JPS6023116B2 - ジアゼピン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 の新規置換６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリァゾロ−〔３
・心〕のチヱノー〔２・＄〕一１・４ージァゼピンおよ
びそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩に関する。

この式において、 Ｒ，は水素、塩素もしくは臭素原子または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、塩素
もしくは臭素原子を表わし、そして、Ｒ３は１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルもし
くはシクロアルケニル基、または酸素、硫黄もしくは窒
素原子を含む飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の
環を表わし、この際この窒素を含む環は場合によりこの
窒素原子位で低級アルキル基で置換されていてもよい。

さらに、本発明は一般式１の化合物の製造方法、それら
の医薬における活性成分としての使用、ならびに後記一
般式肌の相応中間体およびそれらの製造に関する。

一般式１の新規化合物およびそれらの酸付加塩は、【１
１ ‘ａ）式 （式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有し、×はＳＨ−
、Ｎ公一、低級アルコキシもしくはアルキルメルカプト
基またはハロゲン原子を表わす）の化合物と式Ｒ３−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＮＨ２ （ｍ）（式中、Ｒ３は上
記の意味を有する）の化合物との反応により、または‘
ｂ｝ 式 （式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有する）の化合物
と式Ｒ３一ＣＯＯ日 （Ｖ）（
式中、Ｒ３は上記｛小こ示した意味を有する）の酸また
はこの酸の官能性誘導体との反応により、または（ｃ）
Ｒ３が１〜３個の炭素涼子を有する直鏡状もしくは分枝
状のアルコキシもしくはアルキルメルカプト基を表わす
１式の化合物の製造には、式（式中、Ｒ，およびＲ２は
前記意味を有する）の化合物の塩素化もしくは臭素化、
ついでこの塩素または臭素原子のアルコキシまたはアル
キルメルカプト基への変換により得ることができる。

さらに場合により、この【１はたは■によって得られた
１式の化合物は生理学的に許容し得る酸付加塩に変換で
きる。反応【１１【机ま１００〜２５０ｑｏの温度で無
溶媒、またはメタノール、エタノール、ジオキサン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
、キシレンもしくはこれら溶媒の混合物のような溶剤を
用いて、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、酢酸、ブロピオン酸、ベンゼンスルホン酸も
しくはトルェンスルホソ酸）の存在下に実施できる：こ
の反応は一般に式（式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は最初
に示した意味を有する）の生成中間体を単離することな
く最終生成物を導びくことができるが、より温和な反応
条件を維持するときは、この中間生成物は困難を伴なわ
ずに（例えば室温で）単離することが可能である。

反応【川ｂーでは式Ｖの遊離酸を使用するか、またはこ
の酸の適当な官能性誘導体を使用して実施する。

一般式Ｖの酸の官能性議導体は、例えば、一般式Ｒ３一
Ｃ（ＯＲ′）３のオルトェステル、一般式Ｒ３−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＯＲ′のィミノェーテル、一般式Ｒ３−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＮＨ２のアミジン、一般式Ｒ３一ＣＯＮ比のア
ミド、一般式Ｒ３一ＣＳＮＨ２のチオアミド、一般式Ｒ
３−ＣＯＯＲ″のェステル（例えばメチル、エチルもし
くはニトロフエニルエステル）、一般式（Ｒ３−ＣＯ）
２０の酸無水物、一般式Ｒ３−ＣＯＨａｌの酸ハラィド
、またはその他に一般式Ｒ３一ＣＮのニトリルである。

上記各一般式において、Ｒ３は最初に記載の意味を有し
、Ｒ′は低級アルキル基を表わし、そしてＲ′は脂肪族
、芳香族脂肪族または芳香族アルコールの基を表わす。
ィミノェーテルおよびアミジンは鍵酸との塩の形、例え
ば通常クロロヒドレートとして使用する。反応条件は使
用する酸誘導体によって選ぶことができる。一般に、こ
の反応は無溶媒でまたは溶媒を用いて（例えばメタノー
ル、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルェンまたはこれら溶媒の混合物の中で）
、触媒の不在下に、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、
リン酸、ポリリン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンス
ルホン酸またはトルェンスルホン酸）の存在下に実施で
きる。触媒としては、例えば２ーメチルィミダゾールの
ような塩基の存在も同様に有効である。この反応温度は
０〜３００℃、好ましくは２０〜１８０００にある。次
の方法はこの方法の特別変形である： 方法１ これは式Ｖの酸誘導体がオルトェステルＲ３一Ｃ（ＯＲ
′）３（Ｒ３およびＲ′は前記意味を有する）の場合で
ある。

通常、この反応は過剰のオルトェステルの存在下に、こ
れを同時に溶剤として作用させて、９０〜１００ｏｏの
温度で、もしくは前記溶媒を用いて、場合により前述の
触媒の存在下に、室温ないし反応混合物の還流温度の温
度で行なう。方法０これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式
Ｒ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ（Ｒ３およびＲは前記意味を
有する）のィミノェーテルの場合である。

反応は前述溶媒の１種を用い、室温ないし反応混合物の
還流温度の温度で遂行するのが有利である。方法ｍ これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式Ｒ−Ｃ（コＮＨ）−
ＮＨ２のァミジンの場合である。

この反応は例えば２−メチルィミダゾールのような塩基
性触媒の存在下に、高められた温度、例えば１５０〜２
５０００で遂行するのが有利である。この場合、温度を
より低温にすると、例えばこの反応を室温で行なうと、
最初に次式（式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は上記意味を
有する）の中間生成物が生成する。

この中間生成物は単機することができ、ついでこれを１
５０〜２５０ｑｏに加熱することによって環化反応にか
けることができる。しかしながら、この単離はどうして
も必要であるというものではない。方法Ｗ これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式Ｒ３一ＣＯＮ比ない
しＲ３一ＣＳＮＨ２（Ｒ３は前記意味を有する）のアミ
ドまたはチオアミドの場合である。

この反応は溶媒の存在下もしくは不在下に、触媒の存在
下もしくは不在下に０〜３００００の温度で行なつｏ方
法Ｖ この場合、一般式Ｖの酸議導体は式Ｒ３−ＣＯＯＲ″の
ヱステル、一般式（Ｒ３ＣＯ）２０の無水物、一般式Ｒ
３−ＣＯＣＩの酸ハラィドまたは一般式Ｒ３一ＣＮのニ
トリル（Ｒ３なし、しＲ″は上記意味を有する）である
。

最初、一般式肌の中間生成物を生成させ、次に‘１）‘
ａ）に述べたように閉環させる。一般式１（式中、Ｒ３
は１〜３個の炭素原子を有する直鏡状もしくは分枝状ア
ルコキシもしくはアルキルメルカプト基を有する）の最
終生成物を方法【２１‘こよって製造するには、式Ｗの
化合物を臭素化または塩素化する。ハロゲン化は四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、または適当な
炭化水素のような溶媒中で、場合によりピリジンのよう
な第三有機塩基の添加下、またはハロゲンコハク酸ィミ
ド‘こより遂行される。この反応の温度は使用出発物質
および適用方法に従って、室温ないし反応混合物の還流
温度である。このようにして得られた８ーハロゲン化合
物は相応するアルコキシまたはアルキルメルカプト化合
物に次いで変換する。アルコキシ基を導入する場合には
、ハロゲン化合物をアルカリアルコラート中に溶解し、
これを還流加熱する。

アルキルメルカプト化合物の製造には、ハロゲン化合物
をジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドまたはへキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）
のような非フ。。トン性溶媒中に、またはアルコール中
に溶解し、アルカリメルカプチドと反応させる：この反
応でアルカリメルカプチドは例えばアルカリアルコラー
トを含むハロゲン化合物の溶液中にメルカプタンを導入
すれば、その場でも製造できる。一般式１において、置
換基がその分子の１一位に１個の硫黄原子を含む５一員
または６一員の、飽和または不飽和の環である場合を除
く最終生成物は、所望により、通常方法により、それら
の生理学上許容し得る酸付加塩に変換することができる
。

塩形成に適する酸には、例えばハロゲン化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸、シクロヘキシルスルファミン酸、クエ
ン酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレィン酸、蟻酸、サ
リチル酸またはメタン−もしくはトルェンスルホン酸等
がある。一般式ｍおよびＶの出発化合物は文献既知であ
る。

一般式の、肌および肌の物質の製造は前記記載を引用で
き、一方一般式ロおよびＷの物質の製造は次の述べる方
法で実施できる：一般式Ｗのヒドラジン誘導体は一般式
ロの化合物をヒドラジンと反応させて製造できる。

この反応は上部の溶媒の１種を使用して実施しうるが、
この際、所望により、前述の酸触媒の１種を存在させる
こともできる。温度は室温ないし反応混合物の還流温度
にあるのが適当である。一般式ｍの化合物と直接に反応
させて一般式１の最終化合物を生成するか、ヒドラジン
により一般式Ｎの化合物にすることができるＲ，がハロ
ゲン基である一般式０の化合物は文献（ＤＴ−ＯＳ２２
１７１５７参照）既知の一般式Ｋ（式中、Ｒ２は前記意
味を有する）の化合物から出発して慣用の方法でハロゲ
ン化し、得られた一般式（式中、Ｒ，およびＲ２は前記
意味を有する）の化合物（これは同様に一部既知である
：ＤＴ−ＯＳ２２２１６２箱参照）をピリジン、ジメチ
ルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランまたはそれ
らの混合物のような溶媒中で五硫化リンと反応させて適
当に製造できる。

この反応の実施温度は室温ないし反応混合物の還流温度
である。このようにすると、ＸがＳＨ−基を意味する一
般式０の化合物が得られる。これらは次の構造式に従う
相応するチオノ化合物と等価の互変異性関係にある：（
式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有する）。これらの
化合物はナトリウムメチラートまたはナトリウムァミド
のような反応剤と溶媒中で反応させることにより相応す
る塩としたのち、単離することなく引続きョウ化メチル
またはョウ化アルキルのごときアルキル化剤と反応させ
て、Ｘが低級チオアルキル基を意味する一般式ロの化合
物にすることができる。一般式ＫおよびＸの化合物は同
様にＤＴ−ＯＳ２１０７３５６およびＤＴ−ＯＳ２１４
４１０５の方法により、一般式（式中、Ｒ２は上記意味
を有し、Ｒ′．は水素または臭素原子を意味する）の化
合物を分子内縮合させることにより得ることができる。

この反応の特に有利な変形は脱水剤としてシリカゲルを
用いる水分離器を付したトルェン中で沸騰して閉環を遂
行することよりなる。このようにすると、実質的により
高い収率と純粋な生成物が得られる。Ｘが低級アルコキ
シ基を意味するロ式の化合物は一般式（式中、Ｒ，およ
びＲ２は上記意味を有する）の既知アミノケトン類を一
般式（ＲＯ）３Ｃ−Ｃ伍Ｈａｌ （Ｘ血）（式
中、Ｒは上記意味を有し、也１は塩素、臭素、またはヨ
ウ素を表わす）のハロゲンーオルトーアセテートと反応
させて一般式（式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ２および比１は上記
意味を有する）の化合物にして得ることができる。

比１が塩素原子を意味する場合には、最初に一般式ＸＷ
の化合物中の脂肪族基に結合した塩素原子を、フィンケ
ルシュタィン反応（例えばアセトン中、Ｈａｌと反応さ
せることによる）によりヨウ素に変換するのが有利であ
る。

ついで、得られたハロゲン化合物をジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン中でアンモニアと反応させる。このよ
うにすると、一般式（式中、Ｒ、Ｒ，およびＲ２は前記
意味を有する）のアミノ化合物が中間的に生成するが、
この中間化合物は一般式（式中、Ｒ、Ｒ，およびＲ２は
前記意味を有する）の化合物に直接変換される。

Ｘがアミ／基を意味する０式の化合物は、Ｋ式の化合物
のハロゲン化によって得られたＸ式の化合物をアンモニ
ア物質と反応させて得られる。

この反応はテトラヒドロフランのような溶媒中で、例え
ば塩化チタンのようなルイス酸の存在下に行なうのがよ
い。これらの化合物は同様に次の図式のとおり互変異性
性を示す：（式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有する
）。

一般式１の化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある治
療学的性質を示す。種々の薬理学的試験を行なったとこ
ろ、これらの化合物は不安軽減性、緊張緩和性、および
筋弛緩効果、およびさらには、強烈な抗けいれん活性を
有することが立証された。同様に溢血動物で食事の摂取
量を箸るしく増加する性質を有する。非常に低い毒性が
同様に注目すべきことである。これら化合物は、例えば
ＤＴ−ＯＳ２１５５４０３および２２２１６２３から知
られるように、付加トリアゾール環を有しないチェノー
１・４−ジァゼピン類に比較し、いわゆるペンテトラゾ
ール試験により示した非常に大きな抗けいれん活性の点
で特にすぐれている。また既知の８ーアルキル−６ーア
リールーチエノー〔２・＊〕一４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−
〔３・父〕一１・４ージアゼピン類（ＤＴ−ＯＳ２２２
９８４５参照）とはその活性範囲で似ているが、その活
性の強さに関しては後者の１Ｍ音以上すぐれている。特
に価値あることを示す化合物またはその酸付加塩はＲ，
が臭素原子であり、Ｒ２が塩素もしくは臭素原子であり
、Ｒ３が、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロピラニルもしくは場合により置換されたピベ
リジル基を意味するもので、特に８−フロモー６−ｏー
クロロフエニル−１ーシクロヘキシルー山日一ｓートリ
アゾロ−〔３・４ｃ〕ーチエノー〔２・＊〕一１・４−
ジアゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ６日，
．）、８ーフロモー６一ｏーブロモフエニル−１−シク
ｏヘキシルー４日一ｓートリアゾロー〔３・４ｃ〕ーチ
エノー〔２・珠〕一１・４ージアゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、
Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｃ６Ｈｕ）、８−ブロモ−６一ｏー
クロロフエニルー１ーシクロブチルー幻Ｈ−ｓ−トリア
ゾロー〔３・必〕−チエノ−〔２・＄〕一１・４ージア
ゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ４日７）、
８ーブロモー６一ｏ−クロロフヱニルー１−シクロベン
チルー幻日一ｓートリアゾロー〔３・父〕−チエノー〔
２・粋〕一１・４−ジアゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｃ
Ｉ、Ｒ３＝Ｃ汎９）、８ーブロモ−６一ｏークロロフエ
ニルー１ーシクロプロピルー４Ｈ−ｓートリアゾロー〔
３・虻〕ーチエノ−〔２・＊〕−１・４ージアゼピン（
Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ３日５）、８−ブロ
モー６一ｏークロロフエニルー１−テトラヒドロピラニ
ル‐（４）‐岬‐ｓ‐トリァゾｏ‐〔３・心〕ーチエノ
−〔２・筑〕−１・４ージアゼピン（Ｒ，：Ｂｒ、Ｒ２
＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ５ＨＩ。

〇）、８ーブロモー６一ｏークロロフエニル−１一テト
ラヒドロピラニル−（３）−４Ｈ−ｓートリアゾロ−〔
３・仏〕−チエノ−〔２・筑〕−１・４−ジアゼピン（
Ｒ．＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ５ＨＩ。〇）、８−
ブロモ−６一ｏークロロフエニル−１−テトラヒドロフ
ラニルー（２）−４日一ｓートリアゾロ−〔３・仏〕ー
チエノー〔２・＄〕一１・４−ジァゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ
、Ｒ２Ｃ１、Ｒ３＝Ｃ４日７０）、８ーブロモ−６一ｏ
ーブロモフエニルー１ーテトラヒドロフラニルー（２）
−４日一ｓートリアゾｏ−〔３・父〕ーチエノー〔２・
粉〕一１・４−ジァゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝Ｂｒ、
Ｒ３＝Ｃ４日７０）、８ープロモ−６−ｏ−クロロフエ
ニル−１一〔Ｎーメチルピベリジルー（３）〕−４Ｈ−
ｓートリアゾロー〔３・虻〕ーチエノー〔２・＄〕一１
・４ージアゼピン（Ｒ．：Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ
比−Ｎ−ＣＨ，ｏ）、８ーブロモ‐６一ｏークロロフエ
ニルー１ーテトラヒドロチオピラニル−（２）一４Ｈ−
ｓ−トリアゾロー〔３・虻〕ーチエノー〔２・筑〕−１
．４ージアゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ２＝ＣＩ、Ｒ３＝Ｃ
５日，。

Ｓ）、および８ーフロモー６一ｏ−クロロフエニル−１
ーメトキシー４日一ｓ−トリアゾロ−〔３・仏〕−チエ
ノ−〔２・礎〕一１・４ージアゼピン（Ｒ，＝Ｂｒ、Ｒ
２＝ＣＩ、Ｒ３＝ＯＣＱ）およびそれらの酸付加塩が価
値を有することがわかった。本発明の化合物の１回の薬
用量は０．０５〜５０のｃ、好ましくは０．１〜２５の
９（経口）および１日の薬用量として５〜１５０側であ
る。

本発明によって得られる化合物は単独でまたは本発明の
他の活性成分と組合せて、場合により鏡達剤またはベー
ターレセプター・フロツカーのようなその他の薬理学的
に活性な成分と組合せても使用できる。

適切な投与形態は、例えば、錠剤、カプセル、坐薬、溶
液、ジュース、乳化液、分散粉末である。相応する錠剤
は、例えば、活性成分を公知の賦形剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトースのよう
な不活性希釈剤、コーン・スターチもしくはアルギン酸
のような崩壊剤、スターチもしくはゼラチンのような結
合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのよう
な潤滑剤、および／またはカルポキシポリメチレン、力
ルボキシメチルセルロース、セルロースアセテ−ト・フ
タレートまたはポリビニルアセテートのような放出作用
持続剤と混合して調製することができる。錠剤はまた数
層から成ることができる。被覆錠剤は錠剤と同様にして
調製したコアを、ポリピニルピロリドンもしくはシエラ
ック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖
のような錠剤を被覆するのにふつう使用される助剤で被
覆して同様に調製することができる。

活性持続性を得るため、または禁忌をさげるために、こ
のコァは数層からなることができる。この錠剤被覆も活
性持続型にするために、教導からなることができ、この
際、錠剤用として前述した賦形剤を使用することができ
る。本発明の活性成分ないし活性成分の組合せを用いる
ジュースにはさらに甘味剤、例えばサッカリン、シクラ
メート、グリセリンまたは砂糖を含有させることができ
、同様に味を改良する薬剤、例えばバニリン、オレンジ
エキスのような香料をふくませることもできる。

さらには、カルボシメチルセルロースナトリウムのよう
な懸濁化助剤またはシックナー、脂肪族アルコールと酸
化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐー
ヒドロキシ安息香酸塩のような保護剤を含有させること
もできる。注射液は通常方法、すなわちｐーヒドロキシ
安息香酸塩のような保存剤、またはエチレンジアミン四
酢酸アルカリ塩のような安定剤を添加して注射用ガラス
ピンまたはアンプルに充填する方法で製造される。１種
または数種の活性成分ないし活性成分組合せを含有する
カプセルは、例えば、この活性成分をラクトースまたは
ソルビトールのような不活性キャリャーと混和し、つい
でこれをゼラチンカプセルに充填する方法で製造される
。

適切な坐薬は、例えば活性成分を中性脂肪油またはポリ
エチレングリコールないしそれらの誘導体のような適合
キャリャーと混合して製造される。

実施例 １ １・８ージブロモ−６一（ｏークロ。

フエニル）‐岬‐ｓ‐トリァゾｏ‐〔３・父〕‐チエノ
ー〔２・筑〕−１・４ージアゼピン（中間体化合物）（
ａ）８−ブロモー６一（ｏークロロフエニル）一４日一
ｓ−トリアゾロー〔３・父〕ーチエノー〔２・＄〕一１
・４−ジアゼピン１０夕をピリジン２０の‘および塩化
メチレン１００の‘の混合物に溶解し、７時間加熱する
。

これに塩化メチレン２５の【に溶解した臭素６．３夕を
５分間で添加し、さらに３時間還流加熱する。引続いて
この反応混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、ＩＮ
塩酸で２回、つぎに水で１回振出し、この塩化メチレン
溶液を乾燥し、蒸発し、残澄をエタノールから再結晶す
る。首記化合物が７．０夕（理論量の６０％）が得られ
た。

ｍｐ：２１０〜２１１℃。‘ｂｌ 出発化合物は次の方
法で製造した：７ーフロモー５−（ｏ−クロロフヱニル
）−２ーヒドラジンー３Ｈ−〔２・＄〕ーチエノー１・
４−ジアゼピン（ｍｐ：〜３００ｑｏ、分解）２７夕を
オルト蟻酸ェステル２３の‘およびエタノール３００の
‘の混合物中で３０分間還流加熱する。

溶媒を蒸発し、残澄をエーテルで研和する。収量：２６
夕、ｍｐ：２１４〜２１が０実施例 ２ ８−フロモ−６一（ｏークロロフエニル）一１−メトキ
シ一心Ｈ−ｓートリアゾロー〔３・４ｃ〕ーチエノー〔
２・＄〕‐１・４ージアゼピン１・８ージブロモー６−
（ｏ−クロロフエニル）‐凪‐ｓ‐トリァゾｏ‐〔３・
父〕‐チェノー〔２・＄〕一１・４ージアゼピン１２夕
をメタノール７０の‘およびナトリウム０．６夕の溶液
中で２時間還流加熱する。

引続き、この反応混合物を蒸発し、水で希釈し、塩化メ
チレンで繰返し、振出す。塩化メチレン相を乾燥し、塩
化メチレンを蒸発する。残澄をエタノールから再結晶し
、首記化合物を７夕（理論量の７６％）を得る。ｍｐ：
１９８〜２００００実施例 ３ ８−フロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）一１ーメチル
メルカプトー４日一ｓートリアゾロー〔３・４ｃ〕ーチ
エノー〔２１＄〕一１・４ージアゼピンナトリウム０．
１５夕を無水メタノール４０の【に溶解し、メチルメル
カプタン３４０のｐをこの溶液に導入する。

ついでこの溶液を１・８−ジプロモ−６−（ｏークロロ
フエニル）一４Ｈ−ｓートリアゾロー〔３・４ｃ〕−チ
エノー〔２・＄〕−１・４−ジアゼピン２．５夕と混和
し、４０〜５０こ０の温度に加熱する。約３０分後に、
薄層クロマトグラフイによりジプロム体が全く検出され
なくなることを確認する。それから、この溶液を蒸発し
、残澄を塩化メチレンに取り入れ、この塩化メチレンを
水で数回振出し、この有機塩基を乾燥し、溶媒を蒸発し
、残澄をシリカゲル・カラムを通してクロマトグラフイ
にかける。首記化合物９２０の夕（理論量の４０％）が
縛られる。

ｍｐ：１５８〜１６０００実施例 ４ ８ーフロモー６一（ｏークロロフエニル）−１ーシクロ
ヘキシル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ〕ーチヱ
ノ−〔２・筑〕−１・４−ジアゼーピン（ａ）７ーフロ
モ−５一（ｏークロロフエニル）−乳日一〔２・決〕−
チエノー１・４−ジアゼピンー２ーチオン３．７夕をジ
オキサン４０ｍ‘に溶解し、シクロヘキサンカルボン酸
ヒドラジド４夕と３び分間還流加熱する。

溶媒を蒸留したのち、結晶残澄をエーテルで処理する：
７ーブロモー５−（ｏークロロフエニル）−２ーシクロ
ヘキシルーカルポニルヒドラジノー３日一〔２・＄〕ー
チェノー１・４ージアゼピン４．８夕が得られる。ｍｐ
：１４ぴ０（分解）。ｔｂ’このヒドラジノ化合物４．
８夕をトルェン１５０の上０ およびシリカゲル２５夕
と水分離器を用いて３時間沸騰加熱する。

引続き、吸引炉過し、不溶性の首記化合物をシリカゲル
からメタノールで溶出する。首記化合物１．６夕（理論
量の３５％）が得られる。ｍｐ：１７９〜１８０こ０５
実施例 ５ １ーエトキシ−８ーフロモ−６一（ｏークロロフェニル
）‐岬‐ｓ−トリァゾｏ‐〔３・父〕ーチヱノー〔２・
＄〕一１・４−ジアゼピソ０ ７−フロモー５−（ｏ−
クロロフエニル）一３Ｈ−〔２・＊〕−チエノー１・４
−ジアゼピンー２−チオン３．７夕、ｎーブタノール６
０泌およびヒドラジンーェチルカーボネート１夕を３０
分間還流加熱する。

冷却後、融点２３６００の生成ヒドラジタド２夕が沈殿
する。この結晶を吸引炉取し、キシレン１００の‘およ
びシリカゲル２０夕と一緒に水分雛器を用いて３時間沸
騰する。それから、吸引炉過し、シリカゲルからメタノ
ールで百記化合物を溶出する。ｍｐ：１４４〜１４６０
０、収量：０．７夕（理論量０の３７％）実施例 ６ ８−ブロモ−６一（ｏークロロフエニル）−１ーテトラ
ヒドロフラニルー（２）一４日一ｓ−トリアゾロー〔３
・心〕−チエノー〔２・決〕‐１・４ージアゼピン｛ａ
ー 融点２１４℃（分解）の７−フロモー５一（ｏーク
ロロフエニル）−３Ｈ−〔２・決〕ーチエノー１・４ー
ジアゼピン−２ーチオン０．０１モル（３．７夕）をジ
オキサン５０Ｍおよびテトラヒドロフランー２ーカルボ
ン酸ヒドラジン１．３夕と２時間還流加熱する。

ＤＣ−制御によれば、この反応条件下で中間生成物とし
て生成した７ーフロモ−５−（ｏークロロフエニル）一
２−テトラヒドロフラニル−（２）ーカルボニルーヒド
ラジノ−３Ｈ−〔２・＄〕ーチエノー１・４ージァゼピ
ンはすでに首記化合物に閉擁していることがわかる。溶
媒を蒸発し、残薄をシリカゲル上でクロマトグラフィに
かけ、溶出剤としてメタ／ール２％を含有する塩化メチ
レンを使用する。

エタノールから再結晶したのち、融点１斑〜１４０ｑｏ
の首記化合物３．１夕（理論量の６６．２％）が得られ
る。‘ｂ｝ ７ーブロモー５一（ｏ−クロロフエニル）
−３Ｈ−〔２・＄〕ーチエノー１・４ージアゼピン−２
ーチオン０．０１モル（３．７夕）をテトラヒドロフラ
ン５０叫中でテトラヒドロフラン−２−カルボン酸ヒド
ラジド１．３夕と３時間還流加熱する。

階赤色溶液が得られる。溶媒を蒸発したのち、残澄を少
量のエタノールで結晶化させる。結晶を吸引炉取し、エ
ーテルで洗う。このようにして、融点１９９〜２００午
０の７ーフロモ−５−（ｏークロロフエニル）−２−テ
トラヒドロフエニルー（２）−力ルボニルヒドラジノー
知日一〔２・牢〕ーチエノ−１・４−ジアゼピン２．８
夕（理論量の５９．７％）が得られる。この化合物をシ
リカゲル２０夕とキシレン６０机上中で、水分雛器を用
い２時間加熱する。キシレンデカンテーションにより除
去し、首記化合物をシリカゲルから沸騰メタノールで数
回抽出する。この溶出液を蒸発し、残港をエタノールか
ら再結晶する。収量：２．０夕（理論量の７４．７％）
、ｍＰ：１４０〜１４ぞ○出発化合物として使用した７
−フロモー５一（ｏ−クロロフェニル）‐細‐〔２・＄
〕チェノー１・４ージアゼピンー２ーチオンはドイツ国
特許出願Ｐ２４１００３０・９の実施例１｛ａ｝に開示
されているように、文献公知の７ーフロモ−５一（ｏー
クロロフエニル）一９日一〔２・＄〕ーチエノー１・４
−ジアゼピンー２ーオンを五硫化リンとピリジン中で加
熱して得られる。

実施例 ７ ８−フロモー６−（ｏ−クロロフエニル）一１‐テトラ
ヒドロピラニル‐（２）‐山一ｓ‐トリアゾロ−〔３・
４ｃ〕−チエノ−〔２・＊〕−１・４ージアゼピン７ー
ブロモー５一（ｏークロロフエニル）一知日−〔２・＄
〕−チエノー１・４−ジアゼピン−２ーチオン０．０１
モル（３．７夕）をエタノール８０の‘、ピリジン８泌
およびテトラヒドロピランー２−カルボン酸ヒドラジド
１．５夕と３時間還流加熱する。

そののち、溶媒を蒸発し、残澄を袷エタノールで研和す
る。融点１８５００の７ーフロモ−５一（ｏ−クロロフ
ヱニル）一２−テトラヒドロピラニルー（２）ーカルボ
ニルヒドラジノー３日一〔２・＄〕ーチエノ−１・４−
ジフゼピン３．５夕が得られる。

この化合物をシリカゲル２０夕とキシレン６０凧【中、
水分離器を用い２時間加熱する。キシレンを煩斜し、首
記化合物をシリカゲルから沸騰メタノールで抽出する。
この溶出液を蒸発し、残澄をエタノールから再結晶する
。首記化合物１．９夕が得られる。

ｍｐ：２１１〜２１２０実施例 ８８ーブロモー６一（
ｏ−クロロフエニル）一１−〔テトラヒドロピラニル−
（４）〕一４日一ｓートリアゾロー〔３・虻〕−チエノ
−〔２・＊〕一１・４ージアゼピン７−フロモー５一（
ｏークロロフエニル）一知日−〔２・＄〕−チエノー１
・４ージアゼピンー２ーチオン０．０１モル（３．７夕
）をテトラヒドロフラン５０私に懸濁し、５０％水素化
ナトリウム懸濁液０．５夕と少しずつ混和する。

温度は氷冷により２０〜２５ｏｏに保つ。１５分後に、
ョウ化メチル１の‘を添加し、引続き３０分間４０００
で健投する。溶媒を蒸発し、残澄を塩化メチレンに取入
れる。無機塩を水で洗い出す。溶媒を蒸発後、粗製メチ
ルメルカプト化合物が得られる。このメチル化合物３．
２夕をテトラヒドロピラニル−４ーカルボン酸ヒドラジ
ド１．２夕とメタノール５０の上中で３時間還流加熱す
る。

このようにする間に窒素をこの溶液中に通過させる。そ
れからこの溶媒を蒸発し、残澄にキシレン１００の上と
シリカゲル３０夕を添加する。環化反応を完結させるた
め、３時間水分離器で加熱する。引続き、このバッチを
実施例ｌｂに記述したように処理する。ジオキサンから
再結晶後、無色結晶３．４夕（理論量の７３％）が得ら
れる。ｍｐ：２５７〜２斑℃実施例 ９８ークロロー６
一（ｏークロロフエニル）−１一〔テトラヒドロフラニ
ル−（２）〕−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−〔３・心〕ーチ
エノー〔２・＄〕−１・４−ジアゼピン相応するチェノ
ジアゼピンチオンとヒドラジン（ｍｐ：２３６ｑ０、分
解）とを反応させて合成した７ークロロ−５一（ｏーク
ロロフエニル）−２−ヒドラジノ−ＱＨ一〔２・＄〕ー
チエノ−１・４−ジアゼピン０．０１モル（３．２５夕
）をテトラヒドロフラン１００の【中に懸濁し、テトラ
ヒドロフランー２ーカルボン酸クロリド１．０叫と混和
する。

５時間還流加熱し、溶媒を蒸発し、実施例ｌａに記述し
たようにさらに処理する。

かくして、融点１９１℃の無色結晶１．３夕（理論量の
３２％）が得られる。

実施例 １０ ８ープロモー６一（ｏークロロフヱニル）−１‐〔Ｎ‐
メチルピベリジル‐（３）〕‐凪‐ｓートリアゾロー〔
３・心〕ーチエノ−〔２・＄〕−１１４ージアゼピンお
よびその塩酸塩（ａ’７ーフロモー５一（ｏ−クロロフ
エニル）一３日一〔２・決〕ーチエノー１・４−ジアゼ
ピンー２ーチオン０．１モル（３７．１夕）をテトラヒ
ドロフラン３００愈〃こ溶解ないし、懸濁し、Ｎ−メチ
ルピベリジルー３ーカルボン酸ヒドラジド（ｍｐ：８３
〜８５ｑＣ、相応するェステルとヒドラジンから合成）
１６夕と４時間還流加熱する、この際、窒素ガスを連続
的に溶液中に通過させる。

蒸発後、残澄を塩化メチレンに取入れ、水洗し、溶媒を
蒸発し、残総をエーテルで結晶化させる。
１・融点２。

８〜２。

９ｑＣ（分解）の７−ブロモ−５一（ｏ−クロロフエニ
ル）一２一〔Ｎーメチルピベリジルー（３）〕ーカルボ
ニルヒドラジノー３Ｈ−〔２・＄〕ーチエノー１・４ー
ジアゼピン４２夕（理論量の８６％）が得られた。

｛ｂ｝ この化合物４２夕をキシレン１４００の‘に懸
濁し、シリカゲル１００夕と１００〜１２０午０の温度
で濃伴下に混和する。

水分離器で１時間加熱後、この反応混合物を冷却し、溶
媒を吸引炉去し、首記化合物をシリカゲルから温メタノ
ールで溶出する。融点２４０〜２４１℃の無色結晶１６
夕が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、塩素もしくは臭素原子または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿２
   は水素、塩素もしくは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３
   は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアル
   キルメルカプト基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
   アルキルもしくはシクロアルケニル基、または酸素、硫
   黄もしくは窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の５−も
   しくは６−員環を表わし、この際窒素含有環はその窒素
   原子位が場合により低級アルキル基で置換されていても
   よい）で示される化合物およびそれらの生理学上許容さ
   れ得る酸付加塩の製造方法であつて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記意味を有し、ＸはＳ
   Ｈ−、ＮＨ＿２−、低級アルコキシまたはアルキルメル
   カプト基またはハロゲン原子を表わす）の化合物を、式
   Ｒ＿３−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ＿２ （III）（式中、Ｒ＿
   ３は上記意味を有する）の化合物と反応させ、ついで所
   望により、かくして得られた式Iの化合物を生理学上許
   容され得る酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、塩素もしくは臭素原子または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿２
   は水素、塩素もしくは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３
   は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアル
   キルメルカプト基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
   アルキルもしくはシクロアルケニル基、または酸素、硫
   黄もしくは窒素原子を包む飽和もしくは不飽和の５−も
   しくは６−員環を表わし、この際窒素含有環はその窒素
   原子位が場合により低級アルキル基で置換されていても
   よい）で示される化合物およびそれらの生理学上許容さ
   れ得る酸付加塩の製造方法であつて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記意味を有する）の化
   合物を一般式Ｒ＿３−ＣＯＯＨ （V） （式中、Ｒ＿３は上記に記載の意味を有する）の酸と、
   もしくは式Ｒ＿３−Ｃ（ＯＲ′）＿３ （Vａ） Ｒ＿３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ′ （Vｂ） Ｒ＿３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２ （Vｃ）Ｒ＿３−Ｃ
   ＯＮＨ＿２ （Vｄ） Ｒ＿３−ＣＳ−ＮＨ＿２ （Vｅ） Ｒ＿３−ＣＯＯＲ″ （Vｆ） Ｒ＿３−（ＣＯ）＿２Ｏ （Vｇ） Ｒ＿３ＣＯＣｌ （Vｈ） Ｒ＿３−ＣＮ （Vｉ） （式中、Ｒ＿３は上記意味を有し、Ｒ′は低級アルキル
   基を表わし、Ｒ″は脂肪族、芳香族脂肪族もしくは芳香
   族アルコールを表わす）で示されるこの酸の官能性誘導
   体と反応させ、ついで所望により、かくして得られた式
   Iの化合物を生理学上許容され得る酸付加塩に変換する
   ことを特徴とする方法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、塩素もしくは臭素原子または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿２
   は水素、塩素もしくは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３
   は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす）
   で示される化合物およびそれらの生理学上許容され得る
   酸付加塩の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記意味を有する）の化
   合物を塩素化もしくは臭素化し、ついで得られた式VIの
   化合物の１−ハロ化合物をそのアルキル部分が１〜３個
   の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドと還流し
   てその塩素または臭素原子をアルコキシ基に変換し、そ
   して所望により、かくして得られた式Iの化合物を生理
   学上許容され得る酸付加塩に変換することを特徴とする
   方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、塩素もしくは臭素原子または１
   〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿２
   は水素、塩素もしくは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキルメルカプト基を
   表わす）で示される化合物およびそれらの生理学上許容
   され得る酸付加塩の製造方法であつて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記意味を有する）の化
   合物を塩素化もしくは臭素化し、ついで得られた式VIの
   化合物の１−ハロ化合物を非プロトン性溶媒に溶解し、
   アルカリ金属アルコキシド中で前記１−ハロ化合物の溶
   液にメルカプタン化合物を加えることによりその場で生
   成させたアルカリ金属メルカプチドと反応させることに
   より、その塩素または臭素原子をアルキルメルカプト基
   に変換し、そして所望により、かくして得られた式Iの
   化合物を生理学上許容され得る酸付加塩に変換すること
   を特徴とする方法。