KR810001976B1 - 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 - Google Patents

트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 Download PDF

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KR810001976B1
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thieno
triazolo
diazepine
bromo
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KR7800453A
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베버 칼-하인즈
랑바인 아돌프
레르 에리히
베케 카린
요세프 쿤 프란츠
Original Assignee
기젤라 벨만
시. 에이치. 베링거 존
페터 피르호프
시.에이치.베링거 존
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법
본 발명은 극히 저독성을 나타내는 불안 해소제, 진정제 및 진정제로 유용한 다음 일반식(I)의 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고
R2는 수소 또는 할로겐원자이며
R3는 수소 또는 저급알킬 또는 하이드록시 알킬그룹이다. 신규의 최종 생성물은 다음의 방법에 따라 수득된다.
다음 일반식(II)의 1-알콕시화합물을 조심스럽게 가수분해한다.
Figure kpo00002
상기 식에서
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 alk는 저급알킬그룹이다.
가수분해는 실온 내지 반응 화합물의 환류온도에서 바람직하게는 환류 온도에서, 할로겐화 수소산과 같은 산매체중에서 수행된다. 상기의 반응식에서 일반식(II)화합물을 저급알코올 또는 반응에 영향을 주지 않는 기타 유기용매와 같은 용매에 용해시킨다. 그러나 가수분해는 용매를 가하지 않고도 잘 수행된다.
R3가 수소인 일반식(I)의 최종생성물은 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 저급알코올중 나트륨 하이드라이드, 나트륨아미드 또는 나트륨 알코올레이트로 처리하여 상응하는 알칼리염으로 쉽게 전환되며 알킬할라이드, 디알킬 설 페이트 또는 N-토실레이트와 같은 통상적인 알킬화제 또는 에폭시드와 반응시켜 상응하는 N-알킬 및 N-하이드록시 알킬화합물(R3=저급알킬 또는 하이드록시알킬)을 생성한다.
일반식(II)의 출발물질은 문헌상에 이미 나타나 있다. 예를들어 독일공개명세서 제24 35 041호에 기술되어 있는 방법에 따라 상기 물질은 1위치에 비치환된 티에노트리아졸로 벤조디아제핀을 할로겐화하고 할로겐 원자를 다시 알콕시 그룹으로 교환하여 수득된다.
일반식 (I)화합물은 가치있는 치료작용을 갖는다. 약리학 시험에 의해 이들은 극히 저독성을 나타내는 불안 해소 진경 및 진정작용이 있으며 기지의 트리아졸로-티에노-디아제핀보다 월등한 효과가 있음이 증명되었다.
다음의 값들은 하기의 시험에서 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c]티에노[2,3-e]1,4-디아제핀-1-온에 대해 얻어졌다.
Figure kpo00003
상기의 시험에서는 체중 20내지 25g의 흰-마우스(NMRI)와 체중 140 내지 200g 의 흰쥐(FW49)를 사용한다. 상기의 모든 경우에, 시험물질을 올리브유에 현탁한 후 식도 소식자에 의해 위로 운반시킨다.
1. 펜테트라졸 길항작용 :
시험물질을 복강내 투여하고 한시간 후 펜틸렌 테트라졸을 투여하여 125mg/kg의 펜틸렌 테트라졸의 치사효과가 시험동물의 50%에서 상쇄되는 투여량(참조 : M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7,721(1965)
2. 충돌 상황(수동적 도피의 억제)
동시에 올리는 신호가 먹이 환약과 함께 전기 충격의 형태로 처벌이 실시되는 것을 나타내지만 충돌 상황에 처한 동물들이 먹이환약을 얻기 위해 단추를 10번 누르게되는 양(참조 : J. Geller, Arch. Int. Phar-macodyn., 149, 243[(1964)]
3. LD50
50%의 동물이 생존하는 투여량(참조 : Litchfield and Wilcoxn, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 96,99(1949)).
상기의 값들은 모든 시험에서 그라프적으로 결종된다. 본 발명에 따른 물질의 일회 투여량은 0.1 내지 50, 바람직하게 0.5 내지 25mg(경구 투여)이며 일일용량은 5 내지 150mg이다.
본 발명에 따라 수득된 화합물은 단독으로 혹은 본 발명에 따른 활성물질들과 혼합하여 사용된다.
투여의 적절한 형태는 예를들어 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 즙, 분산성 분말의 유제등이다. 상응하는 정제는 활성물질을 기지의 부형제, 예를들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘, 스테아레이트 또는 탈크와 같은 활탁제 및 /또는 카복시 폴리메틸렌, 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 서방출제와 혼합하므로써 수득된다.
정제는 여러층으로 구성되어 있다.
제피정제는 정제와 유사하게 생성된 나정을 정제-제피에 통상적으로 사용되는 제제, 예를들어 폴리비닐 피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 탈크, 티탄 디옥시드 또는 서당으로 제피함으로써 제조할 수 있다.
방출을 지연시키거나 배합금기를 피하기 위해 나정은 여러층으로 구성된다. 또한 정제액도 방출을 지연시키기 위해 상기 언급된 부형제를 사용하여 여러층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성물질의 즙 및 활성물질의 복합제는 사카린, 사이클라메이트,글리세린 또는 서당과 같은 감미제는 물론 맛을 좋게하는 제제, 예를들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 함유할수 있다. 더우기 이들은 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오즈와 같은 현탁보조제 또는 증량제, 습윤제, 예를들어 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드와의 축합생성물, P-하이드록시 벤조에이트와 같은 보호제를 함유할 수 있다.
주사용액은 통상의 방법, 예를들어 P-하이드록시 벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 염과 같은 안정제를 가하여 제조한 뒤 주사용 바이알 또는 앰플에 충진시킨다.
하나 또는 여러개의 활성성분 및 활성성분의 혼합물을 함유하는 캅셀은 활성성분을 락토오즈 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합한 후 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조할 수 있다.
적절한 좌약은 담체를 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그 유도체와 혼합하여 제조한다.
[실시예 1]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온 12.3g=0.03몰의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-1-메톡시-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀을 48%의 브롬화수소산 300ml중에서 2시간동안 환류한 후 이어 500ml의 물로 희석하고 냉각한 다음 결정을 흡인여과한다. 상기 물질을 염화메틸렌으로 처리하고 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 잔사를 메탄올에서 재결정하여 융점이 235 내지 238℃인 표제화합물 10g(이론치의 85%)을 수득한다.
다음의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득된다.
Figure kpo00004
[실시예 6]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-2-메틸-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온
2g=0.005몰의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온 (실시예 1과 비교)을 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 후 50%의 나트륨 하이드라이드 분산액 250mg 과 서서히 혼합시킨다. 한시간 교반한 후 나트륨염을 침전시킨다. 상기 침전을 3ml의 메틸 요오다이드와 혼합한 후 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 물로 희석한 후 표제화합물을 염화메틸렌과 함께 진탕시킨다. 건조한 후 SiO2상에서 크로마토그라피하여 최종적으로 1.2g(=이론치의 60%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 : 136 내지 137℃
[실시예 7]
8-브로모-6-(0-클로로페닐)-2-[
Figure kpo00005
-하이드록시에틸]-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온
2g=0.005몰의 8-브로모-6-(0-클로로페닐)-4H-s-트리아졸로[3,4-c] 티에노[2,3-e] 1,4-디아제핀-1-온을 95%의 메탄올 50ml에 용해시키고 0.1ml의 트리톤 B 및 5ml의 에틸렌옥시드를 가한 후 실온에서 1주일 동안 방치시킨다. 이것을 진공에서 증발시킨후 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 SiO2-칼럼을 통해 크로마토그라피한다. 2%의 메탄올을 가한 염화 메틸렌으로 용출하여 0.7g(=이론치의 34%)의 표제화합물을 수득한다. 융점 112 내지 115℃

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)화합물을 조심스럽게 가수분해시키거나 그 결과 수득된 화합물을 2-위치에서 알킬화 또는 하이드록시 알킬화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서
    R1은 염소, 브롬 또는 요오드원자이고,
    R2는 수소 또는 할로겐원자이며,
    R3는 수소 또는 저급알킬 또는 하이드록시 알킬그룹이고,
    alk는 저급알킬 그룹이다.
KR7800453A 1978-02-23 1978-02-23 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 KR810001976B1 (ko)

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