MX2007005835A - Uso de ribosa-cisteina para tratar hipoxia mejorando el suministro de glutationa y los niveles de atp en las celulas. - Google Patents
Uso de ribosa-cisteina para tratar hipoxia mejorando el suministro de glutationa y los niveles de atp en las celulas.Info
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Abstract
Se proporciona un metodo terapeutico que comprende tratar a un sujeto mamifero por hipoxia, con una cantidad de acido 2(R,S)-D-ribo-(1',2',3',4'-tetrahidroxi-butil)tiazolidino-4(R)-ca rboxilico (RibCys) o una sal de el aceptable farmaceuticamente, efectiva para mantener, para restaurar o aumentar tanto los niveles de ATP como los niveles de glutationa (GSH) en dicho tejido.
Description
USO DE RIBOSA-CISTEINA PARA TRATAR HIPOXIA MEJORANDO EL SUMINISTRO DE GLUTATIONA Y LOS NIVELES DE ATP EN
LAS CÉLULAS
Antecedentes de la ¡nvención Los mecanismos protectores de las células de mamífero contra estresantes exógenos y endógenos que generan radicales libres dañinos emplean la coenzima antioxidante glutationa (GSH). La GSH es importante para mantener la integridad estructural de las membranas celulares y de organelos y en la síntesis de microtúbulos y macromoléculas. Véase CD. Klassen er al. Fundamental and Applied Toxicoloqy, 5, 806 (1985). Se ha encontrado que la estimulación de la síntesis de GSH en células epiteliales renales y en células estomacales de rata protege las células de los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y de la serotonina, respectivamente. Por el contrario, se ha encontrado que la inhibición de síntesis de glutationa y el agotamiento de glutationa tienen los siguientes efectos: (a) viabilidad celular disminuida, (b) sensibilidad aumentada de las células a los efectos de la irradiación, (c) sensibilidad aumentada de células tumorales a la citólisis con peróxido, (d) síntesis disminuida de prostaglandina E y de leucotrieno C y (e) destrucción selectiva de tripanosomas en ratones. La biosíntesis de glutationa (GSH) involucra dos reacciones secuenciales que utilizan ATP y que son catalizadas por las enzimas ?-glutamilc?steína sintetasa y glutationa sintetasa (GSH-sintetasa)
usando los tres aminoácidos precursores ácido L-glutámico, L-cisteína, y glicina, como se muestra en la figura 1. Todos los reactantes a nivel de sustrato aparecen en concentraciones cercanas a la saturación de enzima in vivo, con la excepción de la L-cisteína, cuya concentración celular es excedentemente baja. Por lo tanto, la primera reacción en la cual se requiere la L-cisteína, es decir, la síntesis de ?-L-glutamil-L-cisteína, es el paso limitante de la tasa de biosíntesis de glutationa. Así, la disponibilidad de L-cisteína intracelular es un factor crítico en la biosíntesis global de GSH. En la síntesis de ATP por la ruta de salvamento de nucleótidos, los precursores nucleótidos que pueden estar presentes se convierten en AMP y posteriormente se fosforilan en ATP. La adenosina se fosforila directamente en AMP, mientras que la xantina y la inosina se ribosilan primero mediante 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) y luego se convierten en AMP. La ribosa se encuentra en la dieta normal solamente en cantidades muy bajas, y es sintetizada dentro del cuero por la ruta pentosa fosfato. En la ruta sintética de novo, la ribosa es fosforilada en PRPP, condensada con adenina para formar el producto intermedio monofosfato de adenosina (AMP). El AMP es fosforilado además por medio de uniones de alta energía, para formar difosfato de adenosina (ADP) y ATP. Durante el consumo de energía, el ATP pierde un enlace de alta energía para formar ADP, el cual puede ser hidrolizado en A;P.
El AP y sus metabolitos adenina, inosina e hipoxantina son difusibles libremente desde las células musculares y puede no estar disponible para una nueva síntesis en ATP por medio de la ruta de salvamento. La disponibilidad de PRPP parece controlar la actividad tanto de la ruta de salvamento como de la ruta de novo, así como también la conversión directa de adenina en ATP. La producción de PRPP a partir de glucosa por la vía de la ruta de fosfato pentosa parece estar limitada por la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). La glucosa es convertida por las enzimas tales como G6PDH en ribosa-5-fosfato y además fosforilada en PRPP, lo que aumenta las rutas de novo y de salvamento, así como también el uso de adenina.
Muchas condiciones producen hipoxia. Tales condiciones incluyen isquemia aguda o crónica cuando se reduce el flujo hacia el tejido debido a enfermedad arterial coronaria o a enfermedad vascular periférica, en donde la arteria es parcialmente bloqueado por las placas ateroescleróticas. En la patente estadounidense número 4,719,201, se describe que cuando el ATP es hidrolizado en AMP en el músculo cardiaco durante la isquemia, el AMP es metabolizado además en adenosina, inosina e hipoxantina, las cuales se pierden de la célula con la reperfusíón. En la ausencia de AMP, la refosforilación en ADP y ATP no puede tener lugar. Dado que los precursores fueron eliminados de la célula, la ruta de salvamento nucleótida no está disponible para recuperar los niveles de ATP. Se discute que cuando la ribosa se administra por perfusión intravenosa en un corazón que se recupera de la isquemia, la
recuperación de los niveles de ATP mejora La hipoxia transitoria ocurre con frecuencia en individuos que están siendo sometidos a anestesia yo a procedimientos quirúrgicos en los cuales el flujo de sangre hacia un tejido es interrumpido temporalmente La enfermedad vascular periférica puede ser imitada en claudicación intermitente cuando el espasmo arterial temporal ocasiona síntomas similares Finalmente, las personas que se someten a ejercicio físico intenso o que se encuentran en grandes alturas pueden hacerse hipóxicas La patente estadounidense número 6,218,366 describe que la tolerancia a la hipoxia puede aumentarse mediante la administración de ribosa antes del evento hipóxico La hipoxia o isquemia también puede agotar la GSH Por ejemplo, el ejercicio aeróbico extenuante también puede agotar los antioxidantes de los músculos esqueléticos, y algunas veces también de los otros órganos El ejercicio aumenta la carga oxidante del cuerpo llamando a los tejidos para generar más energía Producir más ATP requiere utilizar más oxígeno, y esto a su vez da como resultado mayor producción de radicales libres de oxígeno. Los estudios en seres humanos y en animales indican que la GSH es agotada por el ejercicio, y que para la persona que se ejercita habitualmente, la complementación con precursores de GSH puede ser efectiva para mantener los niveles de desempeño Véase L L Ji, Free Rad Biol Med , 18, 1079 (1995). Los daños a tejidos, tales como los de quemaduras, isquemia y
reperfusión, cirugía, choque séptico o trauma, también pueden agotar la GSH del tejido Véase, por ejemplo, K Yagí, Lipid Peroxides in Biology and Medicine, Academic Press, N Y (1982) en las páginas 223- 242, A Blaustem et al, Circulation, 80, 1449 (1989), H B Demopoulos, Pathology of Oxygen, A P Autor, ed , Academic Press, N Y (1982) en las páginas 127-128, J Vina er al , Bpt J Nutr , 68, 421 (1992), CD Spies er al , Cpt Care Med 22, 1738 (1994), B M Lomaestro er al , Annals Pharmacother 29, 1263 (1995) and P M Kidd, Alt Med Res , 2, 155 (1992) Se ha mantenido la hipótesis de que el suministro de L-cisteína a células de mamíferos puede elevar los niveles de GSH suministrando este precursor de GSH bioquímico a la célula Sin embargo, la cisterna por si sola es neurotóxica cuando se administra a mamíferos, y es degradada rápidamente En estudios previos, se demostró que la N-acetil-L-cisteína, L-2-oxot?azol?d?na-4-carbox?lato, asi como también 2(R,S)-n-prop?l-, 2(R,S)-n-pent?l- y 2(R,S)-met?l-t?azol?d?na-4R-carbox?lato puede proteger a los ratones de dosis hepatotóxicas de acetaminofén Véase H T Nagasawa et al , J Med Chem , 27, 591 (1984) y A Meister et al , patente estadounidense número 4,335,210 L-2-Oxot?azol?d?na-4-carbox?lato se convierte en L-cisteína por medio de la enzima 5-oxo-L-prol?nasa Como se ilustra en la figura 2, los compuestos de la fórmula 1, por ejemplo, en donde R = CH3, funcionan como formas de profármaco de L-cisteína (2), liberando este aminoácido sulfhídplo mediante abertura del anillo no enzimático e hidrólisis Sin embargo, la
disociación para producir L-cisteina, necesariamente libera una cantidad equimolar del aldehido (3), RCHO En los profármacos en los cuales R es un residuo aromático o un residuo alquilo, está presente el potencial de efectos tóxicos La patente estadounidense numero 4,868,114 describe un método que comprende estimular la biosíntesis de glutationa en células de mamífero poniendo en contacto las células con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1)
en donde R es un (CHOH)nCH2OH y en donde n es 1-5 El compuesto en donde n es 3 es ácido 2(R,S)-D-pbo-(r,2',3',4'-tetrah?drox?but?l)t?azol?dona-4(R)-carbox?l?co (Ribosa-Cis teína,
RibCys) Luego de la administración m vivo, la RibCys libera cisterna mediante hidrólisis no enzimática Se ha demostrado que la RibCys es efectiva para proteger contra toxicidad hepática y renal inducidas por acetammofén A M Lucus, Toxicol Pathol 28, 697 (2000) La RibCys también puede proteger al intestino grueso y al intestino delgado contra daños por radiación Véase M P Caroll et al Dis Colon Rectum, 38, 716 (1995) Se cree que estos efectos protectores se deben a la estimulación de biosíntesis de GSH, la cual eleva la
GSH intracelular. Sin embargo, existe una necesidad de métodos para restaurar o mantener reservas de GSH intracelular en tejidos de mamíferos sometidos a condiciones hipóxicas en las cuales la reserva de ATP necesaria para accionar la biosíntesis de GSH y sus precursores se agotan. Bree descripción de la ¡nvención La presente ¡nvención proporciona un método para tratar a un mamífero amenazado por una condición hipóxica (hipoxia) o afligido por ella, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (la):
(RibCys) o una sal de ella aceptable farmacéuticamente, efectiva para contrarrestar los efectos de dicha hipoxia en el tejido o tejidos de dicho mamífero. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula l(a) o una sal de él para preparar un medicamento útil para tratar a un mamífero, tal
como un ser humano, amenazado por una condición hipóxica (hipoxia) o afligido con ella. Si bien los niveles de glutationa disminuidos han sido implicados en una cantidad de condiciones hipóxicas, tal como se describió anteriormente, el uso de RibCys o sus sales para prevenir, contrarrestar o si no tratar tales condiciones no ha sido reportado. Se cree que simplemente administrar un precursor de GSH tal como cisteína, no será tan efectivo en muchos casos de hipoxia, cuando el agotamiento de depósitos de ATP contribuye a la inhibición de la biosíntesis de GSH. Así como también funciona como un profármaco para la cisteína, la administración de cantidades efectivas de RibCys puede suministrar cantidades de ribosa a tejidos con agotamiento de ATP que estimulan la síntesis in vivo de ATP y que también estimulan la síntesis de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, reducida). Esta coenzima suministra los electrones para la glutationa reductasa, la cual a su vez recicla la GSH oxida por medio de GSSG, en GSH libre, la cual reanuda su papel protector como cofactor para las enzimas antioxidantes en la célula. Opcionalmente, el compuesto (la) puede ser administrado con una cantidad adicional de ribosa libre. Opcionalmente, un medicamento que contiene el compuesto (la) puede contener una cantidad adicional de ribosa libre. Preferiblemente, la administración será mediante administración oral, particularmente en situaciones profilácticas o de pre-carga, pero la administración parenteral, tal como por inyección o por infusión, puede ser necesaria en algunas situaciones.
Breve descripción de los dibujos. La figura 1 ilustra la síntesis metabólica de la glutationa (GSH) a partir de ácido L-glutámico. La figura 2 ilustra la disociación in vivo de un compuesto de la fórmula 1 para producir cisteína y un aldehido. Descripción detallada de la ¡nvención Como se usa aquí, el término RibCys se refiere a ácido 2(R,S)-D-ribo-( ,2',3',4'-tetrahidroxibutil)t¡azol¡d¡na-4(R)-carboxílico, así como también a los enantiómeros 2R o 2S de (la), y a sus sales aceptables farmacéuticamente. Estas sales incluyen sales de metales alcalinos de la porción de ácido carboxílico, así como también sales de adición de ácido estables de la porción NH, incluyendo sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como citrato, malato, gluconato, glutamato, clorhidrato, sulfhidrato y similares. Como se usa aquí, el término "hipoxia" o "condición hipóxica" se define como una condición en la cual el oxígeno en uno o más tejidos de un mamífero disminuye por debajo de niveles fisiológicos, por ejemplo, hasta un nivel menos que óptimo. La hipoxia también incluye condiciones en las cuales los niveles de oxígeno disminuyen en los tejidos debido a estrés, tal como ejercicio aeróbico, presión de peso físico, anestesia, cirugía, anemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, enfermedad crónica, síndrome de fatiga crónica, trauma, quemaduras, úlceras de la piel, caquexia debido a cáncer y otros estados catabólicos y similares. La hipoxia también incluye
"isquemia" o "condiciones isquémicas" en las cuales los tejidos son privados de oxígeno debido a la reducción en el flujo sanguíneo, también debido a constricción en un vaso sanguíneo o bloqueo de él La isquemia y/o las condiciones isquémicas incluyen aquellas ocasionadas por enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, incluyendo cardiomiopatía alcohólica, angioplastia, colocación de stent, cirugía cardiaca, tal como cirugía de derivación o cirugía de reparación del corazón (cirugía "a corazón abierto"), trasplante de órgano, presión de peso prolongada sobre los tejidos (úlceras por presión o escaras), daño isquémico por reperfusión que puede ocasionar daño a órganos o tejido trasplantados, y similares La presente intención es efectiva para tratar el agotamiento de GSH y de ATP debido a hipoxia, y así aumentar el nivel de energía, resistencia y bienestar del sujeto, aún a pesar de que la causa subyacente de la condición hipóxica, tal como infección viral o bacteriana, exposición a toxinas bacterianas u otras, conteo bajo de glóbulos rojos, envejecimiento, cáncer o ejercicio continuado, no sea afectada El término "tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, incluye los efectos de la administración de RibCys tanto a pacientes sanos como afligidos con enfermedad crónica o aguda, e incluye inducir efectos protectores, así como también disminuir al menos un síntoma de una condición hipóxica pasada o en curso Las dosis efectivas de RibCys variarán dependiendo de la condición, edad y peso del paciente que va a ser tratado, de la
condición que va a ser tratada y de la vía de administración. Se ha encontrado que tanto la cisteína, liberada in vivo a partir de RibCys en modelos animales, y la ribosa, administrada directamente a sujetos humanos, son esencialmente no tóxicas en una amplia gama de dosis. Por ejemplo, se ha informado que la ribosa aumenta la capacidad para el ejercicio en sujetos humanos saludables cuando un adulto la toma oralmente en dosis de 8 a 10 g por día . Véase la patente estadounidense número 6,534,480. La RibCys administrada a ratones a 8 mmol/kg i.p., aumentó los niveles de glutationa en numerosos órganos, incluyendo el corazón (1.5x) y en el tejido muscular (2.5x). Véase, J.C. Roberts, Toxicol. Lett. 59, 245 (1991). De la misma forma, se ha encontrado que la RibCys en 8 mmol/kg suministra cantidades protectoras efectivas de cisteína a ratones expuestos a la ciclofosfamida. Esta dosis puede suministrar aproximadamente 70-80 g de ribosa y aproximadamente 60-70 g de cisteína a un humano adulto. Véase J.C. Roberts, Anticancer Res., 4, 383 (1994). A.M. Lucas er al., Toxicol. Pathol. 20, 697 (2000) informaron que las dosis de 2 g/kg de RibCys protegen a los ratones contra la toxicidad hepática y renal por acetaminofén. Se ha informado que las dosis de 1 g/kg de RibCys protegen a los ratones contra el daño intestinal inducido por irradiación (véase J.K. Rowe et al., Dis. Colon Rectum. 36, 681 (1993). J.E. Fuher (patente estadounidense número 4,719,201) informó que las dosis de ribosa de aproximadamente 3 g/día durante al menos 5 días, restauraron y mantuvieron efectivamente los niveles de ATP en perros sometidos a
isquemia (modelo de ataque cardiaco), dosis que suministraron aproximadamente 550-700 mg/kg de ribosa a un perro de 30 kg En la práctica clínica, estos compuestos, y sus sales aceptables farmacéuticamente, pueden administrarse en la forma de una forma de unidad de dosis farmacéutica que contenga el ingrediente activo en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente, el cual puede ser un diluyente sólido, semí solido o líquido También se puede administrar una unidad de dosis del compuesto sin un material portador Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas incluyen, sin limitarse a ellas, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones acuosas, suspensiones incluyendo concentrados, posomas y otras formulaciones de liberación lenta, asi como también formas de suministro transdérmico Típicamente, la forma de unidad de dosis incluye aproximadamente 0001 - 99% de la sustancia activa Los compuestos pueden suministrarse mediante cualquier medio apropiado, por ejemplo, por vía tópica, oral, parenteral Preferiblemente, la forma de suministro es un líquido o un sólido, tal como un polvo, que puede ser agitado en un líquido mgepble Los portadores farmacéuticos estándar para composiciones tópicas, orles o parenterales pueden usares, muchos de los cuales están descritos en Remmgton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co , Easton, Pa Por ejemplo, para su administración oral, los portadores o diluyentes aceptables farmacéuticamente pueden incluir manitol,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, glucosa, y carbonato de magnesio. Las composiciones orales pueden tener la forma de tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, formulaciones de liberación prolongada, y similares. Una tableta o cápsula típica puede contener de 40 a 99% de lactosa, de 1 a 2% de estearato de magnesio, y de 10 a 20% de almidón de maíz, junto con la sustancia activa (de preferencia aproximadamente desde 0.001 hasta 20%). Una solución acuosa puede contener hasta el nivel de saturación de RibCys o su sal, preferiblemente con una cantidad de ribosa añadida que es efectiva para prevenir o inhibir la disociación prematura in vitro. Para su administración parenteral, los portadores farmacéuticos apropiados pueden incluir agua, salina, dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, glicerol y similares. Las composiciones parenterales pueden tener la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones y similares. La administración parenteral usualmente es mediante inyección o infusión, la cual puede ser subcutánea, intramuscular o intravenosa. Eiemplo 1 Ácido 2(R,S)-D-ribo-1',2',3',4'-Tetrahidroxibutiltiazolidina-4(R.-carboxílico (RibCys). Este compuesto se sintetizó usando ribosa (Rib) tal como lo describe R. Bognar et al., Z. Liebiqs Ann. Chem.. 738, 68 (1970), cuya descripción está incorporada aquí mediante referencia. El producto fue recolectado para dar 4.71 g (rendimiento 92.2%) de
material amarillo claro, p.f. 149°-151° C. dec. [a]D25 -103.1° (c=0.52,
H2O); IR (KBr) v3220 (br, OH, COO"), 1610 cm'1 (COO ). Eiemplo 2 Estimulación de biosíntesis de glutationa en hepatocitos de rata asilados mediante profármacos de L-cisteína e inhibición mediante butionina sulfoximina (BSO) Se aislaron hepatocitos de rata siguiendo los métodos de P. O. Seglen, Exper. Cell Res., 74, 450 (1972). Después de la colocación final en placas, los hepatocitos fueron mantenidos en cultivo durante 24 h antes de su uso. Solamente se usaron cultivos primarios durante los estudios. Los hepatocitos se incubaron con profármacos de cisteína NAC y (la) durante un periodo de 4 h, y después de la eliminación del medio por aspiración, se enjuagaron las células con salina regulada fosfatada fría y se desproteinizaron con ácido sulfosalicílico al 5%. Se determinó el contenido total de GSH (GSH + GSSG) mediante una modificación del método de reciclaje de DTNB [5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico)] glutationa reductasa de F. Tietze, Anal. Biochem. 27, 502 (1969). La concentración de GSH en la muestra fue cuantificada determinando la tasa de ciclización (?OD a 412 nm/min) de la muestra. Para los estudios de inhibición con BSO, las células fueron pre-expuestas a BSO (0.20 mM) antes del tratamiento con los profármacos de L-cisteína. Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente: Tabla 1
Como puede verse a partir de la tabla 1, la RibCys elevó los niveles de GSH aproximadamente 1 7 veces con relación a los controles en estos hepatocitos La N-Acetil-L-cisteína (NAC), el fármaco que se utiliza actualmente para el tratamiento clínico de sobredosis de acetammofén, también aumentó los niveles de GSH en 30% en este sistema, pero requirió 25 veces la concentración de los profármacos de tiazolidina para una elevación comparable (Véase L F Prescott et al , Bpt Med J , 2, 1097 (1979), B J Lautenburg er al , J Clin Invest . 71, 980 (1983) y G B Corcoran et al , J_ Pharmacol Exp Ther .232, 864 (1985)) Esa biosíntesis de GSH fue estimulada por la liberación de su precursor bioquímico, L-cisteína, de los profármacos, fue indicada por experimentos realizados en la presencia de 020 mM de butionina solfoxima (BSO) O W Gpffith et al , J Biol Chem 254. 7558
(1979), han demostrado que el BSO es un inhibidor específico de gamma-glutamil cisteína sintetasa, la enzima responsable de catalizar el primer paso en la biosíntesis de GSH Los datos resumidos en la tabla 2 siguiente, demuestran que los niveles de GSH fueron disminuidos por este inhibidor aún en la presencia de RibCys, proporcionando así evidencia de que los niveles aumentados de GSH observados fueron indudablemente debidos a la biosíntesis de novo de GSH a partir de la L-cisteína proporcionada por los profármacos de tiazolidina Tabla 2
Eiemplo 3
La RibCys eleva la GSH en el corazón y en el tejido muscular Tal como lo informó J.C. Roberts er al., Toxicol. Lett. 59, 245 (1991), la RibCys elevó exitosamente los niveles de glutationa (GSH) en numerosos órganos de ratones CDF1 portadores de tumor. El contenido de GSH fue analizado 1, 2, 4, 8 y 16 h después de la administración de RibCys (8 mmol/kg, i.p.); diversos órganos lograron un contenido máximo de GSH en diferentes puntos de tiempo. La GSH en el hígado fue elevada 1.5 veces comparada con los controles no tratados en el punto de tiempo 16 h. También la GSH en el riñon fue máxima a las 16 h y logró valores de 1.6 veces los del control. La GSH en el músculo alcanzó niveles de 2.5 veces los de los animales de control, mientas que en la vejiga fue elevada 2.1 veces, y en el corazón 1.8 veces. Otros tejidos sometidos a prueba (bazo, páncreas, pulmón), mostraron un aumento de 1.1 a 1.2 veces en el contenido de GSH. La GSH en tumores L1210 implantados también se elevó solamente 1.2 veces. Eiemplo 4 Recuperación del trabajo cardiaco canino después de isquemia miocárdica global Tal como se informó en los ejemplos 1-2 de J.E. Foker (Patente estadounidense número 4,605,644), se encontró que las soluciones diluidas de ribosa en salina normal (0.9%) fueron efectivas para disminuir el tiempo de recuperación de ATP luego de isquemia miocárdica en el modelo canino. Por ejemplo, la infusión de una solución salina normal que es de 80 mM en ribosa a una tasa de
aproximadamente 1 mL/mm durante aproximadamente 2 horas, produjo una disminución de ocho veces en el tempo de recuperación de ATP Durante este periodo de tratamiento, aproximadamente 170 g de ribosa fueron introducidos en el sistema circulatorio, una dosis total de aproximadamente 550-700 mg de pbosa/kg de peso corporal La dosis apropiada para la recuperación óptima de los niveles de ATP y de la función cardiaca en un sujeto humano dado puede establecerse fácilmente mediante estudios empíricos, incluyendo análisis conocidos para niveles de ATP, función cardiaca y similares Si bien los estudios de los ejemplos de la patente estadounidense número 4,605,644 estuvieron dirigidos a mejorar la recuperación energética luego de isquemia cardiaca con soluciones que contenían ribosa libre, se espera que el presente método, que emplea el profármaco de cisteína/pbosa RibCys también sea aplicable a cualquier tejido u órgano que haya sufrido hipoxia, tal como un daño isquémico en donde el aumento de antioxidante y la recuperación de ATP podría ser útil Estas situaciones incluyen, sin limitarse a ellas infarto al miocardio, accidente cerebro vascular, trasplante de órgano con conservación de órgano, apoyo neonatal, deficiencias de sistema con múltiples órganos, choque y trauma resultante en circulación comprometida, y similares. Con frecuencia, aún la anestesia general no complicada puede dar como resultado algún grado de hipoxia y el procedimiento médico invasivo acompañante puede conducir a la aparición de radicales libres en el tejido traumatizado De manera similar, el ejercicio aeróbico en
individuos convalecientes o saludables puede conducir a agotamiento de ATP y a la aparición de radicales libres a partir de los oxidantes ambientales. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método mediante el cual se puede tratar tejido hipóxico de tal forma que gane y mantenga nuevamente los niveles normales de ATP, tanto para mejorar la supervivencia de tejido como para apresurar la recuperación corporal general. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente están incorporadas aquí mediante referencia. Si bien en la especificación precedente, esta invención ha sido descrita en relación con ciertas modalidades preferidas de ella, y muchos detalles han sido expuestos para propósitos de ilustración, será evidente para las personas hábiles en la técnica, que la invención es susceptible de modalidades adicionales, y que ciertos detalles descritos aquí pueden ser variados considerablemente sin apartarse de los principios básicos de la invención.
Claims (16)
1. El uso de RibCys o una sal de ella aceptable farmacéuticamente para mantener, restaurar o aumentar tanto los niveles de ATP como los niveles de glutationa de tal forma de tratar la hipoxia en un mamífero amenazado con una condición hipóxica, o afligido con ella.
2. El uso de la reivindicación 1 caracterizado además porque la hipoxia se debe a un daño isquémico.
3. El uso de la reivindicación 2 caracterizado además porque el daño isquémico es producido durante cirugía cardiaca, trasplante de órgano, angioplastia o colocación de stent.
4. El uso de la reivindicación 2, caracterizado además porque el daño isquémico se debe a enfermedad cardiovascular, cardiomiopatía, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, taquicardia o ¡squemia-reperfusión.
5. El uso de la reivindicación 1 caracterizado además porque la hipoxia se debe a anestesia, presión de peso física en el cuerpo, septicemia, accidente cerebro vascular, un procedimiento quirúrgico, quemadura, disfunción pulmonar, agotamiento físico o enfermedad crónica.
6. Un método terapéutico que comprende tratar a un mamífero sujeto a hipoxia con una cantidad de ácido 2(R,S)-D-ribo-(1',2',3,,4'-tetrahidroxibutil)tiazolidina-4(R)-carboxílico (RibCys) o una sal de él aceptable farmacéuticamente, efectiva para mantener, restaurar o aumentar tanto los niveles de ATP como los niveles de glutationa (GSH) en dicho tejido.
7. El método de la reivindicación 6, caracterizado además porque el mamífero es un ser humano.
8. El método de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado además porque la RibCys se administra oralmente.
9. El método de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado además porque la RibCys se administra por vía parenteral.
10. El método de la reivindicación 9, caracterizado además porque la RibCys se administra por vía intravenosa o intraperitoneal
11. El método de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado además porque el mamífero estuvo, está o estará sometido a daño por isquemia.
12. El método de la reivindicación 11, caracterizado además porque el tejido es tejido cardiovascular.
13. El método de la reivindicación 12, caracterizado además porque el tejido es tejido miocárdico.
14. El método de la reivindicación 11, caracterizado además porque dicho daño isquémico es producido durante cirugía cardiaca, trasplante de órgano, angioplastia o colocación de stent.
15. El método de la reivindicación 14, caracterizado además porque la solución de RibCys es infundida directamente en una cámara del corazón o es infundida por vía intravenosa.
16. El método de la reivindicación 11, caracterizado además porque la isquemia se debe a enfermedad cardiovascular, cardiomiopatía, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, taquicardia o isquemia-reperfusión 17 El método de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado además porque la hipoxia se debe a anestesia, presión de peso física en el cuerpo, septicemia, accidente cerebro vascular, un procedimiento quirúrgico, quemadura, disfunción pulmonar, agotamiento físico o enfermedad crónica 18 El método de la reivindicación 17, caracterizado además porque la presión de peso en el cuerpo ocasiona úlceras por presión 19 El método de la reivindicación 17, caracterizado ademas porque la enfermedad crónica se debe a infección viral 20 El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque la infección viral se debe a HCMV, VIH o EBV 21 El método de la reivindicación 18, caracterizado además porque la enfermedad crónica se debe a infección bacteriana 22 El método de la reivindicación 18, caracterizado además porque la enfermedad crónica es cáncer 23 Un método terapéutico que comprende administrar RibCys a un mamífero para aumentar la tolerancia del mamífero a la hipoxia, de tal forma que la ribosa y la cisteína se eleven en el tejido del mamífero durante el evento hipóxico 24 El método de la reivindicación 23, caracterizado además porque el mamífero es un ser humano 25 El método de las reivindicaciones 6, 7, 23 o 24, caracterizado además porque la RibCys se administra en una dosis de aproximadamente 10 hasta 150 gramos 26 El método de la reivindicación 23, caracterizado además porque la RibCys o sal de ella se administra al menos cinco minutos antes de la ocurrencia del evento hipóxico 27 El método de las reivindicaciones 6, 7, 23 o 24, caracterizado además porque la RibCys o sal de ella se administra en un vehículo liquido que contiene una cantidad de ribosa libre efectiva para inhibir la disociación in vitro de la RibCys antes de su administración
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