NL8001602A - Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. - Google Patents
Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001602A NL8001602A NL8001602A NL8001602A NL8001602A NL 8001602 A NL8001602 A NL 8001602A NL 8001602 A NL8001602 A NL 8001602A NL 8001602 A NL8001602 A NL 8001602A NL 8001602 A NL8001602 A NL 8001602A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mouse
- ppm
- chloroethyl
- nitrosourea
- compound according
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 101000874159 Mus musculus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- -1 neohexyl isocyanate Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LZMDLPURQRMRMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)urea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)NCCCl LZMDLPURQRMRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROMJIXGXOJMKOC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCCCl ROMJIXGXOJMKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IORTWKXUPMHXON-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3,3-dimethylbutyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(=O)N(N=O)CCCl IORTWKXUPMHXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVFGLUJKKDMABS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3,3-dimethylbutyl)urea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(=O)NCCCl LVFGLUJKKDMABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGPLBQZIAHCMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methylbutyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)N(N=O)CCCl DYGPLBQZIAHCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USXSCBCCYNVIPN-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CN=C=O USXSCBCCYNVIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTNZWUISUXJMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,2-dimethylpropyl)-3-nitrosourea Chemical compound C(C(C)(C)C)N(C(NN=O)=O)CC(C)(C)C ZXTNZWUISUXJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWXJIPJMZRTJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl GEWXJIPJMZRTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLUUUJEFFLMOC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methylbutyl)urea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)NCCCl UDLUUUJEFFLMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCN GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
d - 1 - r
Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, alsmede daarmee samengestelde farmaceutische samenstelling.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe nitroso-ureumderivaten, die bruikbaar zijn in verband met hun anti-tumorwerkzaamheid. De uitvinding om tevens farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatte^, 5 als methodes om ze te gebruiken.
De afgelopen tien jaar zijn de nitrosourea aanvaard als krachtige anti-tumormiddelen (Johnston, e.a., J. Med.
Chem., 14:600 (1971)). Daarbij wordt aangenomen, dat de werking plaatsvindt door het vrijgeven van isocyanaat 10 in vivo. De twee verbindingen, die het meest frequent klinisch worden gebruikt, zijn l-cyclohexyl-3-(-chloorethyl)--3-nitrosoureum (CCNU) en 1,3-bis(2-chloorethyl)-1-nitroso-ureum (BCNU), dat in vivo een isocyanaat vrijgeeft, afgeleid van de niet genitroseerde zijde van het molecuul, en een 15 alkyleringsmiddel van de andere zijde.
Tal van studies zijn gericht op de metabolische produkten, voortgebracht in vivo en in vitro in waterige media, bestaande in hoofdzaak uit 2-chloorethanol, vinyl-chloride, acetaldehyde,en dichloorethaan (Johnston, e.a., 20 J. Med. Chem., 18:634 (1975)). Het is verder bekend, dat het N-nitroso-N-alkylureido-gedeelte van het molecuul DNA (deoxyribonucleïnezuur) alkyleert in vivo en in vitro (Frei, e.a., Biochem. J., 174:1031 (1978)). In feite is aangetoond, dat de carcinogene werkzaamheid van middelen 25 zoals N-methyl-N-nitrosoureum in correlatie staat met de mate van alkylering van het guaninedeel in DNA van target-weefsels aan het C-6 atoom.
Alkylering van het DNA treedt op binnen een uur na toediening van het nitrosoureum, en de halfwaarde van de 30 levensduur van gealkyleerde produkten is ongeveer 24 tot 28 uur ((Reed, e.a., (Cancer Res., 35:568 (1975)). Onderzoek gaf aan, dat lage doses van nitrosoureum slechts een geringe bedreiging geven als mutagens, en zijn derhalve niet belangrijk carcinogeen. Hieruit kan worden geconclu-35 deerd, dat, des te meer transglutaminase-specifiek (zie beneden) het isocyanaat, dat resulteert van ontleding van 800 1 6 02 - 2 - τ het nitrosoureum is, des te lager de vereiste dosis is, resulterende in een verminderd risico van kankervorming van het anti-tumormiddel.
Er is recentelijk aangetoond, dat een aantal 5 isocyanaten krachtige inhibitoren zijn van het enzym transglutaminase (Gross, e.a., J. Biol, Chem., 250:7693 (1975)}, een calcium-afhankelijk enzym, dat de lysine-glutamine vernetting van bepaalde proteïnes, aanwezig op neoplastische celoppervlakken, katalyseert. Dit enzym 10 is betrokken bij de ongecontroleerde proliferatie van kankercellen (Yancey and Laki, Ann. N.Y. Acad. Sci, 202:344 (1972)). Er wordt aangenomen, dat deze vernette proteïnen een extra cellulaire bekleding vormen, die er voor zorgt, dat de cel niet wordt herkend door het cellulair 15 immune systeem, waardoor de normale destructie van vreemd neoplastisch weefsel wordt verhinderd. Het enzym is vrij specifiek ten opzichte van glutamineresiduën,daar substraten, en isocyanaten, die op deze residuen lijken, zijn gebleken de meest effektieve inhibitoren te zijn (Gross, e.a., 20 J. Biol, Chem., 250:7693 (1975)).
De struktuur van de aktieve plaats van het transglutaminase is gebleken de pentapeptidereeks —Tyr-Gly-Gln-Cys-Trp— te bevatten en heeft de vorm van een zak van ongeveer 5 x 5 R (Folk and Cole, J. Biol. Chem., 25 241:3238 (1966)).
Volgens de hypothese, waarop de onderhavige uitvinding zich baseert, dient een superieure inhibitor van transglutaminase gezien de bovengegeven reeks en grootte hydrofobe eenheden te bevatten, afgericht van, maar in de 30 nabijheid van de zak aan de actieve plaats. Twee mogelijke inhibitoren, die aan deze criteria voldoen, zijn neopentyl-isocyanaat (formule 1 van het formuleblad), en neohexyl-isocyanaat (formule 2) die in grootte overeen schijnen te komen met glutamine (formule 3).
35 - De hypothese van de uitvinding wordt gesteund door het feit, dat tert-butylgroepen, of andere hydrofobe groepen, bevestigd aan het a- of β-koolstofatoom van glutaminezuur, superieure substraten produceren voor transglutaminase (Gross and Folk, J. Biol. Chem., 248:130 (1973)). Ester-40 analogen van deze verbindingen zijn eveneens substraten 80 0 1 6 02 - 3 - * τ (Grossand Folk, J. Biol- Chem., 249:3021 (1974)).
Er is aangetoond, dat isocyanaten de vorming van transglutaminase via alkylthiocarbamaatester inhibiteren door de enkele sulfhydrylgroep aan de actieve plaats (Gross, 5 e.a., J. Biol. Chem., 250:7693 (1975)): H 0
III
R-SH + R' -N=C=0 -> R'-N-C-SR
Bis-(neopentyl)-N-nitrosoureum (formule 4) werd gesynthetiseerd als een verbinding, die neopentylisocyanaat 10 (formule 1) in vivo zou kunnen vrijgeven, resulterende in inhibitie van transglutaminase. De beperkte oplosbaarheid van deze verbinding verhinderde evenwel de klinische evaluatie ervan.
Recente studies hebben laten zien, dat de activi-15 teit van nitrosourea sterk wordt verhoogd door de aanwezigheid van de 2-chloorethylgroep aan de genitroseerde zijde van de verbinding (Montgomery, Cancer Treat. Rep., 60:651 (1976)? Johnston, e.a., J. Med. Chem., 9:892 (1966); Farmer e.a., J.Med. Chem., 21:514 (1978)). Aangezien de 2-chloorethylgroep 20 eveneens de oplosbaarheid verhoogt, werd het de keuzegroep voor de 3-positie bij dit onderzoek.
Zoals in de verdere beschrijving in de voorbeelden zal worden behandeld, werden volgens de uitvinding verbindingen gesynthetiseerd met formule 5 van het formuleblad, 25 waarbij R resp. neopentyl, neohexyl, isopentyl, en isobutyl is, en X Cl of Fl.
Uit chemische onderzoeken bleek, dat de neopentyl-en neohexylisocyanaten opmerkelijk stabiel zijn in water-aceton (1:3) bij 57°C zonder dat aanmerkelijke hoeveelheden 30 worden gehydrolyseerd, zelfs na een drie dagen periode bij een pH 6,0. Beide bezitten halfwaardetijden van levensduur . van groter dan 30 minuten bij fysiologische pH en temperatuurwaarde .
Zodoende werden de vertakte alkylgroepen van de 35 verbinding volgens de uitvinding geselecteerd onder gebruikmaking van het criterium, dat zij substraten zouden kunnen 900 1 6 02 i' - 4 - vormen voor en zodoende selectieve inhibitoren zijn voor transglutaminase. Zoals boven opgemerkt, vermeldt het werk van Montgomery een enkel l-vertakt-alkyl-3-(2-chloorethyl)- 3-nitrosoureum, nl. 1-(1-methyl-hexyl)-3-(2-chloorethyl)-3-5 nitrosoureum (formule 6).
Hoewel deze verbinding· een l-vertakte-alkyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum is, voldoet zij niet aan de sterische criteria, boven uiteengezet voor een optimale inhibiterende werkzaamheid.
10 Het is het doel van de uitvinding om nieuwe verbin dingen te verschaffen met een anti-tumoractiviteit.
Het is een verder doel van de uitvinding om nieuwe verbindingen te verschaffen, die de activiteit van transglutaminase inhibiteren.
15 Nog een ander doel van de uitvinding is het ver schaffen van nieuwe verbindingen, die effektieve anti-tumorverbindingen vormen bij lage doses, waardoor nadelige mutagene en/of carcinogene effekten tot een minimum worden teruggebracht.
20 Een additioneel doel van de uitvinding is het verschaffen van samenstellingen, die de nieuwe verbindingen bevat, alsmede toepassingsmethodès.
Experimenteel gedeelte.
Er werden smeltpunten bepaald onder gebruikmaking 25 van een Thomas Hoover capillair smeltpunt-apparaat, waarbij de smeltpunten niet waren gecorrigeerd. Infrarood (IR) spectra werden verkregen onder gebruikmaking van ëen Perkin Elmer 397 spectrofotometer, en NMR (magnetische kernresonantie) werden opgenomen op een Bruker WP80DS 30 systeem met tetramethylsilaan als inwendige 'standaard. Elementair-analyses werden uitgevoerd door Galbraith Laboratories, Knoxville, Tennessee. Tert-butylacetylchloride en 3,3-dimethy1-1-butanol werden verkregen van Aldrich Chemical Co., en werden gebruikt zonder verdere zuivering 35 als gevolg van een bevredigende NMR analyse.
In de onderstaande voorbeelden zijn bereidingen gegeven van verbindingen volgens de uitvinding.
VOORBEELD I
l-Neopentyl-3-(2-chloorethyl)ureum:Neopentylamine (8,7 g, 40 0,1 mol) werd opgelost in 50 ml anhydrisch diethylether 8001602 - 5 - r en gekoeld tot 5°C. Vervolgens werd 2-choorethylisocyanaat (10,5 g, 0,1 mol), opgelost in een additionele 50 ml ether, toegevoegd gedurende 30 min. onder het handhaven van een temperatuur van minder dan 10°C. Het roeren werd 5 voortgezet voor nog een uur, en het koude mengsel werd afgefiltreerd en gewassen met gekoelde ether. De verkregen verbinding werd gedroogd in een desiccator over natrium-hydroxyde gedurende een nacht, waarbij 15,4 g (80 %) wit poeder werd verkregen met een smeltpunt van 90-91°C 10 (ontleed). Een elementair-analyse gaf de volgende resultaten:
Berekend Gevonden
Koolstof 49,97 % 49,87 %
Waterstof 8,87 % 8,89 %
Stikstof 14,52 % 14,54 % 15 Chloor 18,47 % 18,40 % IR-analyse gaf banden bij 1630/cm (C=0) en 1535/cm (11-0=0). NMR gaf een singlet (9H) bij 0,8 ppm en een multi-plet (6H) bij 3,4 ppm.
l-Neopentyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum: De gehele 20 opbrengst van het op bovenstaande wijze verkregen 1-neopentyl- 3-(2-chloorethyl)ureum (0,08 mol) werd opgelost-in 120 ml geconcentreerd HC1:ethanol, 2:1 bij 5°C in een 500 ml ronde bodemfles, uitgerust met magnetische roerorganen. Vervolgens werd natriumnitriet (5,5 g, 0,08 mol) opgelost in 30 ml 25 water en toegevoegd aan de oplossing gedurende een periode van 10 min. Het roeren werd voortgezet gedurende 2 uur, het gele, kristallijne precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met 5 delen van elk 100 ml van gekoeld gedestilleerd water. Het produkt werd in vacuum gedroogd gedurende 8 uur, 30 waardoor men 15 g (84 %) gezuiverd produkt verkreeg, dat onder ontleding smolt bij 52-53°C. IR-analyse gaf pieken bij 1730/cm (C=0) en 1520/cm (C-N-H). NMR gaf een singlet (9H) bij 1 ppm, een doublet (2H, J=6,5Hz) bij 3,3 ppm, een triplet (2H, J=6,5Hz) bij 3,6 ppm, en een triplet (2H, 35 J=6,5Hz) bij 4,2 ppm.
VOORBEELD II
l-Neohexyl-3-(2-chloorethyl)ureum: Een hoeveelheid van 5 g van 3,3-dimethylbutylamine (0,5 mol) werd opgelost in 100 1 6 02 f - 6 - 30 ml anhydrisch diethylether en geroerd op een ijsbad. Vervolgens werd 2-chloorethylisocyanaat (5,25 g, 0,5 mol) opgelost in 15 ml ether, toegevoegd onder het handhaven van een temperatuur van 10°C of minder, terwijl het roeren 5 werd voortgezet gedurende 2 uur. Na affiltreren van het produkt en wassen met vier porties van 5 ml gekoeld ether werd 6,2 g gezuiverd produkt (60 %) verkregen, dat smolt bij 84°C (onder ontleding). IR analyse gaf pieken bij 1625/cm (C=0) en 1580/cm (N-C=0). NMR gaf een singlet 10 (9H) bij 0,9 ppm, een multiplet (2H) bij 1,3 ppm, een multiplet (2H) bij 3,2 ppm, een multiplet (4H) bij 3,5 ppm, een singlet (1H) bij 5,5 ppm, en een singlet (1H) bij 5,7 ppm. l-Neohexyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum: Een hoeveelheid van 2,07 g (10 mmol) van het op bovenstaande wijze verkregen 15 l-neohexyl-3-(2-chloorethyl)ureum werd opgelost in 15 ml geconcentreerd HC1:ethanol, 2:1, bij 10oc, en daaraan werd 690 mg (10 mmöl) matriumnitriet, opgelost in 3 ml water, toegevoegd. Het roeren werd voortgezet bij 5°Q gedurende 1½ uur, en het precipitaat werd gewassen met vier maal 20 25 ml gedestilleerd water. Na een nacht drogen in vacuum werd 1,7 g (74 %) van het gezuiverde produkt verkregen, dat smolt bij 43,0-43,5°C (onder ontleding). IR analyse gaf pieken bij 1705/cm (C=0) en 1525/cm (C-N=0). NMR gaf een singlet (9H) bij 0,9 ppm, een multiplet (2H) bij 1,3 25 ppm, en een symmetrische multiplet (6H) bij 3,8 ppm.
Er werd geen aanwezigheid van isomeer materiaal gedetecteerd. VOORBEELD III
l-Isopentyl-3-(2-chloorethyl)ureum: Isopentylamine (8,7 g, 0,1 mol) werd opgelost in 100 ml anhydrische ether en gekoeld 30 tot minder dan 10°C. Vervolgens werd 2-chloorethylisocyanaat (10,5 g, 0,1 mol) opgelost in 20 ml ether en toegevoegd aan het reactiemengsel onder snel roeren bij een temperatuur van minder dan 10°C. Het roeren werd 1 uur langer voortgezet, en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met vier 35 maal 20 ml gekoelde ether. Na gedurende de nacht drogen in vacuum, werd 16,5 g (85 %) gezuiverd produkt verkregen als een wit poeder met een smeltpunt van 58-59°C. IR analyse gaf pieken bij 1620/cm (C=0) en 1575/cm (N-C=0). NMR gaf een doublet (6H, J=7Hz) bij 0,9 ppm, een triplet (2H, J=7HZ) 40 bij 1,4 ppm, een multiplet (1H) bij 1,8 ppm, een multiplet 8001602 - 7 - ï (1H) bij 3,2q?pm, een multiplet (4H) bij 3,6 ppm, een singlet (1H) bij 5,7 ppm, en een singlet (1H) bij 6,0 ppm. l-Isopentyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum: Van het aldus bereide 1-isopenty1-3-(2-chloorethyl)ureum loste 5 men een hoeveelheid van 1,92 g (10 mmol) op in 15 ml HC1:ethanol, 2:1, en koelde tot 5°C. Natriumnitriet (690 mg, 10 mmol), opgelost in 3 ml water, werd toegevoegd in gedeelten in roeren, waarna het roeren werd voortgezet voor nog eens twee uur. Het mengsel werd afgefiltreerd 10 en 10 ml water werd toegevoegd. Door tweemaal te extraheren met 20 ml ethylacetaat, gevolgd door verdamping van het oplosmiddel, werd het produkt verkregen als een olie, die niet vast werd bij staan. Overeenkomstige resultaten werden verkregen, wanneer 58 %'s mierezuur als oplosmiddel 15 werd gebruikt. IR analyse gaf pieken bij 1705/cm (C=0) en 1525/cm (N-C=0). NMR analyse gaf een doublet (6H, J=7Hz) bij 0,9 ppm, een triplet (2H, J=7Hz) bij 1,4 ppm, een multiplet (1H) bij 1,8 ppm, een multiplet (6H) bij 3,8 ppm, en een singlet (1H) bij 7,4 ppm.
20 VOORBEELD IV
l-Isobutyl-3-(2-chloorethyl)ureum: Isobutylamine (7,3 g, 0,1 mol) werd opgelost in 20 ml diethylether en gekoeld tot minder dan 5°C. Chloorethylisocyanaat (10,5 g, 0,1 mol), opgelost in 15 ml ether, werd toegevoegd onder het handhaven 25 van een temperatuur tussen 0 en 5°C en met krachtig roeren.
Het roeren werd nog eens 2 uur voortgezet, waarna het mengsel werd gekoeld tot -5°C en het produkt (4,1 g, 46 %) werd afgefiltreerd en gedroogd in vacuum gedurende 18 uur over KOH; smeltpunt 79,5°C (ontleding). IR analyse gaf pieken bij 30 1630/cm (C=0) en 1585/cm (N-C=0). NMR analyse gaf een doublet bij 0,9 ppm (J=6,4Hz), een multiplet (1H) bij 2,1 ppm, een quartet (2H) bij 2,9 ppm (J=6,4Hz), en een multiplet (4H) bij 3,5 ppm.
l-Isobutyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum: Van het op 35 bovenstaande wijze verkregen l-isobutyl-3-(2-chloorethyl)-ureum werd een hoeveelheid van 2 g (11,2 mmol) opgelost in 25 ml geconcentreerd HC1:ethanol, 2:1, en gekoeld tot 5°C. Een oplossing van 773 mg (11,2 mmol) natriumnitriet in 5 ml water werd toegevoegd in gedeelten, en het mengsel 40 werd bij deze temperatuur gedurende 2 uur geroerd. De 8001602 * - 8 - kristallijne gele vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuum gedroogd gedurende de nacht, waardoor 1/6 g (70 %) van het produkt werd verkregen, dat een smeltpunt had van 510C (ontleding). IR analyse gaf pieken bij 1705/cm (C=0) 5 en 1525/cm (C-N=0). NMR analyse gaf een doublet (6H, J=6,8Hz) bij 0/9 ppm, een multiplet (1H) bij 2,0 ppm, en een multiplet (6H) bij 3,7 ppm.
Op dezelfde wijze als in de bovenstaande voorbeelden beschreven voor l-vertakt-alkyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitroso-10 ureau is het ook mogelijk om l-vertakt-alkyl-3-(2-fluorethyl)- 3-nitrosourea te bereiden uitgaande van corresponderende 2-fluorethylverbindingen.
KLINISCHE ONDERZOEKINGEN Proef 1 15 Een enkelvoudige dosis van l-neopentyl-3-(2-chloor- ethyl)-3-nitrosoureum (NCNU) werd intraperitoneaal (ip) geïnjecteerd in CDF1 muizen, waarin twee dagen eerder 5 bij benadering 10 x 10 murine-leukemia LI210 tumorcellen i.p. waren ingeplant. Het NCNU was opgelost in emulphor EL-620 20 (gepolyoxyethyleerd; GAF Corporation, New York, N.Y.) en aangevuld tot het gewenste volume met 0,85 %'s natrium-chloride. De toename in gemiddelde levensduur (ILS) van de proefdieren in vergelijking met controle (onbehandelde) dieren is weergegeven in onderstaande tabel A.
25 Tabel A
Effekt van enkele-dosisbehandeling met NCNU ten opzichte van twee-daagse raurineleukemia L1210.
Dosis (mg/kg) % ILS
30 100 275 +* 75 275 50 100 25 37,5
Het plusteken geeft aan, dat de dieren nog niet allemaal 33 zijn gestorven, en dat de experimenten doorgaan.
800 1 β 02 - 9 -
Proef 2
Men herhaalde proef 1, daarbij gebruikmakende 5 van ongeveer 5 x 10 murineleukemia P388 tumorcellen (0,1 ml van een 1:100 verdunning). De resultaten zijn <· * 5 weergegeven in onderstaande tabel B.
Tabel B
Effekt van enkele-dosisbehandeling met NCNU tegen tweedaagse murineleukemia P388
Dosis (mg/muis) % ILS
2.0 483 +* 1.0 91,7 0,5 41,5
Het plusteken geeft aan, dat de dieren nog niet allemaal 15 . zijn gestorven, en dat de experimenten werden voortgezet.
Proef 3
Het effekt van NCNU werd getest ten opzichte van Yancey's lymfocytische leukemia (YLL) , ddle onderhuids was ingeplant twee dagen voor injectie van het medicijn.
20 De enkelvoudige injectie van 0,1 ml van een oplossing van een milt van een YLL dragende muis, gehomogeniseerd in 10 ml Locke's oplossing, werd gegeven of intraperitoneaal of onderhuids. In onderstaande tabel C is de toename in gemiddelde levensduur gegeven van proefdieren in vergelijking 25 met controledieren.
- tabel C - 800 1 δ 02 * - 10 -
Tabel C
Effekt van enkele-dosisbehandeling met NCNU ten opzichte van tweedaagse Yancey's lymfocytische leukemia
Dosis Wijze van % ILS
5 _ injecteren _ 2.0 mg/muis ip (intraperitoneaal) 264 + x 1.0 mg/muis ip 64,3 0,5 mg/muis ip 14,3 25 mg/kg ip 13,3 10 50 mg/kg ip 60,0 75 mg/kg ip 66,6 2.0 mg/muis sc (onderhuids) 78,0 1.0 mg/muis sc 64,3 0,5 mg/muis sc 35,7 15 25 mg/kg sc 6,6 50 mg/kg sc 60,0 75 mg/kg sc 73,3 1.0 mg/muis ip 33,3 0,5 mg/muis ip 6,7 20 1,0 mg/muis sc 20,0 0,5 mg/muis sc 13,3 ^*
Het plusteken geeft aan, dat de dieren nog niet allemaal waren gestorven, en dat de experimenten werden voortgezet.
Proef 4 25 Proef 3 werd herhaald met een NCNU behandeling, die werd aangevangen 2 of 7 dagen na implanting van YLL tumoren. NCNU injectie was ip of sc op een schema van een keer per week gedurende 4 weken, tweemaal per week gedurende 4 weken, of een enkele dosis. De resultaten zijn gegeven in 30 onderstaande tabel D.
800 1 6 02
- 11 -Tabel D
Γ
Effekten van NCNO ten opzichte van Yancey's lymfocytische leukemia
Dosis Aantal dagen Wijze van Injectie- % US
5 na inplanting injec- schema dat de behan- teren _ deling begon _ _ _ 1.0 mg/muis 7 ip eenmaal 66,6 0,5 mg/muis 7 ip eenmaal 6,7 10 1,0 mg/muis 7 se eenmaal 66,6 0,5 mg/muis 7 sc eenmaal 6,7 2.0 mg/muis 2 ip lx/week ged. 4 weken 14,3 1.0 mg/muis 2 ip " 178,6 0,5 mg/muis 2 ip " 28,6 15 75 mg/kg 2 ip " 100 + * 50 mg/kg 2 ip " 100 + 25 mg/kg 2 ip " 100 + 2.0 mg/muis 2 sc " 264 + 1.0 mg/muis 2 sc " 207,1 + 20 0,5 mg/muis 2 sc " 114,3 + 75 mg/kg 2 sc " 100 + 50 mg/kg 2 sc " 100 + 25 mg/kg 2 sc " 100 + 75 mg/kg 2 ip 2x/week ged. 4 weken 66,6 25 50 mg/kg 2 ip " 100 + 25 mg/kg 2 ip " 100 + 75 mg/kg 2 sc " 0 50 kg/kg 2 sc " 100 + 25 mg/kg 2 sc " 100 + 30 Het plusteken geeft aan, dat de dieren nog niet allemaal gestorven waren, en dat de experimenten werden voortgezet.
800 1 6 02 - 12 -
Proef 5
Toxiciteitsproeven werden uitgevoerd door het injecteren van enkele doses NCNU intraperitoneaal.
Overlevingsdata zijn gegeven in onderstaande tabel E.
5 Tabel E
Toxiciteit van NCNU in CDF1 normale muizen
Dosis Sterfgevallen 1.0 mg/muis 0 2.0 mg/muis 60 op dag 13, de andere overleefden 4.0 mg/muis 100 op dag 10 10 8,0 mg/muis 100 op dag 8 16.0 mg/muis 100 op dag 4 20.0 mg/muis 100 op dag 1 32.0 mg/muis 100 op dag 1 100 mg/muis 100 op dag 13 15 150 mg/muis 100 op dag 11 200 mg/muis 100 op dag 9 225 mg/muis ~ 100 op dag 9 250 mg/muis 100 op dag 8 500 mg/muis 100 op dag 5 20 750 mg/muis - 100 op dag 2 1000 mg/muis 100 op dag 1
Farmaceutische samenstellingen
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt in bruikbare farmaceutische samenstellingen 25 in doseringsvormen zoals tabletten, capsules, poeder-pakketten, vloeibare oplossingen, suspensies, of elixers voor orale toediening; vloeistof voor parenteraal gebruik, en in bepaalde gevallen suspensies voor parenteraal gebruik. In dergelijke samenstellingen is het actieve bestanddeel 30 gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van ten minste 0,5 gew. % gebaseerd op het totaal gewicht van de samenstelling, en niet meer dan 95 gew. %.
Behalve de actieve ingrediëntverbinding van de uitvinding, kan de anti-tumorsamenstelling een vaste of 35 vloeibare niet-toxische farmaceutische drager bevatten voor het actieve ingrediënt.
8001602 * - 13 -
De capsules, tabletten, en poeders zullen algemeen 1 tot ongeveer 95 % en bij voorkeur ongeveer 5 tot 90 gew. % aan actief ingrediënt bevatten. Deze doseringsvormen bevatten, bij voorkeur ongeveer 5 mg tot ongeveer 500 mg 5 aan actief bestanddeel, met bij voorkeur ongeveer 7 mg tot ongeveer 250 mg.
De farmaceutische drager kan een steriele vloeistof zijn zoals water, of een geschikte olie, waaronder die van petroleum, dierlijke of plantaardige olieën, of olieën 10 van synthetische oorsprong, bijv. pinda-olie, soja-olie, minerale olie, sesamolie, en dergelijke. In het algemeen bezitten water, een zoutoplossing, waterige dextrose (glucose) en verwante suikeroplossingen, en glycols zoals propeenglycol en polyetheenglycol de voorkeur als vloeibare 15 dragers, in het bijzonder voor injecteerbare oplossingen. Steriele injecteerbare oplossingen zullen gewoonlijk van ongeveer 0,5 tot 25 gew. % en bij voorkeur van. ongeveer 1 tot Ongeveer 10 gew. % van het actieve ingrediënt bevatten.
20 Orale toediening kan door middel van een geschikte suspensie of stroop, waarin het actieve ingrediënt gewoonlijk ongeveer 0,7 tot ongeveer 10 gew. % en bij voorkeur 'ongeveer 1 tot ongeveer 5 gew. % zal vormen. De farmaceutische drager in de samenstelling kan een waterige 25 drager zijn zoals een aromatisch water, een stroop, of een farmaceutische gom.
Geschikte farmaceutische dragers zijn beschreven in Remington's Pharmaceutical Sciences, van E.W. Martin, hetgeen een bekende referentietekst op dit gebied vormt.
30 In de onderstaande voorbeelden zal de preparatie van farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding nader worden toegelicht.
VOORBEELD V
Een groot aantal eenheidscapsules werden geprepareerd 35 door het vullen van standaard tweedelige harde gelatine-capsules elk met 250 mg gepoederd l-neopentyl-3-(2-chloorethyl).-3-nitrosoureum, 110 mg lactose, 32 mg talk, en 8 mg stearaat.
VOORBEELD VI
40 Een mengsel van l-neopentyl-3-(2-fluorethyl)-3- 800 1 β 02 £ - 14 -
nitrosoureum in sojabonenolie werd geprepareerd en geïnjecteerd door middel van een positieve verplaatsingspomp in gelatine voor het vormen van zachte gelatinecapsules, die elk 35 mg van het actieve ingrediënt bevatten. De 5 capsules werden gewassen in petroleumether en gedroogd. VOORBEELD VII
Een groot aantal tabletten werd geprepareerd door gebruikelijke procedures op zodanige wijze, dat de doserings-eenheid 100 mg aan actief bestanddeel, 7 mg ethylcellulose, 10 0,2 mg colloidaal siliciumdioxyde, 5 mg magnesiumstearaat, 11 mg microkristallijne cellulose, 11 mg stijfsel (cornstarch) en 98,8 mg lactose bevatte. Geschikte bekledingen werden aangebracht voor het verhogen van de smakelijkheid of het vertragen van de absorptie.
15 VOORBEELD VIII
Een parenterale samenstelling, geschikt voor toediening’ per injectie, werd geprepareerd door het roeren van 1,5 gew. % l-isopentyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitroso-ureum in 10 vol. % propyleenglycol en water. De oplossing 20 werd gesteriliseerd door filtratie.
VOORBEELD IX
Een waterige suspensie werd geprepareerd voor orale toediening zodanig, dat elke 5 ml 50 mg fijnverdeeld l-neohexyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum, 500 mg 25 acacia, 5 mg natriumbenzoaat, 1,0 g sorbitoloplossing, U.S.P., 5 mg natriumsaccharine, en 0,025 ml vanille-tinctuur bevatte.
VOORBEELD X
Een parenterale samenstelling, geschikt voor 30 toediening per injectie, werd geprepareerd door het oplossen van 1 gew. % l-neopentyl-3-(2-chloorethyl)-3-nitrosoureum in natrumchloride-injectie U.S.P. XV, waarbij de pH van de oplossing werd ingesteld tussen 6 en 7. De oplossing werd gesteriliseerd door filtratie.
35 Een grote verscheidenheid van samenstellingen, die omvat zijn binnen de uitvinding, kunnen worden geprepareerd door het substitueren van andere verbindingen, die onder de uitvinding vallen voor de specifieke verbindingen, die in de bovengegeven voorbeelden V t/m X 40 zijn gegeven, en door andere geschikte farmaceutische dra- 800 1 6 02 - 15 - 'Γ gers, beschreven in"Remington1s Pharmaceutical Sciences" te substitueren.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in de behandeling van één van de verschillende 5 vormen van kanker door elk geschikt middel, dat zorgt voor contact van de werkzame verbinding met de plaats in het lichaam van een warmbloedig dier, waar de werking dient plaats te vinden. Zo kan bijv. de toediening parenteraal zijn, d.w.z. onderhuids, intraveneus, intramusculair, of 10 intraperitoneaal; alternatief of tegelijk kan de toediening oraal plaatsvinden. In het hier gegeven verband wordt onder een warmbloedig dier elk dier verstaan, dat een homeostatisch mechanisme bezit, en deze definitie omvat zoogdieren en vogels.
15 De dosis, die wordt toegediend, hangt af van de leeftijd, gezondheid, en het gewicht van de ontvanger, de mate van ziekte, het soort bijkomende behandeling, de frequentie van de behandeling, en het gewenste effekt.
Gewoonlijk kan een dagelijkse dosis aan actief bestanddeel 20 lopen van ongeveer 0,1 tot 150 mg per kg lichaamsgewicht. Gewoonlijk is van 2,0 tot 75, en bij voorkeur van 10 tot 50 mg per dag, toegediend in één of meer doses dagelijks effektief om de gewenste resultaten te verkrijgen.
Onderzoek op mensen 25 Patiënten met gevorderde stadia van verschillende vormen kanker werden behandeld door onderhuidse injectie van twee 25 mg/kg doses van NCNU in water, of door intraveneuze toediening van 1 mg NCNU/ml 0,9 %'s zoutoplossing voor het verkrijgen van een totale dagelijkse 30 dosis van 50 mg/kg; een volledig klinisch onderzoek werd uitgevoerd voorafgaand aan en na toediening. Tumorgroei werd waar mogelijk gemeten door palpiteren, röntgenstralen en fotografie.
Na de behandeling vertoonden patiënten opmerkelijke 35 klinische verbetering binnen een paar dagen. De ontsteking slonk geleidelijk, en de tumorgrootte nam veelal af.
De volgende soorten kanker in toevoeging aan anderen kunnen worden behandeld met verbindingen volgens de uitvinding : 40 1) ongedifferentieerde carcinomen van de (R) nier 800 1 δ 02 - 16 - / met metastasen, 2) adenocarcinomen van de dikke darm met levermeta- stasen, 3) intraduct carcinomen van de borst (fase IV) met 5 beenmetastasen, 4) telkens voorkomende melanomen, 5) adenocarcinomen van de borst met hersenmetastasen, en 6) geschubde celcarcinomen van de long.
10 De hierboven gegeven klinische onderzoeken bevestigen, dat de α-vertakte alkyl-3-(2-halogeenethyl)-3-nitrosoureum-verbindingen volgens de uitvinding bijzonder bruikbaar zijn bij de behandeling van verschillende vormen kanker. Voortgezette intraveneuze toediening inhibiteert tumoractiviteit 15 en leidt veelal tot een algemene teruggang van de ziekte.
De werkingswijze van de verbindingen volgens de uitvinding is tot op heden niet geheel bekend. De empirische observatie, dat cellen, indien blootgesteld aan deze verbindingen, stoppen met proliferatie, is evenwel voldoende 20 om hun nuttige gebruik in de behandeling van dergelijke ernstige, tot nog toe niet te behandelen, vaak fatale ziektes, zoals kanker, te waarborgen.
- conclusies - 800 1 6 02
Claims (9)
1. Nitrosoureumderivaat met anti-tumorwerking, met het kenmerk, dat de verbinding voldoet aan formule 1, waarin X fluor of chloor is, en R neopentyl, neohexyl, isopentyl of isobutyl is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat X fluor is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat X chloor is.
4. Verbinding volgens conclusie 2 of 3,met het 10 k e· n m e r k, dat R neopentyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 2 of 3,met het kenmerk, dat R neohexyl is.
6. Verbinding volgens conclusie 2 of 3,met het kenmerk;, dat R isopentyl is.
7. Verbinding volgens conclusie 2 of 3,met het kenmerk, dat R isobutyl is.
8. Werkwijze voor het inhibiteren van tumorgroei, gekenmerkt door het toedienen van een effek-tieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1.
9. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze een effektieve tumor-inhibiterende hoeveelheid bevat van de verbinding van conclusie 1. 800 1 6 02 FORMULEBLAD CH0 CH--C-CH„-N=C=0 ... 0 | 2. 11; CH3 ch3 CH3-C-CH2-CH2-N=C=0 (2) CH3 f2 H-C-CHo-CHo-C=0 (3) 1 2 2 i C=0 NH0 I 2 OH CH, O CH, I 3 il i 3 CH-,-C-CH„-N-C-NH-CH0-C-CH-j (4) J j 2 | 2. j b ch3 n=o ch3 O R-NH-Ü-N-CH0-CH0X j 2. z l b) N=0 O CH3CH2CH2CH2CH2-CH-NH-C-N-CH2CH2-C1 (6) CH3 n=o National Foundation for Cancer Research, BETHESDA, Maryland Verenigde Staten van Amerika 80 0 1 6 02
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6488679 | 1979-08-08 | ||
| US06/064,886 US4423076A (en) | 1979-08-08 | 1979-08-08 | 1-Branched-alkyl-3-(2-haloethyl)-3-nitrosoureas as novel antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001602A true NL8001602A (nl) | 1981-02-10 |
Family
ID=22058871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001602A NL8001602A (nl) | 1979-08-08 | 1980-03-18 | Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423076A (nl) |
| JP (1) | JPS5653647A (nl) |
| AU (1) | AU532391B2 (nl) |
| CA (1) | CA1179372A (nl) |
| CH (1) | CH643237A5 (nl) |
| DE (1) | DE3020498A1 (nl) |
| DK (1) | DK281980A (nl) |
| FR (1) | FR2465716A1 (nl) |
| GB (1) | GB2056450B (nl) |
| HU (1) | HU182184B (nl) |
| IT (1) | IT1149819B (nl) |
| NL (1) | NL8001602A (nl) |
| NO (1) | NO151545C (nl) |
| SE (1) | SE8005574L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5994668U (ja) * | 1982-12-17 | 1984-06-27 | 三井造船株式会社 | 緊急遮断装置 |
| GB9719426D0 (en) * | 1997-09-13 | 1997-11-12 | Johnson Matthey Plc | Novel process |
| FR2768516B1 (fr) * | 1997-09-16 | 1999-10-29 | Inst Bouisson Bertrand | Utilisation d'isocyanates pour le dosage de fonctions nucleophiles a l'etat de traces en milieu humide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180655A (en) * | 1974-08-08 | 1979-12-25 | Tetsuo Suami | Nitrosourea derivatives |
| US4039578A (en) * | 1976-03-08 | 1977-08-02 | Suami T | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents |
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
-
1979
- 1979-08-08 US US06/064,886 patent/US4423076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-05 CA CA000347028A patent/CA1179372A/en not_active Expired
- 1980-03-18 NL NL8001602A patent/NL8001602A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 AU AU57038/80A patent/AU532391B2/en not_active Ceased
- 1980-04-21 JP JP5279780A patent/JPS5653647A/ja active Pending
- 1980-04-28 FR FR8009493A patent/FR2465716A1/fr active Granted
- 1980-05-30 DE DE19803020498 patent/DE3020498A1/de not_active Withdrawn
- 1980-06-13 CH CH455580A patent/CH643237A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 DK DK281980A patent/DK281980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 NO NO802348A patent/NO151545C/no unknown
- 1980-08-06 SE SE8005574A patent/SE8005574L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 HU HU801963A patent/HU182184B/hu unknown
- 1980-08-07 IT IT24040/80A patent/IT1149819B/it active
- 1980-08-07 GB GB8025813A patent/GB2056450B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8024040A0 (it) | 1980-08-07 |
| NO802348L (no) | 1981-02-09 |
| AU5703880A (en) | 1981-02-12 |
| FR2465716B1 (nl) | 1983-07-08 |
| CA1179372A (en) | 1984-12-11 |
| US4423076A (en) | 1983-12-27 |
| SE8005574L (sv) | 1981-02-09 |
| IT1149819B (it) | 1986-12-10 |
| DK281980A (da) | 1981-02-09 |
| JPS5653647A (en) | 1981-05-13 |
| HU182184B (en) | 1983-12-28 |
| DE3020498A1 (de) | 1981-02-26 |
| FR2465716A1 (fr) | 1981-03-27 |
| NO151545B (no) | 1985-01-14 |
| AU532391B2 (en) | 1983-09-29 |
| GB2056450B (en) | 1983-04-07 |
| CH643237A5 (de) | 1984-05-30 |
| NO151545C (no) | 1985-05-02 |
| GB2056450A (en) | 1981-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3325361A (en) | Anticonvulsant agents | |
| FI97891C (fi) | Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI81358B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ferriceniumtrikloracetat-mono(trikloraettiksyra). | |
| CN1095828C (zh) | 抗肿瘤药2－氨基羰基－1,2－双(甲磺酰)－1－(取代的)肼 | |
| US20130023511A1 (en) | Organometallic complexes as therapeutic agents | |
| US4180588A (en) | Immunosuppressant | |
| NL8001602A (nl) | Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. | |
| WO1989005637A1 (en) | Improving toxicity profiles in chemotherapy | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| EP0357108A2 (en) | Platinum-(IV)-diamine complex- method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action | |
| US4673690A (en) | Acylated enamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69815380T2 (de) | N,n'-bis (sulfonyl) hydrazine die als antineoplastische mittel nützlich sind | |
| NL194916C (nl) | Mitomycine-fosfaatderivaten. | |
| US3169091A (en) | Process for inhibiting tumors with substituted pyrazoles | |
| US6737537B2 (en) | Platinum (II) antitumor compounds | |
| US3085940A (en) | Nu, nu'-methylene-bis-amides for the suppression of tumors | |
| NL8203983A (nl) | Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten. | |
| US10844018B2 (en) | Pyridoxine derivative for treatment of epilepsy | |
| US3085941A (en) | Acrylamide derivatives for the suppression of tumors | |
| US4423236A (en) | 5,6,-0-Isoalkylidene ascorbic acid derivatives | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| EP0210291A1 (en) | Platinum complexes of antitumor agents | |
| JPH0120128B2 (nl) | ||
| US3975433A (en) | 1-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)thiourea | |
| EP0350742A1 (de) | 6-Merkaptopurin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Retrovirusinfektionen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |