DE2229845C3

DE2229845C3 - 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-cj thieno [23e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen

Info

Publication number: DE2229845C3
Application number: DE2229845A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Araki; Michio Oita Nakanishi; Masami Shiroki; Tetsuya Tahara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1972-06-19
Publication date: 1980-09-04
Also published as: SE394433B; AU466453B2; CA994767A; GB1345657A; FR2157780A1; DE2229845A1; DE2229845B2; CH556869A; NL7208246A; US3904641A; NL176460B; AU4341672A; FR2157780B1; BE784872A

Description

\ R-C N

N-C

20

25

wobei Ri=C,_2-Alkyl-: R=H-; Ci_₂-Alkyl-; HaI = F-; Cl-; Br-; sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.

2. e-o-Chlorphenyl-e-äthyM H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin.

3. l-Methyl-e-o-chlorphenyl-e-äthyM H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][l,4]diazepin.

4. 6-o-ChIorphenyl-8-methyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin.

5. Le-Diathyl-e-o-chlorphenyl^ H-s-triazol-[3,4-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepin.

6. 6-o-Fluorphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-c] [l,4]diazepin.

7. l-Methyl-e-o-fluorphenyl-e-äthyM H-s-triazolo[3,4-c]thienot23-e] [1,4]diazepin.

8. 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolofS^-c]-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin.

9. l-Methyl-o-o-bromphenyl-e-athyM H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepin.

10. Verfahren zur Herstellung von Triazolothienodiazepinverbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

50

55

65

wobei Ri=C,_2-Alkyl—; R = H-; Ci-2-Alkyl-; Hai = F—; Cl —; Br-; dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

C=N

R¹ N=C

NHNH,

in der Hai und R¹ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R-COOH

in der R die angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktioneilen Derivat hiervon umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂

NHN = C

NH₂

in der Hal, R¹ und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, einem RingschluB unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

C=N

R¹

CH,

N=C

NHNHCOR

in der Hal, R¹ und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Ringschluß unterwirft

Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle 4 H-s-Triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][l,4]diazepine

der aligemeinen Formel

(D

10

15

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben, worin R> = Ci _2-Alkyl—; R=H-; Ci__rAlkyl-; HaI=F-; Cl-; Br-.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

CH₂

NHNH₂

(H)

R-COOH

(III)

20

25

30

35

in der Hai, und R< die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel oder einer Base, beispielsweise 2-MethyIimidazol, Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 300⁰C durchgeführt

Insbesondere können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren (i)

Falls das Ausgangssäurederivat (III) aus einem Orthosäureester besteht, wird die Reaktion üblicherweise in einem OberschuD des Orthosäureesters, der als Lösungsmittel dient, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100⁰C oder in einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.

Verfahren (ii)

Falls das Ausgangssäurederivat (III) aus einem Iminoether besteht, wird die Reaktion üblicherweise in einem der vorstehend angegebenen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur RückfluB-temperctur durchgeführt

Verfahren (Ui)

Falls das Ausgangssäurederivat (HI) aus einem Amidin besteht, wird die Reaktion üblicherweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise 2-Methylimidazol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 15O⁰C und 250⁰C durchgeführt In diesem Fall wird, falls das Amidin und eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter milden Bedingungen, beispielsweise in einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen basischen Katalysatoren bei Raumtemperatur behandelt wird, ein Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel (IV) zunächst gebildet

45

50

55

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt oder einem funktioneilen Derivat hiervon hergestellt werden.

Die funktionellen Derivate einer Säure der allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise Orthosäureester [R_C(_O-R')3l Iminoäther [R-C( = NH)-O-R'], Amidine [R-Ci = NH)-NH₂I Amide [R-CONH₂I Thioamide [R-CSNH₂I Ester, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder p-Nitrophenylester, Säureanhydride [(R-CO)₂O], Säurehalogenide, beispielsweise R-COCl oder Nitrile [R-CNJ Das Symbol R hat die vorstehende Bedeutung, und R' stellt eine Ci_4-Alkylgruppe dar. Diese Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form von Mineralsäuresalzen, beispielsweise dem Hydrochloride verwendet In der nachstehenden Formel wird eine Säure der allgemeinen Formel (III) oder deren funktionelles Derivat allgemein als Säurederivat III bezeichnet.

Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend der Art des Ausgangssäurederivates (III) gewählt. Allgemein wird die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Gemischen hiervon in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, beispielsweise eines sauren Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,

65

NHN=C (IV)

NH₂

in der Hal, R¹ und R die angegebene Bedeutung besitzen. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) kann isoliert und der nächsten Umsetzung, d. h. dem RingschluD unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 150⁰C und 250⁰C unterworfen werden. Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig.

Verfahren (iv)

Falls das Ausgangssäurederivat (III) aus einem Amid oder Thioamid besteht, wird die Reaktion üblicherweise ohne oder mit einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu etwa 300⁰C durchgeführt.

Verfahren (v)

Falls das Ausgangssäurederivat (UI) aus der Säure selbst, einem Ester, einem Säureanhydrid, einem Säurehalogenid oder einem Nitril besteht, wird zunächst das Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel (V) gebildet, wenn das Säurederivat (III) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter milden Bedingungen, beispielsweise in einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel, bei Raumtemperatur behandelt werden:

C=N

CH₂

(V)

N=C

NHNHCOR

in der Hal, R¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V) kann isoliert und der nächsten Umsetzung, d. h. dem Ringschluß, unter Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 100 und 250° C ohne ein Lösungsmittel oder in einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren unterzogen werden. Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

in der X eine Gruppe -SH₁ -S-CH₃ oder -NH₂ bedeutet und Hai und R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung dor allgemeinen Formel

R-CONHNH₂ (VII)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur zwischen Raumtempe atür bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Forme! (VI) mit Hydrazin, üblicherweise in einem der vorstehend angegebenen Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rück-

flußtemperatur hergestellt werden. Spezifische Beispiele hierfür werden nachfolgend gegeben.

2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-[23-e][M]-diazepin

(1) 8 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 32,1 g 5-o-adorpbenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3 H-thieno[23-e][l,4]diazepin-2-thk>n in 200 ml Methanol gegeben. Nach einigen Minuten Rühren wurde die Suspension in eine homogene rote transparente Lösung überführt Dann begannen Kristalle auszufallen. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden und anschließender Kühlung mit Eis wurden die Kristalle durch Absaugen filtriert und gut mit Methanol gewaschen wobei 28,6 g eines praktisch reinen, oben angegebenen Materials in Form gelber Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle zeigten nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (Zers.).

(2) 1 ml Hydrazinhydrat wurde zu einer Lösung von 3,4 g 2-Methylthio-5-o-chlorphenyl-7-äthyI-3 H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin in 70 ml Methanol gegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert mit Methanol gut gewaschen und dann aus einem Gemisch aus Äthanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei 2,4 g der angegebenen Verbindung in Form gelber Kristalle erhalten wurden, die bei 214 bis 216° C (Zers.) schmolzen.

(3) 1,5 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 3,1 g 2-Amino-5-o-chlorphenyI-7-äthyl-3 H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin und 0,6ml Eisessig in 20ml Methanol gegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt Die ausgefüllten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert wobei 2,3 g der angegebenen Verbindung in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216° C (Zers.) erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt

2-Hydrazino-5-o-fluorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin, Schmelzpunkt 203 bis 204⁰C (Zers.)

2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-methyl-3 H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, Schmelzpunkt 216 bis 218⁰C (Zers.) und

2-Hydrazino-5-o-bromphenyl-7-äthyl-3 H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin, Schmelzpunkt 189 bis 190°C.

Die Isolierung der dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann vor der Umsetzung mit dem Säurederivat (III) erfolgen. Dabei können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit Hydrazin und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (Ii) ohne Isolierung mit einem Säurederivat (III) hergestellt

to werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach einem der folgenden Verfahren (a) bis (c) hergestellt werden:

Verfahren (a)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) verwendet werden, worin X die Gruppe -NH₂ bedeutet. Bei diesem

Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂ (VIII)

in der Hai und R¹ die vorstehend angegebene Bt-deutung besitzen, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise TiCl, als dehydratisierender Katalysator umgesetzt. Dabei wird beispielsweise das 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 248° C erhalten.

Tautomerie tritt bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) auf, in der X die Bedeutung — NH2 hat:

Hai

NH₂ NH

(X)

der Rückflußtemperatur unterworfen. Ein spezifisches Beispiel wird nachfolgend gegeben:

32 g Diphosphorpentasulfid wurden zu einer Lösung von 40 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3 H-

^r) thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 20 ml Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 60°C eine Stunde gerührt und dann abgekühlt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlung in 2 1 Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen

κι und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus

is Äthanol und Chloroform umkristallisiert und ergab 31,5 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3 H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199° C (Zers.).

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger

2(i Weise hergestellt:

5-o-Fluorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3 H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 188 bis 189⁰C (Zers.);

5-o-Chlorphenyl-7-methyl-l,2-dihydro-3 H-thieno-"' [2,3-e][l,4]diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 218 bis

219°C (Zers.);

5-o-Brompheny]-7-äthyl-l,2-dihydro-3 H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 194 bis 195° C;

Auch hier tritt Tautomerie bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) auf, in der X die Gruppe -SH bedeutet:

(IX)

in der Hai und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung werden jedoch diese Verbindungen als 2-Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (IX) bezeichnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können beispielsweise nach dem in der DE-OS 21 07 356 angegebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO

/s\ ^Hal

R¹ NHCOCH₂NH₂

in der Hai und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch eine intramolekulare Kondensation.

Verfahren (b)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in der X eine Gruppe -SH bedeutet, verwendet werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) der Umsetzung mit Diphosphorpentasulfid (P₂Ss) in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und

Hai

-Hai

C = N

N=C

C=N

CH, ^

SH

in der Hai und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Im Rahmen der Beschreibung werden diese Verbindungen jedoch als Thionverbindungen der allgemeinen Formel (XIII) bezeichnet.

Verfahren (c)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) verwendet werden, in der X eine Gruppe -S-CH₃ bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Thionverbindung der allgemeinen Formel (XlII), die nach dem vorstehenden Verfahren (b) hergestellt worden war, zunächst in das Alkalisalz durch Behandlung mit einem ALkalimetallisierungsmittel, wie Natriummethoxid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel überführt und dann das erhaltene Alkalisalz ohne Abtrennung der Umsetzung mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid unterworfen. Ein spezifisches Beispiel wird nachfolgend gegeben:

1,7 g Natriummethoxid wurde einer Lösung von 10 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-thion in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Dann wurden diesem Gemisch 4,8 g Methyljodid tropfenweise zugegeben und das Gesamtgemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen, das wäßrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Dabei wurden 8,6 g rohes 2-Methylthio-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin als viskoses öl erhalten. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Das reine Produkt bestand gleichfalls aus einem viskosen Öl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in die entsprechenden Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung der Verbindungen mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Fumarsäure überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben besitzen eine ausgezeichnete Narkosepotenzierung Unterdrückung des Kampfverhaltens und antikonvulsativen Effekt, wie sich z. B. durch die folgenden Versuche unter Verwendung von Verbindungen gemäß der Erfindung zeigt:

1) Verfahren
(1) Antikonvulsativer Effekt

Pentylentetrazol (150 mg/kg) wurde subkutan an Gruppen von jeweils 6 Mäusen 15 min nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung verabreicht. Die Anzahl an toten Mäusen wurde innerhalb 3 Std. nach der Verabreichung von Pentylentetrazol gezählt, und dann wurde die ED50, d. h, die erforderliche Dosis, um die Anzahl an toten Mäusen auf 50% zu bringen, graphisch bestimmt

(2) Effekt auf den Traktionstest

Tabelle !

10

25

30

Testverbindung

10(Vergl.) 11 (Vergl.)

Antikonvulsa	Effekt auf den
tiver Effekt	Traktionstest
ED50 (mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)
0,2	14,5
0,12	13,0
0,1	55,0
1,0	380
2,1	300
0,9	60
0,7	95
1,1	308
0,2	75
0,1	0,6
0,02	0,7

20 Die Testverbindungen 1 bis 11 sind nachfolgend aufgeführt:

Der Test wurde entsprechend dem Verfahren von Courvoisier und Mitarbeiter in Psychotropic Drugs, Seite 373 (Herausgeber Garrattini und Mitarbeiter, Elsevier, 1957) durchgeführt Gruppen von 12 weiblichen Mäusen wurden jeweils mittels ihrer Vorderpfoten an horizontalen Metalldrähten von 1,8 mm Durchmesser 15 cm hoch 1 Std. nach der oralen Verabreichung der Testverbindung aufgehängt Die ED50, Ah, die Dosis, welche das Berühren des Drahtes mit den Hinterpfoten innerhalb 30 see bei 50% der Mäuse hemmte, wurde graphisch bestimmt

2) Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

1: o-o-Chlorphenyl-e-athyM H-s-triazolo[3,4-c]-

thieno[2,3-e] [1,4]diazepin, 2: l-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolo-

[3,4-c]thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 3: l,8-Diäthyl-6-o-chlorpheny!-4 H-s-triazolo[3,4-c]-

thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, 4: 6-o-Chlorphenyl-8-methyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-

thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, 5: l,8-Dimethyl-6-o-chlorphenyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-

thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, 6: 6-o-Fluorphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazoIoß^-c]-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin, 7: l-Methyl-6-o-fluorphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolo-

[3,4-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepin, 8: 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin, 9: l-Methyl-e-o-bromphenyl-e-äthyM H-s-triazolo-

[3,4-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepin, 10: l-Methyl-6-phenyl-8-chIor-4 H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin,

11: 1 -Methyl-6-0 chlorphenyl-e-chloro^ H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Die Verbindungen 1 bis 9 sind erfindungsgemäße Verbindungen, während die Verbindungen 10 und der DE-OS 19 55 349 entsprechen.

so Die vorstehenden Testverbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle II

Verbindung

Ri

Cl

Br

-CH₂CH₃

-CH₃

-CH₂CH₃

-CH₃

-CH₂CH₃

-CH₃

Verbindung 10

Verbindung 11 (Triazolam)

50

Tabelle III

Verbindung

B/A

IU

15

20

25

30

35

40

2
3
4
5
6
7
8
9

10

72
108
550
380
143

66.5
136
280
375

6
35

Es ergibt sich aus den vorstehenden Werten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung einen starken anti- 55 konvulsativen Effekt (Antipentylentetrazoleffekt) zeigen, daß sie jedoch von schwächerer Wirkung sind, wenn sie nach dem Traktionstest (ein Effekt der motorischen Koordination) getestet werden, als die bekannten Verbindungen. Die Signifikanz des Traktionstestes liegt ₆₀ darin, daß eine Verbindung mit einem starken Effekt gemessen beim Traktionstest allgemein klinisch nachteilige Reaktionen erbringt, wie Schläfrigkeit, Ataxie und Mattigkeit.

In Tabelle III ist das Verhältnis B/A des ED₅₀-Wertes 65 für den Effekt beim Traktionstest zu demjenigen des antikonvulsativen Effektes aufgeführt, das von großer Bedeutung ist

A: ED5o-Wert für den Anlipentylentetra-

zol-Effekt.
B: ED₅o-Wert für den Effekt auf den

Traktionstest.

Ein niedriges Verhältnis B/A bedeutet, daß die infrage stehende Verbindung wirksam sowohl hinsichtlich des Antipentylentetrazol-Effektes als auch des Effektes beim Traktionstest ist. Solche Verbindungen einschließlich der bekannten Verbindungen dürften nicht als schwache Tranquillizer (Antiangstmedikamente) verwendet werden, da ihre Verabreichung an einen einen schwachen Tranquillizer erfordernden Patienten, beispielsweise notwendigerweise ungünstige Nebeneffekte wie Schläfrigkeit, Ataxie und Mattigkeit verursacht. Tatsächlich wird auch in J. Int. Med. Res., Band 1, Seiten 600 bis 607,1973, die aus dem Stand der Technik bekannte Verbindung Triazolam hauptsächlich als Hypnotikum bewertet.

Andererseits können Verbindungen mit einem hohen Verhältnis B/A und infolgedessen einem hohen Antipentylentetrazol-Effekt, jedoch einem weit niedrigeren Effekt beim Traktionstest, wie die Verbindungen gemäß der Erfindung, sicher als schwache Tranquillizer verwendet werden.

Deshalb ist festzustellen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen hinsichtlich der pharmakologischen Aktivitäten und der klinischen Anwendbarkeiten unterschiedlich sind.

Die pharmazeutischen Präparate können in jeder üblichen Form wie Tabletten, Kapseln oder Pulvern vorliegen.

Formulierungsbeispiele

(a) Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

Verbindung (I)	1 mg
Lactose	30 mg
Mikrokristalline Cellulose	53 mg
Maisstärke	17 mg
Talk	9 mg

110 mg

(b) Ein l%iges Pulver wurde aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung (I)
Lactose
Methylcellulose
Siliciumdioxid

1 Gew.-°/o

97 Gew.-%

1 Gew.-%

100 Gew.-%

Die tägliche Dosierung der Verbindungen (I) oder deren Salze für erwachsene Menschen liegt üblicherweise im Bereich von 2 bis 24 mg in einfacher oder mehrfacher Dosis, kann jedoch in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht und/oder Stärke der zu behandelnden Erscheinungen sowie der Ansprechbarkeit auf die Medikamentierung variieren.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

ö-o-Chlorphenyl-S-äthyM H-s-triazolo[3,4-c]thieno-[2,3-e]fl,4]diazepin

(a) Eine Suspension von 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin in 200 ml Äthylorthoformiat wurde bei 80⁰C gerührt. Etwa 30 Minuten später änderte sich die Farbe des Reaktionsgemisches zu einer orange-gelben durchsichtigen Lösung. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurden das gebildete Äthanol und der Überschuß an Äthylorthoformiat unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zusatz eines Gemisches aus Ligroin und Äthylacetat umkristallisiert. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden abgesaugt und aus Toluol umkristallisiert, wobei 2,7 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°C erhalten wurden.

(b) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyi-7-äthyi-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin und 2,5 g Formiminoäthylätherhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mäßig 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Chloroformphase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz einer geringen Menge an Äthylacetat umkristallisiert. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C erhalten wurden.

(c) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-Chlor-phenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 2,5 g Formamidinhydrochlorid und 3 g 2-Methylimidazol wurde 10 Minuten auf 160⁰C erhitzt Dann wurde zum Reaktionsgemisch Wasser gegeben, das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,4 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C.

(d) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin und 20 ml Ameisensäure wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen, das wäßrige Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,1 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C.

■> (e) Einer Suspension von 6,1 g 2-Amino-5-o-chlorphenyi-7-äthyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin in 150 ml Methanol wurden 2,4 g 2-Methylimidazol und 25 ml einer Methanollösung mit einem Gehalt von 1 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde

ίο bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Diesem Gemisch wurden dann 4,5 g Äthylorthoformiat und 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und das Gesamtgemisch 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, eine wäßrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand zugesetzt und das wäßrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergab die angegebene Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C.

Beispiel 2

1 -Methyl-ö-o-chlorphenyl-S-äthyl^ H-s-triazolo-[3,4-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepin

(a) Einer Suspension von 6,4 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin

in 100 ml Äthanol wurden 16 g Äthylorthoacetat und . 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugefügt und das Ge-

j5 samtgemischt 1 Stunde unter Rückfluß gerührt Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, dem Rückstand eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das wäßrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet unter verringertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristalli-5 siert und ergaben 6,1 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148°C.

(b) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorpheny]-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin und Z5 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuien mäßig linier Rüc-kRuß erhitzt. Nach Abkühlimg wurde die Chloroformphase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt Dem Rückstand wurden 20 ml Aceton und 2 ml einer 30%igen Salzsäure in Äthanol zugesetzt, dann die homogene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,8 g des entsprechenden Dihydrochlorids der angegebenen Vert·;· dung in Form farbloser stark hygroskopischer Granulate te. Dieses Produkt begann bei 175° C zu schäumer, und zersetzte sich bei 195 bis 196° C.

(c) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-ch4orphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[Z3-e][1,4]diaze!pin, 3 g Acet-

amidinhydrochlorid und 3 g 3-Methylimidazol wurde 10 Minuten auf 160⁰C erhitzt Dann wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei ausgefällte rohe kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert und ergab 2,1 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148° C.

(d) Einer Suspension von 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[23-e][l,4]diazepin in 100 ml Chloroform wurden 3 g Acetamidinhydrochlorid und 2,8 g 2-MethyIimidazol zugegeben und das erhaltene Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde zum Reaktionsgemisch Wasser gegeben, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 2,0 g

2-( 1 - Aminoäthyliden)-hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200" C <Zers.).

2,0 g dieses Produktes wurden 10 Minuten auf 195° C erhitzt Dann wurde Wasser zugefügt, das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert und ergab 1,2 g der angegebenen Verbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148° C.

(e) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, 50 g Thioacetamid und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde 10 Stunden auf 19O⁰C erhitzt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben, das wäßrige Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Aceton und 2 ml 30%ige Salzsäure gegeben, die erhaltene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,4 g des entsprechenden Dihydrochlorids der angegebenen Verbindung in Form farbloser Körner. Dieses Produkt begann bei 175° C zu schäumen und zersetzte sich bei 194 bis 196° C.

(f) Eine Lösung von 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin und ImI Essigsäureanhydrid in 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Chloroformphase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,5 g 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 °C (Zers.) erhalten wurden. 3,0 g dieses Produktes wurden 20 Minuten in einem bei 205⁰C gehaltenen Bad unter schwachem Absaugen mittels eines Sauggerätes gehalten. Nach Abkühlung wurde Äthylacetat zugegeben, die erhaltene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristellisiert, wobei 1,8 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148°C erhalten wurden.

ίο Das als Zwischenprodukt dienende 2-Acetylhydrazi-

no-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno[2,3-e] [1.4]diazepin kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

1,0 g Acetohydrazid wurde zu einer Lösung von 3,2 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l^-dihydro-3 H-thienoß^-e] [l,4]diazepin-2-thion in 80 ml Chloroform gegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Dann wurde das Chloroform unter verringertem Druck

abdestilliert, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Toluol und Chloroform umkristallisiert, wobei 3,1 g 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorrhenyl-7-äthyl-3 H-thieno[23-e][1,4]-diazepin mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201° C (Zers.) erhalten wurden.

(g) 10 ml einer Chloroformlösung mit einem Gehalt an 0,8 g Acetylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl- -3 H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin und 1 ml Triethylamin in

jo 60 ml Chloroform gegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt Dann wurde die Chloroformphase aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-

ij trocknet und unter verringertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und die Kristalle durch Saugfiltration gesammelt, wobei 3,4 g 2-Acetylhydrazin-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3 H-thieno-[2,3-e][l,4]diazepin mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201° C (Zers.) erhalten wurden. Ein Gemisch aus 3,4 g dieses Produktes und 25 g Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 150°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit konzentriertem wäßrigen

Ammoniak neutralisiert. Das abgetrennte öl wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert

so und das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Ligroin und Aceton umkristallisiert, wobei die angegebene Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148° C erhalten wurde.
Unter Anwendung des in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden in gleicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

ho (1) 6-o-Chlorphenyl-8-methyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]fl,4]diazepin; Schmelzpunkt 193 bis 194° C;

(2) l,8-Diäthyl-6-o-chlorphenyl-4 H-s-triazolo-[3,4-c]thieno[2,3-e][l,4]diazepindihydrochlorid;

b5 Schmelzpunkt 143 bis 145° C (Zers.);

(3) 6-o-Fluorphenyl-8-äthyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e][l,4]diazepin; Schmelzpunkt 156 bis 157°C;

030 236/140

17 18

(4) l-Methyl-e-o-fluorphenyl-S-äthyl-iH-s-tri- 159⁰C und

azolo[3,4-c]thienop3-e][l,4]diazepin; Schmelz- (6) l-Methyl-e-o-bromphenyl-e-äthyMH-s-tri-

punkt 195 bis 196°C; azolo[3,4-c]thieno[23-e][l,4]diazepin; Schmelz-

(5) 6-o-Bromphenyl-8-äihyl-4 H-s-triazolofS^c]- punkt 142 bis 143° C. tbieno[23-e][l,4]diazepin; Schmelzpunkt 158 bis 5

Claims

Patentansprüche:

1. 6-o-HaIogenphenyl-4 H-s-triazolo[3,4-c]thieno- ^jdii Jer allgemeinen Formel

(Vk,,

R¹

CH₂

C=N