AT356658B

AT356658B - Verfahren zur herstellung von neuen benzo- diazepinderivaten

Info

Publication number: AT356658B
Application number: AT124679A
Authority: AT
Inventors: Henri Demarne; Andre Hallot
Original assignee: Clin Midy
Priority date: 1976-05-05
Filing date: 1979-02-19
Publication date: 1980-05-12
Also published as: ATA124679A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln für die therapeutische Verwendung enthalten sein können. 



   Die Familie der Benzodiazepine ist bereits vor vielen Jahren, beispielsweise in der FR-PS Nr. 1. 497. 456, beschrieben worden und auch die Wirkung bestimmter Vertreter dieser Familie auf das Zentralnervensystem ist bereits bekannt. Als Folge von umfangreichen Untersuchungen der verschiedenen Verbindungen dieser Familie und ähnlicher Verbindungen wurde gefunden, dass bestimmte Untergruppen der Benzodiazepine interessante (vorteilhafte) spezifische Eigenschaften aufweisen. Ziel der Erfindung ist es daher, diese neuen Verbindungen herzustellen. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin bedeuten :   R   ein Wasserstoffatom oder einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe der Allyl-, 
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    ;-C,,-Alkyl-R,,   ein Halogenatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe Chlor, Brom und Fluor. 



   Die Verbindungen, in denen   R ;,   ein Wasserstoffatom bedeutet, können gegebenenfalls hergestellt werden unter Anwendung eines an sich bereits bekannten Verfahrens (wie es beispielsweise in der FR-PS   Nr. l. 497. 456   beschrieben ist), bei Anwendung dieses Verfahrens ist es jedoch nicht möglich, das gewünschte Benzodiazepin in einer ausreichenden Ausbeute herzustellen, so dass die genauen pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen bisher nicht getestet werden konnten. 



   Zur Herstellung dieser Verbindungen in einer hohen Ausbeute kann erfindungsgemäss folgendes Verfahren angewendet werden, das durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt wird und darin besteht, dass man den Diazepinring durch Bildung der 4-5-Iminbindung schliesst. 

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   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. 



   Beispiel 1: 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin (R, = H, R3   = C2Hs'R,   =   Cl), Code-Nr. 7101   a) Herstellung der Verbindung (3)   (R,   =   C2 Hs, R,   = Cl)
In 300 ml Methylenchlorid suspendiert man 52 g   Monoäthylbenzyloxycarbonylaminomalonat   und kühlt   auf -20oC ab.   Unter Rühren gibt man langsam 40 g Phosphorpentachlorid in der Weise zu, dass die Temperatur zwischen-15 und-20 C gehalten wird. Anschliessend gibt man zwischen   - 10 und -20oC   50 g 2-Amino-2', 5-dichlor-benzophenon zu. Nach Beendigung der Zugabe lässt man die Temperatur auf   OIC   ansteigen, dann gibt man 300 ml einer   10%igen Natriumcarbonatlösung   zu.

   Man rührt weitere 30 min lang, dann trennt man die organische Phase ab, die mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet wird. Man dampft das Lösungsmittel bis zur Trockne ein und erhält ein Öl (90 g), das aus der Verbindung (3) besteht, die man so wie sie ist für die nachfolgende Stufe verwendet. b) Herstellung der Verbindung (4)   (R     = H, R,   =   CHs, R   = Cl)
Man löst 69 g der oben erhaltenen Verbindung in 150 ml Äthylacetat, dann gibt man bei einer Temperatur zwischen 0 und +10 C eine Lösung von 50 g gasförmigem Bromwasserstoff in 150 ml Äthylacetat zu. Man erwärmt auf 50 C, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört (nach etwa 30 min). Unter Rühren giesst man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 60 ml konzentriertem Ammoniak, 100 ml Wasser und 200 g zerstossenem Eis.

   Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische 
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 der Umsetzung gebildete Benzylbromid zu entfernen. Der Rückstand besteht aus der Verbindung (4), die so wie sie ist für die Cyclisierungsstufe verwendet wird. c) Verbindung mit der Code-Nr. CM 7101
Die in der obigen Stufe erhaltene Verbindung (4) nimmt man in 400 ml Essigsäure auf und erhitzt die Lösung 1 h lang zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung in 600 ml konzentriertes Ammoniak, dem 400 g zerstossenes Eis zugesetzt worden sind. Es scheidet sich ein Feststoff ab, den man absaugt, mit Wasser und dann mit Pentan wäscht und aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 23 g Benzodiazepin (CM 7101), FK = 152 C. 



   Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wobei man diesmal jedoch bei der Herstellung der Verbindung (3) das   Monoäthylbenzoyloxycarbonylaminomalonat   durch das Monomethylbenzoyloxycarbonylaminomalonat als Reagens ersetzt, stellt man die Verbindung mit der Code-Nr. 7442 her, 
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 EMI3.3 
 
2 g Benzodiazepin CM 7101 (Beispiel 1 c) und 0, 14 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml wasserfreiem Benzol erhitzt man 30 min lang zum Rückfluss, dann gibt man 8,4 ml Methylisocyanat zu und erwärmt 7 h lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen rührt man die Benzollösung 15 min lang mit einer wässerigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung. Man gibt Äther zu und trennt die organische Schicht ab, die man über Natriumsulfat trocknet.

   Man dampft zur Trockne ein und nimmt 
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In einer Stickstoffatmosphäre löst man 3,8 g Benzodiazepin CM 7101 in 30 ml Hexamethylenphosphortriamid, dann gibt man innerhalb von 30 min 1,2 g Natriumhydrid (in Form einer 60%igen Suspension in Mineralöl) zu und rührt danach 1 h lang. Anschliessend gibt man langsam 1,4 g Propargylbromid zu und setzt das Rühren 12 h lang bei Umgebungstemperatur fort. Man giesst die Reaktionsmischung in eine mit Ammoniumchlorid gesättigte eiskalte Lösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat.

   Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Äther wieder auf und lässt kristal- 
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 gangsmaterial verwendete Benzodiazepin und/oder das verwendete Halogenid variiert ; man isoliert die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefassten Verbindungen der Formel (I). 
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<tb> 
<tb> Code-Nr. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> FK <SEP> (Lösungsmittel)
<tb> 7128 <SEP> CH2CH=CH2 <SEP> C2H5 <SEP> Cl <SEP> 196 C <SEP> (Äther)
<tb> 7155 <SEP> CH2C#CH <SEP> C2H5 <SEP> F <SEP> 173 C <SEP> (Äthanol)
<tb> 
 
Mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um ihre Aktivität (Wirkung) auf das Zentralnervensystem zu bestimmen. Nachfolgend werden die verschiedenen Tests beschrieben, denen die Verbindungen unterworfen wurden. In allen Fällen wurden die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht. 



   1. Spontanactographie-Test
Die Tiere (Mäuse) wurden in einzelne Käfige gesetzt, die von zwei Strahlen durchquert wurden, die auf zwei photoelektrische Zellen gerichtet waren. Bei ihren Ortsveränderungen unterbrachen die Tiere die Strahlen und bewirkten eine Aufzeichnung mittels Impulszählern. 



   Die Änderungen der behandelten Tiere ist ausgedrückt in %, bezogen auf Vergleichstiere ; das negative Vorzeichen zeigt eine Abnahme (des Prozentsatzes) der Beweglichkeit der Tiere an. 



   2. Hochzieh-Test
Dieser bestand darin, dass beobachtet wurde, ob die Tiere (Mäuse) in der Lage waren, sich wieder auf eine horizontale Stange zu setzen, die sie mit den Vorderpfoten ergriffen. Dieser Test zeigt eine beruhigende oder relaxierende Wirkung auf die gestreiften Muskeln. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die wirksame Dosis DEs" bei der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der 50% der Mäuse sich nicht mehr hochziehen können. 



   3.   Drehstangen-Test :   Gleichgewichtstest 
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 wurden, fielen nicht herunter. 



   Dieser Test zeigt das Gleichgewichtsgefühl des normalen Tieres, das bei den ataraktisch gemachten Tieren verschwand oder herabgesetzt wurde. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die wirksame Dosis DEs" bei der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der 50% der Mäuse bei dem Test herunterfielen. 



   Antikonvulsive Aktivität gegen Pentetrazol
Bei intraperitonealer Verabreichung von Pentylentetrazol (oder Cardiazol) in einer Dosis von 125 mg/kg traten bei 100% der behandelten Mäuse tödliche Konvulsionen (Krämpfe) auf. 



   Die vor dem Cardiazol oral verabreichten aktiven Verbindungen wirkten dem Auftreten der Konvulsionen (Krämpfe) entgegen und ermöglichten gegebenenfalls das   Überleben   der Versuchstiere. 



  Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die DE", d. h. durch die Dosis (in mg/kg), die 50% der Tiere schützte. 



   Antikonvulsive Aktivität gegen Elektroschock
Unter Verwendung von Cornealelektroden wurde an Gruppen zu 12 Mäusen, die vorher mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt worden waren,   0, 5   s lang eine Wechselspannung von 12,5 V angelegt. Bei den nichtbehandelten Mäusen, die diesem Elektroschock ausgesetzt wurden, wurde eine Konvulsion vom tonischen Typ festgestellt. Bei den behandelten Mäusen wurde die Anzahl der Mäuse ermittelt, bei denen keine Konvulsion auftrat, und auf diese Weise wurde der 

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 Prozentsatz der Schutzwirkung gegen Konvulsion ermittelt. Das Ergebnis ist ausgedrückt durch die wirksame Dosis DE   50'bei   der es sich um die Dosis (in mg/kg) handelt, bei der bei 50% der Mäuse keine Konvulsion auftrat. 



   Anxiolytische Aktivität : 4-Platten-Test
Bei der verwendeten Vorrichtung handelt es sich um einen würfelförmigen Behälter, dessen Boden aus 4 Metallplatten mit ebener Oberfläche bestand. Zwischen jeder Platte konnte der Experimentator eine Potentialdifferenz (Spannung) während einer Zeitdauer von 0, 2 s erzeugen, die einer Stromstärke von 0,35 mA entsprach. Jedesmal, wenn eine Maus von einer Platte auf die andere gelangte, erhielt sie einen Elektroschock. 



   Die anxiolytischen Mittel riefen eine Indifferenz gegenüber diesen Elektroschocks hervor, und als Folge davon überquerten die behandelten Mäuse häufiger die Platten als die Vergleichsmäuse. 



  Die Mäuse wurden 45 min nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen 1 min lang in den Behälter gesetzt und es wurde die Anzahl der empfangenen   Elektroschocks   gemessen, die mit derjenigen verglichen wurde, die von den Vergleichstieren empfangen wurde. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch den Prozentsatz der Zunahme der Anzahl der von den behandelten Tieren empfangenen Schocks im Verhältnis zu den Vergleichstieren (dies ergibt den Prozentsatz der Wirkung für eine Dosis) oder durch eine Schwellenwertdosis (DS), bei der es sich um die geringste Dosis handelt, die eine merkliche Wirkung hervorruft. 



   Toxizität
Schliesslich wurde für bestimmte Verbindungen die   DL,   in mg/kg (bei oraler Verabreichung) ermittelt. 



   Die bei den vorstehend beschriebenen verschiedenen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. In dieser Tabelle sind zum Vergleich auch die Ergebnisse angegeben, die bei Verwendung von ähnlichen Produkten erhalten wurden, die nicht zur Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen gehören. Bei den verwendeten Vergleichsverbindungen handelte es sich um folgende :
Code-Nr. CM 4279 : Benzodiazepin, worin   R ; ; =   H, Rs =   C, H,   und R4 =   H ;  
Code-Nr. CM 7243 : Benzodiazepin, worin   R = CONHCHg, R   = Cl, worin jedoch die Äthoxycar- bonylgruppe (oder Methoxycarbonylgruppe) in der 3-Stellung durch ein
Wasserstoffatom ersetzt ist ;
Code-Nr.

   CM 7264 : Benzodiazepin, worin   R   =   CONCH,, RUZ   = F, worin jedoch die Äthoxycar- bonylgruppe (oder Methoxycarbonylgruppe) in der 3-Stellung durch ein
Wasserstoffatom ersetzt ist. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Humanmedizin für die Behandlung von neuropsychischen Störungen, wie   z. B.   von Angstzuständen, von reaktionellen depressiven Zuständen und von Angstneurosen, verwendet werden. 



   Der Wirkstoff liegt in Form von Präparaten vor, die sich für die orale, parenterale oder endorektale Verabreichung eignen,   z. B.   in Form von Tropfen, Sirupen, Körnchen, Cachets, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen. 



   Die Dosierung, die in Abhängigkeit von den zu behandelnden Erkrankungen variiert, kann von 2 bis 100 mg/Tag variieren. 

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<tb> 
<tb> unter- <SEP> T <SEP> oxi- <SEP> Motorik <SEP> antikonvulise <SEP> Wirkung <SEP> Anxiolyse
<tb> suchtes <SEP> zität <SEP> 4-PlattenProdukt <SEP> DL, <SEP> Actographie- <SEP> Hochzieh- <SEP> Gleichge- <SEP> Cardiazol- <SEP> Elektro- <SEP> Test <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> Test <SEP> Test <SEP> wichts- <SEP> Test <SEP> schockDosis <SEP> % <SEP> DE50 <SEP> Test <SEP> DEs, <SEP> Test <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> DE50
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> 6912 <SEP> > 300 <SEP> 32 <SEP> -23 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 12 <SEP> DS <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 7101 <SEP> > 300 <SEP> 0, <SEP> 5-58 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 12 <SEP> DS0,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 7442 <SEP> > 300 <SEP> 0, <SEP> 5-57 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 32 <SEP> OSO. <SEP> l <SEP> 
<tb> 4279 <SEP> > 300 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 9 <SEP> > 500 <SEP> MIO
<tb> Dosis <SEP> %
<tb> mg/kg <SEP> Wirkung
<tb> 7119 <SEP> > 300 <SEP> 0, <SEP> 5-40 <SEP> 20 <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 20 <SEP> 1 <SEP> 38
<tb> 7120 <SEP> > 300 <SEP> 2 <SEP> -45 <SEP> 8 <SEP> 64 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 20 <SEP> 1 <SEP> 35
<tb> 7128 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> -77 <SEP> inaktiv <SEP> inaktiv <SEP> 10-8 <SEP> 44
<tb> 7129 <SEP> 10% <SEP> bei <SEP> 6,25 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 45
<tb> 7155 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> -58 <SEP> 10% <SEP> bei <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 80
<tb> 7243 <SEP> > 300 <SEP> 0, <SEP> 125-66 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,

  2 <SEP> 32 <SEP> maskierte
<tb> 7264 <SEP> > 100 <SEP> 32 <SEP> -32 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> Anxiolyse
<tb> DS > 4
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 worin bedeuten : 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> 5R4 ein Halogenatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe Brom, Chlor und Fluor, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein o-Aminobenzophenon der Formel verwendet EMI7.1 bei der man zwischen der Aminfunktion und der Ketonfunktion einen Diazepinring durch Bildung der 4-5 Iminbindung herstellt, indem man zunächst das o-Aminobenzophenon mit einem Säurechlorid eines Monoalkyl-N-carbobenzyloxyaminomalonats der Formel EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 dung der Formel EMI7.6 überführt und diese durch Erwärmen cyclisiert und anschliessend gegebenenfalls das Wasserstoffatom des dabei erhaltenen Benzodiazepins durch einen andern R : ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bildung des Diaze- <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 durch nachfolgendes Erwärmen in Gegenwart von Essigsäure die Cyclisierung des Diazepins bewirkt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Wasserstoffatom eines erhaltenen Benzodiazepins der Formel (I), worin Rz = H, durch den Rest R2 ersetzt, indem man das Benzodiazepin mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid, der Formel X-R2 in dem Milieu eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt. EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 spruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, umsetzt.