PL99670B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4H-s- -triazylo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 1, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soM addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 symbol Rt oznacza atom wodoru* chloru, bromu lub grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometyIowa, a R3 oznacza atom chloru lub bromu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, wytwarza sie przez chlorowanie lub bromo¬ wanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadzenie otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 w fizjologicznie dopuszczalna sól 'addy¬ cyjna z kwasem.Chlorowcowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak czterochlorek wegla, chloroform, chlorek metylenu, dioksan, tetrahydrofuran, dwumetylofor- mamid lub odpowiedni weglowodór, ewentualnie stosujac dodatek trzeciorzedowej zasiady organicz¬ nej, takiej jak pirydyna lub za pomoca chlorowco- sukcynimidu. Temperatura reakcji wynosi w .zalez¬ nosci od stosowanego produktu wyjsciowego i uzy¬ tej metody od temperatury pokojowej do tempera¬ tury orosrienia mieszaniny reakcyjnej.Produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, ewen¬ tualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami, Odpowiednimi 3? kwasami do utworzenia soli sa np. kwasy chlorow- cowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas cy¬ trynowy, kwas winowy, kwas askorbinowy, ma¬ leinowy» mrówkowy, salicylowy lub metano- albo tokienosulfonowy. ^ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 2, opisane jest w opisie zgloszeniowym RFN P 2410 030.9. Zachodzi ono przez reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza grupe SK-, NH2-, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilomerkapto, z esterem kwasu ortomrówko- wego.Z przeprowadzonych badan wynika, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, wyka¬ zujace dzialanie uspokajajace, odprezajace i prze- ciwdrgawkowe, przewyzszaja swa aktywnoscia znane triazolo-benzodwuazepdny oraz triazolo-tieno- -dwuazepiny.Przeprowadzone blizej testy wskazuja na to w sposób oczywisty.Jako substancje porównawcza stosowano Diaze- pam (triazolobenzodiwuazepine) i 8-chloro-6-fenylo- -1-bromo-4H-s-triazolo-[3,4-c]-l,4-benzodwuazepdne.Do testów stosowano myszy albinosy (NMRI) o ciezarze ciala 20—25 g lub szczury albinosy o cie¬ zarze ciala 140—200 g. Z wyjatkiem testów na sytuacje konfliktowa, dawke podawano 10 zwierze¬ tom. Test na sytuacje konfliktowa przeprowadzono na 4 zwierzetach. 99 97090 670 Substancje poddawane badaniom zawieszono w oliwie i we wszystkich przypadkach wprowadzano do zoladka za pomoca zglebnika przelykowo-zolad- kowego. 1. Antagonizm wobec Bentetrazolanu: Dawka, przy której wystepuje smiertelne dzialanie 125 mg/kg pentylenotetrazólu zostala wprowadzona dootrzewnowo w 1 godzine po podaniu substancji testowej u 50°/o zwierzat dzialanie smiertelne zo¬ stalo zniesione (M.I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965)).. 2. Sytuacja konfliktowa (Inhibition of Passive avoidence): Dawka, przy której zwierzeta znajdu¬ jace sie w sytuacji konfliktowej, dziesiec razy na- ciskaja guzik, azeby otrzymac pigulke z pozywie¬ niem, aczkolwiek wlaczony sygnal wskazuje, ze jednoczesnie z osiagnieciem pigulki z pozywieniem nastepuje kara w postaci uderzenia elektrycznego (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn, 149, 243 (1964)). 3. Test agresji wywolanej izolacja (Isolation induced fight): Dawka przy której wystepuje agresywnosc do¬ roslych trzymanych podczas 3—4 tygodni w cie¬ mnosciach mlodych myszy, zostala zahamowana u 50*/o zwierzat (Wirth, Gosswald, Horlein, Risse u. Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn, 115: 1—31 (1958)). 4. LD5o: Zwiazek *' Br 1 Br Cl Cl R, Cl Cl Cl H R, OCHa Br CH3 CH8 DIAZEPAM 8-chloro-6-fenylo-l-brom4H-s-tria- zolo-[3, 4-c]-l,4-benzodwuazepina Farmakologia Antagonizm wobec Pentetrazolu . szczur ED50 mg/kg 2,1 . 2,4 2,9 7,5 Antagonizm wobec Pentetrazolu mysz ED50 mg/kg 0,36 0,45 1,0 3,0 1,2 1,25 Test Geller'a szczur DTio mg/kg 1,7 0,8 6,7 4,2 8,7 ,0 | Test na mayszy ED60 mg/kg 2,1 1,9 1,9 1,5 LD50 mysz mg/kg 3000 2300 1260 990 1280 | Dawka przy której przezywa 50°/o zwierzat (Licht- field i Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99, (1949)).Podane wartosci zostaly we wszystkich testach ustalone graficznie.Nastepujaca tablica zawiera uzyskane wyniki: Z przytoczonych wyników badan oczywista jest wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, nad substancjami porównaw¬ czymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci te¬ rapeutyczne. Przy zastosowaniu róznych farmako¬ logicznych metod testowych okazalo sie, ze zwiazki te dzialaja uspokajajaco, odprezajace w stanach napiec i relaksujace wobec miesni a ponadto wy¬ kazuja intensywne dzialanie przedwdrgawkowe.Maja one takze wlasciwosc powaznego wzmocnie¬ nia przyswajania pokarmu u ssaków. Godna uwagi jest ich nadzwyczaj niska toksycznosc. Przewazaja one znane tieno-l,4-dflazepiny nie zawierajace do-» datkówego pierscienia triazolowego, takie jak omówione w wylozeniowych opisach patentowych RFN DOS nr nr 2 155 403 i 2 221 623, swoim bardzo silnie wybijajacym sie.dzialaniem przeciwdrgawko- wym, stwierdzalnym w tak zwanej próbie pente- trazolowej, natomiast w obrazie oddzialywania sa wprawdzie podobne do znanych z wylozeniowego opisu patentowego RFN DOS nr 2 229 845 8-alkilo- -6^arylo-tieno-[2,3e]-4H-s-tóazolo-[3,4c]-l,4-dwuaze- pin, lecz pod wzgledem sily dzialania przewyzszaja je o ponad jedna potege liczby dziesiec. Jako szcze- 39 40 45 50 55 60 65 golnie cenne okazaly sie przy tym takie zwiazki wzglednie ich sól addycyjna z kwasami, w któ¬ rych Ri oznacza atom bromu, R2 oznacza atom chloru lub bromu a R3 oznacza atom bromu lub grupe metoksylowa w szczególnosci 1,8-dwubromo- -6-o-chlorofenylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4- -dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = Br) i 8-bromo- -6-o-chlorofenylo-l-metoksy-4H-s-triazolo-[3,4c]-tie- no-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = OCH3) i jej sole addycyjne z kwasami.Dawki jednostkowe substancji wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza 0»05 — 50, ko¬ rzystnie 0,1 — 25 mg (doustnie), a dawki dzienne wynosza 5 —150 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane pojedynczo lub lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi wytworzonymi sposo¬ bem wedlug wynalazku, ewentualnie razem z dal¬ szymi substancjami farmakologicznie czynnymi, takimi jak substancje przeciwskurczowe lub blo¬ kujace receptory-p. Do odpowiednich postaci pre¬ paratów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje lub proszki dyspersyjne.Odpowiednie tabletki mozna otrzymywac np. na drodze mieszania jednej lub wielu substancji czyn¬ nych ze znanymi substancjami pomocniczymi, przykladowo z obojetnymi rozrzedzalnikami, taki¬ mi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub lakto¬ za, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skro¬ bia kukurydziana lub^fwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami smarujacymi, takimi jak stearynian ma-5 M«70 6 gnezu lub talk i/lub ze srodkami umozliwiajacymi osiagniecie efektu racjonowania, takimi jak kar- boksypolimetylen, karboksymetylooeluloza, ocitano- -ftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki mo¬ ga skladac sie z kilku warstw. Z rdzeni, wytwo¬ rzonych analogicznie jak tabletki, mozna odpo¬ wiednio n/a drodze ich powlekania srodkami, sto¬ sowanymi zwykle w otoczkach drazetek, takimi jak kolidon, szelak* guma arabska, talk, dwutlenek ty¬ tanu lub cukier, sporzadzac drazetki. W celu osiag¬ niecia efektu racjonowania lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników moze rdzen drazetki równiez skladac sie z kilku warstw. Po¬ dobnie otoczka drazetki moze w celu uzyskania efektu racjonowania skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna substancje pomocnicze, podane przy omawianiu tabletek.Soki z substancja czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, lub z kompozycja substancji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze sro¬ dek slodzacy, takd jak sacharyna, cyklamat, glice¬ ryna lub cukier, oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, taki jak wanilina kib ekstrakt pomaranczowy. Moga one ponadto zawie¬ rac subtancje pomocnicze do sporzadzania zawie¬ sin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, dalej srodek zwilzajacy, taki jak produkt kondensacji wyzszych alkoholi alifatycznych z tlenkiem etylenu, albo srodki kon¬ serwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie w zna¬ ny sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub srodki stabilizujace, takie jak sole metali alkalicznych z kwasem etyle- nodwuamirioczterooctowym, a otrzymanym roztwo¬ rem napelnia sie flakony lub ampulki do wstrzy¬ kiwan.Kapsulki, zawierajace jedna lub kilka substancja czynnych lub kompozycji substancji czynnych, mozna np. sporzadzac mieszajac substancje czynne z obojetnymi nosnikami* takimi jak laktoza lub sorbit i zamykajac mieszanine w kepiulkach zela¬ tynowych.- Odpowiednie czopki mozna sporzadzac np. na drodze zmieszania z przewidzianymi do tego celu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol po- Irirtelylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. l,8-dwubromo-6-/o-chlorqfenylo/- -4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l ,4-dwuazepina a) 10 g 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-4H-s-triazolo- -[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml pirydyny i 100 ml chlorku me¬ tylenu i ogrzewa w ciagu 7 godzin. Nastepnie w ciagu 5 minut dodaje sie 6,3 g bromu, rozpuszczo¬ nego w 25 ml chlorku metylenu, i ogrzewa w cia¬ gu dalszych 3 godzin w temperaturze wrzenia pod. chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna pózniej chlodzi sie, rozciencza chlorkiem metylenu a roz¬ twór wytrzasa sie dwukrotnie z In kwasem rol- nym i jednokrotnie z woda. Po osuszeniu roztwór* w chlorku metylenowym odparowuje sie a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymu¬ jac 7.0 g (60% wydajnosci tworetycznej) produktu tytulowego o temperaturze topnienia 210—211°C. b) Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób: 27 g 7-baXMmo-5-/o-chloiX)fenylo/-2-hydrazyno-3H- -[2,3e]-tieno-l,4-dwuazepiny o temperaturze topnie¬ nia okolo 300°C (z rozkladem^ ogrzewa sie w mie- 8 szaninie 23 ml ortomrówczanu i 300 ml etanolu w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie na¬ stepnie a pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzy¬ mujac 26 g substancji o temperaturze topnienia 214—216°C.Przyklad II. , 8-chloro-6-/o-chlorofenylo/-l- -metoksy-4H-s-tiria^ is azepina 12 g l,8-dwubromo-6-/o-chlorofenylo/-4H-s-tria- zolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny ogrzewa sie w roztworze 0,6 g sodu w 70 ml metanolu w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie, rozciencza woda, i powtórnie wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwe w chlorku mety¬ lenu suszy sie a chlorek metylenu odparowuje sie.Z pozostaloscia, po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje sie 7 g (l&fa wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 198— 200°C.Przyklad III. 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-l- -rnetylotio-4H-s-triazolo-[3»4c]-tieno-[2,3e]-l,4fdwu- azepina 0,15 g sodu rozpuszcza sie; w 40 ml absolutnego metanolu a do roztworu wprowadza sie 340 mg metanotiolu. Roztwór zadaje sie nastepnie 2,5 g l,8^wubTomo-6-/o-chloroferylo/-4H-s-triazolo-[3,4c]- -tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny i ogrzewa w tempera¬ turze 40—50°C. Po uplywie okolo 30 minut mozna stwierdzic na drodze ohromatografnd cienkowarstwo¬ wej brak sladów zwiazku dwubromowego. Wów- 4o czas roztwór zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór ten wytrzasa sie kilkakrotnie z woda, zasade organiczna suszy sie, rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc chro¬ matografuje sie na kolumnie z zelem krzemionko- wym, otrzymujac 920 mg (40*/o wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia 15B=-160°C.Wyzej opisanymi sposobami otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: Przyklad IV V VI VII VIII IX X XI XII | XIII Ri Br Br Cl Cl H H C2HB C2H5 H H Rt Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H Rs OC2H6 Cl Br O—CH3 Br OCH8 OCH3 Br OCHa Br Temperatura topnienia °C 144—146 161—162 170—172 160—162 202—203 184—185 olej 175—176 167—168 197—199- |99 670 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6-arylo-4M-s-triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-l,41dwu- azepin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru,¦• chloru lub bromu lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo- doru( fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub 8 trójfluorometyIowa i R3 oznacza atom chloru lub bromu oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie chloruje sie lub bromuje i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. WZ0R 1 WZÓR 3 ^ZGraf. Z-d 2, zam. 1365/79, A-4, 95 Cena 45 zl PL PL PL