PL99177B1

PL99177B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny

Info

Publication number: PL99177B1
Application number: PL1975195734A
Authority: PL
Priority date: 1974-03-02
Filing date: 1975-03-01
Publication date: 1978-06-30
Also published as: CH611900A5; JPS5180899A; YU102482A; GB1497527A; FI750592A; BG26391A4; IE42737B1; YU47775A; PL96223B1; DD120022A5; CA1073904A; BG26390A3; FI59099C; NL163515C; US4094984A; YU39732B; ES435223A1; FI59099B; NL163515B; DK80775A

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.03.1979 99177 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Int. Cl.2 C07D 495/14 C07D 243/06 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim (Republika Federalna Niemiec) Sposób Wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny Praedlmioltem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych 6-airylo- 4H-s-triaaolo-[3^4c]-tieiio-^^^ o ogólnym wzorze 1, oraz ijch farmakologliczinie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 symbol Rj oznacza atom wodoru, chloru,, bromu lub grupe alkilowa o 1^-4 atomach wegla, R2 v oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe niitirowa lub trójiluorometylowa, a R3 oznacza grupe alkokisylowa lub aikilomerkap- to o 11—8 atomach wegla, gruipe cykloaljkilowa lub cykloalkenylowa o 3^-6 atomach wegUa, 5- lub 6- cizlonowy, zawiierajacy a&oim tleniu, siarki lub azotu pierscien nasycony lufo nienasycony, przy czym pierscien zawierajacy azot jest przy atomie azotu ewentualnie podstawiony nizsza grupa 'ajjrilowa i w przypadku gdy Ri oznacza atom bromu symbol R3 oznacza tez atom wodoru, grupe alkilowa lub' hydroklsy^alkilowa o lr^4 atomach wegla.Z przeprowadzonych badan wynika, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku* wyka¬ zujace dzialanie uspokajajace, odprezajace i prze- ciwdngawkowe, przewyziszaja swa aktywnoscia zna¬ ne triazolonbenzodwiuizepiny oraz triazolotienodwu- azepimy. jEteeprolwadzone miizelj tesity wskazuja na to w sposób oczywisty.Jako substancje porównawcza stosowano Dia- zepiam (triazolo-ibeoizodwuiaziepihe) i diwie triazolo- tienodwuazepiny.Do testów stosowano myszy Albino (NMRI) o ciezarze ciala 20—25 g lub szczury Albino o cieza¬ rze ciala MO—2K0 g. Z wyjatkiem testów na sytua¬ cje konfliktowa), dawke podawano 10 zwienzejtom.Test na sytuacje konfflikitiowa przeprowadzono na 4 zwierzetach.Sulbstancje poddawane badaniom zawieszano w oliwie i we wszystkich przypadkach wprowa¬ dzano do zoladka za pomoca zglebnika przetlyko- wo-zolajdkoweigo. 1. Amtagoniizm wobec Penitetirazoianu: Dawka, przy której wystepuje smienteikie dzia¬ lajcie 126 mig/kg pentyleaiotetlrazolu zostala wpro¬ wadzona dootrzewlnowo w 1 godzine po poda¬ niu substancji testowej u SOP/o zwierzat dziala¬ nie smiertelne zostalo zniesione. (M. I. Gduck- mann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965). 2. Sytuacja konfliktowa {Inhiibditiion of Faisive avoi- dlence): Dawka, przy której zwierzeta, znajdujace sie w sytuacji konfliktowej, dziesiec razy naciskaja guzik, azeby otrzymac pigulke z pozywieniem, aczkolwiek wlaczony sygnal* wskazuje, ze jedno¬ czesnie z osiagnieciem pigulki z pozywieniem nastepuje kara w postaci uderzenia elektrycz¬ nego. (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn, 149, 243 (1964). 3. Test agresji wywolanej izolacja (lisolation indu- ced figihtt): 99 177s 99 177 4 Dawka, przy której wystepuje agresywnosc do¬ roslych trzymanych podczas 3—4 tygodni w ciemnosciach mlodych myszy, zostala zahamo¬ wana u 50*/o zwierzat (Wirth, Horlein, Risse u. len lulb mieszaniny tych rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, takie¬ go jak kwais solny, siarkowy, fosforowy, polifos- forowy, octowy, propionoiwy, benzenosultfonowy Ri Blr B|r Br Br Blr Sr" Br Br Br Br Br B/r Bjr a a Diazepaim Zwiazek R-2 (Cl tf Br H C^ •di c)i a a a Cl a Cl o ia H tRs PH3 CH3 CH3 CH3 wzór 13 OCH3 Bjr wzór 16 wzór 32 wzór 14 wzór 33 wzór 34 wfzór 21 wzór 35 CH3 CH3 Farmakologia Antagoniizmi wobec Pente- .trazolami szczur ED50 Mg/kg lQ,7 11,9 W 4,2 4,0 — 2,r 1,7 l U- '¦ — < — ,7 1,2 8,0 2,4 2,9 7,5 8-chloro-6-fenylo-l-bromo-4H-s- tiriazoio-[3,4-c]-l4Hbanzodwuazepiina . w_ Antagonizm wobec P(ente- trazolanu mysz ED50 nig/kg ! I0j,07 I0yl4 |Q,12 0,8 ^4 0,36 0,45 0,5 '¦ 10,74 0,16 0,56 0V17 0,025 0,3 M 13,0 li,2 flA2B Test2 Geller/a szczur DT10 mg/kg 4*3 1,5 %6 1,9 1,3 1,7 0^8 M 0l,67 ,« 2|,0 01,5 0f,5 *2 6,7 4,2 8,7 ,0 Tests ag¬ resji wy- wfolaneij izolacja ED50 mg/kg A2 0,8 ftp i0(,6 1Q,5 ^ [Al 0(,3 J— 1—» — M 0,15 sl,0 1,9 W ly5 ; t— «* LD504 mysz mg/kg X3500 13OO0 3940 3i00i0 (3iO0O — 13i000 \3000 \—1 — —i |1400 |3000 — 2J3OI0 1260 990 iili280 Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn. 115; 1—31 40 (1058). 4. LDfi0: Dawka, przy której przyzywa 50°/o zwierzat.(Lichtfield i Wilcoxon„ J. Pharmacol. Exptl.Theratp. 96, 99<1949). « Podane wartosci zostaly we wszystkich testach us¬ talone graficznie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze li, wytwarza sie przez cyklizacje bezposred¬ nia zwfiajzku o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja 50 wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe -SH, -NH2, nizsza grupe aikoksylowa luib aJkilamerkapo lub znajdujace sie w tautomeryczinej równowadze grupe tionowa albo atom chlorowca, ze zwiaz¬ kiem o. wzorze 3., w którym R3 mia wyzej podane 55 znaczenie lub powstajacy produkt posredni o wzo¬ rze 4, w którym Rj9 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyodrebnia sie i cykliizuje i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól 60 addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—250°C bezrozjpuszczalnikowo lub tez w srodowisku roz¬ puszczalnika, takiego jak metanol, etanol, dioksan, chloroform, czteroiwodorofuran, benzen, toluen, ksy- w lub toluenoisuilfonowy. Prowadzi ona na ogól bez wyodrebniania powstajacych produktów posrednich o wzorze 4, jednakze wyodrebnienie produktów posrednich przy uJtrzymaniu lagodnych warunków reakcji, np. w temperaturze pokojowej, jest mozli¬ we bez tirudmosci.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 sa zna¬ ne z literatury fachowej. O ilex wytwarzanie sub¬ stancji o ogólnych wzorach 4 wynika z poprzed¬ nich wywodów, to wytwarzanie substancji o ogól¬ nych wzorach 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 z podstawnikiem Ri oznaczajacym Hal (które ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 3 mozna przeksztalcac w produkty koncowe o ogólnym wzorze 1 albo tez za pomoca hydrazyny mozna przeksztalcac w zwiazki o ogól¬ nym wzorze 5) wytiwairza sie z wyjsciowych, zna¬ nych z literatury (wylozemiowy opis patentowy RFiN DOS nr 22ilffll&7) zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 6, w .którym R2 ma poprzednio omówione zna¬ czenie, chlorowcujac te zwiazki w znany sposób i poddajac reakcji otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym Ri i R2 maja poprzednio o- mówione znaczenie (a czesc z nich jest równiez znana z wylozeniowego opisu patentowego RFN DOS nr 2 22(1623), w srodowisku. rozpuszraalniika*99177 6 takiego jaik pirydyna, dwumetylotformamid, oztero- wodorofuran lub ich mieszaniny. Utrzymuje sie przy tym temperature od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, otrzymujac zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe —SH. Zwiazki te po¬ zostaja w tautomerycznej równowadze z odpowied¬ nimi zwiazkami tionowymi wedlug schematu 1, po¬ danego na rysunku, przy czym we wzorach Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te, po prze¬ ksztalceniu ich za pomoca srodka wprowadzaja¬ cego metal, takiego jak metanolan sodowy lub amidek sodowy, w srodowisku rozpuszczalnika do odpowiednich soli, mozna bez uprzedniego wyod¬ rebniania przeprowadzac w znany sposób za pomo¬ ca znanych srodków alkilujacych, takich jak jodek metylu lub alkilu, w takie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza nizsiza grupe tio- alkilowa.Zwiazki o ogólnych wzorach 6 i 7 mozna otrzy¬ mywac metodami omówionymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN DOS nr % 107 356 oraz nr 2 144105, polegajacymi na tym, ze zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w kjtórym R2 m^ poprzednio omó¬ wione znaczenie, a R'i oznacza atom wodoru lub bromu, poddaje sie kondensacji wewnatraczastecz- kowej. Szczególnie korzystny wariant tej reakcji polega na tym, ze cyklizacje przeprowadza sie na drodze ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec oddzielacza wody z zastosowaniem zelu krzemion¬ kowego jako srodka odwadniajacego. Dzieki temu otrzymuje sie znacznie wyzsza wydajnosc i czy¬ stosc produktu.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna¬ cza nizsza grupe alkokisylowa, mozna otrzymywac tak, ze znane aminoketony o ogólnym wzorze 9, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ortoestrem kwasu chlorowco- octowego o ogólnym wzorze 10, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub jodu, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którynj R, Ri, R2 i Hal maja wyzej podane znaczenie. Jezeli symbol Hal oznacza atom chloru, to najpierw na dirodze reakcji Finkeistek^a (to znaczy na drodze reakcji z jodkiem sodowym w srodowisku acetonu) wymienia sie atom chloru zwiazany alifatycznie w zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 11 na atom jodu. Otrzymany zwiazek chlorow¬ cowy poddaje sie nastepnie reakcji z amoniakiem w dioksanie lub w czterowodorofuranie. Powsta¬ je przy tym przejisciowy zwiazek aminowy o ogól¬ nym wzorze 12, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przechodzacy bezposrednio w zwiazek o ogólnym wzorze 2c, w którym R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie.Wytwarzanie zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe aminowa, moze naste¬ powac tak, ze substancje o wzorze ogólnym 7, 0- trzymane droga chlorowcowania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 6, poddaje sie reakcji z amoniakiem.Reakcje te przeprowadza sie w srodowisku .roz¬ puszczalnika, takiego jak czterowodorofuren, w obecnosci kwasu Lewis^ takiego jak chlorek ty¬ tanu. Równiez i te zwiazki podlegaja tautomerii 40 45 50 55 60 05 wedlug schematu 2. We wzorach Rx i R2 maja po¬ przednio omówione znaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci te¬ rapeutyczne. Przy zastosowaniu róznych farmako¬ logicznych metod testowych okazalo sie, ze zwiaz¬ ki te dzialaja uspokajajaco, odprezajaco w sta¬ nach napiec i relaksujaco wobec miesni a ponadto wykazuja intensywne dzialania przeciwdrgawko- we. Maja one takze wlasciwosc powaznego wzmoc¬ nienia przyswajania pokarmu u ssaków. Godna uwagi jest tez ich nadzwyczaj niska toksycznosc.Przewyzszaja one znane tieno-l,4-diazepiny nie za¬ wierajace dodatkowego pierscienia triazolowego, takie jak omówione w wylozeniowych opisach pa¬ tentowych RFN DOS nr nr 2155403 i 222,1023, swoim bardzo silnie wybijajacym sie dzialaniem przeciwdrgawkowym, stwierdzalnym w tak zwa¬ nej próbie pentetrazolowej, natomiast w obrazie oddzialywania sa wprawdzie podobne do znanych z wylozeniowego opisu patentowego RFN DOS nr 2 22$ 845 S-alkilo-e-arylo-ntieno-^aeJ^H-SHtriazolo- -[3,4c]-l),4-diazepin, lecz pod wzgledem sily dziala¬ nia przewyzszaja je o ponad jedna potege liczby dziesiec. Jako szczególnie cenne okazany sie przy tym takie zwiazki wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, w których Rj oznacza atom bromu, R2 oznacza atom chloru lub bromu, a R3 ozna¬ cza grupe metylowa, cykloalkilowa, czterowodoro- piranylowa, ewentualnie podstawiona grupe pipe- rydylowa lub atom bromu, a zwlaszcza takie zwia¬ zki, * jak 8-bromo-6-o-chlorofenylo.-1-cykloheksyIo- -4H-;s^triazolo- [3„4c] -itieno-[2,3e]-l,4^dwuazepina * (Rl = Br, R2 = Cl, R3 = C6HU), . 8^bromo-6-o- -ibromofenylo-l-cykloheksylo-4H-is-tiriaaoilo-I3,4c]- -tieno-[3,3e]-l,4-dwuaizepina (Ri = Br, R2 = Br, R3 = CeHji), 8-bromo-6-o-chloroifenylo-l-cyklobu- tylo-4H-ls-triazolo-{31,4c]-tieno-[2(,3e]^l#4^dwuazepina (Ri = Br, R2 = Ci, R3 = CaHy), 8-bromo-6-o-chloro- fenylo-l-cyklopentylo-4H-.s-triazolo^3;,4c]-tieno- -[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R$ = C5H9), 8-bromo-6-o^chlorofenylo-lncyklopropylo- -4H^s^triazolo.-[3,4c]-tieno-£2,3e]-il,4^dwaiazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C5H5), 8Hbromo-6-o-chloro- fenylo-lnmetylo-4H-is^a:iaizolo-(3,4c]-tiiieno-[2^e]-l24- -dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R» = CH3), 8-bro- mo-6^o-chlorofenylo-(l-hydroksyetylo-4H-is-triazo- lo^S^cJ-tieno-te^el-l^Hdwuazepina (Rj =, Br, R2 — Cl, R3 — CH2-CH2OH), 8^bromo-6-o-chlorofenylo- -l-czterawodoropiranylo-(4)-4H^s-!triazolo-(3,4ctiie- noH;23e]-lv4^dwuazepiina (Rj = Br, R2 = Cl, R3 = CgHioO), 8-bromo-6K)-crilorofenylo-1 -czterowodor0- piranylo(3)-4H-£^triazolo-£3,4c]-tieno-[i2,3e]Hl,4^dwu- azepina (Ri = Br, R2=d, R3=C5H1 ^HC1Morofenylo-;lHcrzterowodoiroifuranyloH(2,)-4H^s- -triazolo-[3^4c]^ieno-£2^e]-il,4-diwuaizepina (Rj=Br, R2 = Br, R3 = C4H7O), 8-bromo-6-o-chlorofenylo^l- [NHmetyiopiperydylo-(3)]-4HHS-(triazoilo-[3,4€l-ftieino- -{2f3e]Hl,4-dwuazepina (Ri=Br, R2=C1, RS=CH3- -N-C5H10, 8-bron^o-6-o-chJ)Orctfenyio-l-ioztterowodo- roti«cpi!ranyio^(2)-4HTS-ltriazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-i,l#4- ^diwuaizepina (Rj=Br, R2=Cl/R3=CffH1QS), l,8^dwu- ibromo-6-o^chlorofenylo-4H-s^triazolo-[3,4c]^tieno- [2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = Br) i 8-bromo-6^-cWoxofenylo-l-metoksy-4H-s-triiazo^i dditt lo-t3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwua!zepina (Ri=B.r, R2=C1, R$ = OCH3) i jej sole addycyjne z kwasami.Dawki jednostkowe substancji wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza 0^05—50, korzy¬ stnie 0,1—25 mg (doustnie), a dawki dzienne wy¬ nosza 5—150 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane pojedynczo lub lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi wytworzonymi spo- isobem wedlug wynalazku, ewentualnie razem z dalszymi substancjami farmakologicznie czynny¬ mi, takimi jak substancje przeciwskurczowe lub blokujace receptory-/?. Do odpowiednich postaci preparatów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki^ emulsje lub proszki dysper¬ syjne; Odpowiednie tabletki mozna otrzymywac np. na drodze mieszania jednej lub wielu substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, przykladowo z obojetnymi rozrzedzalniikami, takimi jek weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wia¬ zacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodka¬ mi smarujacymi, takimi jak stearynian magnezu kub talk i/lub ze srodkami umozliwiajacymi osiag¬ niecie efektu racjonowania, takimi jak karboksy- polimetylen, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga skla¬ dac sie z kilku warstw.Z rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tabletki, mozna odpowiednio na drodze ich powlekania srod¬ kami, stosowanymi zwykle w otoczkach drazetek, takimi jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier, sporzadzac drazetki." W celu osiagniecia efektu racjonowania lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników mo¬ ze rdzen drazetki równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetki moze w celu uzyskania efektu racjonowania skladac sie z kil¬ ku warstw, przy czym stosowac mozna substancje pomocnicze, podane przy omawianiu tabletek.Soki z substancja czynna, wytworzona sposo¬ bem wedlug wynalazku, lub z kompozycja substan¬ cji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklamat, gli¬ ceryna lub cukier, oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, taki jak wanilia lub ekstrakt pomaranczowy. Moga one zawierac sub¬ stancje pomocnicze do sporzadzania zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetyioceluloizy, dalej srodek zwilzajacy, taki jak produkt kondensacji wyzszych alkoholi alifa¬ tycznych z tlenkiem etylenu, albo srodki konserwu¬ jace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sde w zna¬ ny sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydiToksybenEoesany, lub srodki stabilizujace, takie jak sole metali alkalicznych z kwasem ety- lenodwuiatniflaojczte^ooctowyim, a otrzymanym roz¬ tworem napelnia sie flakony lub ampulki do wstrzykiwan, Kapsulki, zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych lub kompozycji substancji czynnych, mozna np. sporzadzac mieszajac substancje czyn-' 40 45 50 55 sorbit i zamykajac mieszanine w kapsulkach ze¬ latynowych.'Odpowiednie czopki mozna sporzadzac np. na drodze zmieszania z przewidzianymi do tego celu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol po¬ lietylenowy liub jego pochodne. iSubstraty o wzorze 7 otrzymuje sie nastepujaco: a) 0,03 mola zwiazku o ogólnym wzorze 6, po¬ dobnie jak podano w opisie patentowym RFN DOS nr 2221023, rozpuszcza sie lub zawiesza w 60 ml chloroformu a po dodaniu 6 ml pirydyny zadaje sie w ciagu 5 minut, 4,7 g bromu. Calosc miesza sie nadal w temperaturze 25—30°C w ciagu 45 ¦minut, przy czym zwiazek o ogólnym wzorze 7 wytraca sie przewaznie w postaci zóltawego osadu, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem. Otrzymuje sie 10—12 g zwiazku o ogólnym wzorze 7, który w postaci surowego pro¬ duktu mozna stosowac w reakcji tionowania. b) 17 g 2-bromoacetyloamiino-3-[arylo]-tiofenu rozpuszcza sie w 200—250 ml chloroformu i zadaje w temperaturze pokojowej 20 ml pirydyny a nas¬ tepnie 5 ml bromu. Po 2-godzinnym mieszaniu ca¬ losc wytrzasa sie kilkakrotnie z woda, warstwe chloroformowa suszy sie nad MgS04, zateza, a po¬ zostalosc zarabia sie izoeterem, otrzymujac 10— g 2-bromoa,cetyloamino-3-[arylo]-4-bromo-tiiofe- nu. g tego zwiazku rozpuszcza sie w 400 ml octanu etylowego i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej wprowadza sie amoniak gazowy. Wy¬ tracony chlorek amonowy odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przesacz odparowuje sie pod próznia otrzymuje sie 7^8 g zwiazku acyloamino- wego, odpowiadajacego ogólnemu wzorowi 8. 7 g tego zwiazku ogrzewa sie w 80 ml toluenu i 35 g zelu krzemionkowego w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1 godziny wobec oddzielacza wody.Calosc chlodzi sie do temperatury 50—60°C i do¬ daje 50 ml metanolu. Po odsaczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przemywaniu otrzymuje sie z przesaczu 3—4 g oczekiwanego zwiazku, odpo¬ wiadajacego wzorowi 7. • Wytwarzanie substratu o ogólnym wzorze 2 pro¬ wadzi sie nastepujaco: 0^2 mola 2-amino-5-bromo-3-(o^chlorabenzoilo)- ^tiofeniu, odpowiadajacego wzorowi 9, mieszajac ogrzewa sie z 78,4 g (0,4 mola) ortochlorooctanu etylowego (porównaj wzór 13) w 1 litrze benzenu w temperaturze wrzenia w ciagu 8 godzin, przy czym po uplywie okolo 4 godzin dodaje sie 0,01 ml kwasu trójfluorooctowego. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie, a pozostalosc orboestru usuwa sie w wysokiej prózni.Surowa substancje miesza sie w 1,5 litra acetonu z 16—20 g jodku sodowego w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. "Calosc odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu.Roztwór w chlorku metylenu wytrzasa sie kilka¬ krotnie z woda z lodem i suszy nad siarczanem magnezowym.Pozostalosc (surowy produkt o ogólnym wzorze 11) roizpuszcza sie w 150 ml absolutnego dioksanu i w ciagu 1—2 godzin wprowadza sie w temperatu- ne z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub « rze pokojowej gazowy amoniak. Nastepnie rozpusz-9 99177 czalnik odpedza sie pod próznia, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda z. lodem, roiztwór suszy sie nad siarczanem magne¬ zowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc oilej stanowi zwiazek tytulowy i moze, analogicznie jak tio-zwiazek poprzednio opisany, byc poddawa¬ ny reakcji, prowadzacej do pochodnej hydrazyny.Przyklad I. 8-bromo^-o^hlorofenyIo-l^metylo- -4H- s-triiazolo -[34c]4ienio-[2,3e]-l,4 a) 1)1,5 g 7-bromo-5-oJchlorofenylo-3H-p,3e]-tie- no-l,4-dwuazepinonu-2 (opis RFN DOS 222*1623) odpowiadajacy wzorowi 7, mieszajac ogrzewa sie ' ze 100 ml absolutnej pirydyny i 6,5 g pieciosiarczku dwufoisforu w ciagu 4 godzin w temperaturze 55— 60°C. Calosc chlodzi sie i wlewa do 100 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodowego, ochlodzonego w lodzie. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa woda, rozpuszcza w 100 ml chlorku metylenu, a roztwór suszy sie i odparowu¬ je, po czym pozostalosc zarabia sie niewielka ilos¬ cia chlorku mYtylenu. Po odsaczeniu pod zmiejszo- nym cisnieniem otrzymuje sie 6 g brazowo zabar¬ wionych' krysztalów 7-bromio^5-(o-chlorofenyio)- -3H42,3e]4ieno-l,4-d'wiuazepiinotionu-2, odpowiada¬ jacego wzorowi 2a. b) 4,8 g 7-bromo-5-[o-chlorofenylo]-3H-[2,3e]- -tienio-l,4Hdwua,zepin'Otionu-2 (porównaj przyklad la) ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia razem z 3,4 g hyrazydu kwasu glikolowe- go w 100 ml n4utainolu. Calosc Ogrzewa sie na¬ dal w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 godzin, czesciowo odparowuje i do¬ dajac eter izopropylowy doprowadza sie do krysta¬ lizacji zwiazku tytulowego. Otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 60% wydajnosci teoretycznej zwia¬ zek tytulowy o temperatunze topnienia 224—226°C.Przyklad II. 8-bromlo-6-{o-chlorofenylo)-l^cyklo- heksyloj4H-«-triazolo-[3,4c]-tieno-|;2,3e]Jl,4^dwu- azelpina a) 3,7 g 7-bromo-5-o-[o-chlorofenylo]-3H-[2,3e]- tieno-l,4-dwuazepinotionu-2 rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu i ogrzewa z 4 g hydrazydu kwasu cyklo- heksanofcarboksylowego w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika, krystaliczna pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 4,8 g 7-bromo-5- (o-cMorofenylo)-2^yMoheksy,lofcarbonylohyd'razyno- ^3H-[2^3e]^tieno-l,4-dWuaizepiny o temperaturze top¬ nienia 140°C (z rozkladem). b) 4,8 g tego zwiazku hydrazynowego ogrzewa sie ze 1150 ml toluenu i 25 g Si02 w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia wobec oddzielacza wody.Naistejpnie czastki nierozpuiszczone odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a zwiazek tytulowy elu- uje sie metanolem zniad zeliu krzemionkowego, o- trzymujac 1,6 g (35% wydlajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 179— 1®0°C.Przyklad III. l^eitokisy-84romo-6n0oHchlorofenylo)- -4H-SHtriazolo-[3,4c] -tieno-(2j3e]-l,4-dwuazepina 3,7 g 7^bromoH5H(OHchlorofenylo)^3H-[2,3e]- tieno- Hl,4-dwuazepiniotionu-12i, 60 ml nnbutanolu i 1 g hydrazynokarboksylanu etylowego ogrzewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu wytraca sie 2 g utwo¬ rzonego hydrazydu o temperaturze topnienia 236°C.Krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i ogrzewa ze 100 ml.ksylenu i 20 g Si02 w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia wobec od- dzielacza wody. Nastepnie osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a zwiazek tytulowy eluu- je sie metanolem z zelu krzemionkowego, otrzy¬ mujac 0,7 g (37°/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 144—146°C. io Przyklad IV. 8Hbromo-6-{chloroifenyilo)-l-ciztero- wodorofuranylo-(2)-4H-;s-triazolo-{3,4c]-tieno-[2v3e]- l,4ndwuazepina a) 0,01 mola = 3,7 g 74romo-5^(o-chlorofenylo)- 3H-[2i,3e]-tieno-l,4^dwuazepinotionu-2 i 1,3 hydrazy- du kwasu czterowodororuranokarboksylowego-2 ogrzewa sie w ciagu 2 gdzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Za pomoca sprawdzia¬ nu na drodze chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono, ze po uplywie tego czasu w podanych warunkach reakcji powstala jako produkt posredni 7-brc)mo^5-(o-chlorofenylo)^^zteTOwodorofurany- lo-(2)-ikaiiboinylohydrazyho-3iH-t2,3e]-tieno-:l,4-dwu- • azepina cyklizowala do zwiazku tytulowego.Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje sie chlorek metylenu z dodatkiem 2% metanolu. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 3,1 g (66,2*/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 138—140°C. b) 0,01 mola = 3,7 g 7nbromo-5-(o-chlorofenylo)- -3H-[2:,3e]^ieno-l,4-dwulazepinotionu-2 ogrzewa sie w 50 ml czterowodorofuranu z 1,3 g hydrazydu kwasu czterowodorofuranokarboksylowego-2 w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Otrzymuje sie ciemno-czerwono za¬ barwiony roztwór. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka, pozostalosc za pomoca niewielkiej ilosci etano¬ lu doprowadza sie do krystalizacji. Krysztaly od- 40 sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem. Otrzymuje sie 2,8 g (59,7% wydajnosci teo¬ retycznej) 7-bromo-5J(o-chlorofenylo)-2^czterowo- dorofuranylo-(2)-(karbonylohydrazyno-3H-[2,3e]- ^tieniO-l,4-dwulazepiny o temperaturze topnienia 45 18&-h2iOO°C.Zwiejzek ten ogrzewa sie z 20 g zelu krzemionko¬ wego w 60 ml ksylenu w ciagu 2 godzin wobec oddzielacza wody. Ksylen zlewa sie a zwiazek ty¬ tulowy ekstrahuje sie z zelu krzemionkowego kil- 50 koma porcjami wrzacego metanolu. Eluat odparo¬ wuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu, otrzymujac 2,0 g (74,7*/o wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperatunze topnienia 140— 142°C. ^ 55 Stosowany jako substancja wyjsciowa 7-bromo- -(o^Moiofenylo)-3H-[2,3e]-tieno-l,4Hdwuazepino- tion-2 otrzymuje sie wedlug danych z przykladu • la, zawartego w opisie patentowym RFN DOS nr P 24 10 030.9, na drodze ogrzewania znanego z li¬ co teratury 7-bromo-5-(OHchlorofenylo)-3H-[2,3eHieno- -l,4-dlwuaizepionu-2 z piejeiosiarczkiem dwuffosforu w pirydynie.Pmzyklad V. 8Hbromo-6-(o-cMorpfenylo)-(lHC!ztero- wodoropiranylo-{2)-4H-iSHtriazolo-{3,4c]-tieno-[2,3c]- 65 -1,4-dwuazepina99177 11 0,01 mola — 3,7 g 7-bromo-Mo-chlorofenylo)-3H- [2,3e]^eno-l,4-dwuazepinotionu-2 ogrzewa sie z 80 ml etanolu, 8 ml pirydyny i 1,5 g hydrazydu kwasu czterowodoropiranokarboksylowego-2 w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie a po¬ zostalosc rozcieira sie z chlodnym etanolem. Otrzy¬ muje sie 3,5 g 7-bromo-5-i(o^hlorofenylo)-2-cztero- wodoropiranylo-<2)-karbonylohydrazyno-3H-[2,3e]- -tleno-l,4-dwuazepiny o temperaturze topnienia 185 PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe li. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6- -arylo^H^HtriazoloH;3i4c]-ibieno-[2^e]Hl,4Hdiazepin, o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom 30 bromu, R2 oznacza atom fluoru, chloru lub bro¬ mu, grupe nitrowa lub trójifluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru lub prosta albo rozgalezio¬ na grupe alkilowa lub hydroksyaflkilowa o li—4 atimach wejgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczal- 35 nych soli. addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 ¦maja wyzej podane znaczenia a X oznacza grupe 1. SH—, NH2—, nizsza grupe alkoksylowa lub alki- lomerkapto lub znajdujaca sie w równowadze tau- *o tomerycznej grupe tionowa albo atom chlorowca, poddaje sie bezposrednio cyklizacji ze zwiazkiem c wzorze ogólnym 3, w którym Rjina wyzej po¬ dane znaczenie lub powstajacy produkt posredni o wzorze 4, w którym R1—R3 maja wyzej podane 45 znaczenie ewentualnie wyodrebnia sie i cyklizuje i otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6- so -arylo-4H-s-Mazolo-[t3i,4c]Htieno-(i2,3-e] -l„4ndiaze- pin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru,, fluoru, chloru lub bromu lub grupe ni- 55 trowa albo trójfluorometylowa i R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa lufo alkilomer- kaptp o 1—3 atomach wejgla lub grupe cykloalki- lowa o 2—3 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kjwasaimi, zna- 60 mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym "2, w 14 którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe SH-, NH2-, nizsza grupe alkoksy- lowa lub alkilomerkapto lub znajdujaca sie w tau- tometrycznej równowadze grupe tionowa albo atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie bezposrednio cyklizacji lub powstajacy pro¬ dukt posredni o wzorze ogólnym 4, w którym Ri— R3 maja podane wyzej znaczenie ewentualnie wy¬ odrebnia sie i cyikliizuje i otrzymany zwiajzek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem.

3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych.6- • -arylo-4H-is^tóazolo[2(y3c]^eno- o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alkilowa "o ,1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trój- fluorometyiowa, a R3 oznacza 5- lub 6-czlonowy pierscien zawierajacy atom tlenu, oraz ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa- samA znamienny tym, ze zwiazek o wizojrze 2, w którym Rj. i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe -SH, -NH2, nizsza gimpe alko¬ ksylowa lub alkilomerkapto albo znajdujaca siew tauitomerycznej równowadze grupe tionowa lub atom chlorowca ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczeniei, poddaje sie bezposrednio cyklizacji lub powstajacy produkt posredni o wzorze 4, w którym Rj—R3 maja zna^ '* czenie podlane wyzej, ewentualnie wyc*lrejbmia sie i cyklizuje i otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyj¬ na z kwasem.

4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6- -arylo^H-s-triazolo-iP^l-tieno^Sel-il^-diazepan o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lufo grupe alkilowa o l—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, _, fluoru, chloru lub bromu lub grupe nitrowa a3bo trójifluorometylowa i R3 oznacza zawierajacy atom azotu lub siarki 5- lub 6-cio czlonowy nasycony lub nienasycony pierscien, przy czym pierscien za¬ wierajacy azot moze byc ewentualnie pc^lstawSany przy atomie azotu nizsza grupa alkilowa, oraz fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli zwiazków w któ¬ rych R3 oznacza pierscien zawierajacy azoit, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacfca grupe SH-, NH2- nizsza grupe alkoksylowa lub alkilomerkapto albo znajdujaca sie w tauitomery¬ cznej równowadze grupe tionowa lufo atom chlo¬ rowca, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R3 ma znaczenie podane wyzej, poddaje s$e bezposrednio cyklizacji lub powstajacy produkt po¬ sredni o wzorze ogólnym 4, w kjtórym Ri-^Rj ma¬ ja wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyodreb¬ nia sie i cyklizuje i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.99 177 R R3 \1 3 ^ HS!X. "4 N 6- R. WZÓR 1 WZÓR 2 R, Ro OR WZÓR 2c R3- CO - NH-NH2 WZÓR 3 .NH-NH-COR, WZÓR i* 1 X_ / NH-NH, rvR2 7 f * p R99 177 WZÓR 6 Ri tT -Ro .0 WZÓR 7 R1 nJSv^NH-COCHoNH0 TY 2 2 co R. WZÓR 8 HVNH2 co R„ WZÓR 9 (R'0)3'C-CH Hal WZÓR 10 ,OR R S N = c; O CO XH2Hal R, WZÓR 1199177 R1 . A .N = C / OR ^=0^ nh; er WZOR 12 -a 13 WZÓR 14 WZOR 15 -<- WZÓR 16 WZÓR 17 -Co v—o WZÓR 18 WZÓR 19 O' J r~\ .0 WZÓR 20 WZOR 2199 177 // N I CH // \ "N WZÓR 22 WZÓR 23 HN HN WZÓR 24 WZÓR 25 HS WZÓR 26 WZÓR 27 s5- HS WZÓR 28 CHo I ó O WZÓR 29 WZÓR. 30 0 WZÓR 31$9 177 H R, WZÓR 2a WZÓR 2b SCHEMAT INH. H R^ A ^n—c; \ li .R. // ,NH WZÓR 2d WZÓR 2e SCHEMAT 299 177 -___J J WZÓR -Oo WZÓR 32 33 -o "O 'VZÓR 34 ( N-CH0 \^J 3 WZÓR 35 ERRATA lam 6, wiersz 57. jest: 8-bromo- 6-o - chiorofenylo -1 - poiwimno byc: 8-ibrom\o-6- o-bromofeny (Lo-1-ozteirowodotofurany1 o - - (2) -4H-s-t'ria.zoilo-[3,4c]-1 i en o[2,3-e] -1„4-dwuazepfrna (Ri = Br, R2 = Br, R3 = C4HT0)8-fororcio-6-o- -.oh/loirofenylo-l- lam 13,, wiersz 59 jieisit: o 2—3 atomach wegla pawiinmo byc: lub cykloalkenylowa o 2—3 atomach wegla PL PL PL