PL99176B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3 e/-1,4-dwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4H- -s-(triaziolo-[2,3e]Jl4Jdlwuaze!pi)ny o ogólnym wzorze 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami./We wzorze 1 symbol Rj oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub (grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru., fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa a R3 oznacza grupe alkoksylowa lub aikilomerkap- to o 1—3 atomach wegla.Z przeprowadzonych badan wynika, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, wy¬ kazujace dzialanie uspokajajace, odprezajace i przeciwdrgawkowe, przewyzszaja swa aktywnoscia 15 znane triaizoioibenzodwuazepiiiy.Przeprowadzane nizej testy wskaizuja na to w sposób oczywisty.Jako substancje ^porównawcza stosowano Dia- zepam (triazolobenzodwuazepine) i dwie triazolo- 20 tieniodwuazepiny (ze zgloszenia Hoffmann—La Ro- che'a P 166i647).Do testów .stosowano myszy Albino (NMRI) o ciezarze ciala 20—25 g lub szczury Albino o cieza¬ rze ciala 140—200 g. Z wyjatkiem testów na sy¬ tuacje konfliktowa, dawke podawano 10 zwierze¬ tom. Test na sytuacje konfliktowa przeprowadzo¬ no na 4 zwierzetach.Substancje poddawane badaniom zawieszano w oliwie i we wszystkich wypadkach ' wprowadzano " "2 do zoladka za pomoca zglebnika przelykowo-zolad- kowego. 1. Antagonizm wobec Pentetrazolanu: -Dawka, przy której wystepuje smiertelne dzialanie 125 mg/kg pentylenoiteitrazolu zostala wprowadzona do- otrzewnowo w 1 godzine po podaniu substancji testowej, u 50Vo zwierzat dzialanie smiertelne zo- stialo zniesione. (M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7, 721 (1965). 2. Sytuacja konfliktowa (Inhibition of Passive avoidence): Dawika, przy której zwierzeta, znaj¬ dujace sie w sytuacji konflikitowej, dziesiec razy naciskaja guzik, azeby otrzymac pigulke z pozy¬ wieniem, aczkolwiek wlaczony sygnal wskazuje; ze jednoczesnie z osiagnieciem pigulki z pozy¬ wieniem nastepuje kara w postaci uderzenia elek¬ trycznego (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn, 149, 243 (1964)). 3. Test agresji wywolanej izolacja (Isolation in- duced fight): Dawka, przy której wystepuje agre¬ sywnosc doroslych otrzymanych podczas 3—4 ty¬ godni w ciemnosciach mlodych myszy, zostala za¬ hamowania u 50 lein, Risse u. Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn, 115: 1^31 (1955)). 4. LD50: Dawika, przy której przezywa 50% zwie¬ rzat. (Lichtfield i Wilcoxcn, J. Pharmacol. Exptl.Therap. 96, 99 (1949)).Podane wartosci zostaly we wszystkich testach ustalone graficznie. 99 17699 176 3 Farmakologia Zwiazek / ,Ri Br 01 R2 ,Q C1 R3 Blr CHa Diazepam 8-chloro-6-fenylo-l- -ibroimo-4H-1s-ixiazolo- -[3A-c\-X,A-fo&nzodwu- azepina Antagonizm wobec Pen- tetrazolanu szczur ED50l mg/kg 24 &4 2,9 17,5 - Antagonizm wobec Ben- tetrazolaou imysz . ED50 mg/kg .0,45 11,0 3,0 1,2 4,25 Test ^ Gielllera szczur DT10 mg/kg 0,8 6,7 4,2 8,7 ao,o 'Test agresji wywolanej izolacja ED5() mg/kg M 1,9 L5 LD50 my/sz mg/kg 3000 ,2,300 ,1260 990 1280 cytrynowy, winowy, askorbinowy, maleinowy, mrówkowy, salicylowy lub motano- albo tolueno- sulfonowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 zawierajace w po¬ zycji 1 atom wodoru opisane sa w ogloszeniu RFN P 24 10 03(0.9 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza grupe SH—, NH2—, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilomerkapto- z estrem kwasu ortomrówkowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwaisami wykazuja cenne wlasciwosci te¬ rapeutyczne. Przy zastosowaniu róznych fanmako- kologicznych metod testowych okazalo sie, ze zwiazki te dzialaja uspokajajaco, odprezajaco w stanach napiec i relaksujaco wobec miesni a po¬ nadto wykazuja intensywne dzialanie przeciw- drgawkowe. Maja one takze wlasciworsc powaz¬ nego wzmocnienia przyswajania pokarmu u ssa¬ ków. Godna uwagi jest tez ich nadzwyczaj niska toksycznosc. Przewyzszaja one znane tieno-il.,4- ^diazepiny nie zawieraijace dodatkowego pierscie¬ nia triazolowego, takie jak omówione w opisach wylozeniowych RFN DOS nr nr 2155403 i 2221623, swoim bardzo silnie wybijajacym sie dzialaniem przeciwdrgawkowym, stwierdzalnym w tak zwa¬ nej próbie pentetrazolowej, natomiast w obrazie odzialywania sa wprawdzie podobne do znanych z opisu patentowego DOS RFN nr 2229845 8-alki- lo-6-arylo-tieno-[2,3e]-4H-s-triazoloH[3,4e]-l,4-dia^ zepin, lecz pod wzgledem sily dzialania przewy¬ zszaja je o ponad jedna potege liczby dziesiec.Jako szczególnie cenny okazal sie przy tym taki zwiaze]* wzglednie jego sól addycyjna z kwasem, w którym Rj oznacza atom bromu, R2 oznacza atoim chloru lub bromu, a R3 oznacza grupe me- tciksylowa w szczególnosci Snbroimo-e-o^chlorofeny- lo-l-imetoksy-4H-iS-triazolo-[3,4c]-tieino-[2,3e]-l,4- -diazepina (Ri = Br, R2 =GL, R3 = OCH3) i jej sole addycyjne z kwasami.Dawki jednostkowe substancji wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza 0,05—50, ko¬ rzystnie 0,1—25 mg (doustnie), a dawki dzienne wynosza 5—160 mg.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wyt¬ warza sie przez poddanie zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane 25 znaczenie i X oznacza atom chloru lub bromu, wymianie atomu chloru lub bromu na grupe al¬ koksylowa lub alkilomerkapto i ewentualnie prze¬ prowadzenie otrzymanego zwiazu o wzorze ogól¬ nym 1 w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna 30 z kwasem.Celem wytwarzania produktu wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 bromuje sie lub chloruje nie- podstawiony w pozycji 1 zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2. Cholorowcowanie * prowadzi sie w rozpu- 33 szczalniku takim jak czterochlorek wegla, chloro¬ form, chlorek metylenu, dioksan, tetrahydrofuran, dwumetylofoirmamid lub odpowiedni weglowodór ewentualnie stosujac dodatek trzeciorzedowej za¬ sady organicznej, takiej jak pirydyna lub za po- 40 moca chlorowcosukcynimidu. Temperatura reakcji wynosi w zaleznosci od stosowanego produktu wyj¬ sciowego i uzytej metody od temperatury poko¬ jowej do temperatury orosienia mieszaniny re¬ akcyjnej. 45 iW przypadku wprowadzenia grupy alkoksylowej zwiazek chlorowcowy rozpuszcza sie w alkohola¬ nie metalu alkalicznego i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna.Dla wytworzenia merkapto zwiazku zwiazek 50 chlorowcowy rozpuszcza sie w aprotycznym roz¬ puszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran, dwumetyloformamid lub trójamid kwasu heksame- tylofosforowego (HMPT) lub w alkoholu i zadaje merkaptydem metalu alkalicznego, który moze w 55 tej reakcji zostac równiez wytworzony in situ, np. przez wprowadzenie merkaptanu do roztworu zwiazku chlorowcowego zawierajacego alkoholan metalu alkalicznego.Zwiazki koncowe o wzorze ogólnym 1 ewentu- 60 alnie przeprowadza sie w znany sposób w ich fiz¬ jologicznie dopuszczalne sole addycyjne z • kwa¬ sami. Odpowiedniimi do tworzenia soli kwasami sa, np. kwasy chlorowcowodórowe, kwas siarko¬ wy, fosforowy, azotowy, cykloheksylosulfaminowy, 65*~ 9017* Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane pojedynczo lub lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi wytworzonymi spo¬ sobem wedlug wynalazku, ewentualnie razem z dalszymi substancjami farmakologicznie czynny¬ mi, takimi jak substancje przeciwskurczowe lub blokujace receptory — f$.Do odpowiednich postaci preparatów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, rozwory, soki, emulsje lub proszki dyspersyjne. Odpowiednie tab¬ letki mozna otrzymywac np. na drodze mieszania jednej lub wielu substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, przykladowo z obo¬ jetnymi rozrzedzainikami, takimi jak weglan wap¬ nia,, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami roz- kruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, taikimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami smarujacy¬ mi, takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub drodze zmieszania z przewidzianymi do tego celu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol po¬ lietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. 8-chlor0-6-iConchlorofeny1)-fi-me- toksy-4H-!S-triazoloH[3,4c]Htieno-[2,3e]-l,4-dWuaze- pina 4£ g l;8Klwubronio-6^(o-ichlorofenylo)-4H-s-tria- zolo-[3,,4c]-tieno-[2,3e]-l1,4-dwuaaepiny o temperatu¬ rze topnienia 210—2/11°C ogrzewa sie w roztworze 0,6 g sodu w 70 ml metanolu w ciagu dwóch godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozciencza woda i powtórnie wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwe w chlorku metylenu suszy sie a chlorek metylenu odparowuje sie. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje sie 7 g (76% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 198—&00°C.Przyklad II. 8-bromo-6-(o-chlorofenylo)-l-me- ze srodkami umozliwiajajcymi osiagniecie efektu 20 tylotio-4H-Sntriaizolo-[3,4c]^tieno-[2^e]-l,4-dwuaze- racjonowainia, takimi jak karboksypolimetylen, ka- pina rboksymetyloceluloza, octano-ftalan celulozy lub 0*15 g sodu rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego polioctan winylu. Tabletki moga skladac sie z kil- metanolu a do roztworu wprowadza sie 340 mg kuwarstw. metanotiolu.Roztwór zadaje sie nastepnie 2,5 g 1,8- Z rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tafo- 25 dwutoomo-6-(o-chlorofenylo)-4H-s^triazolo-[3,4icJ letki, mozna odpowiednio na drodze ich powleka- ¦4ieno-[23e]Hl4-dwuazepiny i ogrzewa w tempera- nia srodkami, stosowanymi zwykle w otoczkach turze 40—60°C. Po uplywie okolo 30 minut mozna drazetek, takimi jak kolidon, szelak, guma arab- stwierdzic na drodze chromatografii cienkowar- ska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier, sporzadzac stwowej brak sladów zwiazku dwubromowego. drazetki. W celu osiagniecia efektu racjonowania 30 Wówczas roztwór zateza sie, pozostalosc rozpuszcza 40 lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników moze rdzen drazetki równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetki moze w celu uzyskania efektu racjonowania skla¬ dac sie z kilku warstw, przy czym stosowac moz¬ na substancje pomocnicze^ podane przy omawia¬ niu tabletek.So£i z substancja czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, lub z kompozycja substancji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze sro¬ dek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklamat, gli¬ ceryna lub cukier, oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, taki jak wnilina lub ekstrakt pomaranczowy. Moga one ponadto za¬ wierac substancje pomocnicze do sporzadzania za- 45 wiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól so¬ dowa karbokisymetylocelulozy, dalej srodek zwil¬ zajacy, taki jak produkt kondensacji wyzszych al¬ koholi alifatycznych z tlenkiem etylenu, albo srod¬ ki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesa- ny."' Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie w zna¬ ny sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub srodki stabilizuja¬ ce, takie jak sole metali alkalicznych z kwasem etylenodwuaminoczterooctowym, a otrzymanym roz¬ tworem napelnia sie flakony lub ampulki do wstrzykiwan.Kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych lub kompozycji substancji czynnych, mo¬ zna np. sporzadzac mieszajac substancje czynne z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sorbit i zamykajac mieszanine w kapsulkach zela¬ tynowych. sie w chlorku metylenu, roztwór ten wytrzasa sie. kilkakrotnie z woda, zasade organiczna suszy sie, rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc chro- matograifiuje sie na kolumnie z zelem krzemionko- wym, otrzymujac 920 mg (40% wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia ;1(58—16)0°C.Wyzej opisanymi isposobami otrzymuje sie naste^ pujace produkty koncowe: 50 55 Przyklad r^r III IV V VI VII % Br ca H -P2H5 iH.R2 Cl Ci ca qi H R3 OCfcHs" OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Tempera¬ tura topnie¬ nia °C ,144^146 jD6 184H-il!85 olej 1(67—II168 1 PL PL PL