DE2445430C3 - - Google Patents
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- DE2445430C3 DE2445430C3 DE19742445430 DE2445430A DE2445430C3 DE 2445430 C3 DE2445430 C3 DE 2445430C3 DE 19742445430 DE19742445430 DE 19742445430 DE 2445430 A DE2445430 A DE 2445430A DE 2445430 C3 DE2445430 C3 DE 2445430C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
R1
in der R' und R2 die angeführte Bedeutung besitzen
und X eine SH-. NH2-, eine nieder.· Alkoxy-
oder Alkylmoreaptogruppc oder ein Halogenatom
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3— CO — NH- NH2 (III)
in der RJ die angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt,
oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH-NH,
(IV)
in der R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung
besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
RJ—COOH (V)
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt oder
einem funktionellcn Derivat dieser Säure umsetzt, und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b)
erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säurcadditionssalz überführt.
Ii> dem Patent 24 35 041 werden Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Q-C-Alkylgruppe; R2 ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Tiifluormethylgruppe und RJ einen 5- oder
6gliedrigen, ein Sauerstoffatom enthaltenden Ring bedeutet sowie von deren physiologisch verträg-
in der
R1 ein Wasserstoff-, Chloreine C|-C4-Alkylgruppe,
oder Bromatom oder
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Triflunrmethylgruppe und
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine gerudkettige oder
verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-
oder Cyeloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet sowie deren physiologisch vertriiglicheSäureadditionssalzemitanxiolytischer,
spannungslösender, muskelrelaxierender und insbesondere antikonvulsiver Wirkung offenbart.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, die
anstelle des dort genannten Substituenten in 1-Stellung des Moleküls(RJ)einen SauerstofTenthaltenden S-oder
ogliedrigen Ring tragen, eine mindestens ebenso gute Wirkung aufweisen wie die Verbindungen der Hauptpalentanmcldung.
Gegenstand der Erfindung sind somit in weiterer Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatents Verbindungen
der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH-NH,
R1-
(IV)
— R1
in der R1 und R1 die angeführte Bedeutung besitzen
und X eine SH-, NHj-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3—CO— NH-NH2 (III)
in der RJ die angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt
oder
in der R1 und R1 die angeführte Bedeutung besitzen,
mit einer Säure der allgemeinen Formel
r> RJ —COOH (V)
in der RA die angegebene Bedeutung besitzt oder
einem funktionellen. Derivat dieser Säure umsetzt, und daß man gegebenenfalls eine nach α) oder b)
jo erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion a) kann bei Temperaturen zwischen 100 und 250" C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in
Lösungsmitteln wie einem niederen Alkohol, Dioxan, _>. Chloroform, Tetrahydrofuran. Benzol, Toluol, Xylol
oder Gemischen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure. Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toni
luolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte
der Formel
worin
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
CVC-Alkylgruppc,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder cine Nitro- oder Trifluormclhylgruppe und
R1 einen 5- oder ogliedrigen, ein Sauerstoffatom enthaltcndcncn
Ring bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhallen
werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
NH--NH-COR-'
(Vl)
in der die Reste R1, R2 und RJ die oben angeführte
Bedeutung besitzen, zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung der Zwischenprodukte, z. B. bei
Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen, wie Raumtemperatur, ohne Schwierigkeiten möglich.
Die Reaktion b) verläuft unter Verwendung der freien Säure der Formel V oder eines funktionellen
Derivates dieser Säure.
Das funktioneile Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allgemeinen
Formel
RJ— C(OR')j
ein Iminoäther der allgemeinen Formel
ein Iminoäther der allgemeinen Formel
RA —C(=NH)—OR'
ein Amidin der allgemeinen Formel
ein Amidin der allgemeinen Formel
R3—C(=-NH)—NH2
ein Amid der allgemeinen Formel
b5 RJ—CONH2
b5 RJ—CONH2
ein Thioamid der allgemeinen Formel
RJ —CSNH2
RJ —CSNH2
ein Ester der allgemeinen Formel
R3—COOR"
(beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylcster).
ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel
(R-' -CO)2O ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R'- COCI
oder auch ein Nitril der allgemeinen Formel
R-'—CN
Dabei hat in den allgemeinen Formeln dieses Absatzes R1 die unter a) genannte Bedeutung, während R' eine
niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise
in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z. B. als Chlorhydrat, eingesetzt.
Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein
kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z. B. in Methanol, Äthanol, Chloroform,
Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart
eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure. Essigsäure,
Propionsäure, Benzolsulfonsäurc oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden.
Auch die Gegenwart einer Base wie z. B. 2-Mcthylimidazol
als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O und 300'C, vorzugsweise
20 bis 180° C.
Die beim Einsatz der genannten funktionellen Säurederivate zu wählenden Reaktionsbedingungen
sind in dem Patent 24 35 041 ausführlich erläutert.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel 1 können gcwür.schlenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalzc überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methanoder
Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln 111 und V sind literaturbekannt; die Herstellung
des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel Vl kann den vorstehenden Ausführungen entnommen
werden. Die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln 11 und IV ist in der Patentanmeldung
P 24 10030.9 beschrieben.
Nach den angegebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gewünschtcnfalls
in Form ihrer Säureadditionssalzc. erhalten werden:
8-Brom-6-chlorphcnyl-l-tet!ahydrofuranyl-(2)-4H-s-liiazolo-[3,4c>thieno~[2.3e]-l,4-diazepin,
l-TelrahydrofUfänyl-(2)-4H-s-triazölö-[3.4c]-thicno-[2,3
e]-1,4-diazcpin,
8-Chlor-6-chlorphcnyl-l-tetrahydroiuranyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thicno-[2,3e]-l,4-diazcpin.
8-Brom-6-chlorphenyl-l-tetrahydrofuranyl-(3)-4 H-s-iridzolo-[3,4c]-thicno-[2,3'C]-1,4-diazcpin.
8-Brom-6-cWorphcnyl-l-tetrahydropyranyl-(2)-411-s-lriazolo-[3,4c]-thicno-[2..1
c]-1.4-diazcpin, S-Brom-o-chlorphonyl-1-tetrahydropyranyl-! 3)-
4H-s-triuzo|o-[3,4c]-thieno-[?.,3e]-l,4-diazepin,
8-Äthyl-6-chlorpheny!-l-|elrahydropyrany]-(3)-
4H-s-triuzolo-[3,4e]-thteno-[Z3e]-l,4-diazcpin.
ϊ 8-Brom-6-bromphenyM-letrqhydropyranyl-(3)-
4H-s-triazoio-[3,4c]-thieno-[2,3e]-I,4-diazepin.
8-Brom-6-chlorphenyl-I-[5,6-dihydropyranyl-(3)]-4H-s-triazo|o-[3,4c>thieno-[2,3e]-1,4-diazepin,
κι 8-Brom-6-chlorphenyl-l-tetrahydropyranyl-(4)-4
H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3 e]-l ,4-diazepin,
8-Brom-6-bromphenyl-l-letrahydropyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin.
8-Chlor-6-chlorpheny!-l-tetrahydropyranyl-(4)-
8-Brom-6-bromphenyl-l-letrahydropyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin.
8-Chlor-6-chlorpheny!-l-tetrahydropyranyl-(4)-
i» 4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin,
8-Brom-6-fluorphenyl-l-tetrahydropyranyl-(4)-4 H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2.3e]-l, 4-diazepin.
8-Brom-6-fluorphenyl-l-tetrahydropyranyl-(4)-4 H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2.3e]-l, 4-diazepin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw.
>(i deren Säureadditionssalze vcisen wertvolle therapeutische
Eigenschaften auf. 1Mc haben sich bei der
Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und
muskelrelaxierend wirksam erwiesen und überdies
r, eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben auch die Eigenschaft, die Futtcraufnahmc bei
Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist auch ihre außerordentlich geringe Toxiziüil. Sie
sind bekannten Thieno-l,4-diazepinen ohne zusätz-
Ki liehen Triazolring, wie sie beispielsweise aus den
DE-OS 2155 403 und 22 21 623 bekannt sind, insbesondere
durch ihre sehr stark ausgeprägte, im sog. Pentetrazol-Test nachweisbare antikonvulsive Wirkung
überlegen, während sie den aus der DE-OS
υ 2229 845 bekannten 8-Alkyl-6-aryl-thieno-[2,3e]-4H-s-triazolo-[3.4c]-l,4-diazcpinen
zwar im Wirkungsbild ähneln, ihnen aber hinsichtlich der Wirkungsstärke um mehr als eine Zehnerpotenz überlegen sind. Als
besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbin-
.Ki düngen und deren Säureadditionssalze erwiesen, bei
denen R1 ein Bromalom, R2 ein Chloralom und R1
einen ein Sauerstoffatom in 3- oder 4-Stc!lung enthaltenden ögliedrigen Ring bedeutet, insbesondere das
8 - Brom - 6 - chlorphcnyl - I - tetrahydropyranyl - (4)-
•r, 4H-S- triazolo[3.4c]thicno[2,3c]l,4 - diazepin und
das e-Brom-o-chlorphenyl-1 -tetrahydropyranyl-(3)-4H
- s - triazolo[3,4c]thieno[2,3c]l.4 - diazepin und deren Säureadditionssalzc.
Die Einzcldosis der erfindungsgcmiiOcn Substanzen
-,(i liegt bei 0.05-50, vorzugsweise 0.1 25 mg (oral)
und 5 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mil anderen
erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch
v> in Kombination mit weiteren pharmnkologisih aktiven
Wirkstoffen wie Spasmolytika oder /i-Rczeplorcnbloekcr
zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten. Kapseln.
Zäpfchen, < ösungen. Säfte. Emulsionen oder disper-
M) siblc Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise
durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffcn, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonal. Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais-
h1. stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder
Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstcanit oder Talk, und'odcr Mitteln zur Erzielung des Dcpolcffektcs,
wie Carboxypolymcthylen. Carhoxyniethyl-
cellulose. Cc 11 u I oscacct a t ρ h (h a I ;i t, oder Polyvinylacetat
erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit
üblicherweise in Dragccübcrzügcn verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi
arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Dcpotcffcktcs oder zur
Vermeidung von Inkompatibilitütcn kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen
kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes
aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Iableiten erwähnten llilfsstoffe verwendet
werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. WirkstofTkombination können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie S;lii'h:lrin f'vrl:im:il ΓίΙνπτιη iwli'r /llrWpr
■ -j- j — — - -
sowie ein gcschmaeksvcrbesscrndcs Mittel, z. B. Aromastoffe.
wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspcndierhilfsstoffe oder Dikkungsmittel.
wie Natriumcarboxymethylcellulose. Netzmittel,beispielsweise Kondensationsprodukte von
Kettalkoholen mit Äthylenoxid, oder SchulzstolTe, wie p-l [ydroxybenzoate. enthalten.
Injeklionslösiingen werden in üblicher Weise, z. B.
inner Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-l Iydroxybcnzoatcn,
oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetracssigsäurc hergestellt und in
Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise
hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder
Sorbit, mischt und in Gclatinekapscln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischcr mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie
Neutralfetlcn oder Polyäthylcnglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
S-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-tetrahydrofuranyl-(2)-4H-s-triazolo[3.4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin
a) 0.01 Mol = 3.7 g 7-Brom-5-(o-chlorphcnyl)-3H[2.?e]thieno-l,4-diazepin-2-thion
vom F. 214'C (Zcrs.l werden mit 50 ml Dioxan und 1,3 g Tetrahydrofiiran-2-carbonsäurehydrazid
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anhand einer DC-Kontrolle wurde
festgestellt, daß sich nach dieser Zeit unter den angegebenen Reaktionsbedingungen das als Zwischenprodukt
entstandene 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2 - tetrahydrofuranyl - (2) - carbonylhydrazino - 3 H-[2.3e]thieno-1.4-diazepin
bereits zur Titelverbindung ringgeschlossen hat.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand über SiO2 chromatographiert, wobei als EIutionsmiuel
Methylenchlorid mit 2% Methanol benutzt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält
man 3.1 u = 66.2% der Titelverbindung vom F. 138
bis 140 C.
b) 0,01 Mol = 3,7 g 7-Brom-5-(o-chiorpheny!)-3H[2,3e]thieno-1.4-diazepin-2-thion
werden in 50ml Tetrahydrofuran mit 1.3 g Tetrahydrofuran-2-carbonsäure-hydrazid
3 Stünden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält eine tiefrote Lösung. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenigÄthanol zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden
abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Man erhält auf diese Weise 2,8 g = 59,7% d. Th. 7-Brom-5
-(o-chlorphenyl)-2- tetrahydrofuranyl -(2)-carbonylhydrazino-3H[2,3c]thicno-I,4-diazcpin
vom F. 199 ί bis 2000C.
Diese Verbindung wird mit 20 g Kieselgel in 60 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Das
Xylol wird abgegossen und die Titelverbindung aus dem Kieselgel mehrmals mit siedendem Methanol
in extrahiert. Das Eluat wird eingedampft und der
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,0g = 74,7%d.Th. vom Fp. 140 bis 142 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 7-Brom-5 - (o - chlorphcnyl) - 3H[2,3c]thieno - 1,4 - dia/.epin-
r> 2-lhion erhält man nach den Angaben in Beispiel la)
der deutschen Patentanmeldung P 24 IOO3O.9 durch Erhitzen des literaturbekannten 7-Brom-5-(o-chlor
nhrnyl) - λ ΗΓ 7.3e]thieno - 1.4 iliiizepin - 2 - ons mil
Phosphorpcntasulfid in Pyridin.
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-tetrahydropyranyl-(2)-4
H-s-triazolof 3.4cjthieno[2,3c] 1,4-diazepin
0,01 Mol = 3,7 g 7-Brom-5-(o-chlorphcnyl>3 H[2.3e]thicno-l.4-diazcpin-2-thion werden mit 80 ml
Ätliiinr!. 8 ml Pyridin und 1,5 g Tctrah) Jropyran-2-carbonsäurchydrazid
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und
»ι der Rückstand mit kaltem Äthanol verrieben.
Man erhält 3,5 g 7-Brom-5-(ochk>iphenyl)-2-tetrahydropyranyl
- (2) - carbonylhydrazino - 3H[2,3e]-thieno-l,4-diazcpin
vom F. 185 C.
Diese Verbindung wird in 60 ml Xylol mit 20 g
π Kiesclgcl 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Das Xylol wird abgegossen und die Titclvcrbindung
aus dem Kicselgel mit siedendem Methanol extrahiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert.
κι Man erhält 1,9 c der Titclvcrbindune vom F. 211
bis 212 C.
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-(tetrahydropyranyI-(4|- 4H-s-triazolo[3.4c]thicno[2,3e]1.4-diazcpin
0,01 Mol = 3.7 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyi|-
3H[2.3e]thieno-l,4-diazepin-2-thion werden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und portionsweise mit
in 0.5 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion vt—setzt.
Durch Eiskühlung hält man die Temperatur auf 20 bis 25 C. Nach 15 Minuten werden 1 ml Methyljodid
hinzugefügt und anschließend 30 Minuten bei 400C gerührt.
"ή Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den
Rückstand in Methylenchlorid auf. Die anorganischen Salze werden mit Wasser ausgewaschen. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die rohe Methylmercaptoverbindung.
bo 3.2 g dieser Methylverbindung werden zusammen
mit 1,2 g Tetrahydropyranyl-^carbonsäurehydrazid in 50 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht
und hierbei Stickstoff durch die Lösung geleitet. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und
h-, gibt zum Rückstand !00 rn! Xylol und" 30 g Kieseigel.
Zur Vervollständigung der Ringschlußreaktion wird 3 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Den Ansatz
arbeitet man anschließend analog Beispiel 1 b auf
und erhält nach dem Umkristallisieren aus Dioxan 3,4 g = 74% d. Th. farblose Kristalle vom F. 257 bis
258" C.
8-C'hlor-6-(o-chlorphenylH-(tetrahydrofuranyl-(2))-4if'S-triazolo[3,4c]thicno[2,3e]l,4-diazcpin
0,01 Mol = 3,25 g 7-Chlor-5-(o-chlorphcnyl)-2-hydrazino-3H[2,3e]thicno-l,4-diazepin,
hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Th icnodia/epin-
Ihions mit Hydrazin [F. 236" C (Zcrs.)] werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 1,0 ml
Tetrahydrofuran^-carbonsäurechlorid versetzt. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel
ab und arbeitet wie unter Beispiel I a beschrieben auf.
Hierbei werden 1,3 g = 32% d.Th. farblose
Kristalle vom F. I9I°C erhalten.
Analog den Beispielen I und 2 wurden die folgenden Endprodukte aus den ebenfalls angegebenen Hydrazino-Verbindungen
erhallen.
Beispiel Nr. R1
F.
Γ C)
F.
Hydra/id
("O
Br
Br
Br
Br
C2H5
C2H5
Cl Cl
Br Cl
190 191
187 188
187 188
138 140
(I Mol CH1OH)
242
I74 I75
212 (Zers.)
200 (Zers.)
197 (Zers.)
Formulicrungsbeispiele
a) Dragees Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Beispiel 3 vorliegender Anmeldung 1,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 19,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer IO%igen wäßrigen
Gelatinelösung durch ein Sieb mit I mm Maschen weite granuliert, bei 40° C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die
so erhaltene Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension
von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees
werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg.
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 6 vor-
liegender Anmeldung 0,5 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 43,5 mg
Lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
100.0 mg
Herstellung
Herstellung
Wirkstoff und Magncsiumstcaral werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert,
das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann
zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositoricn
I Zäpfchen enthält:
I Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Beispiel 8 vor-
Iiegener Anmeldung 5.0 mg
Zäpfchenmasse 1695,0 mg
Herstellung
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und
auf 40"C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35"C in leicht vorgekühlte Formen
gegossen.
Claims (7)
- Patentansprüche:I. I-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazoIo[3,4c]-lhieno[2,3e]l,4-diazepine der allgemeinen Formelin der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromaloin oder eine C,-C4-Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff-. Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet gemäß Patent2435041, gekennzeichnet durch die Bedeutung des Restes R3 als S- oder 6gliedrigen, ein Sauerstoffatom enthaltenden Ring sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für ein Bromatom, R2 für ein Chlor- oder Bromatom und Ri für einen ein Sauerstoffatom in 3- oder 4-Stellung enthaltenden ogliedrigen Ring steht und deren physiologisch unbedenkliche SUurcadditionsalzc.
- 3.8- Brom - 6 - (o - chlorphcnyl) -1 - tetrahydropyranyl - (4) - 4M - s - triazolo[3.4c]thieno[2,3e]-1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Süurcadditionssulzc.
- 4. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphcnyl) -1 - tetrahydropyranyl - (3) - 411 - s - triazolo[3,4c]thicno[2,3e]-1,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säurcadditionssalze.
- 5. 8 - Brom - 6 - (o - bromphcnyI) -1 - tetrahydropyranyl - (4) - 411 - s - lriazolo[3,4c]thieno[2,3e]-1,4-diazcpin und dessen physiologisch verträgliche Säurcadditionssalze.
- 6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelliehen Säureadditionsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Priority Applications (55)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
AT108975A AT338799B (de) | 1974-03-02 | 1975-02-14 | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
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