KR830000328B1 - 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규의 치환된 4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e]-1,4-디아제핀의 제법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
상기 식에서,
R2는 수소, 플루오로, 염소 또는 브롬을 나타내고;
R3는 염소, 브롬 또는 탄소원자 1 내지 3의 알킬기를 나타내며;
R4와 R5는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소, 탄소원자 1내지 4의 알킬기또는 탄소원자 2 내지 3의 히드록시 알킬기를 나타내거나 또는 이들 두개의 라디칼이 함게 취하여 경우에 따라서는 메틸기로 1 내지 2번의 치환될 수 있는 4- 또는 5-원 알킬렌쇄를 형성하는데, 이 경우 6원 환에는 산소원자를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 제조방법과 약학에서 활성 성분으로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 따른 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나 또는 (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 그 자체 공지의 방법에 의해 탈수소함으로써 제조할 수가 있다.
(상기 식들에 있어서, R2,R3,R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.)
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 아민과의 반응은 용매를 사용하지 않거나 또는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 할로겐화탄화수소(예:염화메틸렌, 사염화탄소)와 같은 용매를 사용하여 바람직하게는 사용 용매의 비점화에서 반응을 수행한다. 반응 시간은 사용하는 출발물질에 따라 달라지며 수분내지 수시간 진행시킬 수 있다.
일반식(Ⅳ) 화합물의 탈수소화는 할로겐류와 같은 적당한 탈수소화제를 사용하거나 크롬산염, 중크롬산염 또는 과망간산염과 같은 크롬 또는 망간의 고산화 화합물을 사용해서 수행한다.
적당한 할로겐의 반응용매로서는 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류가 있다.
전술한 크롬이나 망간 화합물의 산화는 경우에 따라서는 상 이전촉매의 첨가하에 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수행한다. 반응온도는 산화제 유형에 따라 일반으로 0℃와 사용용매의 비점 사이이다.
1-아미노화합물(R2및 R5=수소)은 하기 반응 공정식에서와 같이 2-하이드라지노-티에노[2,3e] 1,4-디아제핀을 브로모시안과 반응시켜 수득한다.
비교 : K.T. Potts 및 C. Hiesch, Org. Chem.33,1434 (1968)
용매로서는 알코올류, 벤젠, 톨루엔 및 할로겐화 탄화수소류가 적당하다.
또, 이 화합물은 경우에 따라서 상법에 의해 알킬화할 수 있다. 알킬화제로서는 알킬 하랄이드, 디알킬슬페이트 또는 톨루엔 술폰산의 에스테르류를 사용하는 것이 바람직하다. 여기에서 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 저급알콜류와 같은 용매를 사용하나 알킬화는 용매를 사용하지 않고도 성취될 수 있다.
하이드록시알킬기의 도입 경우에는 알킬렌옥사이드와의 반응이 바람직하다.
전술한 방법에 의해 하기의 최종 생성물이 수득된다. 예를 들면 :
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2, 3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-(N-메틸-N-에틸아미노)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-n-프로필아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디-이소프로필아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디-n-부틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-N-메틸-N-(β-히드록시에틸)-아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디-(β-히드록시에틸)-아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-에틸-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2,3e] 1,4-디아제핀,
8-클로로-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-페닐-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1, 4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-브로모페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-(2',4'-디에틸피페리디노)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-몰포리노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2, 3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-(2'-메틸몰포리노)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-피페리디노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-(4'-메틸피페리디노)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀,
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-피롤리디노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노 [2,3e] 1,4-디아제핀,
일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 문헌상에 공지되어 있다. 일반식(Ⅳ)의 출발화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 전술한(a) 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨 다음 독일연방공화국 특허 출원번호 p.25,31,678호에 기재된 바와 같이 환의 산소원자를 질소원자로 교환시킴으로써 수득할 수 있다.
(상기 식에서 R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.)
일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 유용한 치료적 성질을 가진다. 즉, 본 발명자들은 여러가지의 약리학적 시험을 행하여 정신 신경안정, 항불안 및 긴장이완 성질이 있음을 발견하였다. 테스트를 하는 중에 신규 화합물들은 명백한 신경이완작용이 있음이 나타났다. 이 작용은 Dobrin, P.B. Rhyne, Arch. Pharmacodyn 178, 351 내지 356(1969)에 의한 수정 테스트에 의하며 명백한 활동기피와 함께 발견되었다.
특히, 신규물질은 적절한 기피작용을 억제할 뿐인 것으로 나타났으나, 이들 화합물은 직접적인 충격에 의해 반응을 완전 그대로 남겼다. 이러한 선택적 효과는 예를 들어, 신경이완적 성질을 강하게 나타내 주는 클로로프로마진 같은 상업적 신경이완제로써 가치가 있다. (Cook,L., Sepinvall, J., Proceedings of the sixth international congress of pharmacology. Vol. 3-Central Nervous system and behavioral pharmacology. Oxford Pergamon 1976 b). 또 이러한 선택작용은 이 경우에 특히 현저하며, 시판 제품의 선택작용보다 훨씬 능가하는 것이다.
그러므로 본 신규 화합물들은 정신분열증이 일어났을 때 자극 및 불안한 정신운동 상태 제거에 특히 적합하며 이로 인한 정신신경 안정효과 및 긴장이완효과가 각성도의 장애를 야기시키지는 않는다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R2가 염소, R3가 브롬, R4및 R5가 저급알킬기 또는 β-하이드록시에틸기를 나타내는 화합물이 특히 효과적이라는 사실이 발견되었다.
본 발명에 따르면 본 화합물의 단일 용량은 0.05 내지 50mg 사이이며, 경구로는 0.1 내지 25mg, 1일 용량으로서는 5 내지 150mg이 바람직하다.
본 발명에 따라 얻어질 수 있는 화합물들은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성물질과 조합해서 사용할 수 있으며, 또 필요에 따라서는 진경제 또는 β-수용체 차단제와 같은 약리학적 활성물질과 조합해서 사용될 수 있다. 적당한 투여형태는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 쥬스, 유화제 또는 산제 등이다.
활성물질을 기지의 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 유당과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알길산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘 또는 활석과 같은 활탁제 및/ 또는 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트 같은 지속적 방출제와 함께 혼합해서 상응하는 정제를 얻을 수 있다.
정제는 다층으로 구성되어도 좋다. 제피정은 정제에서와 유사하게 제조된 핵정을 정제 제피에 통상 사용되는 시약 즉, 폴리비닐-피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 설탕 등으로 제피함으로써 제조될 수 있다. 지속적으로 방출을 얻거나 배합금기를 피하기 위하여 핵정은 다층으로 구성되어도 좋다. 지속적 방출을 얻기 위하여 정제 제피 또한 다층으로 구성되어도 좋으며, 이에 따라 위에서 언급한 정제의 부형제가 사용된다.
본 발명에 따르면 활성물질 및 활성물질의 조합물은 추가적으로 삭카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 설탕과 같은 감미제 및 맛을 개선하는 시약, 즉 바닐린 또는 오렌지 추출물 같은 향미료를 함유해도 좋다. 그 외에 현탁보조제 또는 나트륨카복시메틸셀룰로오즈와 같은 증량제, 에틸렌옥사이드와 지방족 알코올의 축합생성물인 습윤제 또는 p-히드록시벤조에이트 같은 보존제를 함유해도 좋다.
주사용액은 통상의 방법, 예를 들자면 p-히드록시벤조에이트류와 같은 보존제 또는 에틸렌디아민-테트라아세트산의 알카리 금속염과 같은 안정제의 첨가에 의해서 제조되며 바이알 또는 앰플에 충진된다.
하나 또는 여러개의 활성물질 또는 활성물질의 조합물을 함유하는 캡슐은 활성물질을 유당 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합해서 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
적당한 좌제는 중성지방 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체와 같은 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
[실시예 1]
1-디메틸아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4e] 티에노[2,3C] 1,4-디아제핀.
4.5g(0.01몰)의 1,8-디브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀을 150ml의 디옥산 용매중에서 50ml의 디메틸아민과 요오토클레이브내에서 100℃로 1시간 가열시킨다. 용매를 증류시키고 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시키고 염화메틸렌층을 분리시켜 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔류물을 SiO2-칼럼에 넣어 이 물질을 염화메틸렌/메탄올 98:2로 용리시킨다. 용매를 증류시킨 후 표제화합물이 에틸아세테이트로부터 수득된다.
수득량 : 이론치의 52%인 2.2g, 융점 : 166 내지 168℃.
[실시예 2]
1-디메틸아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4C] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀.
4.2g(0.01몰)의 1-디메틸아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 5,6-디하이드로-1,4-디아제핀을 50ml 염화메틸렌에 용해시키고 0.2g의 트리에틸-N-벤질암모늄클로라이드를 0 내지 5℃ 사이의 온도에서 가한 후 아세톤 20ml 중의 과망간산칼륨 2g 용액과 혼합한다.
15분 후 아황산나트륨 용액을 가하고 반응 혼합물을 묽은 황산으로 산성화시키면 표제화합물이 유기층으로부터 얻어진다. 수득량은 이론치의 73%인 3.1g에 상당하여 융점은 165 내지 167℃이다.
5,6-디하이드로 화합물을 하기와 같이 수득했다 :
a) 20g(53밀리몰)의 7-브로모-5-(0-클로로페닐)-티에노[2,3e] 4,1-옥사제핀 -2-티온(벨기에왕국 특허 제 844170호의 기재 방법과 유사하게 제조)을 600 ml의 염화메틸렌중에서 12g의 포르밀 히드라자이드 및 80ml의 피리딘과 실온에서 45분간 교반시킨다. 다음에 염화메틸렌 50ml 중의 POCl310g을 최고온도 및 35℃에서 적가하고 환류시키면서 5시간 동안 교반한다. 냉각후 유기층을 2N 염산 200ml와 함께 진탕시키고 물로 세척한다. 건조 후 유기층을 증발시키고 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 냉각시키면 이론치의 73%이며, 융점이 176 내지 178℃인 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 4,1-옥사제핀 15g이 수득된다.
b) 이 화합물 28g을 280ml의 염화메틸렌과 8.9ml의 피리딘중에서 5.4ml의 브롬과 혼합한다. 3시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 물과 함께 진탕한 다음 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 잔류물을 SiO2상에 넣는다. 메탄올로부터 이론치의 57%인 19.2g이며, 융점이 138℃인 1,8-디브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 4,1-옥사제핀을 수득한다.
c) 9.2g(0.02몰)의 디브로모 화합물을 요오토클레이브내에서 300ml의 디옥산 및 100ml의 디에틸아민과 100℃로 1시간동안 가열시킨다. 용매를 증류시킨 후 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 물로 세척해서 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키면 잔류물로서 1-디메틸아미노8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-디에틸아미노-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 4,1-옥사제핀 유상물이 얻어진다.
수득량 : 이론치의 82%인 7.0g.
d)c)에서 수득한 옥사제핀 8.5g(0.02몰)을 실온에서 진한 브롬화 수소산 50ml와 1시간 동안 교반시킨다. 200ml의 물로 희석하고 암모니아로 알카리성으로 조정해서 100ml의 염화메틸렌과 함께 진탕시킨다.
염화메틸렌 용액을 4ml의 염화티오닐과 1시간 동안 교반시킨다.과량의 염화티오닐을 둘로 조심스럽게 분해시키고 암모니아로 희석시킨 다음 유기층을 분리시키고 증발후 에테르를 첨가시키면 이론치의 92%인 4.8g이며, 융점이 203℃인 3-디메틸아미노-4-[3-(0-클로로페닐-브로모메틸)-5-브로모-티에닐-(2)-5-클로로메틸-1,2,3-트리아졸로이 수득된다.
e) 5.3g(0.01몰)의 트리아졸을 오오토클레이브내에서 60℃로 30분간 암모니아로 포화시킨 메탄올 100ml와 가열시킨다. 증발시키고 상기와 유사하게증발 처리한다.수율은 이론치의 66%인 2.8g에 상당하고 융점이 155 내지 157℃인 1-디메틸-아미노 -8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 5,6-디하이드로-1,4-디아제핀이 얻어진다.
[실시예 3]
1-아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4C] 티에노[2, 3e] 1,4-디아제핀.
5g(0.013몰)의 2-히드라지노-5-(0-클로로페닐)-7-브로모-티에노[2,3e] 1,4 -디아제핀을 100ml의 에탄올, 1,4g의 브로모시안 및 1.4g의 탄산나트륨과 함께 60℃에서 30분간 가열시킨다. 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜서 SiO2 상에서 크로마토그라피시킨다. 수율은 이론치의 29%인 1.5g에 상당하며 융점은 251 내지 252℃이다(에탄올로부터).
[실시예 4]
1-디메틸아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀.
395mg의 1-아미노-8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀을 85ml의 포름산 및 2밀리몰의 30% 포르말린 용액과 함께 15시간 동안 환류시킨다. 냉각후 반응 생성물을 염화에틸렌과 함께 진탕시킨다. 유기층을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시킨다. 용리액으로부터 250mg의 융점 164 내지 166℃인 표제화합물이 얻어진다.(이론치의 60%).
실시예 1 내지 4에서와 유사하게 하기의 화합물을 수득한다.
활성성분을 유당 및 옥수수 전분과 혼합해서 혼합물을 10% 수용성 젤라틴 용액으로 과립화시켜서 1mm메쉬 체를 통과시키고 40℃에서 건조시킨 다음 체를 한번 더 통과시켜 처리한다. 이와 같이 얻어진 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합해서 압축 타정한다. 얻어진 핵정을 통상의 방법으로 제피하며, 이때 제피는 설탕, 이산화티탄, 활석 또는 아라비아고무의 수용성 현탁액을 함께 사용한다. 제피가 끝난 정제는 밀납으로 시광시킨다. 제피정의 최종 무게 : 100mg.
활성성분 및 스테아르산 마그네슘을 용성전분의 수용성 용액으로 과립화시키고 입화는 유당 및 옥수수 전분과 충분히 혼합 건조시킨다. 혼합물을 압축 타정하여 무게 100mg인 정제를 얻으며 각 정제는 0.5mg의 활성성분을 함유한다.
미세하게 분쇄한 물질을 침수 균질기를 사용하여 40℃로 냉각시킨 용해된 좌제 기제를 넣고 교반시킨다. 35℃에서 기제를 미리 냉각한 주형에 붓는다.
활성성분 및 부형제를 충분량의 물에 용해시키고 요구량의 물로 원하는 농도를 맞춘다. 용액을 여과하고 무균상태하에서 1ml-앰플속에 충진시킨다. 최종적으로 앰플을 멸균해서 밀봉한다. 각 앰플 0.5mg의 활성성분을 함유한다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 4H-S-트리아졸로[3,4c] 티에노[2,3e] 1,4-디아제핀을 제조하는 방법.
상기 식들에 있어서,R2는 수소, 플루오로, 염소 또는 브롬을 나타내고,R3는 염소, 브롬 또는 탄소원자 1 내지 3의 알킬기를 나타내며;R4와 R5는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소,탄소원자 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소원자 2 내지 3의 히드록시알킬기를 나타내거나 또는 이들 두 개의 리디칼이 함께 취하여 경우에 따라서는 메틸기로 1 내지 2번 치환될 수 있는 4-또는 5-원 알킬렌쇄를 형성하는데, 이 경우 6원환에는 산소원자를 추가의 이종원자로 함유할 수 있으며 ;Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002272A KR830000328B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002272A KR830000328B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000328B1 true KR830000328B1 (ko) | 1983-03-04 |
Family
ID=19212214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790002272A KR830000328B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830000328B1 (ko) |
-
1979
- 1979-07-10 KR KR1019790002272A patent/KR830000328B1/ko active
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