JP2002537340A - ミトコンドリア病の治療方法 - Google Patents

ミトコンドリア病の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明に従って、ミトコンドリア病の治療法が提供される。本発明の方法は、トリアセチルウリジン等のピリミジンに基づくヌクレオシドの投与を含む。また、ミトコンドリア病に関係する症状を低減または除去する方法も提供される。治療に特に適したミトコンドリア病としては、１種以上のピリミジンの欠損に起因するものが含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、一般にミトコンドリア病に関し、より詳細にはピリミジンに基づく
ヌクレオシド（トリアセチルウリジン等）の投与によるミトコンドリア病の治療
に関する。
【０００２】発明の背景 ミトコンドリア病は、遺伝性、散発性、および後天性で現れる。遺伝性のミト
コンドリア病は、死亡率および罹患率が高い。リー症候群（亜急性壊死性脳脊髄
障害）等の最も重度の形態は、診断後１年で最大で50％までもの死亡率を有する
。ミトコンドリア病の多因子性形態にはもっと一般的な障害、例えばハンティン
グトン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、更には糖尿病の特定の形態、心
臓病、偏頭痛および発作が含まれる。実際のところ、老化そのものの過程が、ミ
トコンドリア機能の進行性の低下に関与していた。
【０００３】 ミトコンドリア病は、核またはミトコンドリアDNAにおける遺伝的欠陥から生
じるミトコンドリア代謝の障害として定義される。これらの疾患は、母性遺伝に
よるもの、通常のメンデル遺伝病として遺伝するもの、または新しい体細胞突然
変異として獲得されるものがある。これらの障害は、DNAおよびRNAからタンパク
質に至るまでのあらゆる遺伝的レベルで認められる。これらは、ミトコンドリア
DNAの複製、転写、ミトコンドリア内へのもしくはその外への高分子輸送、また
はミトコンドリア内におけるその作用部位における高分子の機能に影響を及ぼし
得る。歴史的に、ミトコンドリア病の病因についての議論は、ミトコンドリアの
分解（酸化）機能に焦点が絞られていた。しかし、ミトコンドリア病の症状の多
くは、しばしば見過ごされる細胞内小器官の重要な生合成（非分解）機能に関係
している可能性がある。ミトコンドリアの１つの生合成機能として、ウリジンの
合成が挙げられる。
【０００４】 種々のミトコンドリア病に羅患している患者は、ウリジンの機能的な欠損を有
する。何故なら、de novoピリミジン合成（ジヒドロオロト酸CoQ 酸化還元酵素
、EC 1.3.99.11）における律速段階は、ミトコンドリアの内膜上にあり、電子伝
達系に連結しているからである。ミトコンドリア機能異常のある培養細胞は、DH
O-QOの活性に機能的欠損があるため、増殖および生存するためには外来性のウリ
ジンに依存することが知られている。
【０００５】 遺伝性のミトコンドリア病の疫学は、殆ど分かっていない。アメリカ合衆国に
おける新生児の1000人〜4000人に1人は、10歳になる前にミトコンドリア病であ
ると診断されると見積もられている。これは、小児癌の罹患率にほぼ匹敵する。
もちろん、ミトコンドリアが何らかの役割を果たす老化の変性障害は、更にもっ
と一般的であり、2000〜8500万人ものアメリカ人が患っている。ミトコンドリア
病の影響は広範囲であるにもかかわらず、現在でもこのような重要かつ重大な問
題を解決する認容された治療方法論はない。
【０００６】 従って、１つの分類としてのミトコンドリア病を治療する方法が当分野におい
て必要である。
【０００７】発明の簡単な説明 本発明者等が、ある種のピリミジンに基づくヌクレオシドがミトコンドリア病
における役割を認識することにより、本発明は、それらの治療のための統一的な
方法を提供する。従って、本発明に基づいて、ミトコンドリア病の治療法が提供
される。本発明の方法は、このような障害を有するまたは有する危険性のある被
検体に、以下の一般式Iで表される化合物を有効量投与することを含む；
【化５】 [式中、 Ｒ１はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ２はH、CO2Hまたは以下の一般式（II）で表される基であり、
【化６】 （式中、Xは、H、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択さ
れる置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アル
キニルであるか、またはXはHであり）、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、ハロゲン
およびHからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカ
ルボニルであり、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはHで
はない]。
【０００８】 一般式（I）の化合物の例としては、トリアセチルウリジンが挙げられる。し
たがって、本発明の他の実施形態において、ミトコンドリア病の治療法が提供さ
れる。本発明の方法は、このような障害を有するもしくは有する危険性のある被
検体に、有効量の2’, 3’, 5’-トリ-O-アセチル-1-β-D-ウリジン（以下「ト
リアセチルウリジン」と称する）を投与することを含む。
【０００９】 本発明の更なる他の実施形態において、ミトコンドリア病に関係する１以上の
症状を軽減または除去する方法が提供される。本発明の方法は、治療が必要な被
検体に、一般式Iで表される化合物（R1〜R5およびXは上記に定義したとおり）を
有効量投与することを含む。
【００１０】 同様に、本発明の他の実施形態において、ミトコンドリア病に関係する１以上
の症状を軽減または除去する方法であって、このような障害を有するまたは有す
る危険性がある被検体に、有効量のトリアセチルウリジンを投与することを含む
方法が提供される。
【００１１】詳細な説明 本発明は、トリアセチルウリジンおよび関連化合物等のピリミジンに基づくヌ
クレオシドがピリミジン生合成の低減が認められるミトコンドリア病の治療に効
果的である、という発見に基づく。本発明の方法は、現在最も一般的に用いられ
ているミトコンドリア病の治療法を改良したものである。これは、トリアセチル
ウリジン等のピリミジンに基づくヌクレオシドが、患者自身のピリミジン産生を
補うと共に、全身のピリミジンレベルを上昇させるからである。これは、結果的
に、in vivoの組織（特に神経組織、筋肉組織および臓器組織などの代謝負荷の
高い組織）の自然な代謝および生合成過程を維持するために役立つ。
【００１２】 １以上のピリミジンに基づくヌクレオシドの欠如は、今ではミトコンドリア病
として広義に分類されることができる数多くの障害に関与が認められてきた。ピ
リミジンに基づくヌクレオシドの全て（オロト酸を除く）は、ウリジンを出発化
合物として使用して合成することができる。従って、ウリジンの欠損は、他の全
てのピリミジンに基づくヌクレオシドの欠損および多数の続発症をもたらし得る
。このことより、ウリジンを補うだけで（例えばトリアセチルウリジン等の投与
により）、多くの症状および病態に効果を発揮することができる。
【００１３】 本発明は、１以上のピリミジンに基づくヌクレオシドやその前駆物質等を投与
することによりミトコンドリア病を治療するための方法を提供する。
【００１４】 本発明による治療において想定される生物には、ピリミジン生合成経路を有す
るあらゆる生物、例えばヒト、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコまたはイヌ科などの哺
乳動物等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】 本明細書中で使用される「ピリミジンに基づくヌクレオシドおよびその前駆物
質」には、以下の一般式（I）で表される化合物が含まれる；
【化７】 [式中、 Ｒ１はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ２はH、CO2H、または以下の一般式（II）で表される基であり、
【化８】 （式中、Xは、H、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択さ
れる置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アル
キニルであるか、またはXはHであり）、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、ハロゲン
およびHからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカ
ルボニルであり、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはHで
はない]。
【００１６】 本発明の実施で使用することが想定されるアルキルカルボニル基Rには、アミ
ノ酸のカルボニル誘導体（即ち該アミノ置換基が該アルキルカルボニルのα炭素
上にある場合）、モノカルボン酸のカルボニル誘導体、ジカルボン酸のカルボニ
ル誘導体等が含まれる。本発明の１つの態様において、本発明の実施で使用する
ことが想定されるジカルボン酸置換基は、約3〜22個の炭素を有する。
【００１７】 本発明の実施において置換体として使用することが想定されるアミノ酸のカル
ボニル誘導体としては、グリシン、L体のアラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス
チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス
チジン、カルニチン、オルニチン等のカルボニル誘導体が挙げられる。
【００１８】 一般式Iで表される化合物の例としては、トリアセチルウリジン、テトラアセ
チルシチジン、トリアセチルオロト酸エステル、およびこれらの類似体等が挙げ
られる。本発明の現在のところ好適な態様では、ピリミジンに基づくヌクレオチ
ドはトリアセチルウリジンである。
【００１９】 簡単に示すために、一般式Ｉは、天然に存在するD体の立体配置の活性化合物
を示すが、本発明は、特に記載しない限り、異性体（例えばケト−エノール互変
異性を示す化合物）、L体の立体配置の化合物、ならびにDおよびL体の立体配置
の化合物の混合物も包含する。天然に存在するD体の立体配置がここでは好適で
ある。
【００２０】 本発明の化合物は、その製薬上許容しうる塩の形で存在し得る。例えば、アル
カリ金属のナトリウムやカリウムなどの塩、マンガン、マグネシウムもしくはカ
ルシウムなどのアルカリ土類金属塩、またはアンモニウムもしくはテトラアルキ
ルアンモニウム塩、即ちNX’4+（X’はC1-4）が挙げられるが、これらに限定さ
れない。製薬上許容しうる塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し望まし
くない毒性効果を付与しない塩である。
【００２１】 本発明の他の実施形態において、ミトコンドリア病の治療法、およびミトコン
ドリア病に関係する症状を軽減するもしくは取り除くための方法は、１以上のビ
タミンおよび補因子の投与をさらに含む。本発明に使用することが想定されるビ
タミンとしては、チアミン（B1）、リボフラビン（B2）、ナイアシン（B3）、ピ
リドキシン（B6）、葉酸塩、シアノコバラミン（B12）、ビオチン、パントテン
酸等が挙げられる。本発明に従って使用することが想定される補因子としては、
補酵素Q、ピルビン酸カルシウム等が含まれる。
【００２２】 本発明の方法は、全てのミトコンドリア病、特にピリミジン欠損に関連する疾
患、および最も具体的にはウリジンの欠損に関連する疾患の治療における使用が
考えられる。本発明に基づく治療に想定される特定のミトコンドリア病には、ME
LAS(乳酸血症および発作様エピソードを伴うミトコンドリア性脳性筋障害)、MER
RF（ミオクローヌス、てんかん、および赤筋繊維の筋障害）、NARP/MILS（神経
性筋衰弱、失調症、色素性網膜炎/母系遺伝性リー症候群）、LHON（レーバー遺
伝性視神経萎縮障害）「ミトコンドリア性視覚消失」、KSS(キーンズ・セイアー
症候群)、PMPS（ピアーソン骨髄-膵臓症候群）、CPEO(慢性的進行性外眼筋麻痺
症)、リー症候群、アルパーズ症候群、多発性mtDNA欠失症候群、MtDNA欠乏症候
群、複合体I欠損、複合体II（SDH）欠損、複合体III欠損、シトクロムcオキシダ
ーゼ（COX、複合体IV）欠損、複合体V欠損、アデニンヌクレオチドトランスロケ
ーター（ANT）欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）欠損、乳酸血症を伴う
エチルマロン酸尿症、乳酸血症を伴う3-メチルグルタコン酸尿症、感染中の衰弱
を伴う難治性てんかん、感染中の衰弱を伴うアスペルガー症候群、感染中の衰弱
を伴う自閉症、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、感染中の衰弱を伴う脳性麻痺、
感染中の衰弱を伴う失読症、母系遺伝性血小板減少症および白血病症候群、MNGI
E（ミトコンドリア性の筋障害、末梢および自律神経障害、胃腸機能不全ならび
にてんかん）、MARIAHS症候群（ミトコンドリア性の失調症、再発性感染、失語
症、低尿酸血症/ミエリン形成減少症、発作、およびジカルボン酸尿症）、ND6ジ
ストニー、感染中の衰弱を伴う周期性嘔吐症候群、乳酸血症を伴う3-ヒドロキシ
イソブチル酸尿症、乳酸血症を伴う真性糖尿病、ウリジン応答性神経系症候群（
URNS）、家族性両側線条体壊死（FBSN）、アミノグリコシド関連難聴、拡張型心
筋症、脾リンパ腫、ウォルフラム症候群、多発性ミトコンドリアDNA欠失症候群
、ならびに尿細管性アシドーシス/糖尿病/運動失調症候群が含まれる。
【００２３】 本発明の他の態様は、以下の原因（ただしこれらに限定されない）によりミト
コンドリア病に罹った哺乳動物（例えばヒトなど）を治療する方法である：外傷
後の頭部損傷および脳水腫、発作（本発明の方法は再灌流障害の予防または予防
に有用である）、アルツハイマー性痴呆、レーヴィ小体痴呆、ハンティングトン
病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、肝腎症候群、急性肝不全、NASH（非
アルコール性脂肪肝）、真性糖尿病（特にII型）、癌の抗-転移/前分化（prodif
ferentiation）治療、特発性うっ血性心不全、心房細動（非心臓弁膜性）、ウォ
ルフ‐パーキンソン‐ホワイト症候群、突発性心臓ブロック、急性心筋梗塞症に
おける再灌流障害の予防、家族性偏頭痛、過敏性腸症候群、非-Q波心筋梗塞の2
次的予防、月経前緊張症候群、肝腎症候群における腎不全の予防、抗リン脂質抗
体症候群、子癇/前子癇、卵休止（Oopause）不妊症、虚血性心臓病/アンギナ、
ならびにシャイ‐ドレーガーおよび分類されていない自律神経障害症候群。
【００２４】 更に他の実施形態において、薬理学的薬物に関連する副作用に伴うミトコンド
リア病の治療方法が提供される。ミトコンドリア病に関連する薬理学的物質のタ
イプには、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、DHODの阻害剤等が含まれる
。特定の逆転写酵素阻害剤としては、アジドチミジン（AZT）、スタブジン（D4T
）、ザルシタビン（ddC）、ジダノシン（DDI）、フルオロヨードアラウラシル（
FIAU）等が挙げられる。特定のプロテアーゼ阻害剤としては、リトナビール(RIT
ONAVIR、商品名）、インディナビール（INDINAVIR、商品名）、サキナビール(SA
QUINAVIR、商品名）、ネルフィナビール(NELFINAVIR、商品名）等が挙げられる
。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHOD）の特定の阻害剤としては、レフル
ノマイド(LEFLUNOMIDE、商品名）、ブレキナール(BREQUINAR、商品名）等が挙げ
られる。
【００２５】 ミトコンドリア病のある種の症状は、１以上のピリミジン関連欠損に関係し得
るため、本発明の他の実施形態において、ミトコンドリア病に関係する１以上の
症状を軽減または除去するための方法が提供される。ミトコンドリア病に関係す
る症状としては、尿細管性アシドーシス（RTA）、視力障害、痴呆、発作、心筋
症、骨格筋障害、末梢筋障害、自律神経性筋障害等が挙げられる。
【００２６】 ミトコンドリア病は、それらが特定のミトコンドリアに特異的な生合成経路に
及ぼす影響によって分類することができる。従って、本発明の他の実施形態にお
いて、ミトコンドリアの生合成経路の混乱または欠陥の結果として生じるミトコ
ンドリア病の治療方法が提供される。ミトコンドリアの一次的生合成経路は、ピ
リミジン生合成のための経路である。本発明の方法は、ピリミジン、ピリミジン
類似体、その前駆体の投与を含むので、本発明の方法による治療のために考えら
れる生合成経路は、ピリミジン（ウリジン、チミジン、シトシン等を含む）の生
合成経路を含む。ピリミジン生合成経路における特定の欠損には、目的の経路の
中の特定の酵素に関連する欠損が含まれる。このような欠損としては、酵素の欠
如、酵素発現の低減、活性が低下したもしくは活性を持たない欠陥（例えば突然
変異）酵素などが含まれる。特定の酵素としては、ジヒドロオロト酸デヒドロゲ
ナーゼ（DHOD）、ウリジンモノリン酸シンテターゼ（UMPS）等が挙げられる。
【００２７】 本発明はさらに、一般式Iで表されるピリミジンに基づくヌクレオシドやその
類似体等を含む単位剤形（unit dosage form）を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】 本明細書中で使用されるものとして記載された活性成分は、このような組成物
を経口、直腸、または非経口（例えば静脈内、筋肉内、動脈内、腹膜内等）によ
る、または吸入経路、浸透圧ポンプ、表面塗布、眼球（opthalmic）等による送
達を行い易くするために選択された、製薬上適切なビヒクルを用いて製剤化する
ことができる。
【００２９】 軟膏とは、活性成分を脂肪基剤、蝋基剤、または合成基剤に組み込んで構成さ
れる半固形調製物である。
【００３０】 適切なクリームの例としては、油中水および水中油型エマルジョンが挙げられ
るが、これらに限定されない。油中水型クリームは、セチルアルコールまたはセ
トステアリルアルコール等の脂肪族アルコールや乳化剤ワックスの特性（ただし
これらに限定されない）に類似の特性を有する適切な乳化剤を用いて調製するこ
とができる。水中油型クリームは、セトマクロゴール（cetomacrogol）乳化剤ワ
ックス等の乳化剤を用いて調製することができる。適切な特性としては、エマル
ジョンの粘性、および広範囲のpHにわたって物理的かつ化学的な安定性を変える
能力が挙げられる。水溶性もしくは水混和性のクリーム基剤は、保存剤系を含ん
でいても良く、また許容可能な生理的pHを維持するために緩衝化することもでき
る。
【００３１】 上記表面塗布による投与方法の他に、本発明の化合物の全身投与のための様々
な方法がある。このような手段の１つは、その被検体が吸入する、該活性化合物
を含む呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁液を含む。該活性化合物は、肺を介し
て血流中に吸収され、薬学的に有効な量が体循環に接触する。呼吸に適した粒子
は、液体または固体であっても良く、吸入した際に口および喉頭を通れるくらい
十分小ささな粒子サイズを有する。一般的に約1〜10ミクロン、より好ましくは1
〜5ミクロンの粒子のサイズが、呼吸に適したサイズであると考えられる。
【００３２】 被検体に該活性化合物を全身投与する他の手段は、液体製剤の点鼻剤、または
被検体が吸入する呼吸に適した粒子の鼻腔内スプレーの形での、液体/液体懸濁
液の投与を含む。鼻腔内スプレーまたは点鼻剤を生産するための該活性化合物の
液体医薬組成物は、当業者に公知の技法によって、活性成分を、適切なビヒクル
（発熱性物質を除去した滅菌蒸留水または滅菌食塩水など）と組合せることによ
り、調製することができる。
【００３３】 該活性化合物の全身投与の他の手段は、得られる製剤が本明細書中で使用され
ることが想定される活性成分を、鼻腔内、腸内又は非経口投与に適した有機もし
くは無機担体または賦形剤との混合物として含有する、一般式Iで表される化合
物を含む医薬組成物が固体、液体、エマルジョン、分散液、ミセル、リポソーム
などの形での経口投与を含む。該活性成分は、例えば通常の非毒性の、製薬上も
しくは生理学上許容しうる担体と混ぜ合わせて、錠剤、ペレット、カプセル、ト
ローチ剤、菓子錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末剤もしくは顆粒剤
、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、硬もしくは軟カプセル剤、カプレット（
caplet）もしくはシロップ、またはエリキシル剤、および使用に適するその他の
剤形を調製することができる。使用することができる担体には、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コー
ンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、じゃがいもデンプン、尿素、中鎖トリ
グリセリド、デキストラン、および固体、半固体もしくは液体形状の調製物の製
造で使用するのに適した他の担体が含まれる。さらに補助剤として、安定化剤、
増粘剤、および着色剤を使用してもよい。本明細書中で使用することが想定され
る活性化合物は、投与すると所望の効果を発揮するのに十分な量（すなわち治療
上有効な量）で、医薬製剤の中に含まれる。
【００３４】 粉末剤、溶液、懸濁液、または錠剤は、経口送達系の開発に従事する当業者が
従来の基準を用いて選択することができる生理学的に適合性のあるビヒクルの中
に、活性成分を含む。例えば、このような製剤は、医薬として優れ、かつ口に合
うように、香味剤（ペパーミント、ヒメコウジやチェリーの油など）、着色剤ま
たは保存剤等から選択される１種以上の物質を含むことができる。また、活性成
分を非毒性の製薬上許容しうる賦形剤との混合物中に含む錠剤も、公知の方法に
よって製造することができる。使用される賦形剤としては、例えば（1）炭酸カ
ルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の不活性希釈剤
、（2）コーンスターチ、じゃがいもデンプン、アルギン酸等の顆粒化および崩
壊剤、（3）トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチン、アラビアゴム等の
結合剤、ならびに（4）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク等の
潤滑剤がある。錠剤は、コーティングしなくても良いし、または胃腸管内におけ
る崩壊および吸収を遅らせて長時間作用を持続させるために公知の技法によりコ
ーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジス
テアレート等の時間遅延化物質を使用することができる。また、錠剤は、米国特
許第4,256,108号、第4,160,452号、および第4,265,874号（これらは、本明細書
中に参考として組み込まれる）に記載された技法によってコーティングし、制御
放出される浸透治療錠剤（osmotic therapeutic tablet）を形成することもでき
る。
【００３５】 経口用の製剤が硬質ゼラチンカプセルの形状である場合、活性成分を不活性固
体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなど）と混合す
ることができる。また該製剤は、水または油性媒質（例えばピーナッツオイル、
流動パラフィン、オリーブオイル等）と活性成分とが中で混合されている軟ゼラ
チンカプセルの形状であっても良い。
【００３６】 被検体への活性化合物の全身投与の他の手段は、治療上有効な量の該化合物が
体循環に到達するようになっている、該活性化合物の坐剤を含む。
【００３７】 医薬組成物中に含まれる活性化合物（すなわち一般式Iで表されるピリミジン
に基づくヌクレオシド）の量は、被検体においてミトコンドリア病の徴候および
症状を改善するのに十分な量であり、約0.5g/m2/日〜約20g/m2/日、より好まし
くは約2g/m2/日〜約10g/m2/日であり、さらに好ましい実施形態においては、約6
g/m2/日である。本明細書中で使用される単位「m2」とは、表面積（SA）を表し
、以下の式によって決定される：SA（m2）＝（高さ（cm））0.75×（重量kg）0. 425 ×71.84÷10,000。
【００３８】 投与される活性化合物の特定の製剤の可溶性によって、ミトコンドリア病の徴
候および症状を改善するための一日の服用量は、１〜数回の単位用量に分割する
ことができる。（例えば）、トリアセチルウリジンの一日あたりの合計服用量は
、最高で１日5回までの投薬処方とすると、被検体の年齢および状態に応じて１
日当り1〜20グラムであり、或いは、急に病状の悪化を解決するためには必要に
応じて投与される。
【００３９】 本発明に従って任意で投与される補因子およびビタミンは、適当な１日あたり
の投与量で与えられるものとする。本発明の方法に従って投与されると想定され
る１日あたりの投薬量を、表１に記載する。
【表１】
【００４０】 当業者には理解できるとおり、上記投与量は実質的に一般的なもので、個々の
被検体の必要に応じて、医療の専門家の適切な処置によって、被検体の年齢、体
重、サイズ、状態等を考慮して、調整することができる。
【００４１】 一般式Iで表される化合物は、当業者に周知である方法によって、および公知
の手法F.J.M.Rajabalee, Angew. Chem. Int.編, vol. 10, p.75(1971)に従って
、作製することができる。幾つかの化合物は、例えばSigma Chemical Company（
PO Box 14508, St. Louis, MO63178）より市販されている。
【００４２】 以下、本発明について、以下の非限定的な実施例を参照してより詳細に記載す
る。
【００４３】実施例 実施例１：トリアセチルウリジンを用いたミトコンドリア病の治療 患者：ミトコンドリア性尿細管性アシドーシス（RTA）を患う4人の患者を検査
した。ミトコンドリア性RTAはしばしば近位（II型）または遠位（I型）細管性疾
患として単純に分類できないことがある。なぜなら、ミトコンドリア性RTAの患
者はしばしばモザイク様であって両方の表現型の特徴を発現し、これは高塩素性
（非アニオンギャップ）代謝アシドーシスにつながるからである。
【００４４】 患者No.１は、リー症候群、乳酸血症、および複合体I欠損を有する2歳の女児
であって、彼女は腎臓のアルカリの低下を補い、血清中の重炭酸イオンを20mEg/
lを超えるレベルに維持するために200mEq/日のNaHCO3を必要とし、1+蛋白尿およ
びヒドロキシプロリン血症を伴う重度のアミノ酸尿症を有していた。
【００４５】 患者No.2は、リー症候群、および複合体IV（COX）欠損を有する3歳の女児であ
り、彼女もまた200mEq/日のNaHCO3を必要としていた。
【００４６】 患者No.3は、リー症候群、乳酸血症、1+蛋白尿、およびピルビン酸デヒドロゲ
ナーゼ（PDH）欠損を有する2歳の男児であり、彼は最高で210mEq/日のNaHCO3ま
でを必要としていた。
【００４７】 患者No.4は、3-ヒドロキシイソブチル酸性尿症、乳酸血症および脳性筋障害を
有する11歳の男児であり、彼は468mEq/日のNaHCO3を必要としていた。
【００４８】 方法：血液および尿の電解質、クレアチニン、pH、尿検査および静脈血ガスを
、治療の前後に検査した。定量できる尿中アミノ酸および有機アミノ酸も得た。
経口重炭酸ナトリウムの前投与（pre-enrollment）用量を、トリアセチルウリジ
ン治療の最初の３日間続けた後、20mEq/lを超える血清重炭酸イオンを維持する
よう調節しながら毎週用量を減らした。
【００４９】 治療：患者にトリアセチルウリジン2g/m2を経口で(PO)1日3回(TID)与えた。
【００５０】 結果：患者No.1は、治療後24時間以内にRTAが完全に良くなり、重炭酸塩を更
に経口投与しなくても、20mEq/lを越える血清重炭酸イオンを維持したままであ
った。また、2週間以内に彼女のヒドロキシプロリン尿症は完全に消えた。
【００５１】 患者No.2における尿中重炭酸イオンの低下は、最初は99mEq/lであった。重炭
酸イオンの排泄率（FEHCO3）は、治療前は9.3％であった。トリアセチルウリジ
ンで治療を行った36時間後には、尿中の重炭酸イオンの低下は検出不可能となっ
た（＜5mEq/l）。治療の3週間後には、正常な血清重炭酸イオンを維持するため
に、この患者の重炭酸イオンの準備投与用量のたった25％しか必要としなかった
。
【００５２】 患者No.3における尿中重炭酸イオンの低下は、59mEq/lであった。FEHCO3は、
治療前は10.0％であった。トリアセチルウリジンで治療を行った36時間後には、
尿中の重炭酸イオンの低下は検出不可能となった（＜5mEq/l）。治療の3週間後
、この患者は、彼の以前の重炭酸イオン投与量のたった10％しか必要としなかっ
た。
【００５３】 治療の1週間後、患者No.4の経口重炭酸イオン必要量は35％減少した。治療は
続いている。
【００５４】 結論：トリアセチルウリジンで治療したミトコンドリア病患者4人のうち4人に
おいて、尿細管性アシドーシスは治癒または劇的に改善された。
【００５５】実施例２：MARIAHS症候群に罹患した被検体へのトリアセチルウリジンの投与に
よる治療 患者：CMZは、ミトコンドリア性失調症、再発性感染症、失語症、低尿酸血症/
ミエリン形成減少症、および発作（MARIAHS症候群）を有し、１歳の時から治療
を受けている子供である。症状は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ酵素（de
novoピリミジン合成における律速段階）における一次的な欠損を示し、これは
、外因性ウリジンへの機能的な依存につながり得る。
【００５６】 治療：３歳のときからウリジンによる治療を始めた。4.5歳のときに、治療剤
をウリジンがより簡単に吸収される形態であるトリアセチルウリジンにかえた。
【００５７】 結果：CMZは元気になった。彼女の発作は月２回から２ヶ月に１回に減少した
。運動および言語の発達はめざましく改善した。彼女はアルファベットを学び、
色が分かり、２つの単語からなる文章を使い始めた。軽度の躯幹運動失調症は続
いている。ウリジンに対する20ヶ月後の追跡的脳MRIでは、彼女の白質性疾患に
進行は見られなかった。トリアセチルウリジンの開始後10日以内にさらに１回発
作が確認されたが、生化学的、血液学的、または臨床学的毒性は見られなかった
。最初のトリアセチルウリジンの用量は0.1g/kg/日であった。投薬量を0.2g/kg/
日まで増やして２ヶ月以内に、表現的言語の獲得が急速に増加し、以前は広範囲
で見られた失調性歩行の範囲が狭くなった。彼女は最近、0.3g/kg/日まで用量を
増やし、0.75gのピルビン酸カルシウムTIDでの治療を開始した。
【００５８】 結論：トリアセチルウリジンの投与によるMARIAHS症候群の治療は、患者の状
態の劇的な改善、および総合的症状の著しい軽減をもたらす。
【００５９】実施例３：ミトコンドリア病の様々な症状および家族性履歴を有する被検体への トリアセチルウリジンの投与による治療 患者：KLは、発作様エピソード、失調症、および脳障害につながるミトコンド
リア病を患う彼女の息子の診断後に初めて研究者の注目を集めた成人である。ト
リアセチルウリジンの投与前に、KLは再発性腎盂腎炎、感染随伴性好中球減少症
、片麻痺性/無相性偏頭痛、大発作、QIDカテーテル法（QID catheterization）
を必要とする神経原性腸および膀胱障害、胆道共同運動障害（biliary dyssyner
gia）、嚥下障害およびpc咳、多発性末梢および自律性神経障害、有痛性感覚消
失、SVTおよび頻脈徐脈症候群を伴う心伝導障害、重度の起立性低血圧症、起座
呼吸、および立ち止まらないでひと続きの階段を登ることができない機能的能力
の低下、および感覚神経中枢の鈍りによるエピソードおよび数時間〜数日間続く
記憶低下を伴う認識機能の低下に悩んでいた。
【００６０】 治療：KLは、0.05g/kg/日の投薬量でトリアセチルウリジンによる治療を開始
した。
【００６１】 結果：トリアセチルウリジン投与開始以来、KLは、発作や偏頭痛を経験してい
ない。ある程度のしびれは続いているが、彼女の有痛性感覚消失は消え去った。
彼女はたいていの日は自発的に排泄することができ、１週間に１〜２回しかI&O
導尿管（I&O cath）を必要としなかった。胆道共同運動障害の痛みは消えた。ト
リアセチルウリジンの治療から6週間後、彼女は１マイルを全部歩くことができ
た（この作業は、機能的な能力が不十分だったため彼女が過去２年間行うことが
できなかったものである）。頻脈徐脈症候群は続いている。彼女は、50bpm未満
および140bpmを超える値にアラームが設定された運動用のデジタルパルスメータ
ーを腕に装着している。頻脈アラームは、以前は単に立ち上がるだけで鳴ってい
たのに、今では坂および階段のときだけ鳴る。徐脈アラームは、就寝中１週間に
2〜3晩、40sの割合で鳴る。彼女の感覚神経中枢ははっきりとし、彼女は、彼女
の記憶が「過去５年間で最も良い」と報告している。生化学的または血液学的毒
性は無かった。
【００６２】 トリアセチルウリジン療法の最初の10週間の間、KLの月経周期は4週間毎から2
週間毎へと短くなり、嚢胞性乳房疾患はやや悪化した。月経間のエストラジオー
ル、プロゲステロン、FSHおよびLHレベルは一貫して黄体期を示した。彼女は貧
血症にならなかった。彼女のHgbは13g/lで安定していた。10週間後、トリアセチ
ルウリジンまたは他の薬物に変更を加えることなく、彼女の月経周期は正常に戻
った。彼女は現在0.1g/kg/日のトリアセチルウリジンおよび0.75gのピルビン酸
カルシウムTIDの投与を受けている。
【００６３】実施例４：多発性ミトコンドリア欠失症候群に罹患した被検体へのトリアセチル ウリジンの投与による治療 患者：SFは４歳の頃より難治性てんかんを患う11歳の少年である。５年生の頃
、彼はリトルリーグ野球をプレーすることができた。その後彼は、多発性ミトコ
ンドリアDNA欠失症候群と思われる病気に罹っていることが分かった。この障害
は、多数の欠失を有するミトコンドリアDNAのコピーを産生し、多くの症状につ
ながる可能性がある。SKは衰弱しはじめた。彼は、漸増性てんかんのために2 IC
Uに入院し、その後4ヶ月の間、鎮痙用の投薬処方に7回の変更を行った。彼は、
毎晩8〜10回大発作を起こし、朝はたいてい発作後の余韻を残していた。また彼
は、上唇自動性（upper lip automaticity）も発症した。
【００６４】 治療：この患者にまず0.05g/kg/日のトリアセチルウリジンを１週間投与し、
その後１週間は0.16g/kg/日を、次に0.24g/kg/日を投与した。
【００６５】 結果：彼の発作および不随意の上唇の動きは、彼の上唇自動性が現れてから最
初の３日間で完全に止まった。彼のテグレトール（tegretol）は治療的レベル以
下（subtherapeutic）であることが分かったため（トリアセチルウリジン開始前
後の両方とも4μg/mlであった）、治療的レベルである8〜12μg/mlを達成するた
めに彼のテグレタール（tegretal）用量を増やし、彼のトリアセチルウリジンを
0.16g/kg/日に増やした。3週間後、彼のトリアセチルウリジンの用量を0.24g/kg
/日に増やして、0.5gのピルビン酸カルシウムTIDを加えた。これにより、彼の夜
行性発作活動に一過性の上昇が見られたが、その後３日後にはゼロに減った。数
週間の間、SFは学校に戻ってリトルリーグ野球を再びプレーすることができた。
【００６６】実施例５：リー症候群に罹患した被検体へのトリアセチルウリジンの投与による 治療 患者：CSは、リー症候群、乳酸血症、および尿細管性アシドーシスを患う2歳
の少女であり、彼女は選択的経皮胃瘻造設術管（PEG）を取り替えるための全身
麻酔から醒めた時に高血圧の危機および急性水腫に陥っていた。胃瘻造設術管は
、彼女の日々の重炭酸イオンの必要量が非常に多かった（25mEg/kg/日）ため、
彼女は重炭酸イオンを導入するために彼女の胃に管を入れないことには彼女の必
要量を満たすことができないという理由のみで必要であった。彼女はPEGの合併
症として肺炎を起こし、脊髄、中脳、および視床に、新しいリー症候群障害を発
症した。彼女はPEGを取り替えた後３日間、昏睡状態となった。
【００６７】 治療：CSはトリアセチルウリジンで救急治療を受けた。
【００６８】 結果：この患者の尿細管性アシドーシスはトリアセチルウリジン開始後12時間
以内に完全に回復した。彼女は更なる重炭酸イオンの補給を必要とせず、彼女の
アミン酸尿症は改善し、トリアセチルウリジンの2時間以内に血漿中のアミノ酸
は正常範囲に戻った。この間、連続的に非経口栄養補給を受けていた。生化学的
反応が良好であったにも関わらず、彼女は昏睡状態から目覚めることはなく、4
週間の末期疾患後に死亡した。
【００６９】 本発明はある好適な実施形態を参照して詳細に記載されたが、明細書中および
特許請求の範囲に記載された本発明の精神および範囲内で改変および変更が可能
であることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月２１日（２００１．１２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、 Ｒ1はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ2はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、
【化２】 （式中、Xは、H、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択さ
れる置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アル
キニルであるか、またはXがHであり）、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、およびハロ
ゲンからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカル
ボニルまたはHであって、ただし、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの少なくとも１つは
Hではない] で表される化合物を有効量投与することにより該障害を治療することを含む、上
記方法。
【化３】 [式中、 Ｒ1はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ2はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、
【化４】 （式中、XはH、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択され
る置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アルキ
ニルであり、またはXはHであり）、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、およびハロ
ゲンからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカル
ボニルまたはHであり、ただし、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの少なくとも１つはH
ではない] で表される化合物を有効量投与することにより該疾患を治療する、上記方法。
【請求項２７】 前記症状が、尿細管性アシドーシス（RTA）、視力障害、
痴呆、発作、心筋症、骨格筋障害、末梢筋障害または自律神経性筋障害である、
請求項２５または２６記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月５日（２００２．６．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、 Ｒ1はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ2はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、
【化２】 （式中、Xは、H、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択さ
れる置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アル
キニルであるか、またはXがHであり）、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、およびハロ
ゲンからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカル
ボニルまたはHであって、ただし、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの少なくとも１つは
Hではない] で表される化合物を有効量投与することにより該障害を治療することを含む、上
記方法。
【化３】 [式中、 Ｒ1はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ2はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、
【化４】 （式中、XはH、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択され
る置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アルキ
ニルであり、またはXはHであり）、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、およびハロ
ゲンからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカル
ボニルまたはHであり、ただし、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの少なくとも１つはH
ではない] で表される化合物を有効量投与することにより該疾患を治療する、上記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】 本発明の方法は、全てのミトコンドリア病、特にピリミジン欠損に関連する疾
患、および最も具体的にはウリジンの欠損に関連する疾患の治療における使用が
考えられる。本発明に基づく治療に想定される特定のミトコンドリア病には、ME
LAS(乳酸血症および発作様エピソードを伴うミトコンドリア性脳性筋障害)、MER
RF（ミオクローヌス、てんかん、および赤筋繊維の筋障害）、NARP/MILS（神経
性筋衰弱、失調症、色素性網膜炎/母系遺伝性リー症候群）、LHON（レーバー遺
伝性視神経萎縮障害）「ミトコンドリア性視覚消失」、KSS(キーンズ・セイアー
症候群)、PMPS（ピアーソン骨髄-膵臓症候群）、CPEO(慢性的進行性外眼筋麻痺
症)、リー症候群、アルパーズ症候群、多発性mtDNA欠失症候群、MtDNA欠乏症候
群、複合体I欠損、複合体II（SDH）欠損、複合体III欠損、シトクロムcオキシダ
ーゼ（COX、複合体IV）欠損、複合体V欠損、アデニンヌクレオチドトランスロケ
ーター（ANT）欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）欠損、乳酸血症を伴う
エチルマロン酸尿症、乳酸血症を伴う3-メチルグルタコン酸尿症、感染中の衰弱
を伴う難治性てんかん、感染中の衰弱を伴うアスペルガー症候群、感染中の衰弱
を伴う自閉症、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、感染中の衰弱を伴う脳性麻痺、
感染中の衰弱を伴う失読症、母系遺伝性血小板減少症および白血病症候群、MNGI
E（ミトコンドリア性の筋障害、末梢および自律神経障害、胃腸機能不全ならび
にてんかん）、MARIAHS症候群（ミトコンドリア性の失調症、再発性感染、失語
症、低尿酸血症/ミエリン形成減少症、発作、およびジカルボン酸尿症）、ND6ジ
ストニー、感染中の衰弱を伴う周期性嘔吐症候群、乳酸血症を伴う3-ヒドロキシ
イソブチル酸尿症、乳酸血症を伴う真性糖尿病、家族性両側線条体壊死（FBSN） 、 アミノグリコシド関連難聴、拡張型心筋症、脾リンパ腫、ウォルフラム症候群
、多発性ミトコンドリアDNA欠失症候群、ならびに尿細管性アシドーシス/糖尿病
/運動失調症候群が含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/426 31/426 31/4415 31/4415 31/455 31/455 31/47 31/47 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/51 31/51 31/519 31/519 31/525 31/525 31/7072 31/7072 31/708 31/708 31/714 31/714 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/00 3/00 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 13/12 13/12 21/00 21/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/28 25/28 27/02 27/02 35/02 35/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ // Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 LL10 LL18 4C086 AA01 AA02 BC18 BC28 BC50 BC67 BC82 BC83 CB09 CB28 DA03 DA39 EA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA02 MA13 MA17 MA28 MA35 MA38 MA43 MA52 MA55 MA56 MA58 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA15 ZA18 ZA21 ZA33 ZA36 ZA54 ZA81 ZA94 ZB27 ZC21 ZC41 ZC54 4C206 AA01 AA02 CB28 DA35 FA51 MA02 MA33 MA37 MA48 MA55 MA57 MA63 MA72 MA75 MA76 MA78 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA15 ZA18 ZA33 ZA36 ZA54 ZA81 ZA94 ZB21 ZB27 ZC41 ZC54

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ミトコンドリア病を治療するための方法であって、このよう
    な障害を有するもしくは有する危険性のある被検体に、以下の一般式I： 【化１】 [式中、 Ｒ１はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ２はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、 【化２】 （式中、Xは、H、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択さ
    れる置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アル
    キニルであるか、またはXがHであり）、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、ハロゲン
    およびHからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカ
    ルボニルであって、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはH
    ではない] で表される化合物を有効量投与することにより該障害を治療することを含む、上
    記方法。
  2. 【請求項２】 ミトコンドリア病を治療するための方法であって、このよう
    な障害を有するもしくは有する危険性のある被検体に、有効量の2’, 3’, 5’-
    トリ-O-アセチル-1-β-D-ウリジンを投与することを含む、上記方法。
  3. 【請求項３】 前記の任意に置換されたアルキルカルボニルが分枝状ではな
    く、約5〜22個の炭素原子を有する、請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記アルキルカルボニルが、グリシン、L体のアラニン、バ
    リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セ
    リン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
    ルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン、およびオルニチンからなる群より
    選択されるアミノ酸のカルボニル誘導体である、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記アルキルカルボニルが、約3〜22個の炭素を有するジカ
    ルボン酸のカルボニル誘導体である、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ミトコンドリア病が、ミトコンドリアDNAまたは核DNAに
    おける突然変異を含む、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ミトコンドリア病が、以下の： ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、MELAS(乳酸血症および発作様エピソ
    ードを伴うミトコンドリア性脳性筋障害)、MERRF（ミオクローヌス、てんかん、
    および赤筋繊維の筋障害）、NARP/MILS（神経性筋衰弱、失調症、色素性網膜炎/
    母系遺伝性リー症候群）、LHON（レーバー遺伝性視神経萎縮障害）「ミトコンド
    リア性視覚消失」、KSS(キーンズ・セイアー症候群)、PMPS（ピアーソン骨髄-膵
    臓症候群）、CPEO(慢性的進行性外眼筋麻痺症)、リー症候群、アルパーズ症候群
    、多発性mtDNA欠失症候群、MtDNA欠乏症候群、複合体I欠損、複合体II（SDH）欠
    損、複合体III欠損、シトクロムcオキシダーゼ（COX、複合体IV）欠損、複合体V
    欠損、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ANT）欠損、ピルビン酸デヒ
    ドロゲナーゼ（PDH）欠損、乳酸血症を伴うエチルマロン酸尿症、乳酸血症を伴
    う3-メチルグルタコン酸尿症、感染中の低下を伴う難治性てんかん、感染中の衰
    弱を伴うアスペルガー症候群、感染中の衰弱を伴う自閉症、注意欠陥過活動性障
    害（ADHD）、感染中の衰弱を伴う脳性麻痺、感染中の衰弱を伴う失読症、母系遺
    伝性血小板減少症および白血病症候群、MNGIE（ミトコンドリア性の筋障害、末
    梢および自律神経障害、胃腸機能不全ならびにてんかん）、MARIAHS症候群（ミ
    トコンドリア性の失調症、再発性感染、失語症、低尿酸血症/ミエリン形成減少
    症、発作、およびジカルボン酸尿症）、ND6ジストニー、感染中の衰弱を伴う周
    期性嘔吐症候群、乳酸血症を伴う3-ヒドロキシイソブチル酸尿症、乳酸血症を伴
    う真性糖尿病、ウリジン応答性神経系症候群（URNS）、家族性両側線条体壊死（
    FBSN）、アミノグリコシド関連性難聴、拡張型心筋症、脾リンパ腫、ウォルフラ
    ム症候群、多発性ミトコンドリアDNA欠失症候群、ならびに、尿細管性アシドー
    シス/糖尿病/運動失調症候群からなる群より選択される、請求項１または２記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 前記ミトコンドリア病がカルジオリピンの欠損である、請求
    項１または２記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ミトコンドリア病がピリミジン合成経路における欠損を
    含む、請求項１または２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ピリミジン合成経路における欠損がウリジン合成経路であ
    る、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記欠損が、ピリミジン合成経路における酵素の発現およ
    び/または活性の低減を含む、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記酵素が、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHOD）
    およびウリジンモノリン酸シンセターゼ（UMPS）からなる群より選択される、請
    求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ミトコンドリア病が正常レベル未満のウリジンレベル
    をもたらす、請求項１または２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ミトコンドリア病が、ある薬剤の投与前もしくは投与
    時に発症している、請求項１または２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記薬剤が逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤または
    DHODの阻害剤である、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記逆転写酵素阻害剤が、アジドチミジン（AZT）、スタ
    ブジン（D4T）、ザルシタビン（ddC）、ジダノシン（DDI）またはフルオロヨー
    ドアラウラシル（FIAU）である、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビール（RITONAVIR）
    、インディナビール(INDINAVIR)、サキナビール(SAQUINAVIR)またはネルフィナ
    ビール(NELFINAVIR)である、請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記DHOD阻害剤が、レフルノマイド(LEFLUNOMIDE)または
    ブレキナール(BREQUINAR)である、請求項１４記載の方法。
  19. 【請求項１９】 １種以上の補因子、ビタミン、またはこれらのうちの２種
    以上の混合物を投与することを更に含む、請求項１または２記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記補因子が補酵素Qまたはピルビン酸カルシウムのうち
    の一方または両方である、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ビタミンが、チアミン（B1）、リボフラビン（B2）、
    ナイアシン（B3）、ピリドキシン（B6）、葉酸塩、シアノコバラミン（B12）、
    ビオチンおよびパントテン酸からなる群より選択される、請求項１９記載の方法
    。
  22. 【請求項２２】 前記一般式（I）で表される化合物を、一日あたり約0.5g/
    m2〜20g/m2の用量で投与されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記一般式（I）で表される化合物を一日あたり約2g/m2〜
    10g/m2の用量で投与する、請求項１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記一般式（I）で表される化合物を一日あたり約6g/m2の
    用量で投与する、請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ミトコンドリア病に関連する１種以上の症状を軽減または
    除去するための方法であって、それを必要とする被検体に、以下の一般式（I）
    ： 【化３】 [式中、 Ｒ１はOH、NHCOCH3またはNH2であり、 Ｒ２はH、CO2Hまたは以下の一般式で表される基であり、 【化４】 （式中、XはH、C1〜3アルキル、OH、NH2およびハロゲンからなる群より選択され
    る置換基を有するC1〜C22アルキル、C1〜C22アルケニルもしくはC1〜C22アルキ
    ニルであり、またはXはHであり）、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、C1〜3アルキル、OH、NH2、ハロゲン
    およびHからなる群より選択される置換基で任意に置換されたC1〜C22アルキルカ
    ルボニルであり、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはHで
    はない] で表される化合物を有効量投与することにより該疾患を治療する、上記方法。
  26. 【請求項２６】 ミトコンドリア病に関連する１以上の症状を軽減または除
    去するための方法であって、このような障害を有するまたは有する危険性のある
    被検体に、有効量のトリアセチルウリジンを投与することを含む、上記方法。
  27. 【請求項２７】 前記症状が、尿細管性アシドーシス（RTA）、視力障害、
    痴呆、発作、心筋症、骨格筋障害、末梢筋障害または自律神経性筋障害である、
    請求項２５または２６記載の方法。
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