ES2197708T3 - Complejos fosfolipidicos de proantocianidina a2 como agentes antiateroscleroticos. - Google Patents

Abstract

Complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2.

Description

Complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2 como agentes antiateroscleróticos.

La presente invención se refiere a complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2 y al uso de los mismos para la preparación de medicamentos para la profilaxis y terapia de la aterosclerosis, y el infarto de miocardio y de cerebro.

La proantocianidina A2 o 8,14-metano-2H,14H-1-benzopirano[7,8- d][1,3]benzodioxocin-3,5,11,13,15-pentol-2,8-bis-(3,4-dihidroxifenil)3,4- dihidro[2R-2\alpha,3\alpha,8\beta,14\beta,15R] de fórmula (I)

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fue aislada a partir de la semilla de Aesculus hippocastanum (Tetrahedron Lett., 429, 1966). El uso terapéutico de proantocianidina A2 como cicatrizante, citoprotector, antiulceroso, venotónico, vasoprotector y agente antiperoxidativo se describe en el documento EP-A-210785 (4 Febrero, 1987).

El documento US 5648377 describe formulaciones que comprenden una combinación de antioxidantes lipófilos e hidrófilos, útiles para el tratamiento de dolencias fisiopatológicas relacionadas con una sobreproducción de radicales libres, entre los que se incluye la aterosclerosis.

La proantocianidina A2 se describe como un antioxidante hidrófilo, mientras que los fosfolípidos son utilizados como tensioactivos.

Se ha descubierto ahora sorpredentemente que los complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2 ejercen una marcada actividad antiaterosclerótica tanto en animales como en humanos cuando se administra sistémicamente, preferiblemente a través de la vía oral.

Los complejos de la invención pueden consistir en fosfolípidos naturales o sintéticos, como lecitinas, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina. La relación de proantocianidina A2 a fosfolípidos varía entre 2:1 y 1:2, y preferentemente se sitúa sobre 1:1,5 p/p. Un complejo particularmente preferido se prepara con fosfatidilcolina de soja.

Los complejos de la invención son preparados haciendo reaccionar una solución de fosfolípido con una solución de proantocianidina A2 en disolventes apropiados, como acetona, acetato de etilo, etanol, y concentrando la mezcla de la reacción bajo presión reducida para obtener un residuo espeso que puede ser triturado.

Los complejos de la invención previenen o reducen de manera dependiente de la dosis la formación de placas ateroscleróticas. La actividad se evidenció en conejos alimentados con una dieta hipercolesterolémica para inducir lesiones arterioscleróticas similares a los humanos a nivel de los vasos, particularmente en el arco de la aorta, aorta ventral, carótidas, y vasos cerebrales. En dicho modelo, los complejos fosfolipídos mencionados anteriormente cambian la condición vascular macro y microscópica reduciendo, comparado con los animales no tratados, tanto el número como la severidad de las placas ateromatosas con un sorprendente beneficio vascular y en los tejidos. En otro modelo aterosclerótico, en el propósito de la protección cerebral, en el que el lumen de los vasos de la carótida interna de ratón habían sido reducidos quirúrgicamente mediante la administración de una dieta hipercolesterolémica rica en grasas saturadas, se observaron una disminución en la obstrucción de la carótida, una reducción del espesor de las paredes de los vasos y un incremento de la supervivencia de los animales. Los pacientes arterioscleróticos mostraron, después de seis meses de tratamiento, una reducción de la obstrucción de la carótida debida a las placas ateromatosas y una mejora del flujo de la carótida, evaluado mediante ultrasonografía Doppler.

Los complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2 pueden ser utilizados en formas de administración apropiadas para la vía oral como comprimidos, cápsulas de gelatina blanda o dura, a dosis en un intervalo entre 50 a 500 mg dos o tres veces al día dependiendo de la severidad de la enfermedad. La preparación de las formulaciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de acuerdo con técnicas y excipientes convencionales.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.

Ejemplo 1 Preparación del complejo de Proantocianidina A2 con fosfatidilcolina

Una solución de 1577 g de fosfatidilcolina en 5 litros de acetato de etilo, conservado a 70ºC, se añade con una solución de 1 kg de proantocianidina A2 en 5 litros de acetona.

La mezcla se calienta a reflujo bajo agitación y se evapora hasta la sequedad a vacío. El residuo se seca a vacío a 50ºC durante 24 horas, y entonces se tritura hasta el tamaño de partícula deseado.

Ejemplo 2

32 conejos neocelandeses se dividieron en 4 grupos de animales cada uno, y fueron tratados como sigue:

Grupo 1): Control, dieta normal

Grupo 2): Dieta hipercolesterolémica (0,2% p/p de colesterol)

Grupo 3): Dieta hipercolesterolémica + complejo fosfolipídico de extracto de proantocianidina A2 (0,2% de colesterol + 2% p/p del complejo del Ejemplo 1).

Grupo 4): Dieta hipercolesterolémica + extracto de proantocianidina A2 (0,2% de colesterol + una cantidad de proantocianidina A2 equivalente al presente en 2% p/p del complejo del Ejemplo 1).

Después de 8 semanas de tratamiento, durante las cuales fueron medidos los niveles de colesterol, LDL/VLDL, HDL y triglicéridos, los animales fueron sacrificados.

Se evaluaron el número, tamaño y distribución de las lesiones ateroscleróticas en la aorta abdominal y torácica.

Las tiras de aorta fueron fijadas y teñidas con Sudan IV para visualizar las lesiones y evaluar el colesterol en los vasos y el contenido de colesterol oxidado mediante cromatografía de gases.

Los resultados recogidos en la siguiente tabla prueban que el tratamiento con los complejos fosfolipídicos de Proantocianidina A2 disminuye de un modo estadísticamente significativo las lesiones ateroscleróticas inducidas por una dieta hipercolesterolémica.

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lcc}  
\+ TABLA \+ \\  Tratamiento  \+  \+ porcentaje del área de la lesión
\\  Grupo 1  \+  \+ 0,5% \\  Grupo 2  \+  \+ 34% \\  Grupo 3  \+  \+
7,5%* \\  Grupo 4  \+  \+ 30%
\\\end{tabular}\par

*P<0,01 comparado con el grupo 2

Ejemplo 3 Cápsulas que contienen 500 mg de complejos folipídicos de proantocianidina A2

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
Composición: \+ \\  Complejo de Proantocianidina A2 \+ \\  con
fosfatidilcolina de soja  \+ 150 mg \\  Lactosa  \+ 57 mg \\ 
Almidón modificado  \+ 40 mg \\  Estearato de magnesio  \+ 3,0 mg
\\\end{tabular}\par

Ejemplo 4 Comprimidos gastro-resistentes

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
Complejo de Proantocianidina A2 \+ \\  con fosfatidilcolina de soja 
\+ 200 mg \\  Celulosa microcristalina  \+ 118 mg \\  Sílice
precipitada  \+ 3 mg \\  Polímeros de aniones ácidos metacrílicos \+
\\  y ésteres del mismo  \+ 12 mg \\  Talco  \+ 8 mg \\  Carbonato
de magnesio  \+ 8 mg \\  Almidón de maíz  \+ 5 mg \\  Goma arábica 
\+ 159 mg
\\\end{tabular}\par

Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina blanda

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
Complejo de Proantocianidina A2 \+ \\  con fosfatidilcolina de soja 
\+ 216 mg \\  Aceite de cacahuete  \+ 209 mg \\  Aceites vegetales
parcialmente \+ \\  hidrogenados  \+ 100 mg \\  Lecitina de soja  \+
5 mg
\\\end{tabular}\par

Claims (9)

1. Complejos fosfolipídicos de proantocianidina A2.

2. Complejos según la reivindicación 1, en los que los fosfolípidos se seleccionan a partir de lecitinas, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina.

3. Complejos según la reivindicación 2, en los que el fosfolípido es la fosfatidilcolina.

4. Complejos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que la relación en peso de proantocianidina A2 a fosfolípidos se sitúa en el intervalo de 2:1 a 1:2.

5. El uso de los complejos de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la aterosclerosis, y el infarto de miocardio o cerebral.

6. El uso según la reivindicación 5 en el que la dosis unitaria del medicamento se sitúa en el intervalo de 50 a

\hbox{500 mg}

de ingrediente activo.

7. El uso según la reivindicación 5 ó 6 en el que el medicamento se administra a través de la vía oral.

8. El uso según la reivindicación 7 en el que el medicamento está en la forma de cápsulas de gelatina blanda o dura o comprimidos.

9. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un complejo de las reivindicaciones 1-4.