RU2394580C2 - Способы лечения митохондриальных нарушений - Google Patents

Способы лечения митохондриальных нарушений Download PDF

Info

Publication number
RU2394580C2
RU2394580C2 RU2005121711/14A RU2005121711A RU2394580C2 RU 2394580 C2 RU2394580 C2 RU 2394580C2 RU 2005121711/14 A RU2005121711/14 A RU 2005121711/14A RU 2005121711 A RU2005121711 A RU 2005121711A RU 2394580 C2 RU2394580 C2 RU 2394580C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mitochondrial
syndrome
group
disorder
formula
Prior art date
Application number
RU2005121711/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005121711A (ru
Inventor
Роберт К. НАВИОКС (US)
Роберт К. НАВИОКС
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Publication of RU2005121711A publication Critical patent/RU2005121711A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2394580C2 publication Critical patent/RU2394580C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована при лечении группы митохондриальных нарушений или риска возникновения таких нарушений. Способы по изобретению включают введение соединений формулы I, представляющих собой нуклеозиды на основе пиримидинов. Способы обеспечивают уменьшение проявлений указанных нарушений за счет коррекции процессов в синтетическом пути пиримидинов. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 таб.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится в общем к митохондриальным нарушениям и, более конкретно, к лечению митохондриальных заболеваний введением нуклеозидов на основе пиримидинов, таких как триацетилуридин.
Предпосылки изобретения
Митохондриальные заболевания встречаются в виде наследственных, спорадических и приобретенных форм. Наследственные формы митохондриального заболевания имеют высокую смертность и распространенность. Наиболее тяжелые формы, такие как синдром Ли (Leigh) (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), имеют смертность до 50% в год после диагноза. Многофакторные формы митохондриального заболевания включают в себя гораздо более обычные нарушения, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и даже некоторые формы диабета, сердечные заболевания, мигрени и удары. Фактически сам процесс старения был связан с прогрессирующими снижениями митохондриальной функции.
Митохондриальные заболевания определяются как нарушения митохондриального метаболизма, которые возникают из генетическрого дефекта в ядерной или митохондриальной ДНК. Они могут быть наследуемыми по материнской линии, наследуемыми как обычные менделевские нарушения или приобретенными в виде новых соматических мутаций. Эти нарушения могут проявляться на любом генетическом уровне, от ДНК и РНК до белка. Они могут действовать на репликацию, транскрипцию митохондриальной ДНК, транспорт макромолекул в митохондрии или из митохондрий или на функцию макромолекул в их сайте действия внутри митохондрий. Исторически, дискуссии в отношении патогенеза в митохондриальном заболевании фокусировались на деградационных (окислительных) функциях митохондрий. Однако ряд симптомов митохондриального заболевания может быть связан с основными биосинтетическими (недеградационными) функциями этих органелл, которые часто упускаются из виду. Одной из биосинтетических функций митохондрий является синтез уридина.
Пациенты с рядом различных митохондриальных заболеваний могут быть функционально недостаточными в отношении уридина, так как лимитирующая скорость стадия в синтезе пиримидинов de novo (дигидрооротат-CoQ-оксидоредуктаза, ЕС 1.3.99.11) локализована на внутренней мембране митохондрий и сопряжена с цепью транспорта (переноса) электронов. Известно, что клетки с митохондриальной дисфункцией в культуре зависят от экзогенного уридина для роста и выживания вследствие функциональной недостаточности активности DHO-QO.
Эпидемиология наследственных форм митохондриального заболевания в значительной степени неизвестна. Была сделана оценка, что от 1 на 4000 до 1 на 1000 рождений живых детей в США будут иметь диагноз митохондриального заболевания до достижения возраста 10 лет. Это приблизительно сравнимо с частотой случаев детского рака. Дегенеративные нарушения в связи со старением, в которых митохондрии играют роль, являются, конечно, гораздо более обычными, поражая порядка 20-85 миллионов американцев. Несмотря на широкий диапазон эффектов митохондриальных нарушений, в настоящее время нет общепризнанной методологии лечения для решения проблемы такого значения и размера.
Таким образом, все еще существует потребность в данной области в способе лечения митохондриальных нарушений как класса заболеваний.
Сущность изобретения
Как результат проведенных исследований роли некоторых нуклеозидов на основе пиримидинов в митохондриальных нарушениях данное изобретение обеспечивает унифицированный способ для лечения таких нарушений. Таким образом, в соответствии с данным изобретением обеспечены способы лечения митохондриального нарушения. Способы изобретения включают в себя введение субъекту, имеющему такое нарушение или имеющему риск развития такого нарушения, эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001
где:
R1 обозначает ОН, NHCOCH3 или NH2,
R2 обозначает Н, CO2H или
Figure 00000002
где:
Х обозначает C1-C22 алкил, С2-С22 алкенил или C2-C22 алкинил с заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-3 алкила, ОН, NH2 и галогена, или где Х обозначает Н,
R3, R4 и R5 обозначают, независимо, необязательно замещенный C1-C22 алкилкарбонил с заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, ОН, NH2, галогена и Н, где, по меньшей мере, один из R3, R4 и R5 не является Н.
Примеры соединений в соответствии с формулой (I) включают в себя триацетилуридин. Таким образом, в другом варианте осуществления данного изобретения обеспечены способы лечения митохондриального нарушения. Способы изобретения включают в себя введение субъекту, имеющему такое нарушение или имеющему риск развития такого нарушения, эффективного количества 2',3',5'-три-O-ацетил-1-β-D-уридина (далее называемого "триацетилуридином").
Еще в одном варианте осуществления данного изобретения обеспечены уменьшение или устранение одного или нескольких симптомов, ассоциированных с митохондриальным нарушением. Способы изобретения включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I, где R1-R5 и Х имеют указанные выше значения.
Подобным образом, в другом варианте осуществления данного изобретения обеспечены способы уменьшения или устранения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с митохондриальным нарушением, включающие в себя введение субъекту, имеющему такое нарушение или имеющему риск развития такого нарушения, эффективного количества триацетилуридина.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение основано на обнаружении факта, что нуклеозиды на основе пиримидинов, такие как триацетилуридин и родственные соединения, являются эффективными для лечения митохондриальных нарушений, в которых имеет место уменьшение биосинтеза пиримидинов. Способы данного изобретения являются усовершенствованием в сравнении с существующими наиболее часто применяемыми способами лечения митохондриальных нарушений. Это объясняется тем, что нуклеозиды на основе пиримидинов, такие как триацетилуридин, дополняют собственное продуцирование пиримидинов пациентом, а также увеличивают системные уровни пиримидинов. Это, в свою очередь, служит для поддержания природных метаболических и биосинтетических процессов в тканях in vivo, в частности в тканях с высокой метаболической нагрузкой, таких как нервная, мышечная ткани и ткани органов.
Отсутствие одного или нескольких нуклеозидов на основе пиримидинов предполагалось в ряде нарушений, которые могут быть теперь широко классифицированы как митохондриальные нарушения. Все нуклеозиды на основе пиримидинов (за исключением оротовой кислоты) могут синтезироваться с использованием уридина в качестве исходного соединения. Таким образом, недостаток уридина может приводить к недостаточности всех других нуклеозидов на основе пиримидинов и к множеству последствий. В результате, лишь восполнение уридина (например, введением триацетилуридина или т.п.) может справиться с рядом симптомов и патологических состояний.
Данное изобретение обеспечивает способы лечения митохондриадьных нарушений введением одного из нескольких нуклеозидов на основе пиримидинов, их предшественника или т.п.
Организмы, обсуждаемые для лечения в соответствии с данным изобретением, включают в себя любой организм с биосинтетическим путем пиримидинов, в том числе, но не только, млекопитающих, таких как люди, крупный рогатый скот, овцы, лошади, кошки, собаки и т.п.
В используемом здесь значении, нуклеозиды на основе пиримидинов и их предшественники включают в себя соединения формулы (I):
Figure 00000001
где:
R1 обозначает ОН, NHCOCH3 или NH2,
R2 обозначает Н, СО2Н или
Figure 00000002
где:
Х обозначает C1-C22 алкил, С2-С22 алкенил или С2-С22 алкинил с заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-3 алкила, ОН, NH2 и галогена, или где Х обозначает Н,
R3, R4 и R5 обозначают, независимо, необязательно замещенный C1-C22 алкилкарбонил с заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, ОН, NH2, галогена и Н, где, по меньшей мере, один из R3, R4 и R5 не является Н.
Алкилкарбонильные R-группы, обсуждаемые для применения на практике данного изобретения, включают в себя карбонильные производные аминокислот (т.е., когда аминозаместитель находится на углероде α алкилкарбонила), монокарбоновых кислот, дикарбоновых кислот и т.п. В одном аспекте данного изобретения заместители в виде дикарбоновых кислот, обсуждаемые для применения на практике данного изобретения, имеют приблизительно 3-22 атома углерода.
Карбонильные производные аминокислот, предполагаемые для применения в качестве заместителей в рамках данного изобретения, включают в себя карбонильные производные глицина, L-формы аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аргинина, лизина, гистидина, карнитина, орнитина и т.п.
Примеры соединений формулы I включают в себя триацетилуридин, тетраацетилцитидин, эфиры триацетилоротовой кислоты, их аналоги и т.п. В предпочтительном в настоящее время аспекте данного изобретения нуклеозид на основе пиримидина представляет собой триацетилуридин.
Для простоты, формула I иллюстрирует активные соединения в природно встречающейся D-конфигурации, но данное изобретение включает в себя также изомеры (например, соединения, обнаруживающие кето-енольную таутомерию), соединения в L-конфигурации и смеси соединений в D- и L-конфигурациях, если нет иных указаний. В настоящее время предпочтительной является D-конфигурация.
Соединения данного изобретения могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как, но не только, соль щелочного металла, такого как натрий или калий; соль щелочно-земельного металла, такого как марганец, магний или кальций; или соль аммония или тетраалкиламмония, т.е. NX'4+ (где X' обозначает C1-4). Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного соединения и не вызывают нежелательных токсикологических эффектов.
В другом варианте осуществления данного изобретения способы лечения митохондриальных нарушений и способы уменьшения или устранения симптомов, ассоциированых с митохондриальным нарушением, дополнительно предусматривают введение одного или нескольких витаминов и кофакторов. Витамины, рассматриваемые для применения в соответствии с данным изобретением, включают в себя тиамин (В1), рибофлавин (В2), ниацин (В3), пиридоксин (В6), фолат, цианокобаламин (В12), биотин, пантотеновую кислоту и т.п. Кофакторы, рассматриваемые для применения в соответствии с данным изобретением, включают в себя кофермент Q, пируват кальция и т.п.
Способы данного изобретения предназначены для применения в лечении всех митохондриальных нарушений, в частности тех, которые ассоциированы с недостаточностью пиримидинов, и особенно тех, которые ассоциированы с недостаточностью уридина. Конкретные митохондриальные нарушения, рассматриваемые для лечения в соответствии с данным изобретением, включают в себя MELAS (Митохондриальную энцефаломиопатию с молочнокислой ацидемией и подобными удару приступами), MERRF (Миоклоническую эпилепсию и миопатию с "рваными красными" (мышечными) волокнами)), NARP/MILS (Нейрогенную мышечную слабость, атаксию, пигментный ретинит/наследуемый по материнской линии синдром Ли (Leigh)), LHON (Наследственную зрительную невропатию Лебера), "митохондриальную слепоту", KSS (Синдром Кирнса-Сейра), PMPS (Синдром Пирсона, костного мозга-поджелудочной железы), СРЕО (Хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию), синдром Ли, синдром Альперса, синдром множественных делеций митохондриальной ДНК (mtДНК)), синдром истощения mtДНК, недостаточность Комплекса I, недостаточность Комплекса II (SDH), недостаточность Комплекса III, недостаточность цитохром с-оксидазы (СОХ, Комплекса IV), недостаточность Комплекса V, недостаточность транслокатора адениннуклеотидов (ANT), недостаточность пируватдегидрогеназы (PDH), ацидурию этилмалоновой кислоты с молочнокислой ацидемией, ацидурию 3-метилглутаконовой кислоты с молочнокислой ацидемией, рефрактерную (резистентную) эпилепсию с ухудшениями во время инфекции, синдром Аспергера с ухудшениями во время инфекции, аутизм с ухудшениями во время инфекции, нарушение гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), церебральный паралич с ухудшениями во время инфекции, дислексию с ухудшениями во время инфекции, наследуемый по материнской линии синдром тромбоцитопении и лейкоза, MNGIE (Митохондриальную миопатию, периферическую и вегетативную невропатию, желудочно-кишечную дисфункцию и эпилепсию), синдром MARIAHS (митохондриальную атаксию, рецидивирующие инфекции, афазию, гипоурикемию/гипомиелинизацию, припадки и ацидурию дикарбоновых кислот), дистонию ND6, синдром циклической рвоты с ухудшениями во время инфекции, ацидурию 3-гидроксиизомасляной кислоты с молочнокислой ацидемией, сахарный диабет с молочнокислой ацидемией, уридин-чувствительный неврологический синдром (URNS), семейный билатеральный некроз полосатого тела (FBSN), ассоциированную с аминогликозидами глухоту, дилатированную кардиомиопатию, лимфому селезенки, синдром Вольфрама, синдромы с множественными делениями митохондриальной ДНК, синдром почечного канальцевого ацидоза/диабета/атаксии и недостаточность кардиолипина.
Другим аспектом данного изобретения является способ лечения млекопитающего (например, человека и т.д.) с митохондриальными нарушениями, возникающими вследствие (но не только) посттравматического повреждения головы и отека мозга, удара (сердечной и мозговой недостаточности) (способы изобретения применимы для предупреждения или предотвращения реперфузионного повреждения), деменции Альцгеймера, деменции с тельцами Lewy, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, печеночно-почечного синдрома, острой печеночной недостаточности - NASH (неалкогольного стеатогепатита), сахарного диабета (в частности, типа II), терапии против метастазирования/продифференциации рака, идиопатической застойной сердечной недостаточности, предсердной фибрилляции (невальвулярной), синдрома Вольффа-Паркинсона-Уайта, идиопатической сердечной блокады, предупреждения реперфузионного повреждения в случае острых инфарктов миокарда, семейных мигреней, синдрома раздраженного кишечника, вторичного предупреждения инфаркта миокарда не-Q-зубца (на электрокардиограмме), предменструального синдрома, предотвращения почечной недостаточности в печеночно-почечном синдроме, синдрома антител против фосфолипидов, эклампсии/предэклампсии, связанного с оопаузой бесплодия, ишемической болезни сердца/стенокардии и синдромов Шая-Дрейжера и неклассифицированной вегетативной дистонии.
В другом варианте, обеспечены способы для лечения митохондриальных нарушений, ассоциированных с побочными действиями, связанными с фармакологическими лекарственными средствами. Типы фармацевтических агентов, которые ассоциированы с митохондриальными нарушениями, включают в себя ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеаз, ингибиторы DHOD и т.п. Конкретные ингибиторы обратной транскриптазы включают в себя азидотимидин (AZT), ставудин (D4T), зальцитабин (ddC), диданозин (DDI), фториодоараурацил (FIAU) и т.п. Конкретные ингибиторы протеаз включают в себя RITONAVIR™, INDINAVIR™, SAQUINAVIR™, NELFINAVIR™ и т.п. Конкретные ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (DHOD) включают в себя LEFLUNOMIDE™, BREQUINAR™ и т.п.
Поскольку некоторые симптомы митохондриальных нарушений могут быть ассоциированы со связанными с одним или несколькими пиримидинами недостаточностями, в другом варианте данного изобретения обеспечены способы уменьшения или устранения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с митохондриальным нарушением. Симптомы, ассоциированные с митохондриальными нарушениями, включают в себя почечный канальцевый ацидоз (RTA), ослабленное зрение, деменцию, припадки, кардиомиопатию, скелетную миопатию, периферическую миопатию, вегетативную миопатию и т.п.
Митохондриальные нарушения могут классифицироваться в соответствии с их воздействием на определенные специфические для митохондрий биосинтетические пути. Таким образом, в следующем варианте осуществления данного изобретения обеспечены способы для лечения митохондриальных нарушений, которые являются результатом расстройства или дефекта в митохондриальном биосинтетическом пути. Первичным биосинтетическим путем митохондрий является путь биосинтеза пиримидинов. Поскольку способы данного изобретения включают в себя введение пиримидинов, пиримидиновых аналогов, их предшественников, биосинтетические пути, предполагаемые для лечения при помощи способов данного изобретения, включают в себя биосинтетические пути для пиримидинов, в том числе уридина, тимидина, цитозина и т.п. Конкретные недостаточности в путях биосинтеза пиримидинов включают в себя недостаточности, ассоциированные с конкретными ферментами в представляющем интерес пути. Такие недостаточности включают в себя отсутствующие ферменты, пониженную экспрессию ферментов, дефектные (например, мутантные) ферменты, имеющие пониженную активность или не имеющие активности, и т.п. Конкретные ферменты включают в себя дигидрооротатдегидрогеназу (DHOD), уридинмонофосфатсинтетазу (UMPS) и т.п.
Данное изобретение обеспечивает дополнительно фармацевтические композиции, содержащие одноразовую стандартную форму, содержащую нуклеозиды на основе пиримидинов в соответствии с формулой I, их аналоги и т.п.
Активные компоненты, описанные для применения здесь, могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным для того, чтобы такие композиции были пригодны для доставки пероральным, ректальным, парентеральным (например, внутривенным, внутримышечным, внутриартериальным, внутрибрюшинным и т.п.) или ингаляционными способами, при помощи осмотического насоса, внутриглазным способом и т.п.
Мази являются полутвердыми препаратами, которые состоят из активного ингредиента, включенного в жировую, воскообразную или синтетическую основу.
Примеры подходящих кремов включают в себя, но не ограничиваются ими, эмульсии типа "вода в масле" или "масло в воде". Кремы типа "вода в масле" могут быть приготовлены с использованием подходящего эмульгирующего агента со свойствами, сходными, но не только, со свойствами жирных спиртов, таких как цетиловый спирт или цетилстеариловый спирт, и со свойствами эмульгирующего воска. Кремы типа «масло в воде» могут быть приготовлены с использованием эмульгирующего агента, такого как эмульгирующий воск цетомакрогол. Подходящие свойства включают в себя способность модифицировать вязкость эмульсии и физическую и химическую стабильность в пределах широкого диапазона рН. Водорастворимая или смешивающаяся с водой основа крема может содержать консервирующую систему и может также быть забуференной для поддержания приемлемого физиологического рН.
Кроме местного способа введения, описанного выше, существуют различные способы системного введения соединений данного изобретения. Один из таких способов включает в себя аэрозольную суспензию пригодных для вдыхания частиц, состоящих из активного соединения, которые субъект получает ингаляцией. Активное соединение может абсорбироваться в кровоток через легкие и контактировать с системным кровообращением в фармацевтически эффективном количестве. Пригодные для вдыхания частицы могут быть жидкими или твердыми с размером частиц, достаточно малым для прохождения через рот и глотку при ингаляции; обычно пригодными для вдыхания считаются частицы размером в диапазоне от приблизительно 1 до 10 микрон, но более предпочтительно 1-5 микрон.
Другой способ системного введения активных соединений субъекту включает в себя введение жидкости/жидкой суспензии в форме капель для носа жидкой композиции или назального спрея пригодных для вдыхания частиц, которые субъект получает ингаляцией. Жидкие фармацевтические композиции активного соединения для получения назального спрея или капель для носа могут быть приготовлены объединением активного соединения с подходящим носителем, таким как стерильная не содержащая пирогенов вода или стерильный не содержащий пирогенов солевой раствор, способами, известными специалистам в данной области.
Другие способы системного введения активного соединения могли бы включать в себя пероральное введение, в котором фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, находятся в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и т.п., причем полученная композиция содержит активные соединения, предлагаемые для использования здесь, в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, пригодным для назального, энтерального или парентерального применений. Активные ингредиенты могут быть компаундированы, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически или физиологически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, пастилок, лепешек, водных и масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий, твердых или мягких капсул, каплет или сиропов или эликсиров и любой другой формы, пригодной для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают в себя аравийскую камедь, желатин, маннит, крахмальную пасту, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидальный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды со средней длиной цепи, декстраны и другие носители, пригодные для применения в производстве препаратов, в твердой, полутвердой или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие или красящие агенты. Активные соединения, предлагаемые для применения, включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта при введении (т.е. терапевтически эффективного количества).
Порошок, раствор, суспензия или таблетка содержит активное соединение в физиологически совместимом носителе, таком как носители, которые специалист в области разработки пероральных систем доставки может выбрать с использованием общепринятых критериев. Например, такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из улучшающих вкус и запах агентов (таких как мята перечная, масло грушанки или вишни), красящих агентов, консервирующих агентов и т.п., чтобы обеспечить имеющие красивый вид и приятные на вкус препараты. Таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, могут быть также приготовлены известными способами. Используемые наполнители могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция, фосфат натрия и т.п.; (2) гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; (3) связывающими агентами, такими как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин, аравийская камедь и т.п.; и (4) смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и т.п. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты с использованием известных способов для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте для обеспечения поддерживаемого действия на протяжении продолжительного периода времени. Например, может быть использован материал для временной задержки, такой как глицерил-моностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки могут быть также покрыты способами, описанными в патентах США 4256108, 4160452 и 4265874, включенными в описание в виде ссылки, с образованием осмотических таблеток для регулируемого высвобождения.
При применении композиций для перорального введения в форме твердых желатиновых капсул активные ингредиенты могут быть смешаны с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция, каолином или т.п. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином, оливковым маслом и т.п.
Дополнительные средства системного введения активного соединения субъекту могут быть выполнены в форме суппозитория активного соединения, так что терапевтически эффективное количество этого соединения попадает в системный кровоток.
Количество активного соединения (т.е. нуклеозида на основе пиримидина формулы I), включенное в фармацевтическую композицию, является количеством, достаточным для ослабления признаков и симптомов митохондриальных нарушений у субъекта, от приблизительно 0,5 г/м2/сутки до приблизительно 20 г/м2/сутки, более предпочтительно, от приблизительно 2 г/м2/сутки до приблизительно 10 г/м2/сутки и, в еще более предпочтительном варианте, около 6 г/м2/сутки. В применении здесь, единицы м2 обозначают площадь поверхности (SA) и определяются при помощи следующей формулы: SA в м2=(высота в см)0,75×(вес в кг)0,425×71,84+10000.
В зависимости от растворимости конкретной вводимой композиции активного соединения суточная доза для ослабления признаков и симптомов митохондриальных нарушений может быть разделена на одно или несколько введений одноразовой дозы. Общая суточная доза для триацетилуридина (например) может находиться в диапазоне от 1 до 20 граммов в сутки, в зависимости от возраста и состояния субъекта, при условии схемы введения до пяти раз в сутки или может вводиться по необходимости для снятия резких обострений.
Кофакторы и витамины, которые могут необязательно вводиться в соответствии с данным изобретением, должны предоставляться в подходящей суточной дозе. Суточные дозы, предполагаемые для введения в соответствии со способами данного изобретения, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Кофермент или витамин Диапазон суточных доз Предпочтительная в настоящее время суточная доза
Кофермент Q около 1-10 мг/кг/сутки около 5 мг/кг/сутки
Пируват кальция около 1-6 г/м2/сутки около 3 г/м2/сутки
Тиамин (В1) около 0,5-5 мг/кг/сутки около 50-200 мг/сутки
Рибофлавин (В2) около 0,5-5 мг/кг/сутки около 50-200 мг/сутки
Ниацин около 0,5-20 мг/кг/сутки около 50-200 мг/сутки
Пиридоксин (В6) около 0,5-5 мг/кг/сутки около 50-200 мг/сутки
Фолат около 0,005-0,03 мг/кг/сутки около 0,4-2 мг/сутки
Цианокобаламин (В12) около 0,001-0,03 мг/кг/сутки около 0,05-0,5 мг/сутки
Биотин около 0,005-0,2 мг/кг/сутки около 0,05-0,5 мг/сутки
Пантотеновая кислота около 0,5-5 мг/кг/сутки около 50-200 мг/сутки
Специалистам в данной области будет понятно, что приведенные выше дозы являются обычными по характеру и могут быть приспособлены для потребностей индивидуального субъекта соответствующим профессионалом медико-санитарной помощи с учетом возраста, веса, размера, состояния субъекта и т.п.
Соединения формулы I могут быть получены способами, которые хорошо известны специалистам в данной области и в соответствии с известными процедурами F.J.M. Rajabalee, Angew. Chem. Int. Ed., vol. 10, p.75 (1971); некоторые являются коммерчески доступными, например, из Sigma Chemical Company, PO Box 14508, St. Louis, МО 63178.
Далее данное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на нижеследующие неограничительные примеры.
Примеры
Пример 1 - Лечение митохондриального заболевания триацетилуридином
Пациенты. Четыре пациента с митохондриальным почечным канальцевым ацидозом (RTA) были подвергнуты исследованию. Митохондриальные RTA часто не поддаются простой классификации как тубулопатии проксимальные (типа II) или дистальные (типа I), так как эти пациенты часто являются мозаичными и проявляют признаки обоих фенотипов, приводящие к гиперхлоремическим (неанионная разница) метаболическим ацидозам.
Пациент №1 был 2-летним пациентом женского пола с синдромом Ли (Leigh), молочнокислой ацидемией и недостаточностью комплекса I, которому требовалось 200 мЭкв/сутки NaHCO3 для компенсации почечной потери щелочи и поддержания уровней бикарбоната в сыворотке выше 20 мЭкв/л, 1+протеинурией и значительной аминоацидурией с гидроксипролинурией.
Пациент №2 был 3-летним пациентом женского пола с синдромом Ли (Leigh) и недостаточностью комплекса IV (СОХ), которому также требовалось 200 мЭкв/сутки NaНСО3.
Пациент №3 был 2-летним пациентом мужского пола с синдромом Ли (Leigh), 1+протеинурией и недостаточностью пируватдегидрогеназы (PDH), которому требовалось 210 мЭкв/сутки NaHCO3.
Пациент №4 был 11-летним пациентом мужского пола с 3-гидроксиизомаслянокислой ацидурией, молочнокислой ацидурией и энцефаломиопатией, которому требовалось 468 мЭкв/сутки NaНСО3.
Способы. Электролиты крови и мочи, креатинин, рН, анализ мочи и газы венозной крови исследовали до и после лечения. Количественно определяли аминокислоты и органические кислоты мочи. Дозы перорального бикарбоната натрия перед внесением в списки (предрегистрационные дозы) вводили в течение первых 3 дней лечения триацетилуридином, затем уменьшали до одного раза в неделю в зависимости от переносимости для поддержания уровня бикарбоната натрия в сыворотке выше 20 мЭкв/л.
Лечение. Пациенты получали триацетилуридин 2 г/м2 РО TID (перорально три раза в день).
Результаты. Пациентка №1 испытывала полную коррекцию ее RTA в пределах 24 часов лечения, поддерживая бикарбонат натрия более 20 мЭкв/л без дополнительного введения перорального бикарбоната. Она имела также полную коррекцию ее гидроксипролинурии в пределах 2 недель.
Потери бикарбоната с мочой у пациентки №2 были исходно 99 мЭкв/л. Фракционная экскреция бикарбоната (ФЭHCO3) была 9,3% перед терапией. После 36 часов лечения триацетилуридином потери бикарбоната с мочой были недетектируемыми (<5 мЭкв/л). После 3 недель лечения требовалось всего лишь 25% предрегистрационной дозы бикарбоната пациента для поддержания нормального уровня бикарбоната в сыворотке.
Потери бикарбоната с мочой у пациента №3 были 59 мЭкв/л. ФЭHCO3 была 10,0% перед терапией. После 36 часов лечения триацетилуридином потери бикарбоната с мочой были недетектируемыми (<5 мЭкв/л). После 3 недель лечения пациенту требовалось всего лишь 10% его предрегистрационной дозы бикарбоната.
После 1 недели лечения пациент №4 имел 35%-ное уменьшение его потребности в перорально вводимом бикарбонате. Лечение продолжается.
Вывод. Почечный канальцевый ацидоз корректировался или значительно улучшался у 4 из 4 пациентов с митохондриальным заболеванием при лечении триацетилуридином.
Пример 2 - Лечение введением триацетилуридина субъекта, имеющего синдром MARIAHS
Пациент. CMZ является ребенком с митохондриальной атаксией, рецидивирующими инфекциями, афазией, гипоурикемией/гипомиелинизацией и припадками (синдромом MARIAHS), проходящим лечение с возраста 1 год. Симптомы указывают на первичную недостаточность фермента дигидрооротатдегидрогеназы, лимитирующей скорость стадии в синтезе пиримидинов de novo, которая могла бы приводить к функциональной зависимости от экзогенного уридина.
Лечение. В возрасте 3 лет начали лечение уридином. В 4,5 года средство лечения заменили триацетилуридином, так как он является более легко абсорбируемой формой уридина.
Результаты. Пациентка (CMZ) показала значительные улучшения. Количество ее припадков сократилось с двух припадков в месяц до одного припадка каждые 2 месяца. Развитие двигательных навыков и речи были заметно улучшены. Она учит алфавит, знает цвета и начала говорить предложениями из двух слов. Сохраняется легкая атаксия туловища. Последующая магнитно-резонансная томография (MRI) после 20 месяцев на уридине не обнаружила прогрессирования в заболевании ее белого вещества. Не было биохимической, гематологической или клинической токсичности, хотя один дополнительный припадок был отмечен в пределах 10 дней после начала лечения триацетилуридином. Исходная доза триацетилуридина составляла 0,1 г/кг/день. В течение 2 месяцев увеличения дозы до 0,2 г/кг/день отмечался быстрый рост в развитии выразительной речи и улучшение ее ранее использующей опору атаксической походки. В последнее время у нее наблюдался прирост веса по 0,3 г/кг/день и она начала принимать 0,75 г TID (три раза в день) пирувата кальция.
Вывод. Лечение синдрома MARIAHS введением триацетилуридина приводит к значительному улучшению состояния пациента и заметному уменьшению симптомологии.
Пример 3 - Лечение введением триацетилуридина субъекта, имеющего множество симптомов и семейный анамнез митохондриального заболевания
Пациент. KL является взрослой женщиной, которая впервые привлекла внимание исследователя после установления ее сыну диагноза митохондриального заболевания, приводящего к подобным удару приступам, атаксии и энцефалопатии. Перед введением триацетилуридина KL страдала от рецидивирующего пиелонефрита, ассоциированного с инфекциями пиелонефрита, ассоциированной с инфекциями нейтропении, гемиплегических/связанных с афазией мигреней, больших эпилептических припадков, нейрогенного кишечника и мочевого пузыря, требующих QID (четыре раза в день) катетеризации, желчной диссинергии и кашля после еды (рс), периферической и вегетативной полиневропатии, болезненных парестезий, нарушений сердечной проводимости с суправентрикулярной (наджелудочковой) тахикардией (SVT) и синдрома тахикардии/брадикардии, тяжелой ортостатической гипотензии, ортопноэ и слабой функциональной способности, вплоть до неспособности подниматься на один пролет лестницы без остановки для отдыха, и снижения познавательной способности с приступами замутненного сознания и слабой памяти, которые длятся от часов до дней.
Лечение. KL начинала принимать триацетилуридин при дозе 0,05 г/кг/день.
Результаты. С начала приема триацетилуридина KL не имела припадков или мигрени. Ее болезненные парестезии прошли, хотя сохраняется некоторое онемение. Она способна опорожняться самостоятельно в большинстве дней ей требуется катетер I&O только 1-2 раза в неделю. Боль от желчной диссинергии прошла. После 6 недель триацетилуридина она была способна совершать пешие прогулки на расстояние целой мили - задача, которую она не была способна выполнить в течение последних двух лет из-за неадекватной функциональной способности. Синдром тахикардии/брадикардии сохраняется. Она носит используемый для занятий спортом, надеваемый на кисть цифровой пульсметр с сигналами тревоги, установленными для менее 50 и более 140 сокращений в минуту. Сигналы тахикардии теперь обнаруживаются только на возвышенных местах и лестницах, тогда как ранее эти сигналы имели место при простом вставании. Сигналы брадикардии с частотами 40 сек во время сна имеют место 2-3 ночи в неделю. Ее сознание прояснилось и по ее словам ее память "является наилучшей за 5 лет". Никаких биохимических или гематологических токсичностей не наблюдалось.
В течение первых 10 недель терапии триацетилуридином менструальные циклы KL сократились с частоты каждые 4 недели до частоты каждые 2 недели, и ее кистозная мастопатия слегка обострилась. Интраменструальные уровни эстрадиола, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH) обнаружили стойкую лютеиновую фазу. Она не стала анемичной.
Ее гемоглобин (Hgb) остался стабильным при 13 г/л. После 10 недель ее менструальный цикл вернулся к нормальному, без каких-либо изменений в триацетилуридине или другом лекарственном средстве. В настоящее время она получает 0,1 г/кг/день триацетилуридина и 0,75 г пирувата кальция три раза в день (TID).
Пример 4 - Лечение введением триацетилуридина субъекта, имеющего синдром множественных митохондриальных делеций
Пациент. SF является 11-летним мальчиком с рефракторной (резистентной) эпилепсией с 4-летнего возраста. В пятом классе он был способен играть в бейсбол малой лиги. Затем было обнаружено, что он имеет, по-видимому, синдром множественных делеций митохондриальных ДНК. Это нарушение производит множественные делегированные копии митохондриальной ДНК и может приводить к ряду симптомов. SF начал деградировать. Он имел 2 госпитализации для интенсивной терапии по поводу нарастающей эпилепсии и имел 7 изменений в его противосудорожной терапии в последующие 4 месяца. Он имел 8-10 больших эпилептических припадков каждую ночь, что оставляло его в послеприпадочном состоянии большую часть утреннего времени. Он также приобрел непроизвольные движения верхней губы.
Лечение. Пациенту сначала вводили 0,05 г/кг/день триацетилуридина в течение одной недели, затем 0,16 г/кг/день и затем 0,24 г/кг/день.
Результаты. Его припадки и непроизвольные движения губ полностью прекратились в течение первых трех дней экстренной помощи по поводу непроизвольных движений верхней губы. Поскольку было обнаружено, что его доза тегретола была субтерапевтической (она была 4 мкг/мл как до, так и после начала введения триацетилуридина), его доза тегретола была увеличена с целью достижения терапевтических уровней 8-12 мкг/мл, а его триацетилуридин был увеличен до 0,16 г/кг/день. Спустя три недели его дозу триацетилуридина увеличили до 0,24 г/кг/день и добавили 0,5 г пирувата кальция три раза в день (TID). Это привело к временному обострению активности его ночных припадков, которые после 3 дней уменьшались до нуля. После нескольких недель SF смог вернуться в школу и снова играть в бейсбол малой лиги.
Пример 5 - Лечение введением триацетилуридина субъекта, имеющего синдром Ли (Leigh)
Пациент. CS был 2-летней девочкой с синдромом Ли, молочнокислой ацидемией и почечным канальцевым ацидозом, которая страдала от гипертензивного криза и острого отека, когда она вышла из общей анестезии для замены избирательного чрескожного гастростомического зонда (PEG). Гастростомический зонд был необходим только потому, что ее суточные потребности в бикарбонате были такими большими (25 мЭкв/кг/день), что она не могла удовлетворять ее потребности без зонда в ее желудке для введения бикарбоната. У нее обнаружилась пневмония как ухудшение PEG и новые повреждения синдрома Ли в спинном мозге, среднем мозге и таламусе. Она вошла в кому спустя 3 дня после помещения PEG.
Лечение. CS получила экстренную обработку триацетилуридином.
Результаты. Почечный канальцевый ацидоз пациентки полностью прекратился в пределах 12 часов от начала введения триацетилуридина. Ей не требовался после этого дополнительный бикарбонат, ее аминоацидурия улучшилась и аминокислоты плазмы вернулись к нормальным диапазонам в пределах 2 часов введения триацетилуридина посредством непрерывного парентерального питания. Несмотря на благоприятную биохимическую реакцию, она уже не вышла из комы и умерла после 4-недельной конечной стадии болезни.
Хотя данное изобретение было подробно описано со ссылкой на его некоторые предпочтительные варианты осуществления, должно быть понятно, что могут иметь место модификации и вариации в рамках идеи и объема данного изобретения, описанного и определенного формулой изобретения.

Claims (20)

1. Способ лечения митохондриального нарушения, предусматривающий введение субъекту, имеющему такое нарушение или имеющему риск возникновения такого нарушения, эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000001

где R1 обозначает ОН, NHCOCH3 или NH2,
R2 обозначает Н, СО2Н или
Figure 00000002

где X обозначает C1-C22 алкил, С2-С22 алкенил или С2-С22 алкинил, с заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-3 алкила, ОН, NH2 и галогена, или где Х обозначает Н, R3, R4 и R5 обозначают, независимо, Н, необязательно замещенный C1-C22 алкилкарбонил, с заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, ОН, NH2, галогена и Н, где, по меньшей мере, один из R3, R4 и R5 не является Н, и где соединение формулы I включает D-изомер или L-изомер, и если R1 обозначает ОН, соединение формулы I включает кетотаутомер и енольный таутомер, где митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из митохондриальной энцефаломиопатии с молочнокислой ацидемией и подобными удару приступами (MELAS), нейрогенной мышечной слабости, атаксии, пигментного ретинита/наследуемого по материнской линии синдрома Ли (NARP/MILS), синдрома митохондриальной атаксии, рецидивирующих инфекций, афазии, гипоурикемии/гипомиелинизации, припадков и ацидурии дикарбоновых кислот (MARIAHS), синдрома Ли, рефракторной эпилепсии с ухудшениями во время инфекции, синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК (mtДНК) и недостаточности цитохром с-оксидазы (СОХ, комплекса IV), для лечения посредством этого данного нарушения.
2. Способ по п.1, где необязательно замещенный алкилкарбонил является неразветвленным и имеет приблизительно 5-22 атома углерода.
3. Способ по п.1, где алкилкарбонил представляет собой карбонильное производное аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, L-форм аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аргинина, лизина, гистидина, карнитина и орнитина.
4. Способ по п.1, где алкилкарбонил представляет собой карбонильное производное дикарбоновой кислоты, имеющей приблизительно 3-22 атома углерода.
5. Способ по п.1, где митохондриальное нарушение может включать недостаточность кардиолипина.
6. Способ по п.1, где митохондриальное нарушение включает недостаточность в синтетическом пути пиримидинов.
7. Способ по п.6, где недостаточность в синтетическом пути пиримидинов является недостаточностью в синтетическом пути уридина.
8. Способ по п.6, где эта недостаточность включает пониженную экспрессию и/или активность фермента в синтетическом пути пиримидинов.
9. Способ по п.8, где этот фермент выбран из группы, состоящей из дигидрооротатдегидрогеназы (DHOD) и уридинмонофосфатсинтазы (UMPS).
10. Способ по п.1, где митохондриальное нарушение приводит к более низким, чем нормальные, уровням уридина.
11. Способ по п.1, где митохондриальное нарушение является результатом более раннего или одновременного введения фармацевтического агента.
12. Способ по п.11, где этот фармацевтический агент является ингибитором обратной транскриптазы, ингибитором протеаз или ингибитором DHOD.
13. Способ по п.12, где ингибитор обратной транскриптазы представляет собой азидотимидин (AZT), ставудин (D4T), зальцитабин (ddC), диданозин (DDI), фториодоараурацил (FIAU).
14. Способ по п.12, где ингибитор протеаз представляет собой Ritonavir, Indinavir, Saquinavir или Nelfinavir.
15. Способ по п.12, где ингибитор DHOD представляет собой Leflunomide или Brequinar.
16. Способ по п.1, дополнительно предусматривающий введение одного или нескольких кофакторов, витаминов или смесей из двух или нескольких этих веществ.
17. Способ по п.16, где этот кофактор является одним из кофермента Q и пирувата кальция или включает в себя оба.
18. Способ по п.16, где витамин выбран из группы, состоящей из тиамина (В1), рибофлавина (В2), ниацина (В3), пиридоксина (В6), фолата, цианокобаламина (В12), биотина и пантотеновой кислоты.
19. Способ уменьшения или устранения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с митохондриальным нарушением, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000003

где R1 обозначает ОН, NHCOCH3 или NH2,
R2 обозначает Н, СО2Н или
Figure 00000002

где Х обозначает C1-C22 алкил, C2-C22 алкенил или C2-C22 алкинил, с заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-3 алкила, ОН, NH2 и галогена, или где Х обозначает Н, R3, R4 и R5 обозначают, независимо, Н, необязательно замещенный C1-C22 алкилкарбонил, с заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, ОН, NH2, галогена и Н, где, по меньшей мере, один из R3, R4 и R5 не является Н, где соединение формулы I включает D-изомер или L-изомер, и если R1 обозначает ОН, соединение формулы I включает кетотаутомер и енольный таутомер, где митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из митохондриальной энцефаломиопатии с молочнокислой ацидемией и подобными удару приступами (MELAS), нейрогенной мышечной слабости, атаксии, пигментного ретинита/наследуемого по материнской линии синдрома Ли (NARP/MILS), синдрома митохондриальной атаксии, рецидивирующих инфекций, афазии, гипоурикемии/гипомиелинизации, припадков и ацидурии дикарбоновых кислот (MARIAHS), синдрома Ли, рефрактерной эпилепсии с ухудшениями во время инфекции, синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК (mtДНК) и недостаточности цитохром с-оксидазы (СОХ, комплекса IV), для лечения посредством этого данного нарушения.
20. Способ по п.19, где этими симптомами являются почечный канальцевый ацидоз (RTA), ослабленное зрение, деменция, припадки, кардиомиопатия, скелетная миопатия, периферическая миопатия или вегетативная миопатия.
RU2005121711/14A 1999-02-23 2000-02-23 Способы лечения митохондриальных нарушений RU2394580C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12158899P 1999-02-23 1999-02-23
US60/121,588 1999-02-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125913/14A Division RU2268732C2 (ru) 1999-02-23 2000-02-23 Способы лечения митохондриальных нарушений

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005121711A RU2005121711A (ru) 2007-01-20
RU2394580C2 true RU2394580C2 (ru) 2010-07-20

Family

ID=22397641

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125913/14A RU2268732C2 (ru) 1999-02-23 2000-02-23 Способы лечения митохондриальных нарушений
RU2005121711/14A RU2394580C2 (ru) 1999-02-23 2000-02-23 Способы лечения митохондриальных нарушений

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125913/14A RU2268732C2 (ru) 1999-02-23 2000-02-23 Способы лечения митохондриальных нарушений

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7638501B1 (ru)
EP (2) EP1171137B1 (ru)
JP (1) JP4776780B2 (ru)
KR (2) KR100758712B1 (ru)
CN (2) CN1191835C (ru)
AT (1) ATE381935T1 (ru)
AU (1) AU776437B2 (ru)
BR (1) BR0008447A (ru)
CA (1) CA2362925C (ru)
DE (1) DE60037578T2 (ru)
DK (1) DK1171137T3 (ru)
ES (1) ES2298130T3 (ru)
HU (1) HU230191B1 (ru)
IL (3) IL144964A0 (ru)
MX (1) MXPA01008549A (ru)
NZ (1) NZ513926A (ru)
PT (1) PT1171137E (ru)
RU (2) RU2268732C2 (ru)
WO (1) WO2000050043A1 (ru)
ZA (1) ZA200107727B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US8143234B2 (en) * 1998-07-31 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function
US8518882B2 (en) * 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
EP2329829B1 (en) * 1998-07-31 2014-04-16 Massachusetts Institute of Technology Use of uridine in combination with choline for the treatment of neurological disorders
US20050203053A1 (en) * 1999-07-30 2005-09-15 Wurtman Richard J. Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function
US8314064B2 (en) * 1998-07-31 2012-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration stimulates membrane production
US7807654B2 (en) 1998-08-31 2010-10-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US7915233B1 (en) 1998-08-31 2011-03-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
CN1191835C (zh) 1999-02-23 2005-03-09 加利福尼亚大学董事会 嘧啶基核苷的制药用途
US6727231B1 (en) * 2000-10-12 2004-04-27 Repligen Corporation Uridine therapy for patients with elevated purine levels
DE10110355A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-12 Ulrich Walker Bekämpfung von Nebenwirkungen
WO2002083651A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
JP4105626B2 (ja) * 2001-05-29 2008-06-25 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア ミトコンドリアｄｎａアッセイの薬理学的応用
JP2004182705A (ja) * 2002-10-11 2004-07-02 Yasutoshi Koga ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防・治療用組成物
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
HUE033304T2 (en) 2005-06-01 2017-11-28 Bioelectron Tech Corp Redoxactive therapeutic agents for the treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
SI1933821T1 (sl) * 2005-09-15 2020-11-30 Ptc Therapeutics, Inc. Repne variante redoks-aktivnih terapevtikov za zdravljenje mitohondrijskih bolezni in drugih bolezni ter modulacijo energijskih biooznačevalcev
JP5374162B2 (ja) 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
US8748405B2 (en) 2007-01-26 2014-06-10 City Of Hope Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases
US8551452B2 (en) 2007-11-02 2013-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Uridine dietary supplementation compliance methods and use thereof
CN101612110B (zh) * 2008-06-23 2012-07-25 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 三乙酰尿苷缓释制剂及其制备方法
BRPI0918139A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-01 Edison Pharmaceuticals Inc composição, alimento medicinal ou funcional, suplemento alimentar ou dietético para tratamento de distúrbios de desenvolvimento pervasivos com terapêuticos redox-ativos e uso
ES2640485T3 (es) 2011-08-12 2017-11-03 Universitätsklinikum Freiburg Uridina y análogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
WO2015106255A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 City Of Hope Multivalent oligonucleotide assemblies
DK3182980T3 (da) * 2014-08-19 2021-01-11 Wellstat Therapeutics Corp Behandling af glykosyleringsmangelsygdomme
FR3027804A1 (fr) * 2014-10-31 2016-05-06 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un inhibiteur de transcriptase inverse dans la prevention et le traitement des maladies degeneratives
CR20170544A (es) 2015-05-29 2018-03-20 Univ Nat Yang Ming Agentes nucleosidos para la reducción de la actividad perjudicial de los genes que contienen repeticiones de nucleótidos extendidas.
JP6885544B2 (ja) 2015-06-05 2021-06-16 フンダシオ オスピタル ウニベルシタリ バル デブロン−インスティテュート デ レセルカ ミトコンドリア病の治療
RU2721492C2 (ru) * 2015-06-17 2020-05-19 Зе Трастис Оф Коламбия Юниверсити Ин Зе Сити Оф Нью-Йорк Дезоксинуклеозидная терапия заболеваний, вызванных несбалансированными пулами нуклеотидов, в том числе синдромов истощения митохондриальной днк
CN113024369A (zh) 2015-12-17 2021-06-25 Ptc医疗公司 用于治疗氧化应急障碍的化合物
KR101981843B1 (ko) 2016-09-13 2019-05-23 울산대학교 산학협력단 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급체를 유효성분으로 함유하는 미토콘드리아 기능 개선용 조성물
AU2019242628A1 (en) 2018-03-26 2020-09-24 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
WO2021046355A1 (en) * 2019-09-05 2021-03-11 Mitorainbow Therapeutics, Inc. Treating mitochondrial dna depletion disorders
KR102290596B1 (ko) * 2020-09-10 2021-08-19 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 용도
EP3970713A1 (en) 2020-09-16 2022-03-23 GV Squared S.r.l. Pharmaceutical composition comprising uridine and pyruvate for regulating the profileration, activity and survival of immune cells
CN113116900B (zh) * 2021-04-14 2022-07-08 兰州大学 一类核苷类似物在制备预防和/或治疗脑血管疾病药物中的应用
BE1030026B1 (fr) * 2022-06-14 2023-07-07 Dendrogenix Composés dérivés de stérols et composition pharmaceutique les comprenant pour leur utilisation dans la prévention, l’amélioration et/ou le traitement d’une pathologie liée à un déficit mitochondrial

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5356690A (en) * 1976-09-30 1978-05-23 Rikagaku Kenkyusho Purin compund sugar derivatives and their preparation
US5968914A (en) 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
AU2789989A (en) * 1987-10-28 1989-05-23 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
US6020322A (en) 1993-11-09 2000-02-01 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6329350B1 (en) 1987-10-28 2001-12-11 Pro-Neuron, Inc. Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US5470838A (en) 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
CA1329932C (en) 1987-10-28 1994-05-31 Reid Von Borstel Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6054441A (en) 1987-10-28 2000-04-25 Pro-Neuron, Inc. Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis
US7173017B1 (en) 1987-10-28 2007-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US6743782B1 (en) 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6348451B1 (en) 1987-10-28 2002-02-19 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
IT1219667B (it) 1988-06-21 1990-05-24 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico
IT1241984B (it) 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
ATE271614T1 (de) * 1992-05-28 2004-08-15 Ct For Molecular Biology And M Quinone-derivate zur verbesserung der zellulare bioenergie
US5567689A (en) 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5852000A (en) 1993-08-25 1998-12-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Cardiac rehabilitation agent
WO1995026973A1 (en) * 1994-03-30 1995-10-12 Mitokor Diagnosis, therapy and cellular and animal models for diseases associated with mitochondrial defects
JP3808121B2 (ja) * 1995-01-09 2006-08-09 日本メジフィジックス株式会社 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤
US5962459A (en) 1996-05-28 1999-10-05 Polifarma S.P.A. Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases
JPH10273469A (ja) * 1997-02-03 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd ２環性キノン誘導体、製造法および剤
US7807654B2 (en) 1998-08-31 2010-10-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
CN1191835C (zh) 1999-02-23 2005-03-09 加利福尼亚大学董事会 嘧啶基核苷的制药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗАПРУДНОВ A.M. Синдром Рея в детском возрасте. - М., 1997, с.8-27. TANAKA J et al. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome С and vitamins B1 and B2 // Brain Dev. 1997 Jun; 19(4):262-7. реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 22.12.2008], PMID: 9187476 [PubMed - indexed for MEDLINE] 22.12.2008. TAYLOR RW et al. Treatment of mitochondrial disease // J Bioenerg Biomembr. 1997 Apr; 29(2):195-205 реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com], PMID: 9239544 [PubMed - indexed for MEDLINE] 22.12.2008. *
МАРИ Р. и др. Биохимия человека. - М.: Мир, 1993, т.2, с.31-33. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL180528A (en) 2013-11-28
US7638501B1 (en) 2009-12-29
CN1626107A (zh) 2005-06-15
EP1171137A1 (en) 2002-01-16
BR0008447A (pt) 2002-01-15
DK1171137T3 (da) 2008-03-31
HUP0400914A3 (en) 2007-05-29
KR20020031331A (ko) 2002-05-01
CN100379426C (zh) 2008-04-09
US8748408B2 (en) 2014-06-10
AU3243400A (en) 2000-09-14
RU2005121711A (ru) 2007-01-20
HU230191B1 (hu) 2015-09-28
NZ513926A (en) 2001-09-28
KR100758712B1 (ko) 2007-09-14
RU2268732C2 (ru) 2006-01-27
US20100098678A1 (en) 2010-04-22
IL144964A (en) 2013-11-28
EP1808177A2 (en) 2007-07-18
EP1171137A4 (en) 2004-04-07
IL144964A0 (en) 2002-06-30
PT1171137E (pt) 2008-03-17
CN1191835C (zh) 2005-03-09
DE60037578D1 (de) 2008-02-07
KR20070085864A (ko) 2007-08-27
KR100879559B1 (ko) 2009-01-22
AU776437B2 (en) 2004-09-09
IL180528A0 (en) 2007-06-03
HUP0400914A2 (hu) 2004-08-30
RU2001125913A (ru) 2005-02-20
JP4776780B2 (ja) 2011-09-21
EP1808177A3 (en) 2010-07-28
CA2362925A1 (en) 2000-08-31
WO2000050043A1 (en) 2000-08-31
MXPA01008549A (es) 2003-06-06
DE60037578T2 (de) 2009-01-08
JP2002537340A (ja) 2002-11-05
AU2004235661A1 (en) 2005-01-27
ES2298130T3 (es) 2008-05-16
EP1171137B1 (en) 2007-12-26
ATE381935T1 (de) 2008-01-15
CA2362925C (en) 2011-04-12
EP1808177B1 (en) 2018-08-08
CN1341024A (zh) 2002-03-20
ZA200107727B (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2394580C2 (ru) Способы лечения митохондриальных нарушений
US6274563B1 (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof
EP0339075B1 (en) Acylated uridine and cytidine and uses thereof
SK283825B6 (sk) Kombinovaný prípravok, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento prípravok a jeho použitie
KR20120115344A (ko) 안압을 감소시키는 혼합물, 키트 및 방법
EP1365755B1 (de) Die verwendung von pyrimidinnukleosiden und/oder prodrugs davon zur bekämpfung von nebenwirkungen der &#34;haart&#34; (highly active anti-retroviral therapy) und anderen antiviralen therapien
US20040224920A1 (en) Methods of treatment of mitochondrial disorders
WO2021047525A1 (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
US5700803A (en) Method for reducing infarct size in subjects afflicted with ischemic heart disease
JP5366386B2 (ja) 神経細胞賦活及び神経伸長促進用組成物
US20070197593A1 (en) Hydroxylamines and derivatives for treatment of inflammatory conditions of the liver
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤
KR20090057220A (ko) 순환 기관용 약

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180224