und 250 ml Wasser gerührt. Die unlöslichen Kristalle werden gesammelt und liefern 1,3-Dihydro~7-hydroxyamino-5-phenyl-2H-;L, 4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes Material. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 186-187°.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 3,55 g (0,01 Mol) 6-(2~Chlorphenyl)-lmethyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]l3enzodiazepin, 200 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Methanol, 13,6 g Hatriumacetat-trihydrat und 12 g Zinn(II)chlorid-dihydrat wird unter Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung wird das anorganische Material durch Filtrieren durch Celit entfernt. Der Pilterriickstand wird mit 500 ml Methylenchlorid, welches 205$ Aethanol enthält, gewaschen. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid gerührt. Das kristalline Material wird gesammelt und zuerst mit Wasser, dann mit Aethanol und schliesslich mit Aether gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-8-hydroxyamino-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]henzodiazepin. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisierte und zeigt den Schmelzpunkt 276-278°,

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Beispiel 7

Eine Lösung von 5,2 g (0,02 M) Zinn(IV)Chlorid in 60 ml trockenem Dichloräthan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 2,9 g (0,0091 M) 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H~ l,4-benzodiazepin-2~on behandelt. Die Reaktion wird in einem Eisbad gekühlt, worauf man während 8 Minuten unter Rühren 2,6g (0,06 M) Aethylenoxyd in 10 ml Dichloräthan zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man die Lösung mit konz. Ammoniumhydroxydlösung alkalisch stellt und filtriert. Die Filtrate werden mit gesättigter Solelösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene' eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan, Methanol und Petroläther kristallisiert und liefert llb-(2-Chlorphenyl)-10-nitro~ 2,3,5»llb-tetrahydrooxazolo[3,2~d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 201-203°.

1,25 g (0,011 Mol) Kalium-t~butoxyd werden zu einer auf -20° gekühlten Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) llb~(2-Chlorphenyl)~ lO-nitro-2,3,5,Hb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)~on in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird während 5 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf -40° gekühlt, wobei 1 ml (0,0125 Mol) Chlordimethylather zugegeben werden. Nachdem die Temperatur auf -20° angestiegen ist wird Wasser zugegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Aethanol kristallisiert. Man erhält lib-(2-Chlorphenyl)-7-methoxymethyl-10-nitro-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]"benzodiazepin-6(7H)-on vom Schmelzpunkt 139-141°.

Eine Mischung von 4 g (0,01 Mol) llb-(2-Chlorphenyl)-7-methoxymethyl-lO-nitro-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on, 100 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Methanol, 13,6 g Hatriumaceta±|=1jrihydrat irad 11,3 g Zinn(II)Chlorid-

ORIGINAL-INSPECTS*

dihydrat wird "während 4 Stunden unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Eierauf gibt man 300:ml MethylenehlGrid' und 15 ml konz. Ammoniak zu. Das anorganische Material wird durch Filtrieren durch Gellt entfernt. Das Eiltrat wird mit IU Hatriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 75 g Silikagel chromatographiert,. wobei Aethylaeetat/Methylenchlorid l/l als Fliessmittel verwendet wird. Durch Sristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Aether erhält man llb-(2-Chlorphenyl)-lQ-hydroxyamino~7-methoxymethyl—2,3,5,llb~tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(TS)-on vom Schmelzpunkt 160-162° (Zers.).

Beispiel 8

Ein Gemisch von 9,3 g (0,03 Mol) l,3-Dihydro-7-hydroxyamino-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepib-2-on, 100 ml Pyrldin und 15 ml Essigsäureanhydrid wird -während 3.6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Re akt ions gemisch wird eingeengt und dann azeotrop mit Xylyl eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Die lösung wird in Eiswasser gekühlt, wobei, man 100 ml UT Natriumhydr oxy dlö sung zugibt. Das Re akti ons gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Trockeneis angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des,Rückstandes aus Aether erhält man l,3-Dihydro-7-(H-hydroxyacetamino)-lmethoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 205-208° (Zers.). Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/2-Propanol umkristallisiert.

Beispiel 9

10 ml Trifluoressigsäureanhydrid xoid 20 ml Pyridin werden zu einer auf -τ-50⁰ gekühlten lösung von 9,3 g (0,07 Mol) 1,3-Dihydro-7—hydrOxyami.no-l-methoxymethyl-5-phenyl— 2E-l,4-benzo-

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diazepin—2—on in 1500 mil Methylenehlorid gegelben. Die wird iinterTbrochen raid das ÄeaKionsgeiiiseh wird während 5 Hiaaiten gerührt. Wenn die Temperatur -3O⁴³ erreicht tat wird die Reaktion durch Zugabe wan 20 el Methanol iunterlbrocheii waß. das Eeaktionsgemiscli wird mit gesättigter latriraElbißarlboBatlösoiig geseMittelt · Die organischen Phasen werden albgetreumt, getrocknet und eiagedampft. Barch Kristallisation des Biickstaoades ans Aether/jPetroläther erhält man 1,3-Bihjdr©-'?— (S-hjdrosy— triflu.oracetafflim.0 l—l—methoj^methjl— 5~phemjl—2H-1, ^'fee.maodias 2—on als Ibranmes Produkt vom Schmelzpunkt 175—178® (Zers.). Durch HnkristallisatioiiL asas Hethylenehlorid/llethanol/l.ether erhält aam das Erodokt als weissüche Kristalle vom. p

183-185® (%ers.)-

Beiapiel 10

1,2 g {0,0106 Hol) ikliaHi—t—toiitosyd wird zu eimer anxf -10° gekihlteaa iösaag warn. 3„6 g (O₉Ol Hol) l₉3-Mhydro-7-(S-hjdroxyacetaiaiiGLO ) -1-aet koxyme thyl—5-phßjoyl—2H-1,4 2—on IiQ. 40 ml MjaethjlfonasMid gegelbem.» ilaeh. lO-miMitig-em EüJarea. werden l_f5 g {0,0106 Hol) Me thy Ij ©did zagegelbein, ■während 15 Hintaten Tbei Zinraaerteiiperatiar weitergeröhrt Bas XöBOjagSEiittel wird Bnter veniaiiiderteM iDrue'ik sbm Teil entfernt. Die verbleilbende wwme IMswßg wird mit Wasser Terlümit imd. unter liaiMpfen nirnd Kühlen zur Kristallisation gefcraeht. Die Impfkristalle werden durch "rorgamgige säialenehroBatographisehe fieinigaing an Silikagel miater ¥erwendiiang won SOföLge» Essigester in Methylenchlorid als Siesseittel erhalten» Die JEristalle -werden" gesaaiaelt iiind zwei «al aas Hethjlenehlorid/Äether/üesan laakristal— lisiert und liefern I₉ 3-MlB₁JdTO-Y- (S-ineth©3^acetaaino)~lmethyl-5—phesjl-2H~l.,4—lienzodiazepin—2-on als leicht gelbes Produkt ynm. SehmelsfiiMikt 125-128¹⁰,

Beispiel 11

Aetherisches Diazomethan wird zu einer lösung von 2 g (0,005 Mol) l,5-Dihydro-7-(li-hydro3^-trifluoracetamiiio)-lmethox3rmethyl-5-phenyl-2H-l,4-henzodia2:epin-2-on in 40 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol gegeben, Nachdem keine weitere Gasentwicklung mehr erfolgt (nach ca. 15 Minuten) wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Bückstand an 60 g Silikagel chromatographiert, wobei lO^iger Essigester in Methylenchlorid als Pliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der reinen, Fraktionen aus Aether/Hexan erhält man 1,3-Dihydro-l-methoxymethyl-7- (U-methoxytrifluoraeetamino )—5— phenyl—2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 110-112°.

Beispiel 12

1 ml Triäthylamin wird zu einer lösung von Ig 1, ^-Dihydro-l-methoxymethyl-?- (M-methoxytrifluoracetamino )—5— phenyl-2H-l,4-henzodiazepin-2-on in 20 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt, worauf die lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 1,3-Dihydro-7-methöxyamino-l-me thosymethyl—5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 147-149°*

Beispiel 13

30 g Mangandioxyd werden zu einer lösung von 3,1g (0,01 Mol) l,3-Dihydro-7-hyärozyamino■-■l-alethoxyäthyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgeiaisch wird während 10 Minuten bei Räumteiaperat-ur gerührt, worauf das anorganische Material abfiltriert wird. Das Kit rat wird eingedampft und liefert 1,3-Dihydro-l—methoxy-

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_ "50 -

methyl-7-nitroso-5-phenyX~2H-l_f4-benzodiazepin-2-on als OeI von grünlicher Farbe.

(Da Kristaliisationsversuehe ergebnislos waren, wurde das Produkt an Silikagel ehromatographiert, wobei 5$ Essigester in Methylenchlorid als Miessmittel verwendet mir de¹. Die dünnschichtchromatographisch reimen, !Fraktionen kristallisierten ebenfalls nicht).

Beispiel 14

20 g Mangandioxid werden zu einer Suspension von 2 g 6- ( 2-Chlorphenyl )-8-hydro:xyamino-l-methyl-4H-s-triazolo[ 4,3-a] [l,4]benzodiazepim in 1 Liter Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemische wird wahrend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, woraus das Ilangandioxyd durch Filtrieren durch Ce lit abgetrennt wird. Das Eiltrat wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/l.eth.er kristallisiert, wobei man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8~nitroso-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 190-195° (Zers.) erhält. Pur Analysenzwecke wird das Produkt ans Aetfaanol/Aether umkristallisiert.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 9,3 g (0,03 Mol) l,3-Dihydro-7-hydroxy~ ami no-l~methoxymethyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 300 ml Methylenchlorid vaaä. 100 g Mangaridioxyd wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit in ein. Gemisch von 7_f5 g (0,09 Mol) Methylhydroxyamin-hydrochlorid, 15 g Matriumacetat und 100 ml Aethanol filtriert. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck zum Teil abgedampft rand die verbleibende Lösung während 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Der nach vollständigen Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässeriger Satrixuabicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel Chromatographiert, wobei 10$ Essig-

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ester in Methylenehlorid als IFliessiHittel verwendet -wird.« Biareh Kristallisation, der reinen Iraktionen aus Äether/Hexan erhält man 1,3—Bihydr©-7— (!-aethyl-S-oxyazo )-l-fflethoxyÄethyl-5-phenyl— 2H—1,4-Isenzodiaaepin—2—on als farbloses Produkt vom

Beispiel 16

Ein . Gemisch von 1 g 6-(2-Clilorphenyl)-l-Methyl-8-nitroso-4H—s-triag;olo[4s3-a3[l,4]t>eiizGdiazepin, 1 g Hethyl— hydrosyaMji, 1,5 g Satriuiaacetat und 30 ml Aetliaaiol wird TSsfäkreiKä 3 Mi irmtea. aiaf 40-50° ersrärmt. Das Äetlianol wird immter •venaiiidertem Itepaclk entfernt mad der Rückstand Methylenelilorid TOiId IC^iger wässeriger verteilt. Die oirganisehe Hhase wird alsgetreiiiit, über Hatriiie.-äsmlfat getroeiaiet vmä. eiüigedampft. Der !Rückstand wird an 30 g Silxkagel enroAatograpM-ert, wobei 10^ AetJiaiaol enthaltendes Hethylenc3hLLorid als ¥liessmittel versrendet lord. Die klaren Iraktionen werden vereinigt land eiBgedampft, Barch Kristallisation aas Essigester ertält «an 6-(2-Clalorplienjl}—!-^methyl— 8-

a auch mit einer HehrzälLL von liösiaiagsmitteliii keine lösraogsmittelfreien Iristalle erhalten wzr&eri, wrarde das IProdwkt aisi Solvat charakterisiert. Barch Umkristallisation anas 2—Propanol erhält man Kristalle, welche 1/4 Mol iösiiangsiiiittel enthalten raid dem iSchiielspTiankt 160-165 ° zeigen).

Beispiel 17

Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:

Pro Kapsel

6-(2-Chlorphenyl)~8~hydroxyamino-l~

methyl~4H-s-triazolo[4,3~a][1,4]-

benzodiazepin 50 mg

Milchzucker 125 mg

Maisstärke 30 mg

Talk 5 mg

Gesamtgewicht 210 mg

Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem TaUr versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kap s eIfüllmaschine abge füllt.

Beispiel 18

Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:

Pro Kapsel

6-(2-Chlorphenyl)-8-hydroxyamino-l-

methyl-4H-s-triazolo[4,3-aj[l,4]-

benzodiazepin Milchzucker Maisstärke Talk

Gesamtgewicht 210 mg

10	mg
158	mg
37	mg
5	mg

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Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

-■■'■-. Beispiel 19 Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

6- (2-Chlorphenyl) -S-hydroxyaiaino-l methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l, 4]-benzodiazepin

Milchzucker

Maisstärke

Magnesiumstearat . " . .

Gesamtgewicht

Der Wirkstoff, der Milchzucker, die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird durch eine ZerkU.einerungsmaschine geleitet. Die Mischung wird sodann zu Klumpen verpresst. Die Klumpen werden zerkleinert und gut durchmischt. Es werden Tabletten zu 100 mg Gewicht gepresst (die Tabletten können flach oder biconvex und gegebenenfalls mit einer Kerbe versehen sein).

Pro Tablette	00	mg
25,	50	mg
64,	00	mg
10,	50	mg
ο,	00	mg
100,

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Beispiel 20

Man stellt Tabletten der folgenden Zusammetzung her:

Pro Tablette

6- (2~Chlorphenyl)-8-hydroxyamino-l- methyl-4H-s-triaz olo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin	10,0	mg
Milchzucker	113,5	mg
Maisstärke	70,5	mg
Vorgelatinierte Maisstärke	8,0	mg
Calciumstearat ·	3,0	mg

Gesamtgewicht 205,0 mg

Der Wirkstoff, der Milchzucker, die Maisstärke und die vorgelatinierte Maisstärke "werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und das feuchte Granulat getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten verpresst.

Beispiel 21

Man s teilt Kapseln und Tabletten entsprechend den Verfahren gemäss Beispielen 17, 18, 19 und 20 her, wobei jedoch l,3-Dihydro-7-hydroxyaIαino-3.-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Hb-(2-Chlorpheny1)-10-hydroxyamino-7-methoxymethyl-2,3,5, llb-tetrahydrooxazolo[ 3,2-d] [ 1,4]"benzodiazepin-6(7H)-on bzw. !,J-Dihydro^-CN-methyl-H-oxyazoJ-l-metlhoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff verwendet wird.

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Claims

Patentansprüche

LLJ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

worin A die Gruppe

R₃ R^ -C

—co

bedeutet, B die Gruppe

oder » ^N

bedeutet, oder im Falle dass A die Gruppe N - CO

bedeutet, B zusätzlich die Gruppe

"bedeuten kann, R, -N-OR₈, -U=N-Rq oder Nitroso

bedeutet, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R„ Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl, nieder Alkoxy-nieder-alkyl oder Di-nieder-alkyl-

amino-nieder-alkyl bedeutet, R. Wasserstoff 509823/0991 ⁴

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oder nieder' Alkyl bedeutet;, E₁- Wasserstoff oder Halogen .!bedeutet,. E> Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, fi„ Wasserstoff oder die Gruppe —öGR.,~ bedeutet, E„ Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, E„ nieder Alkyl bedeutet und R _Q nieder Alkyl oder Halo-nieder-alkyl bedeutet,

sowie von pharmazeutisch, anwendbaren Säureadüitionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, die Gruppe —IH-QH bedeutet, eine entsprechende Hltroverbindung der allgemeinen Formel

.CH-R₂

worin A, B und Ep die oben erwähnte Bedeutung haben, .

selektiv reduziert, oder

b) - zur Herstellung von Terbindungen der Formel I, worin E, die Gruppe ~¥-0H bedeutet, wobei E_n die oben erwähnte Be-

deutung hat, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin E₁ -M-OH bedeutet, acyliert und, sofern ein diacyliertes Produkt erhalten wird, dieses durch selektives Spalten der O-Acy!gruppe in das gewünschte Monoaeyl-Produkt überführt, oder

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c) zur Herstellung von Verb indungen der Formel I, worin R,

die Gruppe -E~0R'_o bedeuten, worin R¹ _o nieder Alkyl bedeutet und I ο ο

die oben erwähnte Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel

I, worin R₁ die Gruppe -!-0H, worin R-. _Q die oben erwähnte Be-

deutung hat, alkyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

die Gruppe -EH-OR'_ bedeutet, wobei R¹' die oben erwähnte Be-^

deutung hat, eine Verbindung der Formel I, worin R^ die Gruppe

-ΪΓ-OR¹ bedeutet, wobei R* und R _Q die oben erwähnte Bedeutung

haben, selektiv spaltet, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Nitroso bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin R, die Gruppe -UH-OH bedeutet, oxydiert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-, die Gruppe -E=M-Rp bedeutet, wobei R_Q die oben erwähnte Be-

deutung hat, eine Verbindung der Formel I, worin R Eitroso be deutet, mit einem niederen. Alky!hydroxylamin der allgemeinen Formel

R-EH-OH III

worin R die oben erwähnte Bedeutung hat,

9
behandelt, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A

die Gruppe _Jj^_Co ^fcedeu"^t;e"^t> wobei R„ nieder Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, Cycloalkyl-nieder-aUkyl, nieder Alkoxynieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe '5' bedeutet

'5

JN-UvJ

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wobei R„ Wasserstoff ist, entsprechend substituiert, und erwüns cht enfalls

h) eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,

Ia

OR₈

worin E nieder Alkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl nieder Alkoxy-nieder-aliyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl bedeutet und R , R₁-, R„ und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2," dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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Iaa

worin E_? und E₁. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^ die In Anspruch angegebene Bedeutung hat, _; ; herstelltV' * . ..;.
4. Terfahren nach Inspruch .2, dadurcL·. geTcennzeicnnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

R₁₀-CO-N

lab

worin R«, R,- und E,_Q die in Anspruch und R^-. in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
herstellt*

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5.. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Iac

worin R~, R,-, R₇ und R' die. in Anspruch 1 und R₁₁ in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
herstellt. "■

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR₈ ¹

lad

worin R₂, R₅ und Rg¹ die in Anspruch 1 und R₁₁ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

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7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 6, dadurch gekenn- , zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Iaa, lab, Iac bzw. lad herstellt, worin R _ Methyl, Hydroxyäthyl, Methoxymethyl, Cyclopropjlmethyl oder Diäthylaminoäthyl ist, R,- in der Ortho-Stellung des. 5-Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet, R_g Methyl bedeutet und R _Q Methyl oder Trifluormethyl-bedeutet. ^;

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ib

worin R„, R„, R₁- und R_q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

9r "Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Iba

509823/09 91

worin R„, Rj- und R_q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ib oder Iba herstellt, worin R„ Methyl, Hydroxyäthyl, Methoxymethyl, Cyclopropylmethyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet und

R_n. Chlor oder Fluor bedeutet.
5

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ic

worin R₁₉ die Gruppe -NH-OH oder ~N=N-R_Q

i ⁹

bedeutet und R., R„ und R₀. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt.

12, Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

509823/0991

... 45 -

worin R. und R₁. die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, herstellt.

I ca

13. Verfahren nach Anspruch. 11,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

' N,

leb

_ R

■worin R., Rp- und R~ die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, herstellt.

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14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, Ica bzw. leb herstellt, worin R Methyl ist, R" in der ortho-Stellung des 6~Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet und R_q Methyl bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Id

worin R„, R„, R₁- und R_fi die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt,

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ida

5098 23/0991

* worin B. nieder Alkyl oder nieder Alkoxy-nieder-alkyl "bedeutet und R₁-die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.

17. Verfahren nach Ansprach 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Id bzw. Ida herstellt, worin R₁. in der οrtho-Stellung des Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet und R„ bzw. R_„ Methyl oder Methosymethyl bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen iOrmel

Ie

worin R„, IL· und R₁- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

19· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

509823/0991

If

worin R und R die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben,
herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7~(li-hydro>:yamino )-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3~Dihydro-7-(l-hydroxyacetamino)-l-methoxymetliy1-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(H~metho'xyacetaniino)-l~methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Mhydro-7~methoxyamino-l-methoxymethyl-5-phenyl~ 2H-l,4~benzodiazepin-2-on herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-7-(E-methyl-lT-oxyazo)--l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiasepin-2~on herstellt.

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25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(N-methyl-]ür-oxyazo)-l-methyl-5-pheiiyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(N-methyl-U-oxyazo)-l-methoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-7-(N-methyl-E-oxyazo)-l-methoxymethyl-5--(o-chlorphenyl)-2H-l,4~'benzodiazepin-2-on herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(^T-äthyl-ir-oxyazo)-l-methoxymethyl-5-phenyl~2H-l,4~benzodiazepin-2~on herstellt.

29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6- (2-ChI or phenyl) -S-hydroxyamino-l-methyl-^H- s ~tri.az olo-[4>3-a][l,4]~'benzodiazepin herstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiclinet, dass man 6- (2-Chlorphenyl)~l-methyl-8- (li-methyl-Ii-oxyazο) -4H~striazolo[4,3-a][l,4]'benzodiazepin herstellt.

31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man lib—(2-Chlorphenyl) -lO-hydroxyamino-7-methoxymethyl-2,3,5, llb-tetrahydrooxazolo[ 3,2-d] [l, 4-]benzodiazepin-6 (TH)-on herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-l-methoxymethyl-7-nitroso-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Chlörpheny1)-l-methyl-8~nitroso~4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin herstellt.

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34- Verfahren zw? Herstellung iron Präparaten mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

35» Pharmazeutisches Präparat mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, enthaltend ein Benzodiazepinderivat gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendl)ares Säureadditionssalz davon sowie pharmazeutisches Trägermaterial.

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36. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

'^A\

worin A die Gruppe

Ra

N CfK oder ' ^N

bedeutet, B die Gruppe

'C=N

bedeutet, oder im Ealle dass A die Gruppe M - CO , bedeutet, B zusätzlich die Gruppe

?7

bedeuten kann, R, -1-QR -N=F-R oder Nitroso

ö j, y

0 bedeutet, R₂ Wasserstoff oder nieder Alkyl,

bedeutet, R„ Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydrosy-nieder-alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl, nieder Alkoxy-nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl bedeutet, R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Rg Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R„ Wasserstoff oder 509823/0991

so

die Gruppe -GOIL₀ bedeutet, R_ß Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, R₀. nieder Alkyl bedeutet und R-. „ nieder Alkyl oder Halo-nieder—alkyl bedeutet,
sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

37. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 36» welche der allgemeinen Formel

in

—co

Ia

worin Ry. nieder Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl, nieder Alkoxy-niederalkyl oder Di-nieder-alkylamino~nieder-alkyl bedeutet und R„, B—_t E und R„ die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

38. Benzodiazepimderivate nach Anspruch 37, welche der allgemeinen Formel

509823/0991

Iaa

worin R_? und IU die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben und R-,., die in Anspruch 37 angegebene Bedeutung hat,
entsprechen.

39» Benzodiazepinderivate nach Anspruch 37, "welche der allgemeinen Formel

R₁₀-CO-N

lab

worin IU, R,- und S _ die in Anspruch 36 und R₁- in Anspruch 37 angegebene Bedeutung haben,
entsprechen.

40. Benzodiazepinderivate "nach Anspruch 37, welche der allgemeinen Formel

Iac

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worin Rp, Rj- und R„ die in Anspruch. 36 und

in Anspruch 37 angegebene Bedeutung haben und R' nieder Alkyl bedeutet,

entsprechen.

41. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 37, welche der allgemeinen Formel

lad

OR₈ ¹

worm

und Rp- die in Anspruch 36,

R_nΊ die in Anspruch 37 und R' die in Anspruch 40 angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

42. Benzodiazepinderivate nach einem der Ansprüche 37-41, worin R₁-, Methyl, Hydroxyäthyl,, Methoxymethyl, Cyclopropylmethyl_s oder Diäthylaminoäthyl ist, R₁- in der ortho-Stellung des 5-Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet, R_ft Methyl bedeutet und

Methyl oder Trifluormethyl bedeutet.

43. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 36, welche der allgemeinen Formel

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- "53 -

Ib

worin R~, R„, R^. und R_q die in Ansprach angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

44» Benzodiazepinderivate nach Anspruch 43, welche der allgemeinen Formel

Iba

worin R„, R^- und Rq die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

' 45. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 43 oder 44, worin R„ Methyl, Hydroxyathyl, Methoxymethyl, Cyclopropylmethyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet und R₁- Chlor oder Fluor bedeutet.

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46. Benzodiazepinderivate nach. Anspruch 36, welche der allgemeinen Formel

Ic

worin R₁₀ die Gruppe -EE-OH oder -N=W-R

■Lc- fy

"bedeutet und R., R₅. und R die in 0 Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

47. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 46, welche der allgemeinen Formel

I ca

■worin R. und R^ die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

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48. Benzodiazepinderivate nach Ansprach 46, welche der allgemeinen Formel

leb

worin R., R,- und R₀ die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben,
entsprechen.

49. Benzodiazepinderivate nach einem der Ansprüche 46-48, worin R, Methyl ist, R^. in der ortho-Stellung des 6-Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet und R„ Methyl bedeutet.

50. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 36, welche der allgemeinen Formel

Id

worin R₂, R„, R₅ und Rg die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung haben,
entsprechen.

509823/0991.

51. Benzodiaz epinderiirate nach Anspruch 50, welche der allgemeinen Formel

Ida

worin IL „ nieder Alkyl oder nieder Alkoxynieder-allcyl bedeutet und R_ die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung hat, entsprechen ,

52, Benzodiazepinderivate nach Anspruch 50 oder 51, worin Ej- in der ortho-Stellung des Phenylrings ist und Chlor oder Fluor bedeutet und R₁, bzw. R „ Methyl oder Methoxymethyl bedeutet.

53. Benzodiazepinderivate nach Anspruch 36, welche der

allgemeinen Formel

Ie

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worin R₂, R~ und R₁- die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

5.4. Benzodiazepinderrvate nach Anspruch 36, welche der allgemeinen Formel

If

worin R. und R^ die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, entsprechen.

55.. 113-Dihydro-7-(N-hydroxyamino)-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

56. lj^'-Bihydro-T-Cii-hydroxyacetaminoJ-l-iaethoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-henzodiazepin-2-on.

57· l,3-Dihydro-7-(lT-methoxyacetamino)-l-niethoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

58. 1,3-Bihydro-7-methoxyamino-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

59. 1,3-Dihydro-7- (U-methyl-lT-oxyaso )-l-methoxymethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzödiazepin-2-on.

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60, 1,3-Düiydro-7- (M-methyl-IT-oxyaz ο) -1-methy 1-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepiii-2-o:ii.

61. 1,3-Dih.ydro-7-(M-niethyl-l~oxyazo )-l-methoxymethyl-5-(o-f luorpheiiyl )-2H-l, 4-benzodiaz epin-2-on.

62. 1,3-Dii^dro~7~(H-methyl--lir-oxyazo )-l-metlioxymethyl'-5 (o-chlorphenyl)~2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

63. l,3-Dihydro-7-(N-äthyl-IT-oxyazo)-l-meth.oxymetb.yl-5-phenyl~2H-l, 4-i>enzodiazepin-2-on.

64. 6- ( 2-CtLLorpheByl)-8-hydroxyamino-l~metliyl-4H-S-triazolo[4,3-a][1,4]-

65. 6- ( 2-Cblo:rp]lie:nyl) -1-methy 1-8- (Ή-methyl-M- oxyaz ο) -4H- striazolo[4,3-a][l,4]beözodiazepin.

6 6. lib- (2-CWLorplieiiyl) -10-hydroxyamino-7-methoxymethyl-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on.

67. 1,3-DilQrdro-l-ittetlioxymethyl-7-nitroBO-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-Qn.

68. 6-(2~CiLLorplienyl)-l-methyl-8-nitroso-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

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