CZ301495B6 - Fosfolipidové komplexy - Google Patents

Abstract

Rešení se týká fosfolipidových komplexu proanthocianidinu A2. Uvedené komplexy mají antiatherosklerotickou úcinnost a je možno je použít pro výrobu farmaceutického prostredku, urceného k prevenci nebo lécení atherosklerózy a mozkového nebo srdecního infarktu.

Description

Fosfolipidové komplexy

Oblast techniky

Vynález se týká fosfolipidových komplexů proanthocyanidinu A2 nebo extraktů, obohacený o proanthocyanidin A2 a použití uvedených komplexů pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci a léčení atherosklerózy a infarktu srdce a mozku.

Dosavadní stav techniky

Proanthocyanidin A2 nebo 8,l4-methano-2HJ4H-1-benzopyrano[7,8-d][l,3]benzodicxocin3,5,11,13,15-penio 1-2,8-bis43,4-dÍhydroxy feny!} 3,4-dihydro[2R-2a!fa,3a!fa,Xbeta,i 4heta,15R] je možno vyjádřit vzorcem I.

OH

Uvedená látka byla izolována ze semen Aesculus hippocastanum podle Tetrahedron Lett., 429, 20 1966. Popsaná látka byla použita jako cytoprotektivní látka ke zlepšení hojení ran, jako protivredová látka, látka, zvyšující žílní tonus a chránicí cévy a také jako antiperoxidativní činidlo, tyto účinky byly popsány v EP-A-210785 ze 4. února 1987.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že fosfolipidové komplexy proanthocyanidinu A2 mají vyjádřený antiatherosklerotický účinek u živočichů i u člověka při systemickém podání, s výhodou při perorálním podání.

Komplexy podle vynálezu mohou být vytvořeny s přírodními nebo syntetickými fosfolipidy, jako jsou lecíthiny, fosfatidylcholin, fosfatidyl šeřin nebo fosťatidylethanolamin. Poměr proanthocyanidinu A2 k fosfolipidu se pohybuje v rozmezí 2:1 až 1:2, s výhodou je přibližně 1:1,5, jde o hmotnostní poměry. Zvláště výhodný komplex je možno vytvořit s fosfatidylcholinem ze sóji.

Komplexy podle vynálezu je možno připravit reakcí roztoku fosfolipidu s roztokem proanthocyanidinu A2 ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, ethylacetátu, ethanolu, reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku na odparek, který je možno mlít.

Komplexy podle vynálezu snižují tvorbu atherosklerotických plaků, přičemž účinek je závislý na dávce. Uvedený účinek byl prokázán u králíků, jimž bylo podáváno hypercholesterolemické krmivo k vyvolání atherosklerotického poškození cév, které je podobné poškození cév u člověka,

- 1 CZ 301495 B6 zvláště pokud jde o aortální oblouk, břišní aortu, krkavice a mozkové cévy. Při použití svrchu uvedeného živočišného modelu tnční fosfolipidové komplexy makroskopické i mikroskopické poměry v cévách tak, že snižují jak množství, tak závažnost atheromatosních plaků ve srovnání se stavem u živočichů, jimž komplex nebyl podáván. U jiného atherosklerotického modelu, který se týká ochrany mozkových cév, se postupuje tak, že se průsvit vnitřní krkavice u králíka chirurgicky zmenší a současně se podává hypercholesterolemické knnivo, bohaté na nasycené tuky, v tomto případě bylo možno prokázat zmenšení uzávěru krkavice, zmenšení tloušťky cévní stěny a zvýšené přežívání pokusných zvířat. U atherosklerotických nemocných bylo možno po 6 měsících podávání komplexu prokázat zmenšení uzávěru krkavice atherometosními plaky a zlepšení ío průtoku krkavicemi pri vyhodnocení ultrazvukem podle Dopplera.

Fosfolipidové komplexy proanthocyanidinu A2 je možné použít ve formě, vhodné pro perorální podání. Může jít například o tablety, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, obvyklé dávky se pohybují v rozmezí 50 až 500 mg 2krát nebo 3krát denně v závislosti na závažnosti onemocnění,

Farmaceutické prostředky s obsahem uvedených komplexů se připravují obvyklým způsobem pri použití běžných pomocných látek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

2? Příklad 1

Příprava komplexu proanthocyanidinu Λ2 s fosfatídylcholinem

Roztok 1577 g fosfatidylcholinu v 5 litrech ethylacetátu se udržuje na teplotě 70 °C a současně se jo k němu přidá roztok 1 kg proanthocyanidinu A2 v 5 litrech acetonu.

Směs se vaří za míchání pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se suší ve vakuu 24 hodin při teplotě 50 °C a pak se mele na požadovanou velikost částic.

Příklad 2 novozélandských králíků bylo rozděleno do 4 skupin po 8 zvířatech následujícím způsobem:

skupina !: kontrolní skupina, běžné krmivo.

skupina 2: hypercholesterolemické krmivo (0,2 % hmotnostní cholesterolu), skupina 3: hypercholesterolemické krmivo + fosfolipidový komplex s proanthocyanidem A2 ve formě extraktu (0,2 % cholesterolu + 2 % hmotnostní komplexu z příkladu 1), skupina 4: hypercholesterolemické krmivo + proanthocyanidin A2 (0,2 % cholesterolu + množství proanthocyanidinu A2, které je ekvivalentní množství, obsaženému ve 2 % hmotnostních komplexu z příkladu 1).

Pokus trsal 8 týdnů, v průběhu této doby bylo měřeno množství cholesterolu, LDL/VLDL, HDL a triglyceridů, pak byla zvířata usmrcena.

Byl hodnocen počet, velikost a distribuce atherosklerotických změn na hrudní a břišní aortě.

CZ 301495 Bó

Proužky aorty byly fixovaný a barveny Súdánem IV tak, aby poškození bylo viditelné a aby bylo možno vyhodnotit cholesterol v cévní stěně a obsah oxidovaného cholesterolu plynovou chromatografií.

Výsledky, shrnuté v následující tabulce prokazují, že při podávání fostblípidových komplexů proanthocyanidinu Λ2 dochází ke statisticky významnému snížení atherosklerotického poškození, vyvolaného hypercholesterolemickou potravou.

Tabulka

Skupina plocha poškození v procentech

0,5

7.5* * p < 0,01 ve srovnáni se skupinou 2.

Příklad 3

Kapsle, obsahující 500 mg fosfolipidového komplexu pro anthocvanidinu A2

Složka ___ množství v mg komplex proanthocyanidinu A2 s fosfatidylcholinem ze sóji 150 laktóza 57 modifikovaný škrob 40 to stearát horečnatý 3,0

Příklad 4

Enterosotventní tablety

Složka ________ komplex proanthocyanidinu A2 s fosfatidylcholinem ze sóji mikrokrystaíická celulóza vysrážený oxid křemičitý stearát horečnatý aniontový polymer kyseliny methakry lové ajeho estery mastek uhličitan horečnatý kukuřičný škrob arabská guma množství v mg

200

118

159

- 5 CZ 301495 B6

Příklad 5

Kapsle z měkké želatiny

Složka_______________ množství v mg komplex proanthocyanidinu A2 s fosťatidylcholinem ze sóji 216 arašídový olej 209 ío parciálně hydrogenovaný rostlinný olej 100 sojový lecitin 5

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fosťolipidové komplexy proanthocyanidinu A2.
2. 2. Komplexy podle nároku 1, v nichž se fosfolipid volí ze skupiny leeithiny, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin nebo fosfatidylserin.
3. 3. Komplexy podle nároku 2, které jako fosfolipid obsahují fosfatidylcholin.
4. 4. Komplexy podle některého z nároků 3 až 3, v nichž se hmotnostní poměr proanthocyanidinu A2 k fosfolipidu pohybuje v rozmezí 2:1 až 1:2.
5. 5. Použití fosfolipidových komplexů uvedených v nárocích 1 až 4 pro výrobu farmaceutického w prostředku, určeného k prevenci nebo léčení atherosklerózy a mozkového a srdečního infarktu.
6. 6. Použití podle nároku 5, při němž se jednotlivá dávka farmaceutického prostředku pohybuje v rozmezí 50 až 500 mg účinné složky.

   55
7. 7, Použití podle nároku 5 nebo 6, při němž je farmaceutický prostředek ve formě, vhodné pro perorální podání.
8. 8. Použití podle nároku 7. při němž má farmaceutický prostředek formu kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny nebo formu tablet.

   to
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje komplex podle některého i nároků 1 až 4,