FI97891C - Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97891C
FI97891C FI941245A FI941245A FI97891C FI 97891 C FI97891 C FI 97891C FI 941245 A FI941245 A FI 941245A FI 941245 A FI941245 A FI 941245A FI 97891 C FI97891 C FI 97891C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
deoxyguanosine
acid
acyl
derivatives
radiation
Prior art date
Application number
FI941245A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941245A0 (fi
FI941245A7 (fi
FI97891B (fi
Inventor
Borstel Reid Warren Von
Michael Kevin Bamat
Original Assignee
Pro Neuron Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pro Neuron Inc filed Critical Pro Neuron Inc
Publication of FI941245A0 publication Critical patent/FI941245A0/fi
Publication of FI941245A7 publication Critical patent/FI941245A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97891B publication Critical patent/FI97891B/fi
Publication of FI97891C publication Critical patent/FI97891C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

97891
MENETELMÄ 2'-DEOKSIGUANOSIININ ASYYLIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee menetelmää 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten ja näiden farmaseuttisesti hyväsyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on käyttöä solujen aineenvaih-duntatoimintojen tukemisessa. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää estämään erilaisia fysiologisia ja patologisia tiloja soluku-doksessa, jotka ovat säteilyn, auringonvalon, mutageenien, haavojen tai muiden aiheuttama vaurio.
Periaatteessa on olemassa kaksi mahdollista kemiallista tai biokemiallista lähestymistapaa ionoivan säteilyn organismeihin suuntautuvien haitallisten vaikutusten vähentämiseksi: (1) vähentää ensimmäistä vauriota biologisiin rakenteisiin, ja (2) parantaa tai kiihdyttää elpymistä.
Tunnetaan joukko yhdisteitä, jotka antavat jonkin verran suojaa ionoivalta säteilyltä, kun niitä on läsnä kehossa säteilyn aikana. Nämä yhdisteet ovat tyypillisesti antioksidanttien tai vapaiden radikaalien poistajia, jotka inaktivoivat säteilyn aikana muodostuneita reaktiivisia kemiallisia aineita ennen kuin ne voivat vahingoittaa tärkeitä biologisia rakenteita. Erinomaisia esimerkkejä säteilyltä suojäävistä yhdisteistä ovat kysteamiini, 2-beeta-aminoetyyli-isotiouronium-Br-HBr (AET) ja S-2-(3-aminopropyyliamino)etyylifosforotiohappo (WR-2721). Koska nämä yhdisteet täytyy viedä organismiin ennen säteilyä tai sen aikana, ne eivät ilmeisestikään ole hyödyllisiä tilanteissa, jolloin tapahtuu odottamaton tai satunnainen altistus. Lisäksi nämä yhdisteet ovat myrkyllisiä ihmisille.
Pääasialliset mahdollisuudet tehokkaaseen kemialliseen terapiaan organismeissa, jotka ovat joutuneet säteilylle alttiiksi, ovat: (1) organismissa olevien yksittäisten solujen korjautumisen ja elpymisen edistäminen, tai 2 97891 (2) eloon jääneiden runkosolujen lisääntymisen kiihdyttäminen tai nopeuttaminen.
Luuydin ja suoliepiteeli ovat kudosten joukossa kaikkein herkimpiä säteilyvauriolle; pyrittäessä edistämään elpymistä säteilystä on keskityttävä runkosoluihin näissä kudoksissa.
On olemassa useita aineita, jotka voivat parantaa säteilytetty-jen nisäkkäiden eloonjäämistä, annettaessa säteilytyksen jälkeen. Näitä ovat hiivapohjainen polysakkaridi Glucan, ja poly-peptidisytokiinit kuten Interleukin-1, Granulocyte-Colony Stimulating Factor ja Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor; kaikki näistä aineista parantavat luuytimen runkosolujen lisääntymistä tai jakautumista. Niiden tehokkuus on kuitenkin kohtalainen, ne tuottavat annosvähennysfaktoreiksi alle 1,1, kun niitä annetaan sen jälkeen, kun säteilytys on jo tapahtunut, ja niiden käyttöä vaikeuttavat sivuvaikutukset. Lisäksi ne ovat kaikki makromolekyylejä, joita voidaan antaa vain parenteraalisesti.
Tarvitaan yhdisteistä, jotka tehokkaasti edistävät toipumista annettaessa ionoivalle säteilylle altistumisen jälkeen ja joilla on tärkeitä farmaseuttisia ominaisuuksia, kuten myrkyttömyys ja aktiivisuus oraalisen antamisen jälkeen. Nämä aineet olisivat hyödyllisiä silloin, kun altistutaan satunnaisesti ionoivalle säteilylle, ja myös syövän sädehoidon yhteydessä, jolloin edistetään normaalikudoksen toipumista säteilystä. Nämä aineet voivat myös parantaa toipumista tiettyjen kemiallisen vaurion muodoista, esim. luuytimen vähentyminen joko satunnaisesti tai terapeuttisesti altistuttaessa yhdisteille, kuten syklofosfamidi tai busulfaani, joita molempia käytetään syövän kemotera-piassa.
On osoitettu, että eksogeenisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) antaminen koe-eläimille ionoivalle säteilylle altistumisen jälkeen voi johtaa parantuneeseen eloonjäämiseen ja toiminnan toipumiseen. Kanazir et ai., Bull. Inst. Nuc. Sei. "Boris Kid-rich" 9:145-153 (1959); Wilczok, T., et ai., Int. J. Rad. Biol.
3 97891 9:201-211 (1965); Golba, S., et ai., Int. Rad. Biol. 13:261-268 (1967); US-patentti nro 3 803 116.
Tutkimukset soluviljelmissä in vitro antavat olettaa, että varsinaisia parantavia aineita ovat deoksiribonukleosidit, DNA:n entsymaattisen hajoamisen tulokset. Petrovic, D., et ai., Int. J. Rad. Biol. 18:243-258 (1970). Depolymeroitu DNA tai deoksiribonukleosidit olivat kuitenkin eläimille annettuna tehottomia estämään eloonjäämistä tai toipumista säteilyn jälkeen. Kanazir et ai., Bull. Inst. Nuc. Sei. "Boris Kidrich" 9:145-153 (1959). On syytä uskoa, että tämä ilmeinen ristiriita johtuu deoksiribonukleosidien nopeasta kataboliasta in vivo plasmassa ja eri elimissä olevien entsyymien vaikutuksesta. Niinpä kun deoksiribonukleosideja on annettu jyrsijöille, kudokset altistuvat tehokkaille annoksille alle viidessä minuutissa. Beltz et ai., Bioch. Biophys. Acta. 297:258-267 (1973). Soluviljelmissä havaittiin optimaalinen eloonjääminen säteily-tyksen jälkeen, kun deoksiribonukleosideja oli viljelmän kasvatusalustassa läsnä ainakin kolme tuntia. Kun DNA:ta annetaan parenteraalisesti, se luultavasti asteittain depolymeroituu, jolloin vapaat deoksiribonukleosidit saadaan paremmin vapautumaan verenkiertoon.
Nisäkkään kudoksessa saattaa olla muita fysiologisia tai patologisia tiloja, jolloin eksogeenisten deoksiribonukleosidien toimittamisella voi olla terapeuttista käyttöä. Newman et ai., Am. J. Physiol. 164:251-253 (1951) esittävät tutkimuksen, jossa rotille on suoritettu osittainen maksanpoisto. Maksan regeneroitumista seurattiin 11 päivää. DNA:11a hoidettujen rottien maksat regeneroituivat merkittävästi nopeammin kuin hoitamattomien eläinten maksat. On todennäköistä, että deoksiribonukleosidit olivat varsinaiset vaikuttavat aineet tässä tutkimuksessa, koska DNA on suuri molekyyli, jota nisäkässolut eivät tehokkaasti ota vastaan. Ihon haavoihin levitetyn DNA:n on samoin todettu kiihdyttävän joitakin tekijöitä paranemis-prosessissa, esim. jyväiskudoksen muodostumista. Dumont, Ann. Surg. 150:799-807 (1959); Marshak et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 58:62-63 (1945); Nicolau et ai.. Der Hautartzt 17:512-515 4 97891 (1966). Yane and Kitano, US-patentti 4 656 896, esittävät pa-renteraalisesti annetun DNA:n hyödyllisten vaikutusten ilmenemisen hoidettaessa mahahaavoja rotissa.
On todennäköistä, että näissä esimerkeissä DNA:n vaikutus johtui sen asteittaisesta hajoamisesta, joka johti deoksiribonuk-leosidien vapautumiseen pitempänä ajanjaksona. DNA ei kuitenkaan ole sopiva farmaseuttinen aine annettavaksi ihmisille, ei oraalisesti eikä parenteraalisesti. Oraalisesti annettaessa DNAssta vapautuneet nukleosidit pääasiallisesti hajoaisivat entsyymien vaikutuksesta suoliontelossa, suolen seinämissä, plasmassa ja maksassa, ennemmin kuin olisivat kudosten saatavissa. Ongelmia parenteraalisesti annetun DNA:n tapauksessa ovat mahdollinen antigeenisyys (jota lisää vieraat proteiinit, joita on vaikea poistaa uuton aikana), epäyhtenäisyys annosten välillä, ja mahdolliset ei-toivotut vaikutukset, jotka eivät johdu nukleosidien vapautumisesta, esim. lymfosyyteistä vapautuvan interferonin lisääntyminen, joka on kaksisäikeisen nukleiinihapon tunnettu vaikutus.
Deoksiribonukleosidien antamisen on tähän mennessä päätelty kumoavan deoksiribonukleotidien ilmeisiä puutteita (esim. tymi-diinin antaminen metotreksaatin, antineoplastisen, tymidiinin nukleotidin biosynteesiä inhiboivan aineen, aiheuttaman myrkyllisyyden kumoamiseksi; deoksisytidiinin antaminen arabinosyy-lisytosiinin myrkyllisyyden kumoamiseksi, tai ihmisissä, joilla on puutteita tietyistä entsyymeistä (esim. puriininukleosidi-fosforylaasi), jotka johtavat lopulta huonontuneeseen deoksi-ribonukleotidisynteesiin). Tymidiinin antamista on myös pidetty antineoplastisena hoitona, koska suurilla konsentraatioilla tymidiinillä on sytostaattisia tai sytotoksisia ominaisuuksia.
Tässä esitetty keksintö liittyy kuitenkin sen asian käsittämiseen, että odottamattomia hyödyllisiä vaikutuksia voi esiintyä, kun annetaan deoksiribonukleosidiseosten suprafysiologisia määriä sillä tavalla, että ne ovat kudosten saatavilla pitkitetyn ajan; tämä päämäärä voidaan parhaiten saavuttaa käyttämällä keksinnön mukaisia deoksguanosiinijohdannaisia.
s 97891
Keksinnön päämäärät
Samalla kun DNA:n ja/tai deoksiribonukleosidien toimittamisen strategia fysiologisesti tai patologisesti vahingoittuneeseen kudokseen on käsitetty, on alalla tähän mennessä epäonnistuttu tarjoamaan tyydyttäviä menetelmiä toimittaa deoksiribonukle-osideja riittävän korkeita ja luotettavia määriä in vivo, jotta saadaan menestyksellisesti hoidettua patologisia ja fysiologisia tiloja ja edistämään eläinsolujen paranemista ja eloonjäämistä. Lisäksi vaikka on kehitetty erilaisia yhdisteitä, jotka suojaavat eläimiä joiltakin ionoivan säteilyn tai kemiallisten mutageenien vaikutuksilta, on kudoksiin riittävän pitkänä aikana annetuilla deoksiribonukleosideilla suurin kliininen teho tällaisen vaurion altistuksen jälkeisessä hoidossa. Tämän strategian kliininen toteuttaminen kuitenkin odottaa tyydyttävien ja mukavien menetelmien kehittämistä deoksiribonukleosidien sopivien määrien toimittamiseksi kudoksiin in vivo. Deoksiribonukleosidien kapasiteetin täydellinen hyväksyminen ja kliininen toteuttaminen edistämään haavojen paranemista tai kudoksen korjautumista odottaa samoin tyydyttävien menetelmien kehittämistä niiden toimittamiseksi kudoksiin in vivo.
Niinpä tämän keksinnön tarkoitus on antaa käyttöön menetelmä farmaseuttisesti hyväksyttävien yhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää toimittamaan farmakologisesti tehokkaita määriä deoksiguanosiineja tai sen vastaavia johdannaisia eläin-kudokseen, ja jotka ovat turvallisia, halpoja ja jotka kiihdyttävät normaaleja solun regeneroitumis- ja paranemisprosesseja.
Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joita johdannaisia voidaan tehokkaasti antaa oraalisesti tai paren-teraalisesti, joilla on minimaalinen myrkyllisyys, ja joita voidaan antaa eläimille ja ihmisille tehokkaasti edistämään solujen korjautumista lukuisissa fysiologisissa ja patologisissa tiloissa, ja edistämään eläimen eloonjäämistä annettaessa sen jälkeen kun altistus säteilylle on tapahtunut.
6 97891 Nämä ja keksinnön muut päämäärät saavutetaan antamalla käyttöön menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: o
II
hn C \s l II c.h
RjN-C C /
R.OCH, O
IrrS
H\| i/h f or2 h jossa Rx, R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja kukin on vety tai asyyliryhmä, joka on johdettu (a) haarautumattomasta rasvahaposta, jossa on 3-22 hiiliatomia, sillä edellytyksellä, että kun R3 on vety, Rx ja R2 eivät ole kumpikin butyryyli, (b) aminohaposta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat glysiini, L-muodot alaniinista, valiinista, leusiinista, iso-leusiinista, tyrosiinista, proliinista, hydroksiproliinista, seriinistä, treoniinista, kysteiinistä, asparagiinihaposta, glutamiinihaposta, arginiinista, lysiinistä, histidiinistä, karnitiinista ja ornitiinista, (c) nikotiinihaposta, tai (d) dikarboksyylihaposta, jossa on 3-22 hiiliatomia, sillä edellytyksellä, etteivät kaikki ryhmistä R3, R2 ja R3 ole vety, ja kun R3 ei ole vety, Rx ja/tai R2 voivat myös olla ase-tyyliyhmä, ja keksinnölle on tunnusomaista se mikä ilmenee patenttivaatimusten tunnusmerkkiosasta.
Vaikka tekniikan tasossa esitetään joitakin asyloituja deoksi-ribonukleosidien johdannaisia, niiden substituentit (esim. pi-valoaatti, isobutyraatti, bentsoaatti tai adamantoaatti) valittiin niiden ominaisuuksien takia, joiden vuoksi niitä voidaan hyödyntää suojaryhminä kemiallisessa synteesissä (esim. oli-gonukleotidien synteesissä), eivätkä ne ole yleensä sopivia eläimille annettaviksi. Tässä esitetyt uudet yhdisteet ovat edullisia, koska niiden substituentit ovat myrkyttömiä. Niillä on minimaalinen haittavaikutus organismiin, johon niitä anne- 7 97891 taan ja ne voidaan valita siten, että saadaan halutut farmaseuttiset ja farmakologiset ominaisuudet ilman yletöntä tutkimista .
Joidenkin antineoplastisten ja virusvastäisten nukleosidianalo-gien asyloituja johdannaisia on käytetty näiden sytotoksisten aineiden esilääkkeinä. Hyvin erilaisia biokemiallisia ja fysiologisia kysymyksiä liittyy kuitenkin myrkyllisten nukleosid-ianalogien terapeuttisen indeksin parantamiseen verrattaessa myrkyttömien deoksiribonukleosidien toimittamiseen sopivina määrinä ja yhdistelminä parantamaan kudosten parantumista tai regeneroitumista, kuten tässä keksinnössä.
Keksinnön pääasiallinen näkökohta on sen käsittäminen, että deoksiguanosiinin asyylijohdannaisilla on odottamattomia terapeuttisia ominaisuuksia. Tämä ilmenee tiedoista, jotka koskevat säteilytettyjen hiirten eloonjäämistä.
2'-Deoksiguanosiinin, asyylijohdannaiset, joilla on kaava (I), ovat mielellään 3-22 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon asyylijohdannaisia.
Edullisia 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa Rir R2 ja R3 ovat vety tai asyyli-ryhmä, joka on johdettu yhdestä tai useammasta seuraavan ryhmän aineesta: Pyruviinihappo, maitohappo, enolipyruviinihappo, aminohappo, muu rasvahappo kuin etikkahappo, lipoiinihappo, nikotiinihappo, pantoteenihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, p-aminobentsoehappo, β-hydroksibutyyrihappo, orotiinihappo ja karnitiini, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi R ei ole vety, tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.
Silloin kun minkä tahansa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden asyylijohdannaiset ovat substituoituja aminohaposta johtuvalla asyyliryhmällä, on aminohappo mielellään valittu ryhmästä, johon kuuluvat glysiini, L-muodot alaniinista, valiinista, leusiinista, isoleusiinista, fenyylialaniinista, tyrosiinista, proliinista, hydroksiproliinista, seriinistä, treoniinista, 8 97891 kysteiinistä, kystiinistä, metioniinista, tryptofäänistä, aspa-ragiinihaposta, glutamiinihaposta, arginiinista, lysiinistä, histidiinistä, ornitiinista ja hydroksilysiinistä.
Oleellisia lisäetuja voidaan saada, erityisesti silloin, kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavaa deoksiguano-siinijohdannaista käytetään parantamaan säteilyn vaikutuksia, jos sitä käytetään säteilyltä suojaavan yhdisteen kanssa. Säteilyltä suojaavia yhdisteitä voidaan valita ryhmästä, johon kuuluvat WR-2721, NAC, DDC, kysteamiini, 2-merkaptoetanoli, merkaptoetyyliamiiniditiotreitoli, glutationi, 2-raerkaptoet-aanisulfonihappo, WR-1065, nikotiiniamidi, 5-hydroksitrypta-miini, 2-beeta-aminoetyyli-isotiouronium-Br-HBr, glukaanit, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, Biostim, PSK, Lentinan, Schizophyl-lan, Rhodexman, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, kateenkorvafaktori TF-5, glutationiperoksidaasi, superoksidi-dismutaasi, katalaasi, glutationireduktaasi, glutationitransterääsi, seleeni, CdC12, MnC12, Zn-asetaatti, A-vitamiini, beetakaroteeni, prostaglandiinit, tokoferoli, metyleenisininen ja PABA.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettava deoksiguano-siinijohdannainen voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka koostumukset voivat olla nesteen, suspension, tabletin, rakeiden, injektoitavan liuoksen, paikallisesti käytettävän liuoksen tai peräruiskeiden muodossa.
Ihovoide voidaan edullisesti valmistaa yhdistämällä vaikuttava määrä keksinnön asyylideoksiguanosiinia yhdessä sopivan kantajan kanssa. Tälläinen ihovoide sisältää edullisesti 0,1-5 painoprosenttia deoksiguanosiinia ja haluttaessa säteilyltä suojaavan yhdisteen.
Farmaseuttiset koostumukset voivat käsittää myös biologisesti erodoituvat mikrokapselit, jolloin mikrokapselit on edullisesti valittu ryhmästä, johon kuuluvat polylaktaatti tai laktaatti-glykolaatti-kopolymeerit.
Uskotaan, että eksogeenisen deoksiguanosiinin toimittaminen 9 97891 eläinkudokseen voidaan tehokkaasti saada aikaan antamalla eläimelle vaikuttava määrä kaavan I mukaista deoksiguanosiinin asyylijohdannaista. Lisäämällä eksogeenisen deoksiguanosiinin toimitusta ja siten lisäämällä niiden biologista saatavuutta, saattaa olla mahdollista hoitaa eläinkudoksen fysiologisia tai patologisia tiloja tukemalla olennaisesti niiden aineenvaihdun-tatoimintoja. Olematta sidottuna teoriaan voi keksintö toimia myös lisäämällä nukleosidianaboliittien, esim. nukleotidien tai nukleotideistä johtuvien kofaktorien biologista saatavuutta. Nukleosidin antaminen sinänsä nostaa niiden biologista saatavuutta, mutta johtuen nopeasta solujen ulkopuolisesta aineenvaihdunnasta, tämä ei ehkä johda solujen nukleotiditasojen pitempiaikaiseen koholla pysymiseen. Alemmilla nukleosidi-tasoilla solut ottavat ja käyttävät ne nopeasti hyväkseen, kun taas korkeammilla tasoilla tapahtuu kyllästyminen ja ylimäärä hajoaa. Keksinnön uskotaan toimivan tarjottaessa deoksiguano-siinia jatkuvasti pienempinä määrinä.
Spesifiset olosuhteet, jolloin etuja voidaan saavuttaa käyttämällä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuttuja yhdisteitä, ovat tilanteet, jolloin on hyödyllistä parantaa DNA:n korjaantumista tai parantaa runkosolujen jakautumista ja lisäkasvua. Tällaisia olosuhteita ovat erityisesti: (1) ionoivasta tai ultraviolettisäteilystä johtuvan vaurion hoitaminen tai ehkäisy; (2) punasolujen muodostumisen parantaminen silloin kun luuytimen toiminta on alentunut ionoivan säteilyn, kemiallisen vaurion (esim. syövän- tai virustenvastaisten hoitojen sivuvaikutukset) , tai sairauden johdosta; ja (3) erilaisten vaurioituneiden kudosten uudistumisen ja korjautumisen kiihdyttäminen, esim. haavojen ja palovammojen parantumisessa, tai vaurioituneen maksakudoksen uudistumisen edistämisessä. Hoidettaessa kaikkia näitä tiloja keksinnönmukaista yhdistettä annetaan, li-säkantajien, säteilyltä suojäävien yhdisteiden ja muiden apuaineiden kanssa tai ilman niitä, eläimelle erityisesti ihmiselle.
Asyloitujen johdannaisten antaminen tarjoaa tiettyjä etuja verrattuna substituoimattomiin yhdisteisiin. Asyylisubstituen- 10 97891 tit voidaan valita nostamaan guanosiinin lipofiilisyyttä, jolloin parannetaan sen kulkeutumista maha-suolialueesta verenkiertoon. Asyloidut johdannaiset ovat tehokkaita oraalisesti annettaessa ja voidaan käyttää paikallisesti joissakin tilanteissa. Asyloidut johdannaiset ovat resistenttejä nukleosidi-deaminaasien ja nukleosidifosforylaasien katabolismille suolistossa, maksassa, muissa elimissä ja verenkierrossa. Niinpä keksinnön asyloitujen johdannaisten antaminen, joko oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti, mahdollistaa deoksi-guanosiinin jatkuvan toimittamisen eläimen kudoksiin, koska asyylisubstituentit siirtyvät asteittain entsyymien (esteraasit ja peptidaasit) vaikutuksesta plasmaan ja kudoksiin luovuttaen vapaita deoksiguanosiinia pitkällä aikavälillä.
Piirrosten kuvaus
Kuva 1 on graafinen esitys, joka kuvaa 2'-deoksiguanosiinin hajoamisnopeutta plasmassa.
Asyylijohdannainen on edullisesti kemiallinen yhdiste, joka on muodostunut aineenvaihduntareaktion vaikutuksesta tai osallistuu sellaiseen. Tämän hakemuksen yhteydessä aineenvaihdunta-tuotteita eivät ole vain karboksyylihapot, joiden tiedetään syntetisoituvan ihmisen kehossa, vaan myös luonnossa esiintyvät (mutta ehkä syntetisoidut pikemmin kuin uutetut) karboksyylihapot, jotka saattaisivat olla johdettuja muista eläin- tai kasvilähteistä. Rajoittavia kriteereitä ovat, että yhdisteen tulisi olla olennaisesti myrkytön ja biologisesti yhteensopiva, ja sen tulisi helposti päästä aineenvaihduntateihin in vivo, niin ettei ehdotetuilla annoksilla pitkäaikaisenkaan kulutuksen aikana esiinny olennaisesti yhtään myrkyllisyyttä. On edullista, että yhdisteet muuttuvat aineenvaihdunnassa pikemmin kuin että erittyvät sellaisenaan (tai konjugoituvat myrkynpoisto-reaktioissa), koska karboksyylihappojen pitoisuus munuaisissa voi johtaa ei-toivottuun liialliseen happamuuteen. Siksi sellaiset karboksyylihapot, jotka normaalisti tai helposti osallistuvat välittävään, kataboliseen tai anaboliseen aineenvaihduntaan, ovat edullisia substituentteja.
11 97891
Termi "farmaseuttisesti sopivat suolat" tarkoittaa suoloja deosiguanosiinijohdannaisten farmaseuttisesti sopivien happoad-ditiosuoloja muodostavien happojen kanssa, joita ovat, mutta ei näihin rajoittuen, rikki-, vetykloridi- tai fosforihapot.
"Asyylijohdannaiset" tarkoittaa 2'-deoksiguanosiinin johdannaisia, joissa karboksyylihaposta johtuva olennaisesti myrkytön orgaaninen asyylisubstituentti on liittynyt yhteen tai useampaan deoksiguanosiinin riboosiosan vapaaseen hydroksyyliryhraään esterisidoksella ja/tai jossa tällainen substituentti on liittynyt primääriseen tai sekundääriseen amiiniin deoksiguanosiinin puriinirenkaassa, amidisidoksella. Tällaiset asyylisubsti-tuentit johtuvat karboksyylihapoista, joita ovat, mutta ei niihin rajoittuen, yhdisteet ryhmästä, johon kuuluvat maitohappo, aminohappo, rasvahappo, nikotiinihappo, dikarboksyylihapot, p-aminobentsoehappo ja orotiinihappo. Edullisia asyylisubsti-tuentteja ovat yhdisteet, joita normaalisti on läsnä kehossa, joko ruokavaliosta saatuina aineina tai väliaineenvaihdunta-tuotteina, jotka ovat olennaisesti myrkyttömiä, kun ne lohkaistaan deoksiguanosiinista in vivo.
"Aminohapot" käsittävät, glysiinin, L-muodot alaniinista, va-liinista, leusiinista, isoleusiinista, fenyylialaniinista, tyrosiinista, proliinista, hydroksiproliinista, seriinistä, treoniinista, kysteiinistä, kystiinistä, metioniinista, tryp-tofäänistä, asparagiinihaposta, glutamiinihaposta, arginiinis-ta, lysiinistä, histidiinistä, ornitiinista, hydroksilysiinis-tä, karnitiinista ja muista luonnossa esiintyvistä aminohapoista.
"Dikarboksyylihapot" ovat rasvahappoja, joissa on toinen karboksyylihapposubstituentti.
Edullisia 2'-deoksiribonukleosidien asyylijohdannaisia kuljetuksen lisäämiseksi biologisten membraanien poikki ovat ne, jotka ovat lipofiilisempiä kuin emonukleosidi. Yleensä lipo-fiilisillä asyylinukleosidijohdannaisilla on asyylisubstituent- 12 97891 teja, jotka ovat polaarittomia (paitsi karboksylaattiryhmä). Lipofiilisiä asyylisubstituentteja ovat erityisesti ryhmät, jotka johtuvat 3-22 hiiliatomia sisältävistä rasvahapoista.
Alan ammattimies voi standarditekniikkaa käyttäen määrittää, onko tietty asyylisubstituoitu guanosiinijohdannainen lipofii-lisempi kuin substituoimaton, s.o. vertaamalla vesi-oktanoli-seoksissa määritettyjä jakautumiskertoimia.
Kun asyloitu guanisiinijohdannainen on kulkeutunut maha-suoli-alueelta verenkiertoon, tai muiden biologisten membraanien poikki, asyylisubstituentit lohkaistaan plasma- ja kudoseste-raasien (tai amidaasien) avulla, jolloin syntyy vapaata deoksi-guanosiinia. Edullisia keksinnön asyyliryhmiä ovat luonnossa esiintyvät aineenvaihdunnan tuotteet, tai ovat yhdisteet, jotka helposti pääsevät välillisen aineenvaihdunnan tiehyeisiin. Niinpä ne ovat vain vähän myrkyllisiä vapautuessaan in vivo endogeenisten esteraasien tai amidaasien vaikutuksesta.
On myös mahdollista valmistaa asyyliguanosiinijohdannaisia, jotka sisältävät sekä polaarisia että polaarittomia asyylisubstituentte ja. Polaarinen asyyliryhmä hidastaa guanosiini-johdannaisen kulkua maha-suoli-alueelta, mahdollistaen näin yhdisteen pitempikestoisen toimituksen verenkiertoon yksittäisen annoksen jälkeen. Polaarinen ryhmä voidaan lohkaista este-reaasien, amidaasien tai peptidaasien vaikutuksella, joita on läsnä suolialueella, jolloin saadaan guanosiini, jolla on polaariton asyylisubstituentti, joka voi sitten tehokkaasti siirtyä verenkiertoon. Polaariset asyylisubstituentit voi alan ammattimies valita ilman kohtuutonta kokeilua sellaiseksi, joka lohkeaa nopeammin kuin polaarittomat asyylisubstituentit. Edullisia tällaisia substituentteja ovat emäksiset aminohapot (ly-siini tai arginiini), happamat aminohapot (glutamaatti tai aspartaatti), tai dikarboksyylihapot.
Parenteraaliseen injektioon voidaan edullisesti käyttää myös asyylijohdannaisia, joissa on polaarisia substituentteja, ja jotka sen vuoksi ovat vesiliukoisia ja silti resistenttejä ennenaikaiselle hajoamiselle tai eliminaatiolle.
13 97891
Edullisia 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisia ovat ne, joissa Rl on asyyliryhmä, joka on johdettu haarautumattomasta rasvahaposta, jossa on 6-16 hiiliatomia, R2 on H tai asyyliryhmä, joka on johdettu haarautumattomasta rasvahaposta, jossa on 6-16 hiiliatomia tai aminohaposta, jossa on hapan tai emäksinen sivuketju, ja R3 on H tai asyyliryhmä, joka on johdettu aminohaposta, jossa on hapan tai emäksinen sivuketju.
Tämän keksinnön koostumuksia voidaan antaa eläimelle joko ennen säteilylle, auringonvalolle tai mutageeneille altistumista tai sen jälkeen. Deoksiguanosiinin asyylijohdannaismuoto antaa oraalisesti tehokkaan keinon tarjota deoksiguanosiinin kudoksiin. Näitä johdannaisia voidaan antaa myös parenteraalisesti tai paikallisesti. Johdannaisia antamalla vältetään mahasuo-liston, maksan ja plasman entsyymien vaikutuksesta tapahtuva nopea aineenvaihdunta.
Kuten kuvassa 1 on esitetty, vapaa deoksiguanosiini hajoaa plasmassa äärettömän nopeasti.
Asyylideoksiguanosiinikoostumus voidaan muodostaa osaksi aurinkovoidetta, joka voidaan levittää ennen auringonvalolle altistumista tai sen jälkeen. Aurinkovoide voi myös sisältää yhden tai useamman aurinkosuoja-aineen, kuten PABA, PABAsn esterit, tai muut ei-PABA:a sisältävät kemialliset aurinko suoda t timet . Asyylideoksiguanosiini absorboituu ihoon ja siirtyy soluihin. Sitten asyylideoksiguanosiini lohkeaa kudosten esteraasien vaikutuksesta, jolloin syntyy vapaata deoksi-guanosiinia määrinä, jotka ovat tehokkaita korjaamaan auringonvalon aiheuttamia vahinkoja. Asyylideoksiguanosiinikoostu-muksen ja auringonsuoja-aineiden, kuten PABA:n, yhdistelmä tarjoaa maksimaalisen suojan iholle auringolta.
Keksinnön asyylideoksiguanosiinikoostumuksia voidaan myös käyttää parantamaan joitakin ikääntymisen vaikutuksia antamalla deoksiguanosiinin korkea ja pitkitetty taso nostamaan luonnollisen DNA:n korjautumisprosesseja soluissa, hoitaen näin luonnollisesti ilmenevää DNA:hän kohdistuneen vaurion progressii- 14 97891 vista akkumuloitumista, joka ilmenee iän karttuessa. Koostumukset ikääntymisen vaikutusten hoitamiseen tai parantamiseen voidaan antaa paikallisesti, ihovoiteen muodossa, tai voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti.
On muitakin olosuhteita kuin säteilyvauriot, joissa eksogeeni-silla deoksiguanosiineilla tai niiden johdannaisilla on käyttökelpoisia terapeuttisia sovellutuksia.
Deoksiribonukleiinihappoa on käytetty kiihdyttämään haavojen arpeutumista tai parantumista, ja myös kiihdyttämään maksan regeneroitumista koe-eläimissä. On todennäköistä, että näissä tilanteissa, sekä sellaisissa tilanteissa, jolloin DNA:ta käytetään edistämään eläinten eloonjäämistä säteilyn jälkeen, DNA toimii varastosäilönä deoksiribonukleosideille, joka asteittain vapauttaa deoksiribonukleotidit ja deoksiribonukleosidit ent-symaattisen hajoamisen aikana.
Asyloitujen deoksiguanosiinin antaminen, kuten tässä on kuvattu, on menetelmä toimittaa deoksiguanosiinia kudoksiin, joka on edullista vieraan DNA:n antamiselle kun halutaan nopeuttaa haavojen paranemista tai kudosten uusiutumista. Paitsi DNA, myös asyloitut deoksiguanosiinit ovat tehokkaita oraalisen antamisen jälkeen; ne ovat myös ei-antigeenisia ja ovat paljon helpompia puhdistaa kuin DNA.
Tämän keksinnön deoksiguanosiinia voidaan antaa myös lisäämään vaurioituneen kudoksen paranemista. Tällaisia vaurioituneita kudoksia ovat ihohaavat (esim. pistohaavat, repeytymiset, hankautumiset, jne.), palanut kudos (iho jne.), sairas tai vaurioitunut maksa (maksan leikkaus- ja muut haavat, tai kirroosin tai diabeteksen vuoksi, jne.), vaurioitunut sydänlihas (esim. parempi arpimuodostus sydänlihasinfarktin jälkeen) ja vaurioitunut luuydin (esim. sädehoidon tai kemoterapeuttisen hoidon jälkeen).
Kun on tarkoituksena hoitaa ihon haavoja tai palamisia, voidaan koostumuksia käyttää paikallisesti osana iholotionia tai -voi- „ 97891 15 detta, tai osana biologisesti erodoituvaa polymeeriä.
Edullisia asyylisubstituenttiryhmiä 2'-deoksiguanosiinin de-oksiriboosirenkaan hydroksyyliryhmille ovat rasvahapot, joissa on 6-16 hiiliatomia, tai dikarboksyylihapot, joissa on 4-6 hiiliatomia, esim. meripihka-, glutaari- tai adipiinihapot. Edullisia substituentteja deoksiguanosiinin eksosykliseen aminoryhmään ovat aminohapot, joissa on emäksisiä sivuketjuja, esim. lysiini tai arginiini.
Edullisia deoksiguanosiinijohdannaisia ovat N2-lysyyli-5'-pal-mitoyylideoksiguanosiini, 5'-dodekanoyylideoksiguanosiini ja N2-lysyyli-3',5'-diasetyylideoksiguanosiini.
Säteilyn aiheuttamien soluvaurioiden tai auringonpolttamien hoitamiseksi tai haavojen parantumisen lisäämiseksi edullisia annostuksia ovat seuraavien määrien kanssa ekvivalentit asyy-lijohdannaisten määrät: 10-1000 mg 2'-deoksiguanosiinia. Kuten alalla ymmärretään, näitä annostuksia laskettaessa tarkoitetaan 2'-deoksiguanosiinin ekvivalenttista määrää yksin, s.o. asyylisubstituentti ja happoadditio-osa mistä hyvänsä farmaseuttisesti sopivasta suolasta eivät sisälly tähän laskuun.
Aurinkovoiteeseen voidaan lisätä 0,1-5 paino-% ylläolevia koostumuksia. Yleensä tätä tarkoitusta varten on asyylijohdannainen vapaiden asyylideoksiguanosiinin muodossa eikä farmaseuttisesti sopivina suoloina.
Valmistusmenetelmiä
Deoksiguanosiinin asyylijohdannaisia valmistetaan antamalla haarautumattoman rasvahapon aktivoidun karboksyylihapon reagoida deoksiguanosiinin kanssa tavanomaisella tavalla.
Kun halutun asyylijohdannaisen happolähteessä on ryhmiä, jotka häiritsevät asyloitumisreaktioita, esim. hydroksyyli- ja ami-noryhmiä, nämä ryhmät voidaan estää suojaryhmillä, esim. t- 16 97891 butyylidimetyylisilyylieetterit tai t-BOC-ryhmät, vastaavasti, ennen anhydridin valmistusta. Esimerkiksi maitohappo voidaan muuttaa 2-t-butyylidimetyylisiloksipropionihapoksi t-butyyli-dimetyylikloorisilaanilla, jonka jälkeen suoritetaan saadun silyyliesterin hydrolyysi emäksen vesiliuoksella. Anhydridi voidaan muodostaa antamalla suojatun hapon reagoida DCC:n kanssa. Aminohapoilla voidaan standardimenetelmiä käyttäen valmistaa N-t-BOC-johdannainen, joka sitten muutetaan anhydridiksi DCC:llä. Hapoilla, jotka sisältävät useamman kuin yhden kar-boksylaattiryhmän (esim. meripihka-, fumaari- tai adipiinihap-po), halutun dikarboksyylihapon happoanhydridin annetaan reagoida 2'-deoksiguanosiinin kanssa pyridiinissä.
3',5'-diasyyli-2'-deoksiguanosiini voidaan valmistaa käsittelemällä deoksiguanosiinihydrokloridia 2,1 ekvivalentilla sopivaa happokloridia DMFsssä. (Sovellettu Gish et al.ssta, katso esimerkki 1.)
Deoksiguanosiinin 5'-hydroksyyliryhmä voidaan selektiivisesti asyloida käsittelemällä deoksiguanosiinihydrokloridia 1,1 ekvivalentilla sopivaa happokloridia DMFsssä. (Sovellettu Gish et al.ssta, katso esimerkki 2.)
Aminohapot voidaan liittää deoksiguanosiinin (tai niiden 3'-tai 5'-asyylijohdannaisten) eksosyklisiin aminoryhmiin standardimenetelmillä käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä. (Katso esimerkki 3.) Näitä asyyliyhdisteitä voidaan antaa jatkuvasti eläimelle, jolla on riski altistua joko säteilylle, auringonvalolle tai kemiallisille mutageeneille. Keksinnön asyylikoostumuksia voidaan myös antaa säteilylle, auringonvalolle tai kemiallisille mutageeneille altistuksen jälkeen tai haavan syntymisen jälkeen lisäämään DNA:n korjautumista ja näin parantamaan vauriota ja edistämään eläimen eloonjäämistä. Edullisesti voidaan keksinnön koostumuksia antaa ennen tai jälkeen sädehoidon tai kemoterapi-an parantamaan hoidon ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
17 97891
Keksinnön asyylijohdannaisia voidaan myös antaa yhdessä muiden säteilyltä suojäävien yhdisteiden kanssa, kuten ovat WR-2721, NAC, DDC, kysteamiini, 2-merkaptoetanoli, merkaptoetyyliamiini, ditiotreitoli, glutationi, 2-merkaptoetaanisulfonihappo, WR-1-065, nikotiiniamidi, 5-hydroksitryptamiini, 2-beeta-aminoetyy-li-isotiouronium-Br-HBr, glukaanit, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, Biostim, PSK, Lentinan, Schizophyllan, Rhodexman, Levän, Man-nozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-2, TNF, kateenkorvafaktori TF-5, glutationiperoksidaasi, superoksididismutaasi, katalaasi, glu-tationireduktaasi, glutationitransferääsi, seleeni, CdC12, MnC12, Zn-asetaatti, A-vitamiini, beeta-karoteeni, prostaglan-diinit, tokoferoli ja metyleenisininen. Näiden suojayhdisteiden antaminen yhdessä keksinnön asyylijohdannaisten kanssa antaa suuremman suojan kuin jos asyylijohdannaisia tai muita aineita annettaisiin yksinään.
Farmakologisesti aktiiviset asyylijohdannaiset voidaan yhdistää sopivien farmaseuttisesti soveltuvien kantajien kanssa, jotka sisältävät täyteaineita ja apuaineita, jotka helpottavat vaikuttavien yhdisteiden valmistusta. Nämä voidaan antaa tabletteina, rakeina, kapseleina ja peräpuikkoina. Koostumukset voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti, vaginan kautta, tai vapauttaa suun limakalvon kautta, ja niitä voidaan käyttää liuosmuodossa injektoimalla, oraalisesti tai paikallisesti. Koostumukset voivat sisältää noin 0,1-99 %, edullisesti noin 50-90% vaikuttavaa yhdistettä tai yhdisteitä, yhdessä täyteaine (id) en kanssa.
Keksinnön mukaista johdannaista sisältävät farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavalla, joka on sinänsä tunnettu, esimerkiksi tavanomaisella sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmillä. Niinpä farmaseuttiset valmisteet oraalisesti käytettäväksi voidaan saada yhdistämällä vaikuttava yhdiste tai yhdisteet kiinteiden täyteaineiden kanssa, mahdollisesti jauhamalla saatu seos ja valmistamalla granu-laattiseos sen jälkeen, kun on lisätty sopivia apuaineita, jos halutaan tai jos on tarpeen, jolloin sadaan tablettien tai rakeiden ytimet.
18 97891
Sopivia täyteaineita ovat täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloo-s-avalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esimerkiksi trikalsium-fosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, sekä sideaineet, kuten tärkkelyspasta, käyttäen esimerkiksi maissitärkkelystä, vehnä-tärkkelystä, riisitärkkelystä tai perunatärkkelystä, gelatiinia, tragakanttia, metyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai poly-vinyylipyrrolidonia.
Apuaineita ovat ennen kaikkea juoksevuutta säätelevät aineet ja liukastusaineet, esimerkiksi piidioksidi, talkki, steariinihap-po tai sen suolat, kuten magnesiumstearaatti tai kalsiums-tearaatti, ja/tai polyetyleeniglykoli. Rakeiden ytimet tarjotaan käyttöön varustettuna sopivilla päällyksillä, jotka haluttaessa ovat resistenttejä mahanesteille. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää konsentroituja sokeriliuoksia, jotka valinnaisesti voivat sisältää arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrroli-donia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, kiillottavia liuoksia ja sopivia orgaanisia liuottimia tai liuotinse-oksia. Jos on tarkoitus valmistaa päällysteet resistenteiksi mahanesteille, käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyylisellu-loosaftalaatin liuoksia. Väriaineita tai pigmenttejä voidaan lisätä tablettien tai rakeiden pinnoitteisiin esimerkiksi identifiointiin tai yhdisteannostuksien erilaisten yhdistelmien karakterisointiin.
Muita farmaseuttisia valmisteita, joita voidaan käyttää oraalisesti, ovat gelatiinista valmistetut ns. "push-fit"-kapselit, sekä pehmeästi suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja plastisoijasta, kuten glyserolista tai sorbitolista. "Push-fit"-kapselit sisältävät vaikuttavan yhdisteen (yhdisteet) rakeiden muodossa, sekoitettuna mahdollisesti täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/-tai liukastusaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabiloijien kanssa. Pehmeissä kapseleissa vai- 19 97891 kuttavat aineet on edullisesti liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyt, nestemäinen parafiini tai polyetyleeniglykolit. Lisäksi voidaan lisätä stabiloijia.
Mahdollisia farmaseuttisia valmisteita, joita voidaan käyttää rektaalisesti, ovat esimerkiksi peräpuikot, jotka koostuvat vaikuttavien aineiden yhdistelmästä peräpuikkopohjassa. Sopivia peräpuikkopohjia ovat esimerkiksi luonnon tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkemmat alkanolit. Lisäksi on myös mahdollista käyttää gelatiinista olevia rektaalikapseleita, jotka koostuvat vaikuttavien yhdisteiden yhdistelmästä pohjan kanssa. Mahdollisia pohjamateriaaleja ovat esimerkiksi nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Sopivia koostumuksia parenteraalisesti annettavaksi ovat vaikuttavien aineiden vesiliuokset, esimerkiksi vesiliukoisten suolojen, vesiliuokset. Lisäksi voidaan antaa vaikuttavien yhdisteiden suspensioita sopivina öljymäisinä injektiosuspen-sioina. Sopivia lipofiilisiä liuottimia tai kantoaineita ovat rasvaöljyt, esimerkiksi seesamiöljy, tai synteettiset rasva-happoesterit, esimerkiksi etyylioleaatti tai triglyseridit. Vesipitoiset injektiosuspensiot voivat sisältää aineita, jotka nostavat suspension viskositeettia, kuten esimerkiksi natrium-karboksimetyyliselluloosa, sorbitoli ja/tai dekstraani. Valinnaisesti suspensio voi sisältää myös stabiloijia.
Asyylideoksiguanosiini voi olla muodostettu osaksi ihovoidetta tai aurinkovoidetta paikallisesti annettavaksi.
Sopivia koostumuksia paikallisesti annettavaksi ovat sopivat öljysuspensiot tai liuokset. Sopivia lipofiilisiä liuottimia tai kantoaineita ovat rasvaöljyt, esimerkiksi seesamiöljy tai kookosöljy, tai synteettiset rasvahappoesterit, esimerkiksi etyylioleaatti tai triglyseridit. Näitä paikallisesti käytettäviä valmisteita voidaan käyttää hoidettaessa vaurioitunutta kudosta, kuten ihon haavat tai palovammat, tai hoitamaan tai ehkäisemään auringonvalon aiheuttamia soluvaurioita (auringon- 20 97891 polttamat).
Kun on tarkoitus nopeuttaa haavojen paranemista, voidaan tämän keksinnön johdannainen muodostaa osaksi haavan peitteitä, tai lisätä biologisesti erodoituviin mikrokapseleihin paikallisesti annettaviksi. Tällaiset mikrokapselit voivat sisältää esimerkiksi polylaktaattia tai laktaatti-glykolaatti-kopolymeerejä. Katso Weise, D.L. et ai., Drug Carriers in Biology and Medicine, Gregoriadis, G. et al., Academic Press, NY s. 237-270 (197- 9).
Seuraavat esimerkit ovat tämän keksinnön menetelmiä valaisevia, mutta eivät sitä rajoittavia. Muut sopivat muunnokset ja sovellutukset erilaisista tiloista ja parametreistä, jotka normaalisti kuuluvat kliiniseen terapiaan ja jotka ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä, kuuluvat tämän keksinnön henkeen ja piiriin.
Esimerkki 1: 35 '-Diaswli-2 *-deoksicruanosiinin valmistus 2'-Deoksiguanosiini liuotetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiin ja pyridiiniin (1:1). 2,1 Mooliekvivalenttia halutun asyylisubsti-tuentin happokloridia lisätään ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä. Reaktioseos konsentroidaan in vacuo öljyksi ja trituroidaan etyyliasetaatin ja dietyylieetterin tai samanlaisten liuottimien seoksella, öljy trituroidaan sitten IN natrium-vetykarbonaatilla. Kiteinen kiinteä aine kerätään, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään.
Esimerkki 2: 5'-Asyyli-2'-deoksiouanosiinin valmistus 2'-Deoksiguanosiini liuotetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiin ja pyridiiniin (1:1). 1,1 Mooliekvivalenttia halutun asyylisubs-tituentin happokloridia lisätään ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä. Reaktioseos konsentroidaan in vacuo öljyksi ja trituroidaan etyyliasetaatin ja dietyylieetterin tai samanlaisten liuottimien seoksella. Öljy trituroidaan sitten IN natrium-vetykarbonaatilla. Kiteinen kiinteä aine kerätään, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään (sovellettu Gish et 21 97891 ai.:sta).
Esimerkki 3: Palmitowliquanosiinin valmistus 100 mitan pulloon lisättiin 2,0 g (7,06 mmol) guanosiinia ja 0,017 g (0,14 mmol) N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä. Lisättiin 25 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia liitosputken kautta samalla sekoittaen, pullo puhdistettiin argon kaasulla ja lisättiin 14 ml pyridiiniä liitosputken kautta. Seoksen annettiin jäähtyä 10 minuutin ajan jää/NaCl-hauteessa ja lisättiin tipoittain 2,8 ml (9,2 mmol) palmitoyylikloridia. Seoksen annettiin hitaasti lämmetä 25°C:seen samalla sekoittaen. Kun oli kulunut 18 tuntia, seos kaadettiin 300 ml:aan jääkylmää 0,1-molaariseen nat-riumbikarbonaattiliuokseen, jolloin saatiin valkoinen sakka, joka erotettiin imusuodattamalla, pestiin 3x100 ml:11a kuumaa vettä, kuivattiin ilmassa, ja uudelleenkiteytettiin kuumasta 2-metoksietanolista.
Esimerkkejä guanosidin suojaamisesta Entsymaattiselta hajoamiselta asyloimalla
Deoksiguanosiini hajoaa nopeasti sen jälkeen kun sitä on annettu eläimille. Jos on tarkoitus menestyksellisesti hyödyntää asyloidun guanosinin suorittama guanosinin toimitus kudoksiin, on ehdottoman välttämätöntä, että asyloinnin tulisi ehkäistä nukleosidiosan hajoaminen entsyymien vaikutuksesta, jotka normaalisti hajottavat nukleosideja. Jokaisella päädeoksiribonuk-leosidilla on niiden hajoamisen ensimmäiseen vaiheeseen osallisena erilainen entsyymi. Deoksiguanosiinin hajoamisen alkuvaiheita katalysoi puriininukleosidifosforylaasi.
Esimerkki 4
Deoksiguanosiinin tai sen asyloitujen johdannaisten liuoksia (100 mikromolaarisia fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksessa) inkuboitiin 37°C:ssa puriininukleosidifosforylaasin kanssa.
22 97891
Yhdisteiden entsymaattinen hajoaminen määritettiin HPLCillä.
Taulukko 1: Deoksiguanosiinin suojaaminen 5'-O-asyloin-nilla hajoamisen alkuvaiheita katalysoivilta entsyymeiltä
Entsyymi
Yhdiste TP
deoksiguanosiini 3',5'-di-O-asetyylideoksiguanosiini 5'-O-palmitoyylideoksiguanosiini - osoittaa, että yhdiste ei ollut substraatti entsyymille.
Nämä tiedot osoittavat, että deoksiguanosiinin 5'-O-asylointi suojaa sitä entsyymeiltä, jotka katalysoivat sen hajoamisen alkuvaiheita. Niinpä asyloitujen guanosiinien nukleosidiosa pysyy ehjänä in vivo, kunnes deasyloituminen tapahtuu.
Esimerkkejä asyloidun deoksiguanisiinin deasyloitumisesta mak-sauutteessa
Asyloituja deoksiguanosiineja inkuboitiin rotan maksauutteiden kanssa tarkoituksena arvioida johdannaisten entsymaattisen de-asyloitumisen suhteellisia nopeuksia erilaisten substituenttien kanssa. Keksinnön johdannaisten deasylointi in vivo johtaa emänukleosidin vapautumiseen, joita solut sitten voivat käyttää hyväkseen.
Esimerkki 5
Kokonaiset rotan maksat homogenoitiin fosfaattipuskuroituun suolaliuokseen (10 ml grammaa kohti maksaa) ja sentrifugoitiin. Supernatantti laimennettiin lopulliseen konsentraatioon 50 ml puskuria grammaa kohti maksaa, ja asyloitujen deoksiguanosii-nien varastoliuoksia lisättiin niin, että yhdisteet olivat konsentraatioltaan 100-mikromolaarisia. 100 Mikrolitran erät 23 97891 poistettiin periodisesti ja niistä määritettiin HPLC:llä ajan funktiona muodostuneen vapaan deoksiguanosiinin määrä.
Taulukko 2
Vapautunut deoksiguanosiini (nmol/ml) tuntia yhdiste 1 2 3 8 24 3',5'-di-O-asetyylideoksiguanosiini 23 43 63 N-valeryylideoksiguanosiini 0000 N-palmitoyylideoksiguanosiini 0000 5'-O-palmitoyylideoksiguanosiini 3 14 Nämä tiedot osoittavat, että maksauutteissa deoksiguanosiinin asyylijohdannaiset deasyloituvat hyvin hitaasti. Suuri vaihtelu deasyloitumisnopeuksissa lyhyillä ketjuilla (asetyyli) substi-tuoidulla desoksiguanosiinilla, verrattuna pitkäketjuisilla (palmitoyyli) rasvahapoilla substituoituihin, antaa mahdollisuuden valikoida asyylisubstituentit deasyloitumisen nopeuksien mukaan (s.o. desoksiguanosiinin tarpeen mukaan), joita vaaditaan eri tilanteissa.
Niinpä voidaan ymmärtää, että antamisen jälkeen tämän keksinnön O-asyloitu deoksiguanosiini vapautuu asteittain, ja tarjoaa kudoksille vapaata desoksiguanosiinia pitemmän ajan verrattuna desoksiguanosiinin saatavuuden lyhytaikaisuuteen silloin, kun on annettu emänukleosidia itsessään. Myöskään deoksiguanosiinin puriinirenkaan primääriseen amiiniin liittyneitä rasvahappoja eivät maksan entsyymit poista kohtuullisella nopeudella.
Esimerkki 6; Palmitovvliquanosiinin vaikutus säteilvtetville hiirille
Kolmekymmentä naaras-Balb/C-hiirtä, jotka painoivat kukin 20 g säteilytettiin koboltti-60-gamma säteilyllä annoksella 7,3 Rad/min. Kokonaisannos oli joko 700, 725 tai 750 Rad. Kun oli kulunut 24 tuntia, ja kunakin päivännä tämän jälkeen kuuden 24 97891 päivän ajan, nämä hiiret saivat vatsaontelonsisäisellä injektiolla, joko fysikaalista suolaliuosta (kontrolli) tai 50 mg/kg palmitoyyliguanosiinia. Laskettiin kussakin ryhmässä eloonjääneiden hiirten lukumäärä 30 päivän sisällä.
Kuten taulukosta 3 ilmenee, kaikki hiiret, jotka olivat saaneet suolaliuosta kuolivat 30 päivän tarkkailuajänjakson kuluessa, myös alhaisimmilla säteilyannoksilla. Kaikki hiiret, joita oli käsitelty palmitoyyliguanosiinilla jäivät eloon. (Hiiret, joille annettiin palmitoyyliguanosiinia saivat vain kahta suurinta säteilyannosta).
Täten voidaan todeta, että hiirillä, joita käsitellään palmitoyyliguanosiinilla säteilylle altistamisen jälkeen, eloonjäänti huomattavsti lisääntyy. Nyös hiirien esikäsittely palmitoyyliguanosiinilla ennen sätelytystä paransi eloonjäämistä.
Taulukko 3 Säteilyannos
Käsittely 700 R 725 R 750 R
Suolaliuos (kontrolli) 0/10 0/5 0/5
Palmitoyyliguanosiini - 5/5 5/5
Arvot on annettu 30 päivän jälkeen eloonjääneistä hiiristä säteilytyksen jälkeen.
Esimerkki 7: Palmitovvliquanosiinin vaikutus kolonioita muodostaviin yksikköihin svklofosfamidikäsittelvstä toipuvien hiirten luuvtimessä 72:lie Balb/C-naarashiirelle, jotka painoivat kukin noin 20 g annettiin 275 mg/kg syklofosfamidia vatsaontelonsisäisenä injektiona. 24 tunnin kuluttua ja jokaisena päivänä tämän jälkeen hiirille annettiin vatsaontelonsisäisenä injektiona 0,4 ml joko fysiologista suolaliuosta (kontrolli) tai palmitoyyliguanosiinia (2,5 μmoolia/hiiri/päivä 0,2%:ssa Tween 80:ssa). Päivinä 3, 25 97891 5, 7 ja 10 CPsn antamisen jälkeen tapettiin 6 eläintä kustakin ryhmästä poistamalla aivot, ja sitten irroitettiin steriilisti kunkin eläimen vasen reisiluu. Luuydinsolut poistettiin sitten reisiluista käyttäen 23-kokoista neulaa ja McCoysn 5a modifioitua väliainetta. Otettiin erikseen talteen samoihin ryhmiin kuuluvat solut ja dispergoitiin lievästi pyörrepuhdistamalla, ja laskettiin hemosytometrillä. Solususpensiot lisättiin McCo-y:n modifioituun 5a väliaineeseen, joka sisälsi 15% naudan vasikanseerumia, lx Kanamysiiniä, 0,3% agaria, ja 3% endotok-siinilla stimuloitua seerumia. Suspensiot vietiin sitten leyil-le tiheyteen 1,2x10s solua/ml, paitsi päivänä 3, koska johtuen alhaisesta soluluvusta levytiheys oli 1,0x10s. Jokaisesta ryhmästä valmistettiin levyt viidesti. Kun levyjä oli inkuboitu 7 päivää (37°C:ssa 5% C02:ssa ja kosteassa ilmassa) laskettiin agregaatit, joissa oli 50 solua tai enemmän (koloniat) käyttäen dissektiomikroskooppia 25x.
Kunakin mittausajankohtana havaittujen kolonioiden lukumäärä reisiluuta kohtaan niille hiirille, joita oli käsitelty palmi-toyyliguanosiinilla, oli huomattavasti suurempi kuin suolaliuoksella käsitellyille hiirille (taulukko 4). Suurin ero näiden kahedn ryhmän välillä oli havaittavissa viidentenä päivänä.
Taulukko 4 päivä 3 päivä 5 päivä 7 päivä 10 suolaliuos 460+22 714+63 949+61 253±18 (kontrolli)
Palmitoyyli- 645±26 23271121 1328±140 647125 guanosiini
Annetut luvut ilmaisevat kolonioita muodostavien yksiköiden lukumäärän reisiluuta kohti eri aikavälein syklofosfamidin antamisen jälkeen.

Claims (3)

26 97891
1. Analogiamenetelmä sellaisen lääkeaineena käyttökelpoisen 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava o II /N HN C NN | li CH "-N RjOCH; O k[_"'J ORj H jossa Rx, R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja kukin on asyyli-ryhmä, joka on johdettu (a) haarautumattomasta rasvahaposta, jossa on 3-22 hiiliatomia, jolloin Ri ja/tai R2 voivat myös olla asetyyliryhmä, (b) aminohaposta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat glysiini, L-muodot alaniinista, valiinista, leusiinista, iso-leusiinista, tyrosiinista, proliinista, hydroksiproliinista, seriinistä, treoniinista, kysteiinistä, asparagiinihaposta, glutamiinihaposta, arginiinista, lysiinistä, histidiinistä, karnitiinista ja ornitiinista, (c) nikotiinihaposta, tai (d) dikarboksyylihaposta, jossa on 3-22 hiiliatomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2'-deoksiguanosiini saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rlr R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja kukin on asyyliryhmä, joka on johdettu haarautumattomasta rasvahaposta, jolla on 3-22 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R2 ovat asyyliryhmiä, jotka ovat johdettuja haarautumattomasta rasvahaposta, jolla on 6-16 hiiliatomia. > aa i ai·u ι i m . . 27 97891
FI941245A 1987-10-28 1994-03-16 Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi FI97891C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11592387A 1987-10-28 1987-10-28
US11592387 1987-10-28
US8803824 1988-10-27
PCT/US1988/003824 WO1989003838A1 (en) 1987-10-28 1988-10-27 Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
FI893100 1989-06-26
FI893100A FI91764C (fi) 1987-10-28 1989-06-26 Analogiamenetelmä asyylideoksiribonukleosidijohdannaisten valmistamiseksi

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI941245A0 FI941245A0 (fi) 1994-03-16
FI941245A7 FI941245A7 (fi) 1994-03-16
FI97891B FI97891B (fi) 1996-11-29
FI97891C true FI97891C (fi) 1997-03-10

Family

ID=22364166

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893100A FI91764C (fi) 1987-10-28 1989-06-26 Analogiamenetelmä asyylideoksiribonukleosidijohdannaisten valmistamiseksi
FI941245A FI97891C (fi) 1987-10-28 1994-03-16 Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893100A FI91764C (fi) 1987-10-28 1989-06-26 Analogiamenetelmä asyylideoksiribonukleosidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6020320A (fi)
EP (2) EP0712629B1 (fi)
JP (2) JP2637534B2 (fi)
KR (1) KR890701609A (fi)
AT (2) ATE243039T1 (fi)
CA (1) CA1329932C (fi)
DE (2) DE3855513T2 (fi)
DK (1) DK174400B1 (fi)
FI (2) FI91764C (fi)
IL (1) IL88204A (fi)
IN (1) IN167609B (fi)
NO (1) NO174392C (fi)
WO (1) WO1989003838A1 (fi)
ZA (1) ZA888083B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329350B1 (en) * 1987-10-28 2001-12-11 Pro-Neuron, Inc. Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US7307166B1 (en) 1987-10-28 2007-12-11 Wellstat Therapeutics Corporation Oxpurine nucleosides and their congeners, and acyl, derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US5968914A (en) * 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US6743782B1 (en) * 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US5470838A (en) 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
US7776838B1 (en) 1987-10-28 2010-08-17 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
IE980216A1 (en) * 1989-04-17 2000-02-23 Scotia Holdings Plc Anti-virals
CA2100655C (en) * 1991-02-08 2004-02-03 Reid W. Von Borstel Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
CA2111571C (en) * 1991-07-05 2005-08-23 Reid W. Von Borstel Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
GB2260319B (en) * 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
JPH08503699A (ja) * 1992-12-08 1996-04-23 プロ − ニューロン，インコーポレーテッド 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体
US5641758A (en) * 1993-11-10 1997-06-24 Kluge; Michael Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof
EP0768883A4 (en) 1994-07-01 2004-09-15 Wellstat Therapeutics Corp PYRIMIDINE NUCLEOTIDE PRECURSORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC INFLAMMATION AND INFLAMMATORY HEPATITIS
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US20020006913A1 (en) * 1997-11-04 2002-01-17 Von Borstel Reid W. Antimutagenic compositions for treatment and prevention of photodamage to skin
AU2090099A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 William Darwin Garner Reduction of uv induced skin cancer by topical amines
ATE313550T1 (de) 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
RU2394580C2 (ru) 1999-02-23 2010-07-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способы лечения митохондриальных нарушений
US6576619B2 (en) * 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
DE10117615A1 (de) * 2001-04-07 2002-10-10 Max Delbrueck Centrum Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten zur verbesserten Gewinnung von adulten Stammzellen
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
DK1572095T3 (en) 2002-09-13 2015-09-14 Novartis Ag BETA-L-2'-DEOXYNUCLEOTIDES FOR TREATMENT OF RESISTANT HBV STANDS AND COMBINATION THERAPIES
JP5718639B2 (ja) 2007-08-16 2015-05-13 ザ ヘンリー エム． ジャクソン ファウンデーション フォー ザ アドヴァンスメント オブ ミリタリー メディシン インコーポレイテッド 電離放射線誘発の損傷から哺乳類細胞を保護する方法
KR20120046099A (ko) 2009-02-04 2012-05-09 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션 인코퍼레이티드 섬유화를 억제하고 섬유화 질병을 치료하는 방법
CA2797716C (en) 2010-04-29 2018-09-11 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compositions containing purine and pyrimidine nucleosides, peptides, and manganese and their uses
US9446064B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
AU2021202658A1 (en) 2021-04-28 2022-11-17 Fondazione Telethon Gene therapy

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847898A (en) * 1969-05-27 1974-11-12 Upjohn Co N4-trihaloethoxy carbonyl arabino-furanosyl cytosine 5'-esters
US3585188A (en) 1969-06-16 1971-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing 2'-deoxyuridine
DE1941942A1 (de) * 1969-08-18 1971-03-04 Sylven Bengt Prof Dr Neues pharmazeutisches Mittel
FR2096712A1 (en) * 1970-06-29 1972-02-25 Giraux Georges Steroid/b group vitamin compsns - for prevention and treatment of skin-photosensitivity disorders
US3894000A (en) * 1971-01-27 1975-07-08 Upjohn Co Ara-cytidine derivatives and process of preparation
US3975367A (en) * 1971-06-08 1976-08-17 The Upjohn Company Arabinofuranosyl N4 -aminoacyl cytosine containing compounds
DE2147094A1 (de) * 1971-09-21 1973-04-05 Robugen Gmbh Virostatisch wirksames arzneimittel
US3991045A (en) * 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
US4048432A (en) * 1976-05-17 1977-09-13 Parke, Davis & Company 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production
FR2358155A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Lapinet Eugene Composition pour le traitement et la prevention de l'irritation et de l'inflammation de la peau, de l'oeil et des muqueuses
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
JPS5791994A (en) * 1980-11-26 1982-06-08 Fuji Kagaku Kogyo Kk 5'-o-(n-alkylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine and its preparation
DE3100478A1 (de) 1981-01-09 1982-08-12 Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
JPS57156418A (en) * 1981-03-19 1982-09-27 Sumitomo Chem Co Ltd Carcinostatic
JPS5849315A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Mitsui Pharmaceut Inc 抗腫瘍剤
JPS58167589A (ja) * 1982-03-26 1983-10-03 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾ−ル誘導体、その製法および該誘導体を含有する除草剤
JPS58167598A (ja) * 1982-03-29 1983-10-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd アデノシン誘導体及びその製法
FR2536278A1 (fr) * 1982-11-18 1984-05-25 Dupont Michele Nouvelle composition therapeutique utile notamment pour la cicatrisation des plaies
DE3319282A1 (de) * 1983-05-27 1984-11-29 Gödecke AG, 1000 Berlin Verwendung von adenosin bei der behandlung von herpes
JPS59219235A (ja) * 1983-05-30 1984-12-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 消化性潰瘍用剤
EP0151189B1 (en) * 1983-07-20 1990-01-31 Teijin Limited Antineoplastic agent
JPS6028929A (ja) * 1983-07-28 1985-02-14 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ２’−デオキシグアノシンを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
JPS6064907A (ja) * 1983-09-17 1985-04-13 Risuburan Prod:Kk 水性ゲル状化粧料
JPS60126220A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 核酸成分組成物
FR2556727B1 (fr) * 1983-12-19 1990-01-19 Biostabilex Labo Pharma Nouvelles compositions therapeutiques a base d'adn a haut poids moleculaire et leur procede de preparation
JPS60174797A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Funai Corp Ν−アロイルチミジン誘導体ならびに抗腫瘍活性物質の毒性低下剤
US4868162A (en) * 1985-07-22 1989-09-19 Teijin Limited Antiviral agent
US4762823A (en) * 1985-10-16 1988-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
US4758533A (en) * 1987-09-22 1988-07-19 Xmr Inc. Laser planarization of nonrefractory metal during integrated circuit fabrication
US5246708A (en) * 1987-10-28 1993-09-21 Pro-Neuron, Inc. Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides
JP2638949B2 (ja) * 1988-07-06 1997-08-06 トヨタ自動車株式会社 誘導電導機の制御方法
JPH0628929A (ja) * 1992-07-09 1994-02-04 Fujikura Ltd 絶縁電線
JPH0634913A (ja) * 1992-07-15 1994-02-10 Oki Electric Ind Co Ltd 密着イメージセンサの光学構成方法
JP3251060B2 (ja) * 1992-08-18 2002-01-28 電気化学工業株式会社 窒化珪素粉末
JPH06123917A (ja) * 1992-08-24 1994-05-06 Fuji Photo Film Co Ltd 写真作製装置
JP3454951B2 (ja) * 1994-12-12 2003-10-06 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI91764B (fi) 1994-04-29
FI941245A0 (fi) 1994-03-16
DK318089A (da) 1989-08-28
DE3856557T2 (de) 2004-06-03
FI91764C (fi) 1994-08-10
FI941245A7 (fi) 1994-03-16
DE3855513T2 (de) 1997-01-09
EP0355131A1 (en) 1990-02-28
WO1989003838A1 (en) 1989-05-05
DK174400B1 (da) 2003-02-10
FI893100A0 (fi) 1989-06-26
NO174392B (no) 1994-01-17
ATE243039T1 (de) 2003-07-15
EP0355131B1 (en) 1996-09-04
IN167609B (fi) 1990-11-24
IL88204A0 (en) 1989-06-30
DE3855513D1 (de) 1996-10-10
NO892642L (no) 1989-08-24
IL88204A (en) 1996-06-18
NO892642D0 (no) 1989-06-26
KR890701609A (ko) 1989-12-21
DE3856557D1 (de) 2003-07-24
NO174392C (no) 1994-04-27
ATE142221T1 (de) 1996-09-15
JPH07267981A (ja) 1995-10-17
US6020320A (en) 2000-02-01
CA1329932C (en) 1994-05-31
EP0712629B1 (en) 2003-06-18
FI893100L (fi) 1989-06-26
FI97891B (fi) 1996-11-29
JP2764014B2 (ja) 1998-06-11
JP2637534B2 (ja) 1997-08-06
DK318089D0 (da) 1989-06-27
JPH02500373A (ja) 1990-02-08
EP0355131A4 (en) 1990-12-05
EP0712629A1 (en) 1996-05-22
ZA888083B (en) 1990-06-27
HK1004854A1 (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97891C (fi) Menetelmä 2'-deoksiguanosiinin asyylijohdannaisten valmistamiseksi
CA1321994C (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof
KR100309194B1 (ko) 항바이러스화합물
EP0352477B1 (en) Use of adenosine 5'-phosphat in the treatment of cancer cachexia
US6297222B1 (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
JPH02304084A (ja) 抗ウイルス性薬剤
CA2197205A1 (en) Methods for treating sepsis or inflammatory diseases with oxypurine nucleosides
JP2003160585A (ja) 造血改善のためのオキシプリンヌクレオシド、およびそれらの同族体、ならびにそのアシル誘導体
US6348451B1 (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6743782B1 (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
MX2007005835A (es) Uso de ribosa-cisteina para tratar hipoxia mejorando el suministro de glutationa y los niveles de atp en las celulas.
JP4135984B2 (ja) 医薬製剤
KR930003495B1 (ko) 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용
US7169765B1 (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
KR920007395B1 (ko) 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용
JP7774324B2 (ja) キノン化合物及びその薬学的使用
EP1299400B1 (en) Novel cytotoxic compounds and their use
HK1004854B (en) Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
HK1005740B (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired