SU795469A3

SU795469A3 - Способ получени производныхуРАцилА

Info

Publication number: SU795469A3
Application number: SU792778129A
Authority: SU
Inventors: Кидзима Сизумаса; Сионоя Хироси; Хамамура Кимио; Араи Харуеси; Коянаги Нозому
Original assignee: Эйсаи Ко Лтд (Фирма)
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1979-06-18
Publication date: 1981-01-07
Also published as: FR2378779A1; FR2378779B1; ES465406A1; CA1077483A; SE7714670L; BE862213A; SE436208B; AU519524B2; PH12700A; US4130648A; AU3182577A; CH636874A5; NL7714205A; JPS6052708B2; SU827489A1; GB1594840A; DE2757431A1; JPS5379880A

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных урацила обладающих противоопухолевым действием , которые могут найти применени в медицине. 1йзвестен способ получени замещенных 5-фторурацила путем ацилиров ни 5-фторурацила соответствующими галоидпроизводными 1. Целью изобретени вл етс спосо получени новых биологически активных производных 5-фторурацила.. Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени производных урацила общей формулы О ЯИ „л/ где R.,R и R, - каждый представл е собой атом водорода или метильную группу, R - представл ет собой насьаценную или ненасыщенную алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью. Способ заключаетс в том,что соединение формулы (II): где R , R.TljH Кц имеют указанные выше значени , X - представл ет собой атом галогена или низшую алкоксигруппу , подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом. Исходный реагент - 5-фторурацил может быть использован в виде соли щелочного металла. Реакцию можно проводить с использованием таких органических растворителей , как диметилформамид, диметилацетамид и т.п. Реакци протекает эквимол рно и предпочтительно,при температуре, лежащей в интервале от комнатной температуры, до, приблизительно , 5о9с. Ниже приведены результаты испытани на острую токсичность и проти

воопухолевую активность ,E oi токоферилкарбонил-5-фторурацила (соединение А). В качестве стандартных медикаментов выбраны ЕТ-207 и 5-фторурацил (5 FU).

Результаты испытани на острую

Имплантаци , 10 клеток S-180 внутрибргошинно имплантировали на мьтщах 3CR/;JCL (самки, возраст 8-10 недель ) .

Соединение А примен ли в виде раствора в соевом масле, а 5-FU примен ли в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации,

На контрольных группах примен ли соевое масло в качестве контрол дл соединени А,

Солевой раствор примен ют в качестве контрол дл препарата 5-FU.

Через 10 дней после имплантации опухолевых клеток измер ют общий уплотненный объем клеток (ТРСУ).Измерение ТРСУ осуществл ют согласно методике по р}

Полученные результаты представлелены в табл.2,в которой Т/С означает отношение ТРСУ в испытуемых группах к этому значению в контрольных группах .

1 и 2, видно, что EDgQ соединени Л предлагаемого изобретени составл ет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (Юдо/ЕОдд) составл ет величину более 24, тогда как ЮБО препарата 5-FU составл ет 25 мг/кг, а его индекс надежности составл ет величину около 5. Эти результаты показывают , что соединение А менее токсично в качестве противоопухолевого агента.

Эффект выживани . Имплантаци . 10 клеток S-180 внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности ICR/1CL (самки,

возраст 6-8 недель).

Соединение А примен ют в виде раствора в соевом масле через 24 после имплантации. На контрольной группе . в качестве контрол дл

соединени А используют соевое масло .

Подсчитывают количество дней выживани после имплантации. Рассчи .тывают увеличение продолжительности

жизни контрольной группы (ILS-T/C%100 ). Полученные результаты представлены в табл,3.

Таблица 3

Данные, представленные в табл.3, подтверждают тот факт, что соединение А оказывает действие при единичном применении 1/8 LО до.

Вли ние на рост твердой опухоли в результате орального применени .

Имплантаци . 1,8x10 клеток S-180 имплантируют подкожно на мышах разновидности ICR/ICL (самки, возраст 6-8 недель).

Каждое из лекарств примен ют орально в виде раствора в сафлоровом масле через 3 ч после имплантации.

На контрольной группе дл каждого из лекарств в качестве контрол Примен ют сафпоровое масло.

Через 20 дней измер ют вес опухоли и рассчитывают отношение веса опухоли к весу опухоли у контрольной группы (Т/С,%).

Полученные результаты представле ,ныв табл.4.

Таблица 4

100

106

87

33

Продолжение табл,

5008

47

10008

38

20008

36

148

258

FT-207

0

508

269

100

58

8 8 8 8 8 8 8

5

43

200

400

34

156

10

5-FU

0

20

55

Ч 63

40

80

5

Как следует из данных табл.4, минимальна эффективна доза соединени А составл ет величину пор дка 250 мг/кг, тогда как это значение

0 дл FT-207 составл ет 100/мг/кг,а дл соединени 5-FU-около 20 мг/кг, соответственно. Что касаетс отношений минимальной эффективной дозы C к токсичной дозе (LOgo) дл каждого из лекарств , то дл соединени А это значение составл ет величину менее 1/16; дл FT-207-1/10; а дл соединени 5-FU - 1/6, соответственно.Поэтому , пригодность соединени Д вы- «

0 ше, чем у других лекарств..

Противоопухолева активность на L-1210 лейкемию.

Эффект выживани .

Имплантаци . 10 клеток. L-121 О

5 лейкемии внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности COF. Ссамки, возраст 8-10 недель).

Соединение А внутрибрюшинно примен ют в виде раствора триглицерида со средней длиной цепи (МСТ)через

0 24 ч после имплантации.

Каждое из лекарств 5-FU и FT-207 примен ют также внутрибрюшинно в виде солевого раствора через |24 ч после имплантации. На контрольной груп5 пе в качестве контрол дл соединени А примен ют МСТ. Солевой раствор примен ют в качестве контрольного вещества дл препаратов-5-FU и

FT-207.

О

Определ ют среднее врем выживани после имплантации и рассчитывают увеличение продолжительности жизни :(ILS) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты представлены в табл. 5.

Из данных, приведенных в табл.6 видно, что соединение А дает эффект выживани как при применении в день имплантации клеток опухоли, так и за 1-6 дней перед имплантацией, а также, что соединение А про вл ет противоопухолевое действие в течение 6 дней.

Как было отмечено выше, производные предлагаемого изобретени обладают значительно более низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной дозой и эффективной дозой, чем это имеет место у соединений 5-FU и FT-207. Продолжительность действи производных предлагаемого изобретени более высока чем у -соединений 5-FU и FT-207.

Доза производных предлагаемого изобретени , когда они используютс в качестве противоопухолевого агента , составл ет 1-200 мг/кг в день, предпочтительно, 5-10 мг/кг дл взрослых особей.

Производные предлагаемого изобретени могут примен тьс как орально так и парентерально. В качестве форм дл применени могут использоватьс порошки, гранулы, таблетки, капсулы, жидкости дл инъекции,свечи и мази.

Такие рецептуры могут быть получены при использовании общеприн тых эксипиентов обычными способами.

Пример. Синтез N iid , 1 oi токоферилкарбонил-5-фторурацила.

Получают суспензию добавлением 10,3 г (0,13 моль) 551-ного масл ного раствора гидрида натри к 100мл диметилформамида. Суспензию охлаждают до температуры ниже . К полученной суспензии медленно, по капл м при перемешивании, в течение 30 мин добавл ют 150 мл раствора диметилформамида , содержащего 16,9 г (0,13 моль) 5-фторурацила-и палученный смешанный раствор вьщерживают в течение 1 ч при этих услови х.К этому раствору, медленно, по капл м при перемешивании,в течение 30 мин добавл ют раствор 100 мл диметилформамида , содержащий 64,1 г (0,13 мол d,1-о -токоферилхлорформиата. Этотг раствор нагревают до и перемешивают еше в течение 1 ч. После пермешивани реакционному раствору дают охлаждатьс до комнатной температуры , затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Полученный в результате остаток в количестве 76 г дважды экстрагируют порци ми бензола, по 300 мл кажда . Бензольный экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полученный в / результате остаток в количестве 71 г перекристаллизовывают из этанола с получением целевого вещества в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавлени 119120С . Выход64,7 г85%). Элементар0 ный анализ соединени , имеющего предположительную формулу C Hj- FNjOs дал следующие результаты:

Вычислено,%: С 69,59; Н 8,76; N 4,77.

5

Найдено.%: С 69,44, Н 8,70; N 4,79.

ИК-спектр: (КВч).Три абсорбционные полосы поглощени соответствующие карбонильной группе, наблюдались в интервале 1700-1770 см .

0

Спектр ЯМР: (CDClj) : сГ 8,22 (,3a.b 8,0; Hj Н J; 2,60 (t 2; ); 2,09-2,0) (S 9 фенилметильна группа); 1,80-(, J 7Н2) ; 1 ,601 ,l8(); О ,9-0 , 8 (d 1 5) . Масс5 спектр: М -586.

П р и м е р 2. Синтез Н, -(2,2,5, 7,8-пентаметилхроманил-6-карбонил)-5-фторурацила .

0

2,47 г (0,019 моль)-5-фторурацила и 5,13 г (0,019 моль) 2,2,5,7,8пентаметилхроманил-6-хлорформиата подвергают реакции и последующей обработке согласно методике, описан5 ной в примере 1. В результате полу-, чают целевое вещество в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавлени 208-210С.

0

Выход 4,9 г (68,5%).

Элементарный анализ соединени предполагаемой формулы С Н FN О ;

Вычислено,%: С 60,63; Н 5,60; N 7,40..

Найдено,: С 60,75 Н 5,58;

5 N 7,41.

ИК-спектр :(КВч): три полосы аб;сорбц .ии, соответствующие карбонильной группе, наблюдали в интервале частот 1700-1770 см . Спектр ЯМР:

0 ( дейтеропирндин) cr8,24(d 1 ,35ч,8,0; Hj, Hj,); 2,62 (1 2,); 2,08-2,04 ( фенилметильна группа),1,82 (,) 1,32(,метильна группа ).

5

Claims

В табл, 7 даны соединени примеров 3-8. Формула изобретени Способ получени производных урацила, общей формулы 1: tj каждый, представл ют , к, собой атом водорода или метильную группу RJ представл ет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью, отличающийс тем, что соединение общей формулы (II): . i-€-o где Ri , R, R, и имеют значени , указанные выше; представл ет атом галогена или низшую алкокси группу, подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1,Патент QUA 3954760, кл. 260-260, опублик.май 1976.
2.Hoshi А. Antitumor Actfvity of Psychotropic Drugs and Their Synergic Action with Cyclo phos phamide Chem.Pharm. Bull, 1969, 17(), p. 848-850.