KR810001977B1 - 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 - Google Patents

트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 Download PDF

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KR810001977B1
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베버 칼-하인즈
랑바인 아돌프
레르 애리히
베캐 카린
요세프 쿤 프란츠
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시. 에이치, 베링거 존
기젤라 벨만
시.에이치 베링거 존
페터 피르호프
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법
본 발명은 극히 저독성을 나타내는 불안해소제, 진정제 및 진정제로 유용한 다음 일반식(I)의 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 염소, 브롬 또는 요오드원자이고,
R2는 수소 또는 할로겐원자이며,
R3는 수소 또는 저급알킬 또는 하이드록시알킬그룹이다.
신규의 최종생성물은 다음의 방법에 따라 수득된다. 다음 일반식(II)의 2-하이드라지노-티에노-디아제핀을 포스겐과 반응시킨다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기의 반응에서 구조식(III)의 하이드라지노 화합물을 톨루엔, 크실렌, 벤젠 또는 염소화 탄화수소와 같은 불활성용매에 용해시킨후 상기와 동일한 용매중 포스겐용액과 반응시키거나 또는 0℃내지 반응혼합물의 비점의 온도에서 기체상의 포스겐과 반응시킨다. 이때 실온에서 포스겐을 가하고 비점이 될때까지 혼합물을 서서히 가열하는 것이 유용하다.
R3가 수소인 일반식(I)의 최종생성물은 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 저급알코올중 나트륨 하이드라이드, 나트륨아미드 또는 나트륨알코올래이트로 처리하여 상응하는 알칼리염으로 쉽게 전환되며 알킬할라이드, 디알킬 설페이트 또는-토실레이트와 같은 통상적인 알킬화제 또는 에폭시드와 반응시켜 상응하는 N-알킬 및 N-하이드록시 알킬화합물(R3= 저급알킬 또는 하이드록시알킬)을 생성한다.
일반식(III) 화합물은 독일공고 제 24 10 030호로부터 알 수 있으며 상응하는 2-메르캅토티에노-디아제핀을 하이드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I)화합물은 가치있는 치료작용을 갖는다. 약리학 시험에 의해 이들은 극히 저독성을 나타내는 불안해소, 진경 및 진정작용이 있으며, 기지의 트리아졸로-티에노-디아제핀보다 월등한 효과가 있음이 증명되었다.
다음의 값들은 하기의 시험에서 8-브로모-6-(C-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온에 대해 얻어졌다.
Figure kpo00003
상기의 시험에는 체중 20내지 25g의 흰-마우스(NMRI)와 체중 140 내지 200g 의 횐쥐(FW49)를 사용한다. 상기의 모든 경우에 시험물질을 올리브유에 현탁한 후 식도소식자에 의해 위로 운반시킨다.
1. 펜테트라졸 길항작용 :
시험물질을 복강내 투여하고 한시간 후 펜틸렌테트라졸을 투여하여 125mg/kg의 펜틸렌테트라졸의 치사효과가 시험동물의 50%에서 상쇄되는 투여량(참조 : M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7,721(1965)
2. 충돌 상황(수동적 도피의 억제)
동시에 울리는 신호가 먹이환약과 함께 전기 충격의 형태로 처벌이 실시되는 것을 나타내지만 충돌상황에 처한 동물들이 먹이 환약을 얻기 위해 단추를 10번 누르게 되는 양(참조 : J. Geller, Arch. Int. Phar-macodyn., 149, 243[(1964)]
3. LD50
50%의 동물이 생존하는 투여량(참조 : Litchfield and Wilcoxn, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 96,99(1949)).
상기의 값들은 모든 시험에서 그라프적으로 결정된다. 본 발명에 따른 물질의 일회투여량은 0.1 내지 50, 바람직하게 0.5 내지 25mg(경구투여)이며 일일용량은 5 내지 150mg이다.
본 발명에 따라 수득된 화합물은 단독으로 혹은 본 발명에 따른 활성물질들과 혼합하여 사용된다.
투여의 적절한 형태는 예를들어 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 즙, 분산성분말의 유제등이다. 상응하는 정제는 활성물질을 기지의 부형제, 예를들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘, 스테아레이트 또는 탈크와 같은 활탁제 및 /또는 카복시폴리메틸, 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 서방출제와 혼합하므로써 수득된다. 정제는 여러층으로 구성되어 있다. 제피 정제는 정제와 유사하게 생성된 나정을 정제-제피에 통상적으로 사용되는 제제, 예를들어 폴리비닐피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 탈크, 티탄 디옥시드 또는 서당으로 제피함으로써 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 배합금기를 피하기 위해 나정은 여러층으로 구성된다. 또한 정제핵도 방출을 지연시키기 위해 상기 언급된 부형제를 사용하여 여러층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성물질의 즙 및 활성물질의 복합제는 사카린, 사이클라메이트,글리세린 또는 서당과 같은 감미제는 물론 맛을 좋게하는 제제, 예를들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 함유할수 있다. 더우기 이들은 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈와 같은 현탁보조제 또는 증량제, 습윤제, 예를들어 지방족 알코올과 에틸렌옥시드와의 축합생성물, P-하이드록시벤조에이트와 같은 보호제를 함유할 수 있다.
주사용액은 통상의 방법, 예를들어 P-하이드록시 벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 염과 같은 안정제를 가하여 제조한 뒤 주사용 바이알 또는 앰플에 충진시킨다.
하나 또는 여러개의 활성성분 및 활성성분의 혼합물을 함유하는 캅셀은 활성성분을 락토오즈 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합한 후 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조할 수 있다.
적절한 좌약은 담체를 중성지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체와 혼합하여 제조한다.
[실시예 1]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온 11g=0.03몰의 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-2-하이드라지노-3H[2,3-e] 티에노-1,4-디아제핀을 250ml의 톨루엔에 현탁시킨후 이어서 토루엔에 용해한 15%의 포스겐용액 100ml와 혼합한다. 실온에서 1시간동안 교반하고 비점에서 2시간을 더 교반한 후 반응 혼합물을 냉각후 중탄산나트륨의 포화용액으로 진탕추출한다. 유기상을 증발 건조하고 메탄올로 부터 재결정하여 9.1g(이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 233 내지 235℃
다음의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득된다.
Figure kpo00004
[실시예 6]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-2-메틸-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온
2g=0.005몰의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온 (실시예 1과 비교)을 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 후 50%의 나트륨 하이드라이드 분산액 250mg 과 서서히 혼합시킨다. 한시간 교반한 후 나트륨염을 침전시킨다. 상기 침전을 3ml의 메틸 요오다이드와 혼합한 후 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 물로 희석한후 표제 화합물을 염화메틸렌과 함께 진탕시킨다. 건조한 후 SiO2상에서 크로마토그라피하여 최종적으로 1.2g(=이론치의 60%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 : 136 내지 137℃
[실시예 7]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-2-[
Figure kpo00005
-하이드록시에틸]-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온
2g=0.005몰의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온을 95%의 메탄올 50ml에 용해시키고 0.1ml의 트리톤 B 및 5ml의 에틸렌옥시드를 가한 후 실온에서 1주일 동안 방치시킨다. 이것을 진공에서 증발시킨후 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 SiO2-컬럼을 통해 크로마토그래피한다. 2%의 메탄올을 가한 염화메틸렌으로 용출하여 0.7g(=이론치의 34%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 112 내지 115℃

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)화합물을 포스겐과 반응시키거나 그결과 수득된 화합물을 2-위치에서 알킬화 또는 하이드록시 알킬화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법.
    Figure kpo00006
    상기 식에서
    R1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
    R2는 수소 또는 할로겐원자이며,
    R3는 수소 또는 저급알킬 또는 하이드록시 알킬그룹이다.
KR1019810004067A 1978-02-23 1981-10-26 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 KR810001977B1 (ko)

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