JPH02304084A - 抗ウイルス性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウィルス性薬剤に関する。この薬剤は、脂肪
酸ヌクレオシドおよびヌクレオシド同族体誘導体、およ
びヌクレオシドまたはヌクレオシド同族体のヒドロキシ
ル基よりもむしろアミノ基に脂肪酸基を有する対応する
化合物である。

生体内および試験管内の両方で抗ウィルス作用を示す多
数の化合物、とりねりグルコシドまたはグルコシド同族
体構造を有する種々のプリンおよびピリミジン誘導体が
知られている。

例をあげれば下記のとおりである。

（本頁以下余白） ＮＨ□ 天然ヌクレオシドの同族体である、これら全ての化合物
は、使用に際して制限された作用範囲を有し、試験管内
においてさえも制限された範囲のウィルスにのみ作用す
る。これらの作用形態は主とじて−・つまたは他の段階
におけるウィルス自己複製（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）
および集合（ａｓｓｅｍｂｌｙ）の妨害であり、この作
用をここでは自己複製妨害と云う。

これら薬剤は、ウィルスが細胞り（に存在するときはウ
ィルスを不活性化せず、かつ活性ウィルスの細胞から細
胞への伝搬にほとんど、または全く作用しない。

これに対して、特に内封されているウィルスを不活性化
し、伝搬を阻止することができる、異なる種類の薬剤が
ある。これら薬剤は長鎖状不飽和脂肪酸、およびエステ
ル、塩、アミドおよびグリセリドのような、これら酸の
誘導体を含む。これら薬剤の効能を、ここではウィルス
不活性化と云う。しかしながら、これら薬剤もまた、自
己複製に限られた禁止効果を示すにすぎない。

すなわちウィルス不活性化の主要な要素は、単にウィル
スを保護している外包の烈しい破壊の結果であると考え
られる。

本発明は、主としてＡＺＴ、　ＡＨＴおよびアシクロビ
イア誘導体に関して、しかしｄｄＣ，ｄｄＡ、　Ｄ４Ｔ
およびガンシクロビイア誘導体についても述べられた多
くの相異なる、しかし重複し、かつ相互に関連する態様
を有する。

最も広い意味において、本発明は、長鎖状でヌクレオシ
ドおよびヌクレオシド同族体の不飽和脂肪酸エステルま
たはアミド誘導体であり、脂肪酸アシル基がＷ／糖同族
体のヒドロキシルまたばアミノ基、またはヌクレオシド
またはヌクレオシド同族体のヘテロ環状基に直接結合し
ている新規な抗ウィルス性化合物を提供する。

脂肪酸はＣ：１６以上であり、好ましくはポリ不飽和物
であり、好都合にはリルイル、γ−リルニルまたは天然
産ｎ−９およびｎ−７系（Ｃ：１６以上）またはｎ−６
およびｎ−３系（Ｃ：１８以上）の他の不飽和長鎖状脂
肪酸アシル基である。

ヌクレオシド同族体の特定の例はＡＺＴおよびＡＨＴ、
および八ｃｖである。

本発明はその態様において、更に下記を提供する。

（ｉ）抗ウィルス剤が上記のような化合物の形状で用い
られるウィルス性感染の治療において、体内におよび脂
質障壁を越えて、特に消化管からリンパ系へ、または細
胞外液から細胞内へ、または脳血液障壁を越えて、また
は局所用製剤の経皮的伝搬を、または薬剤効果を低下さ
せるグルクロン化または他の代謝変異の阻止のための抗
ウィルス作用を促進する方法。

（ｉｉ　）上記のような目的のための薬剤の製造方法。

ここでこの薬剤は上記のような化合物単独で、または薬
学的に許容される希釈剤または担体を用いて製造される
。

本発明の第２の態様においては、ペントースヌクレオシ
ドの誘導体である化合物、またはペントースの代りに脂
環基を有し、この脂環基がペントースの５°の位置に相
当する位置にヒドロキシ置換炭素を有する同族体の誘導
体である化合物が提供される。

かかる誘導体はヌクレオシドの５゛位置または場合によ
っては同族体の相当するヒドロキシ置換炭素の位置にお
いて、上記した脂肪酸およびとりわけリノール酸、γ−
リルン酸、またはｎ−９およびｎ−７系（Ｃ：１６以上
）およびｎ−６およびｎ−３系（Ｃ：１８以上）の他の
不飽和長鎖状脂肪酸によって形成されたエステルである
。

特にこの態様においては、本発明はＡＺＴまたはＡＨＴ
、またはＡＣＶ、またはｄｄＡ、　ｄｄＣまたはＤ４Ｔ
をかかる化合物の形状において提供する。

本発明はその態様において更に下記を提供する。

（ｉ）自己複製禁止活性の損失なしで、」１記のような
促進または禁止によるウィルス感染を治療する方法。こ
こで抗ウィルス剤は５゛のような化合物または対応する
エステル誘導体の形状で用いられる。

（ｉｉ）かかる目的のための薬剤の製造方法。ここでか
かる薬剤は化合物単独で、または薬学的に許容される希
釈剤または担体を用いて製造される。

本発明の第３の態様においては、ＡＺＴおよび八ＩＩＴ
、またはｄｄＡ、　ｄｄＣまたはＤ４Ｔが、ヘルペスま
たは他のウィルス感染に対して活性な、上記した脂肪酸
および特にリノール酸、γ−リルン酸、またはｎ−６お
よびｎ−７系（Ｃ：１６以上）およびｎ−６およびｎ−
３系（Ｃ：１８以上）の他の不飽和長鎖状脂肪酸のエス
テル誘導体の形で提供される。

本発明はその態様において更に下記を提供ず（ｉ）ヘル
ペスウィルス感染、特に単純性ヘルペスおよび帯状ヘル
ペス疱疹または他の鋭敏性ウィルス感染の治療方法。こ
こでは、ウィルス感染患者にＡＺＴまたは＾ＩＩＴまた
はｄｄＡ、ｄｄｃまたはＤ４Ｔ誘導体の有効量が投与さ
れる。

（ｉｉ）ヘルペスウィルス感染、特に単純性ヘルペスお
よび帯状ヘルペス疱疹または他鋭敏性ウィルス感染の治
療のための薬剤の製造。

ここではＡＺＴまたはＡＨＴまたはｄｄＡ、ｄｄＣまた
はＤ　４　Ｔ　誘導体の単独が上記薬剤として、または
薬学的に許容される希釈剤または担体を用いて製造され
る。

本発明の第４の態様によれば、アシクロビイアまたはガ
ンシクロビイアが上記したような脂肪酸、再びとりわけ
リノール酸、γ−リルン酸、またはｎ−９およびｎ−７
系（Ｃ：１６以上）およびｎ−６およびｎ−３系（Ｃ：
１Ｂ以上）の他の不飽和長鎖状脂肪酸の抗ウィルス性エ
ステルまたはアミドの形状で提供される。

この態様に関して本発明は更に下記を提供する。

（１）ウィルス感染の治療方法。この方法によれば、ウ
ィルス感染患者にアシクロビイアまたはガンアシクロビ
イア誘導体のような誘導体の有効量が投与される。

（１１）ウィルス感染の治療のための薬剤の製造。

ここでは、アシクロビイアまたはガンアシクロビイア誘
導体のような誘導体が単独の薬剤として、または薬学的
に許容される希釈剤またば担体を用いて製造される。

（ｉｉｉ）上記のような治療方法、または薬剤の製造。

ここで感染が単純ヘルペスまたは帯状ヘルペスまたは他
の鋭敏性ウィルス感染である。

本発明の特異な態様は、また下記のように説明される。

（１）特定のヌクレオシド同族体抗ウィルス剤の特定の
誘導体、すなわち＾ＺＴおよびＡＨＴの上記ｎ−９系等
の長鎖状不飽和脂肪酸によるエステル。

これらエステルは新規化合物であると思われるが、しか
し本発明は、ＡＺＴおよびＡＨＴが不活性である、帯状
ヘルペスおよび単純性ヘルペスを含むヘルペスウィルス
に対する、これら化合物の適用をより詳細に述べる。従
ってこの態様においては、本発明は、これらエステルに
よるヘルペス感染の治療、またはかかる治療のための薬
剤の製造に関する。

（１１）特定の抗ウィルス性ヌクレオシド同族体の特定
の誘導体。すなわち、上述したｎ−９系等の長鎖状不飽
和脂肪酸によるアシクロビイアのエステルまたはアミド
である。

ＧＬＡ−アシクロビイアニスチルの式は、例えば下記の
とおりである。

１に こでＡＺＴまたはＡＨＴのペントース環は、環の１゛、
４°および５゛−炭素原子に対する当量で表わしである
。

ＧＬＡ−アシクロビイアアミドはプリン核のアミノ置換
基にＴ−リルオイル基を有し、ジーＧＬへ−アシクロビ
イアは両方のアミン置換基にγ−リルオイル基を有する
。

これら化合物も新規化合物と信じられる。しかし本発明
はウィルス感染、特にヘルペスウィルス感染をこれら化
合物により治療すること、および上記エステルを含む、
治療のために使用する薬剤の製造にある。

議論 脂肪酸ヌクレオシド誘導体は母体ヌクレオシド化合物と
は著しく異なる物理化学的性質を有する。本発明のヌク
レオシド誘導体はクロロホルムへの高い絶対溶解度を有
し、親油性であり、かつ大きなりロロホルムー水分配係
数を有する（本文中の第３表および第４表参照）。

脂肪酸ヌクレオシド誘導体は、新規な物理的および生物
学的性質の結果としての−・つ以上の下記利点を有する
。

１、抗ウィルス性および自己複製禁止活性の組合せ。

２、異なるウィルスに対する拡大された自己複製禁止活
性。

３、皮膚を通して、そして細胞中への高められた浸透性
（局所的処方）。

４、改善された薬理効果速度（とりわけ経口およびｉ、
ｖ、処方）。

これら利点を下記により詳細に論する。

ウィルスに対する二つの明確な作用形態を単一分子中に
組合せることができ、それが本発明の全ての化合物によ
って示されるとの観察は予期せざることであった。遊離
長鎖状不飽和脂肪酸が大抵の内封されたウィルスに対し
て抗ウィルス性であるが、トリグリセリドは抗ウィルス
性ではなく、従って明らかに成る種の化学結合がこのタ
イプの活性を妨害し、たとえばトリグリセリド形態にお
けるＬＡは脂肪酸成分の抗ウィルス活性を保持できない
。

ＧＬＡまたはＬＡのアシクロビイアエステＪしくＩＩＫ
５および６）もまたこの活性に欠けるが、しかしＡＫｓ
　１．２．３．４．１０．１１、Ｉ２および１３は全て
抗ウィルス性である。

本発明の化合物の第２の予期せざる性質は、これら化合
物をウィルス自己複製について試験管内試験で試験する
と母体ヌクレオシドの自己複製禁止活性を有することで
ある。多くの誘導体が５°−ヒドロキシエステルである
ので、このことは驚くべきことである。

ＡＺＴおよびＡＣＶについては、細胞内生物学的活性型
は５゛−ヒドロキシ位置がトリボスボリル化されている
ことが示されている。

ＡＺＴおよびＡＣＶば、ホスフェ−１〜基を欠いて試験
をすると、ウィルス性ポリメラーゼに対して不活性であ
る。

５°−置換化合物の作用の形態に関して二つの説明が可
能である。最もありうることは、薬物の膜透過性を高め
る目的に役立っている脂肪酸基が細胞質中に存在する種
々の酵素のいずれかによってヌクレオシドから急速に解
離することである。

脱アシル化された化合物は、次いで活性化合物を生成す
るのに必要なホスホリル化のための基体となるのである
。

より少ない可能性は、脂肪酸基が何らかの方法で脂肪酸
−ヌクレオシドにおけるホスホリル化の代理をして、開
裂およびホスホリル化なしで活性な化合物を生ずること
である。

抗ウィルス性スクリーニング作業の結果については後述
するが、最も顕著に明らかなことば“八ＫＩＯ”および
“ＡＫＩＩ”　（ジ置換へＣＶ化合物）がウィルスの不
活性化に、および自己複製禁止に極めて効果的なことで
ある。化合物ＡＫＩＯの１■／２熔液はウィルスのｌ　
ｌｏｇ（ずなわち９０％）を不活性化し、１　ｌｏｇ（
９０％）によってウィルス自己複製を低下させる。

２、坑盈ヱＬどス話４１ゆ販人 更に予期せざる観察は、たとえばＧＬＡ−ＡＺＴがヘル
ペスウィルスの自己複製を禁止する性質を得たことであ
り、かかる性質はＧ］、八またはＡＺＴ個々については
見出されない（第５表参照）。このような抗ウィルス剤
の活性がヘルペスウィルスを含むまでに拡大されること
の正確な理由は不明であるが、細胞膜透過性が高められ
たことに起因すると思われる。

複合した同時併発的ウィルス感染がしばしば起こるので
、これを単一の活性化合物によって治療することが臨床
上有利であると思われる。

３、皮膚１」ｔ」臥− ヘルペスウィルス感染の局所的治療は、このウィルスに
対して開発された最初の処方である。

しかしながら、全てのこれらの処方は、二つの理由から
現在に至るまで価値が制限されていた。

第１に、抗ウィルス剤が親油性でないので、皮膚を容易
には透過せず、従ってウィルス自己復製の側において治
療に必要な濃度を常に達成できない。この理由から、゛
′増進剤”として知られた薬剤（たとえば、ジメチルス
ルホキシドおよびプロピレングリコール）が経皮吸収を
改善するために添加された。

しかしながら、多くの“増進剤”は、長期間使用すると
局所毒性および刺激をもたらす。従って、ウィルスの自
己複製禁止に関する全ての潜在能力を有する抗ウィルス
剤の親油性誘導体が望まれている。

既知の局所治療によって得られた失望的結果の第２の理
由は、通常では病変が明らかになる以前に、前駆症段階
で、ウィルス自己複製が自然界の感染の過程で容易に起
こることである。

従って、ウィルス性ポリメラーゼにのみ作用するいずれ
の薬剤も病変が更に進むことを止めることはできない。

しかしながら、無傷のウィルスの包成構造を破壊しうる
抗ウィルス性々質を有する薬剤は、病変の進展を阻止し
、感染ウィルスが新しい部位に広がる機会を低減し、そ
（７て恐らくはその後の感染をもたらすであろう潜在的
ウィルスのその後の負荷を低下させる優れた効果を有す
ることが期待される。

本発明の化合物、とりわけＡＫｓｌＯ３１１，１２およ
び１３は抗ウィルス性であり、かつ親油性であるので、
角質層の脂質マトリックスの透過性および細胞内への透
過性が効果的である。これら化合物は、水中への油エマ
ルジョンまたは油中への水エマルジゴンの油層中に存在
するであろうし、これによって、これら化合物の製造と
応用が単純化される。

４、東ヱ竹郊呆漣渡のＵ 脂肪酸ヌクレオシドの代謝と薬学的効果速度は母体ヌク
レオシドと比較して著しく変化する。

このことが治療上の効率をどのように高めるかのいくつ
かの例を下記に示す。

ａ、粂爪■数双 薬剤の脂質溶解性は吸収の基礎である。母体ヌクレオシ
ドのような極性化合物（脂質よりも水により容易に溶解
する〕にとって、非極性の脂質膜を拡散によって越える
ことば困難であり、従ってこの過程が律速となる。

脂質可溶性の薬剤は、胃腸管の障壁膜をより容易に通過
し、これら薬剤の生物学的有効性を増大する。

またこれら薬剤はリンパ系によって少なくとも一部分は
吸収される。

この後者のルートは、水溶性薬剤が門脈を経て吸収され
、従って一般的循環に至る以前に肝臓を経由することに
比較して肝臓を避けえる著しい利点を有する。

肝臓を経由する搬送中に出合う“第一搬送代謝”は不活
性代謝物を排出に導く薬剤変化の主要なルートである。

飽和脂肪酸は膜を通しての薬剤の搬送を高めることがで
きることが知られているが、これは長さが６〜１２炭素
の短い鎖状分子にのみ有効であると信じられていた（た
とえば、“Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄ　Ｔａｒ
ｇｅｔｉｎｇＳｙｓｔｅｍ″、９０．１１．３０〜８９
．１２．１゜Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｄｏｃｕｍｅｎｔ
ａｔｉｏｎ　ＩＢＣＴｅｃｈｎｊｃａ１Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ　Ｌｔｄ、　Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ　Ｙ、Ｗ、　Ｃｈｉ
ｅｎの論説参照）。このデータから、本発明の長鎖状不
飽和脂肪酸は効果が劣り、短鎖状物はどには活性でない
ことが予測された。

ｂ、血丘胸糊璧 多くのウィルス（ＨｒＶおよびいくつかのヘルペスウィ
ルスのような）は脳中に拡散し、脳炎や痴呆をもたらす
感染を起こす。治療上の臨界的要因は薬剤が血液脳障壁
を通過する能力である。

親水性薬剤は血液脳障壁を容易には通過せず、脳を髄液
中に低レベルでのみ検出されることが繰り返し観察され
た。

親油性薬剤は脳中の治療レベルにより容易に到達する。

このことは、本発明の化合物をｊ、ν。

ルートで与えたとき、時に顕著である。

Ｃ３代３１−変化 ジドブジン（ＡＺＴ）の１５〜２０％が尿中に未変化で
排出され、２５％が肝のグルクロン化によって代謝され
て３゛−アジド−２゛−３”〜ジデオキシー５“−グル
クロニルザイミジン（不活性代謝物）を形成する。ＡＫ
　１　（ＧＬ八−ＡＺＴ）およびＡＫ　２　（ＬＡ−Ａ
ＺＴ）のような誘導体はこの５゛位置にエステル結合を
有するので、同様な経路では代謝されない。このことは
、有効な血液濃度を高め、同様な治療上の利益を達成す
るのにより少量の薬剤投与を可能にする。

より高い生物学的入手性と低減された代謝との組合せに
よって、個人間の薬学的速度における変化が低下し、よ
り少量の投与と毒性副作用の発生率の低下がもたらされ
る。

更に、抗ウィルス性薬剤ｄｄｃおよびｄｄＡのアミド誘
導体を製造しうる利点がある。これら側薬剤では、組み
入れられたエステルおよびアミド結合が親油性を増大し
、たとえ脂肪酸の一つが酵素代謝によって除去されても
、残った分子はなお親油性であり、上述した利点を保持
することができる。

ｄｄＡのアミド誘導体については、この結合が、ヒト血
漿にさらされたわずかの間に起こるアデノシンデアミナ
ーゼによる脱アミノによるｄｄＡのｄｄｌ（ジデオキシ
イノシン）への変換を防止する更に特異な利点がある。

もしも脂肪酸−ｄｄＡ誘導体がＩＩＩＶに感染した細胞
に入ることができれば、その誘導体ばｄｄ＾に変換され
、続いて活性なトリホスフェート型に変換される。

これと対照的に、ｄ旧は結局は更に酵素変換されてｄｄ
Ａ　ｌ−リホスフェ−１・（細胞内の活性代謝物）が形
成される。

更に、より十分に活性であるためには、全ての抗ウィル
ス薬剤は細胞内および細胞外の区分の両方に存在しなけ
ればならない。細胞膜は脂質が豊富なので親水性化合物
よりも親油性化合物はより容易に細胞内に入ることがで
きる。

従って、本発明において明記された薬剤は、これらの母
体化合物よりもより容易に効果的な細胞内濃度を達成す
る。

青が１１匡Ｌｌ指す坊」亥１）４辷び］共−給−源効果
的な不飽和脂肪酸は天然産ｎ−７、ｎ−９、ｎ−６およ
びｎ−３系脂肪酸を含み、Ｃ：２２までの構成員を下記
第１表に示す。

第１表 ｎ−７ｎ−９ｒ＋−６ｎ−３ 人体において、ｎ−６およびｎ−３系は食餌必要物であ
り、従って、リノール酸（ＬＡ）およびα−リルン酸（
ＡＩ、Ａ）は必須脂肪酸として要求される。ｎ−７およ
びｎ−９系ば、バルミチン酸（１６：Ｏ）およびステア
リン酸（１８：Ｏ）から夫々、δ−９デサチユラーゼの
作用および他のデサチュラーゼの継続的作用によって内
因的に入手可能である。

パルミチン酸およびステアリン酸は食餌源または体内合
成で得られる。

ｎ−７、ｎ−９等命名法における二重結合の位置は、カ
ルボキシル基ではない端部またはオメガ端部から数え、
６Ｃ＋（＝ＣＨ−ＣＨｚＪＭ、Ｍ＝−１〜６のような鎖
中に存在する不飽和の数と共に１８：１．２２：３等の
用語で表わされる。

たとえば下記のとおりである。

（本頁以下余白） 第２表 一肚旦系秘夕ｌ腫溝− Ｉ８：２６−９．１２（リノール酸） １８：３６−６．９．１２（ｒ−リルン酸）２０：３６
−８．ＩＣｌ３（ジホモ−γ−リルン酸）２０：４　６
−５．８，１１．１４（アラキドン酸）２２：４　６−
７、１０．１３．１６（アドレン酸）２２：５６−４．
６，１０，１３．１６土啄限ｌ−肪皇。

］８：３　δ−９，１２，１５（α−リルン酸）１８：
４６−６．９，１２．１５ ２０：４６−８．１１，１４．１７ ２０：５６−５．８．ＩＣｌ４．１７ ２２：５６−７．１０，１３，１６．１９２２：６　６
−４．６．１０．１３．１６．１９これら酸は相当する
ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、エイコサン酸、また
はトコサン酸の誘導体として、たとえばδ−９，１２−
オクタデカジエン酸またはδ−４，７，１０，１３，１
６，１９−ドコサヘキサエン酸のように組織的に命名さ
れる。しかしながら１８：２　ｎ−６または２２：６　
ｎ−６のような対応する数字表示も便利である。

イニシャル、たとえばアラキドン酸に対してＡＡ、２２
：６　ｎ−３（ドコサヘキサエン酸）に対してより組織
的にＤ’ＨＡ、または２０：５　ｎ−３（エイコサペン
タエン酸）に対してＥＰＡもまた用いられる。しかし、
ｎ−３およびｎ−６酸がたとえば２２：５酸のように同
一鎖長で同一不飽和度が存在する場合には役に立たない
。

ｎ−６系には多少なりとも一般的に使用されている慣用
名称を示した。

ｎ−３系では、Ｌ８：３　ｎ−３のみが通常使用されて
いる慣用名のα−リルン酸を有している。初期において
はγ−リルン酸よりも単にリルン酸が文献上で用いられ
、特により初期の文献ではα−酸が用いられた。

本発明に用いる脂肪酸は、それ自体知られている天然供
給源から導かれ、如何なる部分も化学合成によって導か
れたものではない。

３ま たとえば、０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉｎｎｉｓ、ＢＯｒ
ａｏｏｆｆｉ−ｃｉｎａｌｉｓおよび幻１吐科の仲間の
ような植物の種子から得られた油は、しばしば１８：３
　ｎ−６が豊富である。Ｓｐ　ｉ　ｒ吋↓！−のような
藻および数匹１ｅｒｅ１１」」Ｌおよび肺セ男世り杼Ｐ
のような成る種のカビ類からの油もまた、１８：３　ｎ
−６を含有する。２０：４　ｎ−６酸は卵の黄身に、成
る種の藻およびカビの脂質中に、および魚油および他の
海性油に、特に暖流産海性油に見出されている。

１８：３　ｎ−３油は植物油中に広く分布しており、一
方、１８：４　ｎ−３はＲｉｂｅｓ科の仲間の種子油中
に見出されている。２０：５　ｎ−３および２２：６　
ｎ−３酸は、しばしば海産油中に豊富に存在する。２２
：４　ｎ−６および２２：５　ｎ−６の天然供給源には
、屠殺場から得られた副腎（２２：５　ｎ−６）および
腎臓（２２：４　ｎ−６）が含まれる。

ｎ−９脂肪酸のオレイン酸（１８：１　ｎ−９）は多く
の種類の植物油から、特にオリーブ油から得られ、パル
ミトオレイン酸（１６：１　ｎ−７）もまた多くの植物
油中に見出すことができる。

投与量 いずれの投与量単位中に存在する活性物質の絶対量も採
用された投与割合いと方法に適切な量を越えるべきでは
ないことが理解されるべきである。しかしながら、一方
において、望ましくは少ない投与数によって望ましい投
与割合いが達成されるような適切な量であるべきである
。

更に投与割合いは望ましい正確な薬理学的作用に依存す
る。

投与されるべき化合物の量は、分割投与において１日当
りＩ　ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは１日当り１０ｍｇ〜４
ｇ、より好ましくは１日当り５０ｍｇ〜１ｇであり、投
与単位形状は、これら投与量またはその約数によって決
定されるのが便利である。

本発明の化合物は、経口、局所、経腸、非経口（静脈内
、脈管内、腹腔内、筋肉内または皮下）またはそれ自体
全て知られている、いずれかの他の適切なルートで、お
よびそれ自体知られている提供方法を用いて投与される
。

しかしながら既に本文中で論じたように、特定の投与形
態が有利である。すなわち化合物は、錠剤、たとえば胃
中での破壊を防止するための腸溶性被覆錠剤、硬質また
は軟質ゼラチンカプセル、シロップ、エマルジョン、溶
液、または経口または非経口投与に適切な他のいずれか
の形態で投与される。或いは、軟膏、クリーム、シャン
プー、ローションのような局所投与に適切ないずれかの
形態、または肛門または膣適用のためのペンサリーまた
は他の調剤、または棒状で投与される。局所投与の場合
には、活性化合物の濃度が０．００１から２０重量％、
好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは１〜５
重量％になるように製剤が製造される。かかる製剤は、
せいぜい上記した１日当りの投与量を与えるように望ま
しくは用いられ、望ましくは、投与量範囲の下限、たと
えば２０ｍｇ／日の投与量で用いられる。

（木頁以下余白） 合　　　成 〜３ ＧＬ八醋酸塩化物　　　　　　　　　ＡＺＴへ３ 八に−１ 操作：　ＡＺＴ　（ＴＶ　０．２８０ｇ）　１．０５ミ
リモルを無水ピリジン３　ｍｌに溶解し、この溶液にＧ
ＬＡ−酸塩化物（ＩＩＩ　０．３４０ｇ）　１．１５ミ
リモルを加えた。

この溶液を０°Ｃで１時間攪拌し、次いで反応混合物が
蒸発し、乾固してシロップを与えるまで攪拌し、このシ
ロップをジクロロメタン（３０ｍＡ）に溶解し、次いで
飽和重炭酸すトリウム溶液（２０ｍＲ）で洗浄した。オ
レンジ色の層を分離し、真空で蒸発させた。粗オレンジ
色シロップを１０ｇのシリカゲルカラムの上部に導入し
、りｒｈｏホルムで、次いでＣＨＣｌ５：ＭｅＯ）＋の
２０：１．２０：１．１０：１混合物で溶出し、要求す
る生成物（Ｖ）を分離した。収率−３９１ｍｇ　、７１
％。他の脂肪酸との唯一の差は相当する酸塩化物を用い
ることである。

（本頁以下余白） 実施例２．並Ｖ簑水丈不翅ンムーエＩ戦二ハ非Ｔ（’“
−バーＫ　３　”　）−１（方法Ａ） ＧＬ八醋酸塩化物　　　　　　　　ＡＨＴ操作：クロマ
トグラフィに１０％ＭｅＯ１１を必要とした以外は、Ｇ
ＬＡ−ｆｌＺＴと同様に操作した。表題化合物■の収率
７０％。

ＧＬＡ−ＡＺＴの場合のように、他の脂肪酸との唯一の
差ば相当する酸塩化物を使用することである。

実施例３．迅］互−ｆ４１Ｖ１、（方法Ｂ）ＡＺＴ　（
０，６８４ｇ、２．５８ミリモル、ＴＬＣ−均質ゴム）
の無水ピリジン（１０ｍＲ）溶液に攪拌下、ＧＬＡ酸塩
化物（Ｌ２００ｇ、４．００ミリモル）を加えた。反応
混合物を乾燥窒素下、室温で６時間の間攪拌した。しか
る後に、ＴＬＣ（１層クロマトグラフィ）は出発原料の
完全な消失を示し、ピリジンを減圧下に除去し、蒸発温
度を４５°Ｃ以下に保持した。

得られた粗シロップをクロロホルム：ガソリン（ベトロ
ール）（２：１、容積対容積）混合物に熔解し、クロロ
ホルム：ガソリン（２：１）で予め平衡状態にしたシリ
カゲル（３０ｇ　）のカラムに導入シタ。クロロホルｌ
、：ペトロール（２：１）で？容出して希望しない高い
Ｒｆ　（最高のＲｆを与える）物質を除去した。ＡＫ−
１をクロロホルム：ベトロール（４：１）で溶出して無
色シロップとして得た。

収率５７％（０，７７７、，１，４７ミリモル）。

実施例４．屡−ＡＺＴ（”−１４ごつ この製造のための操作は全く上記と同様である。

使用量は下記のとおりである。ＡＺＴ　０．７２３ｇ、
２．７０ミリモル。ＬＡ酸塩化物１．３ｇ、４．３６ミ
リモル。無水ピリジン１０ｍ！。収率５４％（０，７７
０ｇ、１．４５８ミリモル）。

実施例５．ＧＬＡ−八ＨＴ（”止りガ戸方法Ｂ）無水サ
イミジン（０，５２０，，２，３１９ミリモル、乾燥白
色粉末として）を無水ピリジン（１０ｍＲ）に乾燥窒素
雰囲気下で溶解し、この溶液に攪拌下、室温でＧＬＡ酸
塩化物（０，９００ｇ、３．０２ミリモル）を加えた。

攪拌を終夜続行した後に、ＴＬＣは出発原料の完全な消
失を示した。

ピリジンを真空中（４５°Ｃ以下）で蒸発し、残留シ１
−１ツブをクロロホルムに溶解し、次いでシリカゲル（
３０ｇ）のカラムに適用した。クロロホルム：ベトロー
ル（４：１、容積：容積）で溶出し、次いでクロロホル
ムで、更にクロロホルム：工タノール（５０：１）で溶
出して目的とする誘導体Δに−３を無色のＴＬＣ−均質
ゴムとして得た。収率５１％（０，５７３ｇ、　１．１
．８ミリモル）。

実施例６．伏−ＡＨＴ（“ＡＫ４すこ の製造のための操作は上記と全く同様である。

使用量は下記のとおり。ＡＨＴ　Ｏ，６４３ｇ、２．８
６ミリモル。ＬＡ酸塩化物１．２０ｇ、４．ＯＯミリモ
ル。無水ピリジン１０　ｍｌ、　、収率５５％（０，７
６５ｇ、１．５７３ミリモル）。

実施例７．ジーＧＬＡ−ＡＣＶ、−（”ＡＫＩＯ”）　
（、方法Ａ）アシクロビイア（０，８５ｇ）をピリジン
（３０ｍり中に攪拌下に懸濁し、γ−リルニルクロライ
ド（２，５ｇ）を徐々にピリジン中に加えた。アシクロ
ビイアは、それ自体ピリジンに不溶であるが、徐々にγ
−リルニルエステルの形成につれて溶解する。この溶液
を終夜撹拌し、次いで飽和重炭酸すトリウム溶液中にそ
そいだ。この重炭酸ナトリウム溶液を１５０雁のクロロ
ホルムで２回抽出した。クロロホルム留分を無水硫酸す
１・リウムで乾燥し、次いで真空下、蒸発乾固した。

得られたゴム状物をヘキサノでシリカゲルカラム（２０
０メツシユ）に適用し、ヘキ・す・ン／クロロホルムで
クロロホルム比率を増大さゼながらクロマ１グラフイ処
理した。蒸発後にジーＴ−リルニルーアシクロビイアを
得た。

他の脂肪酸との唯一の差ば、相当する酸塩化物、たとえ
ばＥＰＡ、ＬＡまたはΔΔの塩化物を使用することであ
る。

（来夏以下余白） 実施例８．ｏ−ＧＬ八−ＡＣＶ、（八に５”）ＧＬＡ酸
塩化物　　　　　　　　アジクロビイアＡＫ−５ アシクロヒイア（ＡＣｖ、０．５ｇ、　２．２２ミリモ
ル、乾燥白色粉末として使用）を無水ピリジン（１０ｍ
ｌ）に懸濁し、この混合物に攪拌、乾燥窒素雰囲気下で
ＧＬＡ酸塩化物（０，７８８ｇ、２．６６４ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温下に終夜攪拌し、しかる後
にＴＬＣは目的生成物への変換を示した。

ピリジンを真空下に除去し、得られたシロップをクロロ
ホルムに溶解した。この溶液をクロロホルム：エタノー
ル（３０：１、容積：容積）で予め平衡状態にしたシリ
カゲル（３０ｇ）のカラ１、に導入した。クロロホルム
、次いでクロロホルム：エタノール（３０：　１）、（
２０：１）、最後に（１５：］、）で溶出して目的物Ａ
Ｋ−５をＴＬＣ均質半固体として得た。収率４８％（０
，５１７ｇ、１．０６５ミリモル）。

（来夏以下余白） 実施例９．と肋１−ＡＣＶ、　（“八に硝−χリルオイ
ル酸塩化物　　　　　　アシクロビイア〇 八に−に の製造のための操作は上記と全く同様である。使用量は
下記のとおりである。ＡＣＶ　０．５ｇ、２．２２ミリ
モル。Ｌ醋酸塩化物０．７７ｇ、　２．５８ミリモル。

無水ピリジン１０　ｍ１１０収率４５％（０，４８７ｇ
、　１．０ミリモル）。

実施例１０．ジーＧ１、八−ＡＣＶ、　（”八ＫＩＯ”
）（方法Ｂ）アシクロビイア（ＡＣＶ、０．５ｇ、２．
２２ミリモル、乾燥白色粉末として使用した）を無水ピ
リジン（１０ｍｌ）中に懸濁した。この混合物を攪拌し
ながら乾燥窒素雰囲気でＧＬＡ酸塩化物（１，６ｇ、５
．３７ミリモル）および４−ジメヂルアミノピリジン（
０，０６１ｇ、０．５ミリモル）を加えた。反応混合物
を終夜、室温下で攪拌したところ、ＴＬＣは目的物質へ
の変換を示した。ピリジンを真空下に除去し、残留シロ
ップをクロロポルムに溶解した。

この溶液を、予めクロロホルムで平衡状態にしたシリカ
ゲル（３０ｇ）のカラムに導入した。クロロホルム：ベ
トロール（３：１、容ａ：　容積）で、次いでクロロホ
ルムで溶出して目的生成物のＡＫ−１０をＴＬＣ均質シ
ロップとして得た。収率５８％（０，９６２ｇ、　１．
２０ミリモル）。

実施例１１．ジーＬＡ−ＡＣＶ、　　’ＡＫＩＩ”）こ
の製造操作は上記と全く同様である。使用量は下記のと
おりである。ＡＣＶ　０．５ｇ、２．２２ミリモル。冒
酸塩化物１．５ｇ、５．１ミリモル。無水ピリジン１０
ｍ！。収率６０％（１，００１ｇ、１　、３３２ミリモ
ル）。

〇 八に−１０ 〇 八に−１０の試料（０，５２０ｇ、　０．６９８ミリモ
ル）を無水メタノール（ｌＯＩｄ）および無水ジオキサ
ン（２ｍＲ）中に溶解した（ジオキサンは原料物質の溶
解を助ける）。この溶液を０°Ｃに冷却し、Ｎａ０ｆ＋
熔液（オルトリッチから、３０重量％）　０．２５戚を
加えた。０°Ｃで１５分間攪拌したところ、ＴＬＣは出
願物質の完全な消失と僅かに低いＲｆ生成物の形成を示
した。Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂（２（１＋＋ｊ！、Ｈ
゛型）を加え、室温で更に１０分間攪拌を続けた。Ｄｏ
ｉｙｅｘ樹脂を濾別し、メタノール洗浄し、濾液と洗浄
液を合併し真空中で蒸発して粗生成物を薄黄色ゴム状と
して得た。このゴムを最小量のクロロホルムに溶解して
シリカゲル（５ｇ）のカラムにかけた。クロロホルム、
次いでクロロホルム：メタノール（２０：１）で溶出し
て白色固体として目的生成物を得た。収率６３％（０，
２１４ｇ、　０．４４１ミリモル）。

（来夏以下余白） 実施例］、３．　ｎ−ＬＡ−ＡＣＶ、　（”ＡＫ１３”
Δに−１１ Ｕ ＡＫ−１３ この製造のための操作は上記と全く同様である。使用量
は以下のとおり。ＡＫ−１１０，７８６ｇ。

１．１００ミリモルおよびＮａＯＭｅ溶液０．３０ｍ。

クロマトグラフィ後の八に−１３の収率は６１％（０，
３２６ｇ。

０、ロアミリモル）であった。

実施例１４．　ＧＬ八−Ｄ４Ｔ、（“ＡＫ１４”γＧＬ
Ａ酸塩化物　　　　　　　　　　Ｄ４Ｔジデオキシ−ジ
デヒドロサイミジン（０，４２０ｇ、１．９１０ミリモ
ル）の無水ピリジン（８ｄ）溶液を０℃に冷却し、この
溶液にＧＬＡ酸塩化物（１，１３８ｇ、３．８１８ミリ
モル）を加えた。この溶液を終夜、乾燥窒素雰囲気下で
攪拌したところ、ＴＬＣは原料物質の完全な消失を示し
た。ピリジンを真空で除去し、残留シロップをクロロボ
ルム：ベトロール（２：１）に溶解した。次いでこの溶
液を予めクロロホルム：ベトロール（２：１）で平衡状
態にしたシリカゲルＣ２０ｇ）のカラムに導入した。

クロロホルム：ベトロール（２：１）、（３：１）次い
で最後にクロロホルムで溶出して目的生成物をＴＬＣ均
質シロップとして得た。収率５９％（０，５４２ｇ、１
．１３ミリモル）。

（木頁以下余白） 実施例１５．　ＬＡ−Ｄ４Ｔ、（”叩＝ｙリルオイル塩
化物　　　　　　　Ｄ４Ｔこの製造のための操作は上記
と全く同様である。使用量は下記のとおりである。Ｄ４
Ｔ　０．３８０ｇ、１　、７２７ミリモルおよびリルオ
イル塩化物（］、、０３３ｇ、　３．４５ミリモル）お
よび無水ピリジン（１０ｍｆｌ　）。

クロマトグラフィ後の収率は５３％（０，４４２ｇ、０
．９２ミリモル）であった。

異なる出発原料からの同様な方法による下記の製造例を
略記形式で示す。これら例では、ＧＬＡの誘導体のよう
なｎ−６糸誘導体以外はＬＡ誘導体として示した。

またｎ−９、叶７およびト３系誘導体は全て、実施例１
〜１５のように、明白に示したＬＡおよびＧＬＡＯ代り
に目的とする酸の酸塩化物を用いて製造した。

実施例１６．　ｏ−ＬＡ−ｄｄＣＸ”Ｎｌ、ビこの合成
操作はｄｄｅを使用する以外はＡＫ２のそれに相当する
。リルオイル酸塩化物と５゛−ヒドロキシ基との以後の
反応を制限するために塩基のアミノの位置に通常の保護
基を初めに導入した。エステル結合の形成の後に、保護
基を除去して表題化合物（“０”は脂肪酸アシル基の５
°−ヒドロキシ基の酸素原子への付加を示ずすを得た。

実施例１７．　ｎ−ＬＡ−ｄｄｅ、”Ｎｌ２二この製造
操作は再びＡＫ２のそれに相当する。

しかしながらアミノ保護基は使用しなかった。

ピリミジン環のアミノ位置はヒドロキシ位置よりもより
活性なので最初に形成されるアシル化合物はｎ−ＬＡ−
ｄｄｅ　（アミド結合、“ｎ″は窒素原子への脂肪酸ア
シル基の付加、すなわちヘテロ環アミノ基の窒素原子へ
の付加を示す）。

実施例１８．ジーＬＡ−ｄｄＣ１”Ｎｌ、３”この製造
操作は上記のとおりであるが、完全に置換を行なった。

二つの活性位置（ヒドロキシルおよびアミン）かりルオ
イル酸塩化物と反応した。

実施例１９．　ｏ−ＬＡ−ｄｄＡ、　”Ｎｌ４”−この
製造のための操作は、基体塩基としてｄｄＡを用いた以
外はＮＬＩのそれと同様である。

実施例２０．　ｎ−４；Ａ−ｄｄＡ、、″ＮｐＨビーこ
の製造操作は基体塩基としてｄｄＡを用いた以外はＮｌ
２のそれと同様である。

実施例２１．ジー冒−ｄｄへ、”ＮＬ６″この製造操作
は基体塩基としてｄｄＡを用いた以外はＮＬ３のそれと
同様である。

実施例２２．　ｎ−ＬＡ−ＤＨＰＧ、“ＮＬ７″この物
質の製造操作はアシクロビイアの代りにガンシクロビイ
アを用いた以外は八に１３のそれと同様である。

初めの反応条件によってエステルおよびアミド結合の両
方がＮＬ８製造特におけるように形成される。しかしな
がらエステル結合はアルカリ条件下の加水分解によって
、その後除去される。

実施例２３．　、、ＬＩＪ　：ＬＡ−ＤＨＰＧ、”ＮＬ
　８”（二つのエステル結合と一つのアミド結合）。

この物質の製造はＡＫＩＩの製造に相当する。

実施例２４．虹２工上Ａ−ＤＨＰＧ、　”ＮＬ９”この
物質の製造はＡＫ６の製造に相当する。

製剤の実施例。

以下の製剤実施例は本発明の治療的応用を説明するため
であるが、製剤の形態自体に関する限りは以下に述べる
ように慣用的なものである。

ａ、怠ｊ」呂θと１ブー 活性成分　　　　　　　　０．２５ｇ ソルビトール溶液　　　　　１．５ｇ グリセロール　　　　　　０．００５ｇ分散性セルロー
ス　　　　０．００５ｇ安息香酸ナトリウム　　　０．
０１０ｍＲ水　　　　　　　　　　　　　　　　５ｉソ
ルビトールおよびグリセロールを水の一部分と混合する
。安息香酸ナトリウムを水に熔解し、上記の大容積部に
加える。次いでセルロースおよび活性成分を加え分散さ
せた。容量を調整する。

５°ｕ　　　　　　　　　・３／坐生 薬性成分　　　　　　　　２５０ Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　１１１５の１７５を４５°Ｃで溶融
し、活性成分を攪拌しながら、この溶融基質に加えた。

残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　１１１５を加え、攪拌して均
一に混合させた。得られた懸濁物の全てを２５０μｍの
ステンレス鋼スクリーンを通し、３８°Ｃ〜４０°Ｃに
冷却してプラスチックの型に充填した。

生薬による投与は、グルクロン化や活性薬剤の損失をも
たらす他の過程が主として起こる門脈を経由して肝臓に
至る経路なしで血液流中に到達することができる。

活性成分　　　　　　　　　　２５０ 無水デキストロース　　　　　３８０ ジヤガイモ澱粉　　　　　　　３６３ ステアリン酸マグネシウム　　　７ 上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮して
ペッサリーを製造した。

ｄ）、ｅ）およびｊ）の配合のようなペッサリーは局所
製剤の例であり、本発明の誘導体の脂肪相溶性特性によ
って与えられる有利な経皮吸収性を示ず。

活性成分　　　　　　　　　　５，０ グリセロール　　　　　　　２．０ セトステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　
　　　　６．８ナトリウムラウリルリルフエート　　　
　　　　　　　　　　　０．８白色軟質パラフィン　　
　　１２．５ 液体パラフィン　　　　　　　５．０ クロロクレゾール　　　　　　０．１ 純水　　　　　　　　　　　ｔｏｏ、ｏ。

活性化合物を純水とグリセロールの混合物に溶解し、７
０°Ｃに加熱した。残る成分を共に７０°Ｃに加熱した
。二つの部分を合体し、乳化させた。

混合物を冷却し、濾過して容器に入れた。

活性成分　　１２ 白色軟質パラフィン　　　　　８８ 白色軟質パラフィンを６０°Ｃで溶融した。活性成分を
加え分散させ、冷却し、折りたためる金属管中に充填し
た。

活性成分　　　　　　　　　２５０■ この組成物は、たとえば静脈内注射に有用である。

活性成分　　　　　　　　　１００ ラクトース　　　　　　　　　２３５ 澱粉　　　　　５０ ポリビニルピロリドン　　　　５０ ステアリン酸マグネシウム　　５ 活性化合物をラクトースおよび澱粉と混合し、ポリビニ
ルピロリドンの溶液で湿式粒状化した。

乾燥し、ふるいにかけた後に、粒状物をステアリン酸マ
グネシウムと混練し、圧縮した。ごの配合物ｇ）、ｈ）
およびｉ）は、本発明の誘導体の脂質相溶性が、既に述
べた肝臓への直接通過を回避する利点を有する、リンパ
液中−・の直接一部分の取り込みをもたらす配合の例で
ある。

活性化合物　　　　　　　　　２００ ラクトース　　　　　　　　　　１８９ナトリウム澱粉
グリコレート８ ポリビニルピロリドン　　　　　　６ ステアリン酸マグネシウム　　　２ 活性化合物をラクトースおよびナトリウム澱粉グリコレ
ートと混合し、ポリビニルピロリドンの溶液で湿式粒状
化した。乾燥、フルイを通した後に粒状物をステアリン
酸マグネシウムとブレンドし、硬質ゼラチンカプセル中
に充填した。

活性成分　　　　　　　　　　１００ 落花生油　　　　　　　　　　５００ｄ活性成分を落花
生油に溶解し、軟質または硬質ゼラチンカプセル中に充
填した。

落花生油組成物は、たとえば眼ヘルペス感染に対して有
用である。

ｊ９局邂囲Ｉ測バ玉狙 活性成分　　　　　　　　　　０．５％プロピレングリ
コール　　　５０．０％エタノール　　　　　　　　　
４９．５％この配合物を用いる特定例は下記のとおりで
ある。

例（１）　３００ｍｇのＧＬＡ−ＡＺＴを含有する錠剤
。

単純ヘルペスまたは旧Ｖおよび関連するレトロウィルス
性感染に対して１〜２錠を４〜６時間毎に摂取する。

例（２）例（１）の錠剤をＥＰＡまたばＡＺＴのアラキ
トン酸誘導体を用いて製造した。

例（３）　ＧＬＡ−ＡＺＴを１５０ｍｇ含有する硬質ゼ
ラチンカプセル。

単純ヘルペスまたはレトロウィルス性感染に対して４〜
６時間毎に１〜２カプセルを摂取する。

例（４）　１５０ｍｇ／　５　ｍｌのＧＬＡ−ＡＺＴを
含有する経口投与用シロップ。

単純ヘルペスまたはレトロウィルス性感染に対して４〜
６時間毎に５　ｍｌを摂取する。

例（５）３ｍＲにＧＬＡ−ＡＺＴ　２００ｍｇを含有す
る、経口投与用溶液または筋肉内または静脈内注射液。

単純ヘルペスまたはレトロウィルス性感染に対して４〜
６時間毎に摂取。静脈内注射は血液脳障壁を越えて脳組
織中に治療濃度を達成するのに好ましいルートである。

例（６）２重量％のＧＬＡ−ＡＺＴを含む、単純ヘルペ
スに対する局所投与用軟膏またはクリーム。

ヘルペス性病変になやむ患者に病変部位に１日当り１〜
５■／　ｃｔＢの割合いで１週間の間、適用する。３日
後に病変部大きさの顕著な縮少が見られた。

例（７）〜（１８）　ＧＬＡ−八ＨＴ、またはＬＡ−八
〇ＴまたはＬＡ−ＡＺＴのいずれかを夫々、上記の量お
よび配合で個々に用いた。

更に製造実施例１４〜２１のｄｄＣ，、ｄｄＡおよびＤ
４Ｔ誘導体、すなわち八に１４および１５およびＮｌ、
１〜６の同一配合および用途にもとづく相当する製造方
法を選択した。

例（１９）　ＧＬＡ−ＡＺＴの８００ｍｇを含有する硬
質ゼラチンカプセル。

ヘルペス性帯状疱疹に対して４〜６時間毎に１または２
カプセルを摂取する。

例（２０）ジーＧＬ＾−アシクロビイアまたはｏ−ＧＬ
Ａ−アシクロビイア（製造実施例７および８）の３００
ｍｇを含む錠剤。

ウィルス性感染に対して４〜６時間毎に１または２錠を
摂取する。製造実施例１１のｎ−ＧＬＡ−アシクロビイ
アを代りに用いることができる。

例（２１）アシクロビイアの相当するＬＡ、　　ＥＰΔ
またはアラキドン酸誘導体を用いて例（２０）の錠剤を
製造した。

例（２２）　ｏ−ＧＬＡ−アジクロビイアまたは他の誘
導体の１５０ｍｇを含む硬質ゼラチンカプセル。ウィル
ス感染に対して４〜６時間毎に１または２錠を摂取する
。

例（２３）　ｏ−ＧＬＡ−アシクロビイアまたは他の誘
導体の１５０ｍｇ／　５　ｍｌを含む経口投与用シロッ
プ。

ウィルス感染に対して４〜６時間毎に５　ｍｌをｔＪ（
取する。

例（２４）ウィルス感染に対する局所投与用軟膏または
クリームで、ｏ−ＧＬＡ−アジクロビイアまたは他の誘
導体の２重量％を含む。

例（２５）〜（２９）　ＤＩＩＰＧ（ガンシクロビイア
）誘導体を例（２２）〜（２４）に示したように夫々用
いた。

上記配合物（２０）〜（２９）が用いられたウィルス感
染症の中で、単純性ヘルペスおよび帯状疱疹ヘルペスに
対して用いた。

物理的性質 新規化合物の物理的性質のいくつかを下記のように測定
した。

第３表 ＡＫＩ　　　　　　　　ＧＬＡ　−ＡＺＴ　　　　　　
　＞　　９９％八Ｋへ　　２　　　　　　　ＬＡ　　　
−ＡＺＴ　　　　　　　＞９９％八に３Ｇ＋、八　−Ａ
ＨＴ　　　　　　　＞　　９８％八に４Ｌ八　　−ＡＨ
Ｔ　　　　　　　＞　　９９％ＡＫ　　　５　　　　　
　　ＧＬＡ−ＡＣＶ　　　　　　　＞９９％ＡＫ６１、
Ａ−ＡＣＶ　　　　　　　＞９９％且　７　　　へＺＴ
（比較例）１５％八Ｋ へ８　　　八ｉＴ（比較例）　　　　４％ＡＭ　　９　
　　　ＡＣＶ（比較例）　　く　１％ＡＫ　　１０　　
　　　　　ｄｉ−Ｇ［、Ａ−八ＣＶ　　　　　　＞９９
％ＡＫ　　１１　　　　　　　ｄｉ−ＬＡ−ＡＣＶ　　
　　　　　＞　　９９％（来夏以下余白） 第４表 ＡＫ５　　０．０２８ｇ＃！　　〉５０ｇ＃２ＧＬＡ　
−ＡＣＶ ＡＫ　６　　０．０１４ｇ＃２　　＞　５０ｇ＃！Ａ−
ＡＣＶ 八Ｋ　９　　１．５９０ｇ／　（２０，００６ｇ／　Ｉ
ＣＶ ＊純度９８〜９９％、安定化のためにエタノール１％含
有。

すでに論じたように、ＡＣＶそれ自体に比較して脂肪酸
−ＡＣＶ化合物の極めて高められた、ＡＺＴ／ＡＨＴに
よって示された数値に匹敵するクロ１コホルム溶解度は
、薬剤の薬学的効果速度にとって重要である。

親油性化合物は細胞膜を通過し、細胞質内で作用する。

通常、水溶性化合物は細胞膜を容易には通過せず、高い
細胞内濃度を達成するには特別の膜透過機構を必要とす
る。更に脂肪酸ヌクレオシド同族体誘導体それ自体の油
状性質は、製造、配合および抗ウィルス性配合物の応用
（特に局所的）を助ける。

効能試験 Ａ、ウィル左部己複裂勿輩北ユ方ユ １、ＥＴＣ培地（Ｅａｇｌｅの鉱質必須培地」−１０％
トリプトースホスフェート肉汁＋１０％新生子牛血清）
を含むベトリ皿に幼ハムスターの腎臓細胞の一層を用意
した。

２、培養の後に培地をそそぎ出し、ベトリ皿に付着した
細胞層を残した。ウィルス、特にたとえばタイプＴ　（
Ｈ５ＶＩ）の単純ヘルペスウィルスをＥＴＣ培地に含む
溶液を次いで皿に添加し、１時間、継続的に揺り動かし
ながら培養し、ウィルスを一層の細胞に吸着させた。次
いで、ウィルス含有培地をそそぎ出して吸着されなかっ
たウィルスを除去し、新しい殺菌培地で２回洗浄した。

次いで新しい培地を各ペトリ皿に加えた。

３、更に２４時間培養して、細胞に吸着されたウィルス
を細胞内で繁殖させた後に、培養物を処理して得られた
ウィルスの量を測定した。

最初にペトリ皿を一７０°Ｃで冷凍し、解凍して細胞の
一層を破砕し、細胞を破壊した。

次いで培地および破砕した細胞をビジヨー（ｂｉｊｏｕ
）瓶に移し、超音波処理によって細胞を完全に分解し、
細胞が含む全てのウィルス粒子を放出さ丑た。超音波処
理した培地を次いで新しい殺菌したＨＴＣ培地で希釈し
て当初のべＩ・す血流体の濃度を１０−２．１０−４．
１０−６および１０−１′とした。

４、希釈液中のウィルス粒子数（斑点形成単位）を測定
した。ＢＩＩＫ細胞の標準数（通常ＢｘｌＯ’）を希釈
溶液の２　ｍｌ、に加え、ゆるやかに振とうしながら注
意深く１時間培養した。

次いで細胞懸濁液に、Ｅａｇｌｅの鉱質必須培地８　ｍ
Ｒ＋　２％の新生子牛血清子カルボキシメチルセルロー
スを加えた。

この培地はゲル化性を有していてウィルスが培地中に分
散することを防止し、細胞の単一層に不連続な斑点の形
成を助長する。各希釈液からの培地を次いでペトリ皿に
分配し、２〜３日培養した。

５、形成された斑点数を次いで数えた。斑点形成単位（
ｐｆｕｓ）の数として表わされた活性ウィルスの量は以
下のとおりである。培地をそそぎ出し、細胞単一層を１
０％ホルモル塩水を用いて固定し、希釈カルポール・ツ
クシンで染色した。各ペトリ皿の斑点を数えた。希釈度
にもとづき、初めの溶液中の斑点形成・ウィルス粒子の
数を計算した。

Ｂ、立不火久■不括且化−力広 １、　２Ｘ１０５ｐｆｕ／ｍｆを含むウィルス溶液をホ
スフェ−１・塩水緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＡ）で
調製した。

２、試験すべき化合物をＤｕ　Ｉ　ｂｅｃｃｏ培地への
適切な希釈範囲で用意した。

３、ウィルス溶液と薬剤（化合物）溶液の等容積を混合
した。また、薬剤を含まないコントロール溶液を用いた
。

４、ウィルスと薬剤を適切な時間、この例では３０分間
、培養した。

５、溶液中の活性ウィルス粒子数をΔ項の４および５の
ようにして測定した。

Ｃ９結渫、ＡＺＴおよびＡＨＴＡ ＺＴ単独では単純ヘルペスウィルスの自己複製または不
活性化に関して効果がないことが知られている。たとえ
ばＲ，ｄｅ　Ｋｌｅｒｋ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏ−ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　２９．１
８４９　（１９８０）参照。

同様なことが酎ＩＴについても云える。

しかしながら本発明者らは、上述のようにして製造した
アルコール およびＧ１．Ａ−ＡＩ（Ｔおよび相当するＬＡ化合物の
単純ヘルペス、１型、Ｔｒｏｉｓｂｅｌ菌株に対する効
果を検討した。

！初の試験は、ＧＬＡ−ＡＺＴまたばＧＬ八へルニノ−
ルがウィルス自己複製を禁止するか否かの試験であり、
上述した方法を用いて行なった。ＧＬＡアルコールは全
く効果のないことが見出された。

ＧＬＡ−ＡＺＴの効能を下記第５表に示す。この表にお
いて、数字は細胞→−自己複製過程（３）の末期におけ
る培地に存在するウィルス粒子の濃度ｐｆｕ／ｍｌであ
る。

第５表 、ＪＬＵ導　Ｌ酉 ０　　　０　　　９、ＯＸｌ０８ ２５　４７．５Ｘ１０−６１．０２Ｘ１０日５０　９５
．０Ｘ１０−’　　＜　１．ＯＸＩＯ”この数字は、Ａ
ＺＴ単独またはＧ１、へアルコール単独の場合と全く対
照的にＧＬＡ−ＡＺＴの化合物はウィルス自己複製を効
果的に禁止できることを証明している。

ごの新規化合物は、その構成成分のいずれもが有してい
ない性質、すなわちヘルペスウィルス自己複製を禁止で
きることを明らかにした。

同様な結果がＡＩＴまたは１、へ化合物を試験した場合
にも得られた。

第２の研究はＧＬＡ−ＡＺＴおよびＣＩＡアルコールが
ヘルペスウィルスを不活性化するか否かの試験である。

結果を下記第６表に示す。この表において、数字は薬剤
の溶液と共にウィルスを３０分培養した後に存在するウ
ィルス粒子の濃度である。

（来夏以下余白） 第６表 ０　　　０　　　５．４Ｘ］Ｏ’ ５　　１８Ｘ１０−６３．０Ｘ１０３ １０　　３６ｘ１０−６２．２ｘ１０２２５　　９０Ｘ
１０−’　　　＜　１．０Ｘ］０２０　　　０　　　４
．５Ｘ１０’ ５　　９．５Ｘ１０”’　　　２．７Ｘ１０３１０　　
１９Ｘ１０−’　　　＜　１．０Ｘ１０−２２５　　４
８Ｘ１０−’　　　＜　１．０Ｘ１０２第６表の数字４
Ｊ：　Ｇ　Ｌ　ＡアルコールおよびＧＬＡ−ＡＺＴ共に
単純ヘルペスウィルスを不活性化することができるが、
ＧＬＡ−ＡＺＴはより活性であることを証明している。

同様にＬＡはＧＬＡおよびＬＡ−ＡＺＴに匹敵する１〜
３μｇ７ｍｌの濃度で活性であり、ＡＨＴ誘導体に相当
する結果を有する。

他の抗ウィルス性脂肪酸も誘導体として用いたときに同
様の活性を保持することが期待される。

要約すれば、ＡＺＴおよびＡＨＴ単独では単純ヘルペス
ウィルスの不活性化または自己複製に効果がなく、ＧＬ
Ａ単独およびＬＡのような他の酸はヘルペスウィルスの
不活性化にいくらか効果があるがウィルス自己複製の禁
止は完全に不可能である。

これに対して、ＡＺＴ−Ｇ１．、ΔおよびＡＺＴ−ＬＡ
および相当するＡＨＴ誘導体のような化合物はヘルペス
ウィルスの不活性および自己複製の禁止の両方が可能で
ある。後者の効果は、特に、二つの薬剤の既知の別々の
効能からは予測できなかったことである。

Ｄ、ｍＡ智）ＩばＬ−搬−的利」斗 」二連した方法を用いて、ＡＣＶおよびその誘導体に関
して、およびＡＺＴおよび旧１１′に関して下記の第７
表にまとめた結果を得た。

第７表 拉狙唱制御淵定 ＋１１Ｖウィルスに関する結果をＰａｕｗｅｌｓ　ｃｔ
　ａｌの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　、２Ｑ。

３０９−３２１　（１９８８））によって以下に示すよ
うに得た。

カー−状 ＭＴ−４細胞（２，５Ｘ１０’／ｗｅｌｌ）を旧Ｖ（１
００ＣＣＩＤ）で感染させ、試験化合物（ウィルス感染
後に直ちに添加）の種々の濃度下の存在で培養した。

ＣＯ□培養器で３７°Ｃで５日間の培養後に、生存能力
のある細胞数をＭＴＴ　（テトラゾニウム）法で測定し
た。化合物の抗ウィルス活性および細胞毒性をＥＤＳ。

（有効投与量５０％）およびＣＤ５ｏ　（細胞毒性５０
％）で夫々表わした。、ＳＩ（選択指数）はＣＤ５ｏ／
ＥＤｓｏである。

請−一来 下記第８表および第９表に１１Ｔ１、シーｍ、およびＬ
ＡＶ＝　２１１０Ｄウィルスに関する結果を示す。

第８表 八Ｋ　　　１　　　　　　　　　６．０２７０　　　　
　　　　０．０００７５４　　　　　７９９３ＡＫ　２
　　９．４９２９　　０．０００３６５　２６００８八
に３　　　　　　　　１７．７４８０　　　　　　＞４
０　　　　　　　　　　　　　　＜１八に４　　　　　
　　　１８．１６４１　　　　　　＞４０　　　　　　
　　　　　　　　＜ＩＡＫ　５　　１７．２１３４　　
〉４０　　　　＜　１八に６　　　　　　　　３０．７
２７２　　　　　　＞４０　　　　　　　　　　　　　
　＜ＩＡＫ　７　　１．５３６８　　０．０００３７２
　４１３１八Ｋ　　　８　　　　　　　７７１．２０　
　　　　　　　　１３．１０　　　　　　　　　　　５
９八Ｋ　　　９　　　　　　　３００．０５５０　　　
　　＞１０００　　　　　　　　　　　　　　＜　　１
八ＫＩＯ４，４１６０＞８　　　　　　　　　　　　　
　＜１八に１１１３．０９２３＞４０＜１ 八Ｋ　　１４　　　　　　　　１０．２６　　　　　　
　　　　０．０７６　　　　　　　　　１３４ＡＫ　１
５　　１６．５０　　　０．０６４　　２５６八Ｋ　　
１６（Ｄ４Ｔ）　　　　４４．４１　　　　　　　　　
　０．０７７　　　　　　　　　５７４第９表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、不飽和、好ましくはポリ不飽和のＣ：１６またはよ
   り高級の脂肪族アシル基、とりわけリノレイル、γ−リ
   ノレニルまたはｎ−９およびｎ−７系（Ｃ：１６以上）
   またはｎ−６およびｎ−３系（Ｃ：１８以上）の不飽和
   長鎖状脂肪族アシル基が糖／糖同族体またはヌクレオシ
   ドまたはヌクレオシド同族体のヘテロ環部分のヒドロキ
   シまたはアミノ基に直接的に結合している抗ウィルス性
   薬剤。 ２、脂肪族アシルＡＺＴまたはＡＨＴエステルである請
   求項１記載の薬剤。 ３、脂肪族アシルアシクロビイアエステル、アミドまた
   はエステル／アミドである請求項１記載の薬剤。 ４、脂肪族アシルｄｄＣ、ｄｄＡ、Ｄ４Ｔおよびガンシ
   クロビイア誘導体である請求項１記載の薬剤。 ５、前記抗ウィルス薬剤を前記請求項１、２または３に
   よる化合物の形状で用い、体内の脂質障壁を越える、特
   に消化管からリンパ系への抗ウィルス薬剤の搬送、また
   は細胞外流体から細胞中への、または血流脳障壁を越え
   ての、または局所用製剤における経皮的搬送、またはウ
   ィルス性感染の治療におけるグルクロン化または薬剤効
   能を低下させる他の代謝変異の禁止を高める方法。 ６、抗ウィルス薬剤を前記請求項４による化合物の形で
   用い、体内の脂質障壁を越える、特に消化管からリンパ
   系への抗ウィルス薬剤の搬送、または細胞外流体から細
   胞中への、または血流脳障壁を越えての、また局所用製
   剤における経皮的搬送、またはウィルス性感染の治療に
   おけるグルクロンまたは薬剤効能を低下させる他の代謝
   変異の禁止を高める方法。 ７、前記請求項１、２または３による化合物が薬剤単独
   として、または薬学的に許容される希釈剤または担体を
   用いて製造される、前記請求項５に示した増強または禁
   止作用を有する、ウィルス性感染の治療に用いるための
   薬剤の製造方法。 ８、前記請求項４による化合物が薬剤単独として、また
   は薬学的に許容される希釈剤または担体を用いて製造さ
   れる、前記請求項６に示した増強または禁止作用を有す
   る、ウィルス性感染の治療に用いる薬剤の製造方法。 ９、誘導体がヌクレオシドの５’位置または場合によっ
   ては同族体のヒドロキシ置換炭素の、請求項１に示した
   脂肪酸で形成されるエステルである、ペントースヌクレ
   オシド誘導体、またはペントースの位置に脂環基を有し
   、該脂環基がペントースの５’位置に相当する位置にヒ
   ドロキシ置換炭素を有する該誘導体の同族体。 １０、請求項９による脂肪族アシルＡＺＴまたはＡＨＴ
   エステル。 １１、請求項９による脂肪族アシルアシクロビイアエス
   テル、アミドまたはエステル／アミド。 １２、請求項９による脂肪族アシルｄｄＣ、ｄｄＡ、Ｄ
   ４Ｔおよびガンシクロビイア誘導体。 １３、前記抗ウィルス薬剤が請求項９、１０または１１
   による化合物の形で用いられる、体内の脂質障壁を越え
   る、特に消化管からリンパ系への抗ウィルス性薬剤の搬
   送、または細胞外流体から細胞内への、または血液脳障
   壁を越えての、または局所用製剤における経皮的な搬送
   、またはウィルス性感染の治療におけるグルクロン化ま
   たは薬剤効能を低下させる他の代謝変異の禁止を高める
   方法。 １４、抗ウィルス薬剤が請求項１２による化合物の形状
   で用いられる体内の脂質障壁を越える、特に消化管から
   リンパ系への抗ウィルス性薬剤の搬送、または細胞外流
   体から細胞内への、または血液脳障壁を越えての、また
   は局所用製剤における経皮的な搬送、またはウィルス性
   感染の治療におけるグルクロン化または薬剤効能を低下
   させる他の代謝変異の禁止を高める方法。 １５、請求項９、１０または１１による化合物が薬剤単
   独として、または薬学的に許容される希釈剤または担体
   を用いて製造される、自己複製禁止活性の損失なしで、
   請求項１３における増強または禁止作用を有する、ウィ
   ルス性感染の治療に用いる薬剤の製造方法。 １６、請求項１２による化合物が該薬剤単独として、ま
   たは薬学的に許容される希釈剤または担体を用いて製造
   される、自己複製禁止活性の損失なしで、請求項１４に
   おける増強または禁止作用を有する、ウィルス性感染の
   治療に用いる薬剤の製造方法。 １７、請求項１に示したような脂肪酸によって形成され
   たエステル誘導体の形状であるヘルペスまたは他のウィ
   ルス性感染に対して活性なＡＺＴおよびＡＨＴ、または
   ｄｄＣ、ｄｄＡまたはＤ４Ｔ。 １８、ウィルス感染患者に対して、請求項１７によるＡ
   ＺＴまたはＡＨＴ、またはｄｄＣ、ｄｄＡまたはＤ４Ｔ
   誘導体の有効量が投与されるヘルペスウィルス感染、特
   に単純ヘルペスおよびヘルペス帯状疱疹または他の鋭敏
   ウィルス感染の治療方法。 １９、請求項１７に示したようなＡＺＴまたはＡＨＴ、
   またはｄｄＣ、ｄｄＡまたはＤ４Ｔ誘導体が薬剤単独と
   して、または薬学的に許容される希釈剤または担体を用
   いて製造されるヘルペスウィルス感染、特に単独ヘルペ
   スおよびヘルペス帯状疱疹または他の鋭敏ウィルス感染
   の治療のための薬剤の製造方法。 ２０、請求項１に示したような脂肪酸の抗ウィルス性エ
   ステルまたはアミド誘導体の形状であるアシクロビイア
   またはガンシクロビイア。 ２１、ウィルス感染患者に対して、請求項２０によるア
   シクロビイアまたはガンシクロビイア誘導体の有効量が
   投与されるウィルス感染の治療方法。 ２２、請求項２０に示したようなアシクロビイアまたは
   ガンシクロビイア誘導体が薬剤単体としてまたは薬学的
   に許容される希釈剤または担体と共に製造されるウィル
   ス感染の治療のための薬剤の製造。 ２３、感染が単純ヘルペスまたはヘルペス帯状疱疹また
   は他の鋭敏ヘルペス感染である請求項２１の方法または
   請求項２２による薬剤の製造。