SU827489A1 - - , - -Токоферилкарбонил-5-фТОРуРАцил, пРО Вл ющий пРОТиВО-ОпуХОлЕВую АКТиВНОСТь - Google Patents
- , - -Токоферилкарбонил-5-фТОРуРАцил, пРО Вл ющий пРОТиВО-ОпуХОлЕВую АКТиВНОСТь Download PDFInfo
- Publication number
- SU827489A1 SU827489A1 SU772559705A SU2559705A SU827489A1 SU 827489 A1 SU827489 A1 SU 827489A1 SU 772559705 A SU772559705 A SU 772559705A SU 2559705 A SU2559705 A SU 2559705A SU 827489 A1 SU827489 A1 SU 827489A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- fluorouracil
- implantation
- antitumor activity
- tocopheryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
N -d, Е-р1-токоферилкарбонил-5- -фторурацил формулыпро вл ющий противоопухолевую активность-I(Л
Description
оо ю
М
4
00
;о Изобретение относитс к новому производному 5-фторурацила Ы -d, 1-о -токофенилкарбонил-5-фторурацилу ,про вл ющему противоопухолевую активность , который может найти применение в медицине. Из ближайших аналогов предлагаемо го соединени известен 5-фторурацил 1, который находит применение в ка честве противоопухолевого препарата Недостатком 5-фторурацила вл етс высока токсичность. Целью изобретени вл етс расши«рение арсенала средств воздействи на живой организм, а также снижение токсичности противоопухолевых препаратов . . Предлагаетс N -в,1-о(-токоферш1карбонил-5-фторурацил формулы Указанное соединение получают взаимодействием З-фторурацила с d,l- ol-токоферилхлорфоринатом. П р и м е р . 1. Получение N -d,l-с .-токоферилкарбонил-5-фторурацил. 10,3 г (0,13 моль) 55%-ного масл нного раствора гидрида натри прибавл ют к 100 мл диметилформамида. Полученную суспензию охлаждают до температуры ниже и затем к ней медленно, в течение 30 мин, при перемешивании -прикапывают 150 мл растВора диметилформамида, содержащего 16,9 г (0,13 моль) 5-фторурацила. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при этих же услови х, посл чего к нему медленно, по капл м, при перемешивании, в течение 30 мин добавл ют раствор 100 мл диметилформамида , включакидий 64,1 г (0,13 моль) d,l-oC-тoкoфepилxлopфopмиaтa. Этот раствор нагревают до 40°С и перемешивают еще 1 ч. После перемешивани реакционному раствору дают охладитьс до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток (76 г) дважды экстрагируют порци ми бензола по 300 мл кажда . Бензольный экстракт концентрируют в вакууме. Остаток 9 . 2 ( 71 г) перекристаллизовьгвают из эта-i нола с получением целевого вещества в виде белого кристаллического порошка , т.пл. 119-120°С. Выход 64,7 г (85%). Найдено, %: С 69,44; Н 8,70; N 4,79. .FN.OS Вычислено,%: С 69,59, Н 8,76; N 4,77. ИК-спектр (КВч): три адсорбционные полосы поглощени , соответствующие карбонильной группе, наблюдались в интервале 1700-1770 ЯМР-спектр (CDClj): 8,22 (d 1, J, 8,0 Hj, Е,-), 2,60 (t 2, J 7 H.,), 2,09-2,04 (S 9, фенилметильна группа), 1,80 (t 2, J 7 H), 1,60-1,18 (m 18), 0,9-0,8 (d 15). Масс-спектр: . Ниже приведены данные по острым токсичност м и противоопухолевым ак-,, тивност м N -d,l- зt-тoкoфepшIкapбoнил-5-фторурацила согласно изобретению (назьшаемого далее соединением А). В качестве стандартных медикаментов выбраны N -(2-тетрагидроФУРФУРИЛ 5-фторурацил (FT-207) и 5-фторурацил 5-FU). 1. Остра токсичность Значени ЬВ.„ (мг/кг) после трехнедельного наблюдени мышей разновидности CDF (самка, возраст 8-10 недель) приведены в табл.1. Таблица 1 4000 4000 4000 FT-207; 750 Из табл.1 видно, что соединение А меет более низкое значение острой оксичности, чем соединени FT-207 5-FU. Кроме того, аналогичные результаы , получены дл острой токсичности (LDjo) У мышей разновидности JCR/JCL.
Продолжение табл.3 А 4000 8 . 39,0 182,6 2000 8 36,0 160,9
1000 8 43,5 215,2 500 8 33,0 139,1 , 10 Данные представленные в табл.3, подтверждают то, что соединение А оказывает значительное действие пр единичном применении 1 /8 , 3) Вли ние на рост твердой опухоли в-результате орального применени . Имплантаци 1,8«10 клеток S-180 имплантирую подкожно мышам разновидности JCR/J (самки, возраст 6-8 недель). Применение На испытуемой группе каждое лекарство примен ют орально в виде раствора в сафлоровом масле через 3 ч после имплантации. На контрольной группе дл каждого лекарства в качестве контрол примен ют сафлоровое масло. Наблюдение Через двадцать дней измер ют ве опухоли и рассчитывают отношение веса зтой опухоли к весу опухоли к контрольной группы (Т/С,%).Получен лные результаты представлены в табл Таблица 4
Продолжение табл.4
5 Как следует из данных табл.4, минимальна эффективна доза соединени А пор дка 250 мг/кг, тогда как зто значение дл препарата ЕТ-207 составл ет 100 мг/кг, а дл соединени 5-FU около 20 мг/кг. Что касаетс отношени минимальной эффективной дозы к токсичной дозе (LD) дл каждого из лекарств, то дл соединени А это значение составл ет величину менее 1/16, дл FT-207 - 1/10, а дл соединени 5-FU - 1/6. Поэтому соединение А более пригодно,чем два других лекарства. 3. Противоопухолева активность на L-1210 лейкомию 1) Эффект выживани Шплантаци 10 клеток L-1210-лейкемии внутрибрюшинно имплантируют мьш1ам разновидности CDF (самки, возраст 8-10 недель). Применение На испытуемых группах соединение А примен ют внутрибрюшинно в виде, раствора в триглицериде со средней длиной цепи (МСТ) через 24 ч после имплантации. Каждое из лекарств 5-FU и примен ют также внутрибрюшинно в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации. На контрольной группе в качестве контрол дл соединени А примен ют МСТ. Солевой раствор исполь2 . Противоопухолева активность против Sarcoma-180 (S-180) Г
1. .Ингибирующее действие на рост S-180 в ascite-форме (внутрибрюшиннре применение).
Шплантаци Ю , клеток S-180 внутрибрюшинно имплантируют мышам разновидности JCR/JCL (самки, возраст 8-10 недель).
Применение
На испытуемых труппах соединение А примен ют в виде раствора в соевом масле, а 5-FU - в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации.
На контрольных группах используют в качестве контрол дл соединени А. Солевой раствор примен ют дл соединени А. Солевой раствор примен ют в качестве лсонтрол дл препарата 5-FU. . Наблюдение
Через дес ть дней после имплантации опухолевых клеток измер ют общий уплотненный объект .клеток (ТРСУ) сог-25 ласно методике, описанной в .рабо Хоши ссорт. 2. Полученные ре таты представлены в табл.2, в ко Т/С, % означает отношение ТРСУ в пы.туемых группах к этому значени контрольных группах. Т а. б л и ц а
Продолжение табл. 2
I 3 1 i
Г
Солевой раствор (контроль)
16
100
5-FU
500
(гибель )
250
То же 125
3
68 34
8
26,4
,1
Из данных, приведенных в табл.1 и 2, видно, что EDjg соединени А составл ет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (LD /ЕО) составл ет
величину более 24, тогда как ED,
ьо
препарата 5-FU равно 25 кг/кг, а е индекс надежности составл ет величну около 5. Эти результаты показывают , что соединение А менее токсичНО в качестве противоопухолевого агента. . 2) Эффект выживани Шплантаци 10 клеток S-180 внутрибрюшинно имплантируют мьшам разновидности JCR/JCL (самки, возраст 6-8 недель). Применение На испытуемой группе соединение А примен ют в виде раствора в соевом масле через 24 ч после имплантации. На контрольной группе в качестве контрол дл соединени А используют соевое масло. Наблюдение Подсчитывают количество дней выживани после имплантации. Рассчитьшают увеличение продолжительности жизни (JLS) по сравнению с контрольной группой (JLS .Т/С,% 100 ). Полученные результаты представлены в табл.3. Таблица 3
55
1
Соевое
13,8 масло
зуют как контрольное вещество дл препаратов 5-FU FT-207.
Наблюдение
Определ ют среднее число дней выживани после имплантации и рассчитывают увеличение продолжительности жизни (JLS) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты .представлены в таб.5.
л
.Таблица 5
Из данных, приведенных в табл.5, следует, что препарат FT-207 не вл етс эффективным соединением в количестве 1/4 от LDjy . С другой стоРОНЫ , подтверждаетс то, что соединение А эффективно даже при дозе около 1/7 от LDj
27489 8
Кроме того, при сравнении дозы соединени А с дозой соединени 5-FU, при которой наблюдаетс соответствующее увеличение проДолжитель5 ности жизни, видно, что отношение указанной дозы к LD дл соедине- ни А меньше, чем дл соединени 5-FU. Позз-ому пригодность соединени А вьппе пригодности соединени 5-FU..
2) Длительность противоопухолевого действи .
Применение
На испытуемых: группах соединение А примен ют внутрибрюшинно на мышах разновидности CDF (самки, возраст 8-10 недель) в виде раствора в МСТ перед имплантацией, как это показано в табл.6.
Каждое из соединений FT-207 и 5-FU примен ют внутрибрющинно в виде солевого раствора перед имплантацией как это показано в табл..6.
На контрольных группах МСТ примен ют в качестве контрольного вещества дл препарата А. Дл контрол соединений FT-207 и 5-FU .берут солевой раствор. Имплантаци
10 клеток Ь-Г210-лейкемии имплантируют мышам внутрибрюшинно. Наблюдение
Подсчитывают количество дней выживани после имплантации.
Полученные результаты приведены в табл.6.
Таблица 6
ют
9,1
9,0
1 2
8
10,3
7 10,1
Продолжение табл.6
Доэа соединени А; FT-2071;5-FU соответственно 100 200; 50 мг/кг.
Из данных приведенных в табл.6, видно что соединение А демонстрирует эффект выживани как при использовании в день имплантации кдеток опухоли, так и за 1-6 дней перед имплантацией, а также, что это соединение А оказывает противоопухолевое действие в течение 6 дней.
Как отмечено выше, N -d,l-dl-Toкоферилкарбонил-5-фторурацил обладает значительно более низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной и эффективной дозами, чем соединени .5-FU и FT-207. Продолжительность действи предлагаемого соединени более длительна , чем у соединений 5-FU и FT-207. С этих точек зрени N -d,l-o -тoкoфepил карбонш1-5-фторурацил вл етс отличным противоопухолевым агентом. Доза этого соединени при использовании в качестве такого агента 1200 мг/кг в день, предпочтительно 5-100 мг/кг дл взрослых осо бей . ..
Соединение может примен тьс как орально, так и парентерально. Его можно использовать в виде порошков, гранул , таблеток , капсул жидкости дл инъекций , свечей и мазей.
Claims (1)
- N -Д, Е-Д-токоферилкарбонил-5-фторурацил формулыпроявляющий противоопухолевую активность- . Ф00ком00со1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51154941A JPS6052708B2 (ja) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | ５−フルオロウラシル系化合物およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU827489A1 true SU827489A1 (ru) | 1981-05-07 |
Family
ID=15595270
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772559705A SU827489A1 (ru) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | - , - -Токоферилкарбонил-5-фТОРуРАцил, пРО Вл ющий пРОТиВО-ОпуХОлЕВую АКТиВНОСТь |
| SU792778129A SU795469A3 (ru) | 1976-12-24 | 1979-06-18 | Способ получени производныхуРАцилА |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792778129A SU795469A3 (ru) | 1976-12-24 | 1979-06-18 | Способ получени производныхуРАцилА |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130648A (ru) |
| JP (1) | JPS6052708B2 (ru) |
| AU (1) | AU519524B2 (ru) |
| BE (1) | BE862213A (ru) |
| CA (1) | CA1077483A (ru) |
| CH (1) | CH636874A5 (ru) |
| DE (1) | DE2757431A1 (ru) |
| ES (1) | ES465406A1 (ru) |
| FR (1) | FR2378779A1 (ru) |
| GB (1) | GB1594840A (ru) |
| NL (1) | NL7714205A (ru) |
| PH (1) | PH12700A (ru) |
| SE (1) | SE436208B (ru) |
| SU (2) | SU827489A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1235864A1 (ru) * | 1983-03-11 | 1986-06-07 | Отделение ордена Ленина института химической физики АН СССР | Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| DK197486A (da) * | 1986-04-30 | 1987-10-31 | Ferring Farma Lab | 5-fluoruracilprodug |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3049435A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Scott Grindrod | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324952B2 (ru) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 |
-
1976
- 1976-12-24 JP JP51154941A patent/JPS6052708B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,319 patent/US4130648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-20 FR FR7738495A patent/FR2378779A1/fr active Granted
- 1977-12-21 CH CH1581377A patent/CH636874A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 AU AU31825/77A patent/AU519524B2/en not_active Expired
- 1977-12-21 NL NL7714205A patent/NL7714205A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-22 BE BE183769A patent/BE862213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 GB GB53541/77A patent/GB1594840A/en not_active Expired
- 1977-12-22 DE DE19772757431 patent/DE2757431A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-22 SE SE7714670A patent/SE436208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 SU SU772559705A patent/SU827489A1/ru active
- 1977-12-23 ES ES465406A patent/ES465406A1/es not_active Expired
- 1977-12-23 PH PH20592A patent/PH12700A/en unknown
- 1977-12-23 CA CA293,822A patent/CA1077483A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778129A patent/SU795469A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1967, ч. t1, с. 404.2. А. Hoshi, "Antitumor Activity of Pdуchotropic- Drugs and Their Synergic Action with Cyclophosphamide" Chem. Pharm, Bull., 1969, v. 17, № 4, p. 848. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2378779A1 (fr) | 1978-08-25 |
| FR2378779B1 (ru) | 1980-08-22 |
| GB1594840A (en) | 1981-08-05 |
| JPS6052708B2 (ja) | 1985-11-20 |
| AU519524B2 (en) | 1981-12-10 |
| PH12700A (en) | 1979-07-20 |
| CA1077483A (en) | 1980-05-13 |
| SE436208B (sv) | 1984-11-19 |
| CH636874A5 (de) | 1983-06-30 |
| NL7714205A (nl) | 1978-06-27 |
| JPS5379880A (en) | 1978-07-14 |
| SU795469A3 (ru) | 1981-01-07 |
| AU3182577A (en) | 1979-06-28 |
| US4130648A (en) | 1978-12-19 |
| BE862213A (fr) | 1978-04-14 |
| SE7714670L (sv) | 1978-06-25 |
| ES465406A1 (es) | 1978-09-16 |
| DE2757431A1 (de) | 1978-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| SU827489A1 (ru) | - , - -Токоферилкарбонил-5-фТОРуРАцил, пРО Вл ющий пРОТиВО-ОпуХОлЕВую АКТиВНОСТь | |
| EP0003029B1 (de) | Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
| US4634707A (en) | 5-Pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith | |
| GB2174391A (en) | 5-pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumours therewith | |
| US4071519A (en) | 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives | |
| SU1001856A3 (ru) | Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4673690A (en) | Acylated enamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| AT397089B (de) | Neue 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halo- alkyl)-1,4-dithiine sowie pharmazeutische zusammensetzungen mit diesen verbindungen zur behandlung von leukämie und tumoren | |
| US5182273A (en) | Spirocyclic n, o derivatives of cyclotriphosphazenes and their use in therapy | |
| GB2138002A (en) | Novel Bis(2,2-Dimethyl-1-Aziridinyl)phosphinic Amides for use in the Treatment of Tumours | |
| CA1070616A (en) | Anti-tumor composition | |
| EP0110219B1 (de) | Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| US4469687A (en) | Inorganocyclic compounds usable as medicaments and a process for their preparation | |
| US3484524A (en) | Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics | |
| US2635115A (en) | Substituted 4-acetamidobenzaldehyde thiosemicarbazones | |
| US3085941A (en) | Acrylamide derivatives for the suppression of tumors | |
| JPH02304058A (ja) | キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| US4755515A (en) | Chemotherapeutic 1-(2-chloroethyl)-4-(3-chloropropyl)-piperazine, dihydrochloride | |
| CA1249999A (en) | Acylated enamide compounds, pharmaceutical compositions containing these, use of these compounds and process for the preparation of these compounds | |
| US3907776A (en) | Cardiac glycosides | |
| US2153711A (en) | Tmobakbituric acid compounds | |
| EP0086492B1 (en) | N-((alkylamino)carbonyl)-n-(((alkylamino)-carbonyl)oxy)acylamides with antineoplastic activity | |
| Tsou et al. | Synthesis of aziridinyallylaminophosphine oxides and sulfides as potential adjuvant cancer chemotherapeutic agents | |
| NL8001602A (nl) | Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. |