KR920007395B1 - 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용

[도면의 간단한 설명]

제1도는 혈장내 데옥시리보뉴클레오시드의 분해 속도를 설명하는 그래프이다. 하기 약자가 사용된다 :

dT=2'-데옥시티미딘

dC=2'-데옥시시티딘

dG=2'-데옥시구아노신

dA=2'-데옥시아데노신

제2도는 데옥시아데노신의 빠른 이화작용 및 형장내 아데노신 유도체의 점차적인 탈아실화(데옥시 아데노신 생산)를 설명하는 그래프이다.

제3도는 간 추출물내 데옥시아데노신 유도체의 빠른 이화작용(데옥시 아데노신 생산)을 설명하는 그래프이다.

제4도는 쥐에 티미딘 또는 디-0-아세틸디미딘을 경구적으로 투여한후 형장내 티미딘 농도를 설명하는 그래프이다.

[발명의 상세한 설명]

[발명의 명칭]

아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용

본 출원은 1987년 10월 28일에 출원된 동시 계류중인 미합중국 특허출원 제115,923호의 일부 계속 출원이다.

[발명의 분야]

본 발명은 일반적으로 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 및 동물 조직에 외인성 데옥시리브뉴클레오시드를 유도하는 이 유도체들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체들과 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 유도하여 세포 대사 기능을 지지하는 이 신규한 유도체들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 방사선, 태양광선, 돌연변이 유발물질, 부상 및 다른 조건들에 의한 손상을 포함하는 세포 조직내의 여러 생리학적 및 병리학적 상태들을 치료하거나 예방하는 신규한 아실 유도체들의 용도에 관한 것이다

[발명의 배경]

유기체에 대한 이온화 방사선의 해로운 효과를 경감시키기 위해서 기본적인 두가지의 가능한 화학적 또는생화학적 접근들이 있다 :

(1) 생물학적 구조에 대한 초기 손상의 약화, 및

(2) 회복의 촉진 또는 증진

조사시 신체내에 존재하여 이온화 방사선으로부터 신체를 보호하는 다수의 화합물들이 공지되어 있다. 그러한 화합물들은 중요한 생물학적 구조에 손상을 주기전에 조사시에 형성된 반응성 화학 종들을 불활성화하는 항산화제 또는 자유-라디칼 스캐빈저이다. 방사능보호 화합물들의 주된 예에는 시스테아민, 2-베타-아미노-에틸-이소티오우로늄-Br-HBr(AET) 및 S-2-(3-아미노프로필아미노)에틸 포스포로티온산(WR-2721)이 있다.

이 화합물들은 조사전이나 조사중에 유기체에 도입되어야 하기 때문에, 이들은 예기치 않은 또는 돌발적인 노출 상황시에 분명히 유용치 못하다. 더우기, 이 화합물들은 사람에게 독성을 갖는다.

이미 조사된 유기체의 효과적인 화학적 치료에 대한 주요 가능성은 다음과 같다 :

(1) 유기체내의 개개의 세포들의 수복 및 회복 촉진, 또는

(2) 살아있는 간(幹)세포의 증식 및/또는 분열의 촉진 또는 증진.

골수와 장 상피는 조직들중에서 방사선에 의한 손상에 가장 민감하다 : 방사선으로 부터의 회복을 촉진시키기 위힌 시도는 이 조직들내의 간 세포에 촛점을 맞출 필요가 있다.

조사후에 투여될 때 조사된 동물의 생존을 증진시킬 수 있는 여러가지 시약이 있다. 이에는 효모-유도폴리사카라이드 글루칸 및 폴리펩티드 사이토킨 예를들면 인터로이킨 -1, 그라눌로 사이테-집락 자극 인자 및 그라눌로사이테/마크로파아지-집락 자극 인자가 있으며; 이 시약 모두가 골수 간세포의 증식 또는 분화를 촉진한다. 그러나 이들의 효과는 적고, 이미 조사된 후에 투여될 때 1.1미만의 투여량 감소 인자가 생성되고 이물의 사용은 부작용으로 인해 까다롭다. 더우기 이들은 모두 단지 비경구적으로만 투여할 수 있는 거대 분자이다.

경구 투여후 무독성 및 활성과 같은 중요한 제약학적 특성을 가지며 이온화 방사선에 노출된후 투여될때 회복을 효과적으로 촉진하는 화합물들이 필요하다. 그러한 시약들은 이온화 방사선에 갑자기 노출된 경우에 유용하며 또한 방사선으로 부터 정상적 조직의 회복을 촉진시키기 위해서 암의 방사선 치료에 관련되어 사용될때 유용하다. 그러한 시약들은 또한 어떤 형태의 화학적 손상 예를들어 둘다암 화학치료에 사용되는 시클로포스파미드 또는 부설판과 같은 화합물들에 우연히 또는 치료학적으로 노출된 후의 골수 억제로 부터의 회복을 촉진한다.

이온화 방사선에 노출된 후 실험 동물에 외인성 데옥시리보핵산(DNA)을 투여함으로 생존 및 기능 회복이 촉진된다는 것이 예증되었다 : 카나지르 일행, Bull. Inst. Nuc. Sci. "보리스 키드리히" 9 : 145-153(1959); 윌크조크, T., 일행, Int. J. Rad. Biol. 9 : 201-211(1965); 골바 S., 일행, Int. J. Rad. Biol. 13 : 261-268(1967); 미합중국 특허 제3,803,116호.

실험관내 세포 배양에 관한 연구로 실제적인 복원제는 DNA의 효소분해 생성물인 데옥시리보뉴클레오시드임이 알려졌다 : 페토로빅, D 일행, Int. J. Rad. Biol. 18 : 243-258(1970). 그러나 동물에 투여된 해중합된 DNA또는 데옥시리보뉴클레오시드들은 방사선 조사후의 생존 또는 회복 촉진에 효과가 없다 : 카나지르 일행 Bull. Inst. Nuc. Sci. "보리스 키드리히" 9 : 145-153(1959). 이러한 뚜렷한 모순은 혈장 및 여러 기관내의 효소에 의한 생체내에서의 데옥시리보뉴클레오시드의 급속한 대사에 기인되는 것으로 믿어진다. 따라서, 설치류에 데옥시리보뉴클레오시드를 투여한 후 조직들은 5분 이전에 효과적인 농도로 노출된다. : 벨츠 일행, Bioch. Biophys., Acta. 297 : 258-267(1973). 데옥시리보뉴클레오시드들이 적어도 3시간 동안 배지에 존재할 때 세포 배양물에서, 조사후의 최적의 생존이 발견되었다. DNA가 비경구 투여될때,서서히 해충합되어 유리 데옥시리보뉴클레오시드들이 순환제로 서서히 방출된다.

외인성 데옥시리보뉴클레오시드가 치료학적으로 사용되기 위해 공급될 수 있는 포유동물 조직에 다른 생리학적 또는 병리학적 조건이 있을 수 있다. 뉴만 일행., Am. J. Physiol. 164 : 251-253(1951)에는 부분적으로 간이 절개된 쥐에 대한 연구가 기술되어 있다. 11일간의 간 재생 과정은 다음과 같았다. DNA로 처리된 쥐의 간은 처리되지 않은 동물의 간보다 훨씬 빠르게 재생되었다. DNA는 포유동물세포에 의해 효과적으로 취해질 수 없는 거대분자이기 때문에 이 연구에 있어서, 데옥시리보뉴클레오시드들이 실제적인 활성제인 것 같았다. 유사하게 피부 상처에 적용된 DNA는 치료 과정의 몇몇점들, 예를를면 입상 조직의 형성을 촉진한다는 것이 밝혀졌다 : Dumont, Ann. Surg. 150 : 799-807(1959); 말샥 일행., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 58 : 62-63(1945); 니콜라우 일행., Der Hautartzt 17 : 512-515(1966). 얀과 키타노의 미합중국 특허 제4,656,896호에는 쥐의 위궤양치료에 있어서 비경구적으로 투여된 DNA의 유익한 효과에 대한 증거가 기술되어 있다.

이 예들에는 DNA의 효과가 긴 기간동안 데옥시리보뉴클레오시드를 방출하는 그의 점차적 분해에 관련이있는 것으로 나타나 있다. 그러나 DNA는 인간에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하기에 적당한 약제가 아니다. 경구 투여의 경우에, DNA로 부터 방출된 뉴클레오시드는 조직에 이용되기 보다는 주로 장의 강, 장벽, 혈장 및 간에서 효소에 의해 분해된다. 비경구적으로 투여된 DNA에 관한 문제에는 가능한 면역원성(추출시 제거하기 어려운 단백질의 부착에 의한 악화), 뱃취들간의 비균일성, 및 뉴클레오시드 방출과 관련되지 않은 가능한 바람직하지 못한 효과, 예를들면 이중-가닥 헥산의 공지된 효과인 임파구로부터의 인테페론 방출 증진이 있다.

지금까지 데옥시리보뉴클레오시드들의 투여는 데옥시리보뉴클레오티드의 뚜렷한 결핍의 반전(예를들면, 티미딘 뉴클레오티드 생합성을 저해하는 항암제인, 메토트렉세이트에 의해 야기된 독성을 바꾸기 위한 티미딘 투여; 궁극적으로 손상된 데옥시리보뉴클레오티드 합성을 초래하는 특정 효소(예를들면, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제)가 결핍된 인간에 있어서 또는 아라비노실 시토신 독성을 바꾸기 위한 데옥시시티딘의투여)에 대해 연구되었다. 또한 티미딘 투여는, 고농도의 티미딘이 세포독성 또는 세포치사성을 갖기 때문에 항암 치료로 고려되었었다.

그러나 여기에 기술된 본 발명은 지속적인 기간동안 조직에 이용될 수 있도록 데옥시리보뉴클레오시드의 혼합물의 생리학적 초과량을 투여한 후 예기치 않았던 유익한 효과들이 얻어질 수 있다는 생각에 관한 것으로 이것은 본 발명의 데옥시리보뉴클레오시드 유도체를 사용함으로 성취될 수 있다.

[발명의 목적]

생리학적으로 또는 병리학적으로 손상된 조직에 DNA 및/또는 데옥시리보뉴클레오시드를 보내는 기술이 알려져 있으나, 지금까지 이 기술은 동물의 생존 및 세포 회복을 증진시키고 병리학적 및 생리학적 상대들을 성공적으로 치료하기 위해 생체내에 충분히 높고 신뢰할만한 양으로 데옥시리보뉴클레오시드들을 도입하기 위한 만족스러운 방법을 제공하지 못했다. 더우기, 이온화 방사선 또는 화학적 돌연변이 유발물질의 몇몇 효과에 대해 동물을 보호하는 여러가지 화합물들이 개발되었으나, 충분한 시간동안 조직에 제공된 데옥시리보뉴클레오시드들이 그러한 손상의 후-노출 처리에 가장 큰 임상적 능력을 갖는다. 그러나 이 전략의 이행은 충분한 양의 데옥시리보뉴클레오시드들을 생체내 조직에 유도하는 편리하고 만족스러운 방법의 개발을 요한다. 유사하게, 상처 치료 또는 조직 회복을 증진시키는 데옥시리보뉴클레오시드의 능력의 완전한 평가 및 임상적 이행은 생체내 조직에 이들을 유도하는 만족스러운 방법의 개발을 요한다.

따라서 본 발명의 첫번째 목적은 약리학적으로 유효한 앙의 데옥시리보뉴클레오시드 또는 이들 각각의 유도체를 동물 조직에 유도하는데 효과적으로 사용될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 화합물을 규정하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 방사선에 노출된 후 투여될때 동물의 생존을 증진시키고, 다수의 생리학적 및 병리학적 상태에서 세포 회복을 효과적으로 증진시키기 위해서 동물과 인간에 투여될 수 있으며 최소의 독성을 갖고 경구적으로 또는 비경구적으로 효과적으로 투여할 수 있는 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들의 군을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 관련된 목적은 동물에 투여될 때, 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드들을 유도하는 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'- 데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 유도체들을 제공하는 것이다.

본 발명의 관련 목적은 위장 기관 및 다른 생물학적 막을 통한 데옥시리보뉴클레오시드들의 수송을 증진시킴으로 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 생유용성(bioavaiability)을 본질적으로 증진시키는 것이다.

본 발명의 더욱 특별한 목적은 어려 간, 뼈, 피부, 혈액 및 다른 병리학적 및 생리학적 상태들을 치료하기 위한 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들의 군을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 재생 및 치료의 정상적 세포 과정을 촉진하는 안전하고 저렴한 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들과 이 유도체들을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

[발명의 개요]

본 발명의 이들 및 기타 목적들은 2'-데옥시아데노신, 2-'-데옥시구아노신, 2'데옥시시티딘, 및 2'-데옥시티미딘의 특정아실 유도체의 투여에 의해 이루어진다. 이들 아실 유도체들은 방사선, 태양광선 및 돌연변이 유발물질로 인한 세포손상을 치료하거나 예방하고, 성처의 치유, 또는 손상된 조직의 회복을 향상시키고, 기타 생리학적 및 병리학적 조직상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

종래 기술이 데옥시리보뉴클레오시드의 몇가지 아실화된 유도체를 기술했다고 해도, 그들의 치환체를(예컨대, 피말로에이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 또는 아다만토에이트)은 화학합성물내(예컨대, 올리고뉴클레오티드)의 보호기로서 유용성과 관련된 특성에 따라 선택되며, 일반적으로 동물에게 투여하기 위해서는 허용가능하지 않았다. 여기에 기술된 신규한 화합물은 그들의 무독성 치환체 때문에 바람직하다. 이들은 그들이 투여되는 유기체에 대해 최소한의 위험부담을 가지며, 과도한 실험없이도 바람직한 제약학적 및 약리학적 특성을 제공하기 위해 선택될 수 있다.

몇가지 항신생성물(antineoplastic)및 항비루슛擅 뉴클레오시드 유사체의 아실화 유도체는 이들 세포독성시약의 전구약제(prodrug)로서 사용되어 왔다. 그러나 매우 상이한 생화학적 및 생리학적 문제가, 본 발명에서와 같이, 조직 회복이나 재생을 향상시키기 위한 것과 적절한 양으로 무독성데옥시리보뉴클레오시드의 전달에 대해 독성 뉴클레오시드 유사체의 치료학적 지표를 개선시키는 것에 관계한다.

본 발명의 주요 양상은, 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체가, 특히 두가지 이상의 데옥시리보뉴클레오시드를 결합시킬 때, 예기치않았던 치료학적 특성을 갖는다는 것이다. 이것은 조사된 쥐의 생존과 관련된 자료에서 명백히 몰수 있다. 또한 효율과 안전성이라는 두가지 면에서 특히 바람직한 유도체의 신규한 부류를 포함한다.

명백히, 2'-데옥시아데노신의 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 갖는다 :

상기식에서, R은 수소 또는 아세틸 이외의 대사산물의 아실라디칼이머, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.

2'-데옥시아데노신의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 갖는다 :

상기식에서, R은 H또는 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티로산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에 유드된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 H가 아니다.

대체로, 2'-데옥시구아노신의 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 수소이거나 아세틸이외의 대산산물의 아실 라디칼이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.

2'-데옥시구아노신의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 H이거나 카로니틴, 오로트산, 메타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 애놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에 선택된 카르복실산에 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 H가 아니다.

대체로, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 수소이거나 아세틸이외의 대사산물의 아실 라디칼이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.

2'-데옥시시티딘의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅲ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 H이거나 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.

명백히, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅳ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 수소이거나 최소한 다섯개 탄소원자를 갖는 지방산 이외의 대사산물의 아실라디칼이며,단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.

2,-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식 (Ⅳ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :

상기식에서, R은 H이거나 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마로산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 5개이상의 탄소원자를 함유하는 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R치환체는 수소가 아니다.

2'-데옥시티미딘의 아실유도체는 하기 일반식 (Ⅴ)를 갖는 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염이다 :

상기식에서 R"가 수소 또는 대사산물의 아실라디칼이며, 단 질소상 R"가 수소가 아닌 것을 조건으로 한다.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실유도체는 하기 일반식 (Ⅴ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염일 것이다 :

상기식에서, 질소상 R"가 수소가 아닌 조건에서, R"는 H또는 피루브산, 락트산, 에놀피루브산, 아미노산, 지방산, 리포산, 니코틴산, 판토텐산, 숙신산, 푸말산, p-아미 노벤조산, 베타히드록시부티르산, 오로트산 및 카로니틴으로 구성되는 군중 하나이상으로 부터 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이다.

본 발명은 또한 리보스 부분이 3' 또는 5' 위치에서 지방산 유도체와 함께 일아실화된 일반식 (Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물을 포함하고 적어도 하나의 그러한 치환체가 5이상의 탄소원자를 갖는 지방산으로부터 유도된 일반식 (Ⅰ)-(Ⅳ) 화합물의 3', 5'-이 아실화 유도체를 포함한다.

일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ)를 갖는 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체는 바람직하게 C₃-C₂₂를 갖는 카르복실산의 아실 유도체로 치환된다.

일반식 (Ⅰ)-(Ⅴ)중 어면 화합물의 아실 유도체가 아미노산에서 유도된 아실기로 치환되면, 아미노산은 바람직하게 히드록시리진, 오르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 트립토판, 메티오닌, 시스틴, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 페닐알라닌, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형 및 글리신으로 구성된 군 중에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘, 및 2'-데옥시터미딘 중 적어도 두개의 아실 유도체 혼합물이 사용된다. 상기 조성물은 하기 일반식 (Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물 군중 적어도 둘로 부터 선택된 적어도 두 화합물 각각 또는 제약학적으로 허용되는 그들의 염들의 유효량을 포함한다 :

여기에서 각 화합물의 연급된 군들중 R₁, R₂및 R₃치환체 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것을 조건으로 R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H 또는 카르복실산에서 유도된 아실기이다. 바랑직한 실시양태에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H 또는 아미노산, 분지화되지 않은 C₂-C₂₂포함 지방산, C₃-C₂₂포함 디(di)카르복실산, 및 본질적으로 무독성연 임의로 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 방향족 카르복실산으로 구성된 군중에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이다. 바람직한 임의로 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산은 니코틴산 및 p-아미노벤조산을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 상기에 도시된 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물 군중 적어도 3개로 부터 선택된 적어도 세 화합물의 유효량으로 이루어진 혼합물로 구성된 조성물이 사용된다. 여전히 다른 바람직한 실시양태에서, 상기에 도시된 일반식 (Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물 군들중 적어도 4개로부터 선택된 적어도 4화합물의 유효량으로 이루어진 혼합물로 구성된 조성물로 구성된다.

특별히 만일 방사성 보호 화합물이 하나이상의 아실데옥시리보뉴클레오시드와 함께 포함된다면, 본 발명 조성물이 방사선 효과를 개선하기 위해 사용될때, 더우기 상당한 이익이 얻어질것이다. 방사성 보호화합물은 WR-2721, NAC, DDC, 시수테아민,2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티올트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트립트아민, 2-베타-아미노에팀-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸 GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 바이오스팀, PSK, 렌티난, 스커조필란(Schizophyllan), 로덱스만(Rhodexman), 레반(Levan), 만노짐(Mannoxym), MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스무타제, 카탈라제, 클루타티온 리덕타아제, 글루타티온 트랜스퍼라아제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타카로텐, 프로수타글란딘, 토코페롤, 메틸렌블루 및 PABA로 구성된 군중에서 선택된 것일 것이다.

본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체와 하나이상의 신규 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한 제약학적 조성물로 유형화된다. 부가적으로, 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2-데옥시시티딘 및 2-데옥시티미딘의 공지된 아세틸유도체뿐만 아니라 아실기가 C₃또는 C₄를 포함하는 티미딘의 지방산유도체가 본 발명의 제약학적 조성물에 단독으로, 서로 배합되거나, 또는 하나이상의 신규화합물과 배합되어 사용될수 있다. 조성물은 더우기 언급된 대로 방사성보호 화합물을 포함한다. 조성물은 액체, 현탁액, 정제, 당제, 주사액, 국소용액, 좌약형태로 있을 것이다.

스킨 로션은 본 발명의 하나이상의 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 효과적인 양을 적합한 담체와 함께 배합시켜서 제조될 것이다. 그러한 스킨로션은 0.1내지 5중량 %의 데옥시리보뉴클레오시드 및 필요에 따라 방사선 보호성 화합물을 함유한다.

본 발명의 제약학적 조성물은 또한 생부식성 마이크로캡슐, 바람직하게 폴리락테이트 또는 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 구성된 군중에서 선택된 마이크로캡슐로 유형화 될 수 있다.

동물 조직에 외인성 데옥시리보뉴클레오시드의 전달은 일반식 (Ⅰ)-(Ⅴ)의 데옥시리보뉴클레오시드 아실유도체의 효과적인 양을 그 동물에게 투여함으로써 효과적으로 달성될 수 있는 것으로 믿어진다. 외인성 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 향상시킴으로써 그들의 생유용성을 증가시켜, 근본적으로 동물의 어떤 대사기능을 지지시켜 동물 조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료할 수 있게 한다. 이론에 제한됨없이, 본 발명은 또한, 뉴클레오시드 동화대사산물, 예컨대 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드-유도된 공인자의 생유용성을 증가시킴으로써 작용한다. 뉴클레오시드 그 자체의 투여는 그물의 생 유용성을 증가시키나, 빠른 세포의 이화작용에 기인하여, 세포 뉴클레오티드양의 지속적인 상승을 초래하지 않는다. 더 높은 양에서 포화되고 과량은 분해되는 반면, 더 낮은 뉴클레오시드양에서는 세포에 의한 빠른 동화력과 이용이 있다. 본 발명은 낮은 양에서 뉴클레오시드의 지속적 공급을 전달함으로써 작용되는 것으로 믿어진다.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 잇점을 성취할 수 있는 특정조건으로서 DNA 회복의 증진 또는 간 세포 분화 및 증식의 증진이 유용한 상황을 포함한다. 그러한 상태는 특별히 (1) 이온화 또는 자외선 조사에 기인한 손상을 치료 또는 방지시키고; (2) 이온화 방사선, 화학적 손상(예컨대, 항암 또는 항비루슛擅 치료의 부작용)및 질병에 기인한 감소된 뼈골수 기능의 경우 조혈의 복원력을 증진시키고; (3) 예컨대, 부상 및 화상의 치료, 또는 손상된 간 조직의 재생을 증진시키는 것과 같은 다양한 손상된 조직의 갱생 및 회복을 가속화시키는 것을 포함한다. 이들 상태 모두를 처리함에 있어서, 첨가적 담체, 방사성보호화합물 및 다른 보조제와 함께, 또는 없이, 본 발명의 화합물은 동물, 특히 사람에게 투여된다.

아실화된 유도체의 투여는 유도되지 않은 화합물보다 특정의 잇점을 제공한다. 뉴클레오시드의 친유성을 증가시킴으로써, 위장관으로부터 혈류내로의 그의 전달을 증가시키는 아실 치환체가 선택될 수 있다. 경구적으로 투여되고 어떤 상황에서 국소적으로 적용될 수 있을때 아실화된 유도체가 효과적이다. 아실화된 유도체는 장, 간, 다른 기관, 및 혈류내 뉴클레오시드 탈아미노효소 및 뉴클레오시드 가인산 분해효소의 이화작용에 견딘다. 그러므로 본 발명의 아실화된 유도체를 경구적으로, 비경구적으로, 또는 국소적으로 투여시키는 것은 혈장 및 조직내 효소(에스테라아제 및 팩티다제)에 의해 아실치환체가 점차로 제거되어, 그 시간동안 유리 데옥시리보뉴클레오시드를 방출하므로, 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드의 바람직한 배합 및 양의 지속적 전달을 가능케 한다.

[바람직한 실시양태의 설명]

"대사물질"은 신진대사 반응에 의해 형성되는, 또는 이 반응에 참여하는 화학 화합물이다. 이 출원의 명세서에서, 대사물질은 인체안에서 합성된다고 공지된 카르복실산 뿐만 아니라 기타 동물 또는 식물원으로부터 유도될 수도 있는 자연적으로 생기는(그러나 아마도 추출되는 것이 아니라 합성됨) 카르복실 산을 포함한다. 제한 기준은, 화합물이 본질적으로 비독성 및 생화합 가능해야만 하며 제안된 투여량으로 장기간 소비하는 동안 근본적으로 독성이 없게 하기 위해서 생체내에시 쉽게 신진대사 경로에 들어가야만 한다는 것이다. 신장내 카르복실산의 농도가 바람직하지 않은 과도한 산도를 초래할때, 화합물은 그대로 분비되는 것(또는 해독 반응을 통해 결합됨)이 아니라 신진대사되는 것이 바람직하다. 따라서, 중간의 이화 또는 동화 신진대사에 통상적으로 또는 쉽게 참여하는 카르복실산은 바람직한 치환체들이다.

"제약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 데옥시리보뉴클레오시드 유도체의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 갖는 엄을 의미하는 것으로, 황산, 염산 또는 인산을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다.

"공투여되는"이란 용어는 약리학적 활성의 각 기간이 중복되는 시간 구성동안 본 발명의 적어도 2개의 아실화된 유도체가 투여되는 것을 의미한다.

"아실 유도체"란 카르복실산으로 부터 유도된 본질적으로 비독성인 유기 아실 치환체가 에스테르 결합을 갖는 데옥시리보뉴클레오시드의 리보오스의 하나 또는 그이상의 유리 히드록실 기에 붙고/붙거나 이런 치환체가 아미드 결합을 갖는 데옥시아데노신 데옥시구아노신의 퓨린 고리내 또는 데옥시시티딘 또는 데옥시티미딘의 피리미딘 고리내의 일차 또는 이차 아민에 붙는 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 유도체를 의미한다. 이런 아실 치환체는 락트산, 아미노산, 지방산, 니코틴산, 디카르복실산, p-아미노벤조산 또는 오로트산으로 이루어진 군으로 부터의 화합물(단, 여기에 제한되지는 않는다.)을 포함하는 카로복실산으로 부터 유도된다. 바람직한 아실 치환체는 신체안에서 음식 성분 또는 중간 대사물질로서 일반적으로 존재하는 화합물로, 이는 생체내에서 데옥시리보뉴클레오시드로부터 절단되는 경우 근본적으로 비독성이다.

"아미노산"이란 글리신, L형 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 트립토판, 아스파라긴산, 글루타민산, 아르기닌, 리진, 히스티딘, 오르니틴, 히드록시리진, 카르니틴, 및 기타 자연적으로 생기는 아미노산을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다.

"지방산"이란 2-22개 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실산이다. 이런 지방산은 포화된, 부분적으로 포화되거나 폴리불포화될 수 있다.

"디카르복실산"은 두번째 카르복실산 치환체를 갖는 지방산이다.

생물학적 막을 통한 전달을 향상시키기 위한 2-데옥시리보뉴클레오시드의 바람직한 아실 유도체는 모(parent)뉴클레오시드브다 더 친유성(lipophilic)인 것들이다. 일반적으로, 친유성 아실 뉴클레오시드 유도체는 비극성인 아실 치환체를 갖는다.(카르복실 레이트기로부터 떨어짐). 친유성 아실 치환체는 2-22개 탄소 원자를 함유하는 지방산으로 부터 특히 유도된 기들을 포함한다. 당업자는 특별한 아실-치환 뉴클레오시드 보다 더 친유성인가의 여부, 즉, 물-옥타놀 혼합물안에서 결정된 분배 계수를 비교 할 수 있다.

아실화된 뉴클레오시드 유도체가 위장관으로부터 혈류내로 또는 기타 생물학적 막을 통해 흐른후, 아실치환체는 플라스마 및 조직 에스테라제(또는 아미다제)에 의해 절단되어 유리 뉴클레오시드를 얻는다. 본 발명의 바람직힌 아실기는 신체내에서 자연적으로 생기는 대사산물, 또는 중간 대사 경로에 쉽게 들어가는 화합물이다. 이처럼 이것들은 내인성 에스테라제 또는 아미다제에 의해 생체내에서 방출되는 경우 독성을 제공하지 않는다.

극성 및 비극성 아실 치환체들 모두를 함유하는 아실 뉴클레오시드 유도체를 제조하는 것 또한 가능하다. 극성 아실기는 위장관으로 부터의 뉴클레오시드 유도체의 통과를 방해하여 단일 투여후 혈류로가는 화합물의 전달을 보다 느리게 한다. 극성기는 장관안에 존재하는 에스테라제, 아미다제, 또는 팩티다제에 의해 절단되어 효율적으로 순환에 들어갈 수 있는 비극성 아실 치환체를 갖는 뉴클레오시드를 얻을 수 있다. 극성아실치환체는 실험없이, 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 이는 비극성 아실치환체로다 더 빠른 속도로 절단된다. 바람직한 이런 치환체들은 염기성 아미노 산들(리진 또는 아르기닌), 산성 아미노 산들(글루타메이트 또는 아스팔타테이트), 또는 디카르복실산이다.

비경구적 투여를 위해, 너무 이른 분해 또는 제거에 저항성인 수용성인, 극성 치환체를 갖는 아실 유도체는 또한 유리하게 사용될 수 있다.

[본 발명의 바람직한 화합물]

본 발명의 바람직한 화합물은

(1) 하기 일반식의, 2'-데옥시아데노신의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, (i) R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, (ii) R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.

(2) 하기 일반식의, 2'-데옥시구아노신의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자릍 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴 산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, 단, (i) R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 이니며, (ii) R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는아세틸 일 수 있다.

(3) 하기 일반식의 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오로니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프로릴, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, 단, (i) R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, (ii) R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는아세틸 일 수 있다.

(4) 하기 일반식의, 21옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁은 (a) 3-15 또는 17-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, R₂및 R₃는 H이다.

(5) 하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁은 H이고, R₂는 (a) 3-13 또는 15-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b)오르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 일라닌의 L형, 및 글리신으로 일루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴 산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 H이다.

(6) 하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁및 R₂은 같거나 다르고 각각은 (a) 5-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 밀린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 H이다.

(7) 하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :

상기식에서, R₁및 R₂는 같거나 다르고 각각은 (a) 2-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 본질적으로 비독성인 임의의 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산으로부터 유도된아실기 이다.

2'-데옥시아데노신의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기이고, R₂가 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실기 또는 H이고, R₃가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노 산으로부터 유도된 아실기 또는 H인 것들이다.

2'-데옥시구아노신의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기이고, R₂가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 또는 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실 기 또는 H이고, R₃는 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산으로 부터 유도된 아실기 또는 H인 것들이다.

2'-데옥시시티딘의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실기이고, R₂가 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실기 또는 H이고, R₃가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산으로부터 유도된 아실기 또는 H인 것들이다.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(4)는 R₁이 6-15가 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실기인 화합물이다.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(5)는 R₂가 16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실 기인 화합물이다.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(6)는 R₁및 R₂가 같거나 다르고 각각이 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기인 화합물이다.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(7)는 R₁및 R₂가 같거나 다르고 각각이 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기이고 R₃가 니코틴산, 벤조산, 또는 파라-아미노벤조산으로부터 유도된 아실기이다.

[치료학적 사용]

본 발명의 친유성 아실 데옥시리브뉴클레오시드 유도체는 동물 내위장관을 포함하는 생물학적 막을 통한 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 향상시키는데 유용하므로 데옥시리보뉴클레오시드의 생유효성을 증가시킨다. 이런 동물 중 최우선이 인간이지만; 본 발명은 그렇게 제한시키지 않으며, 본 발명의 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 투여로 부터의 유리한 효과를 실험할 수 있는 모든 동물들을 치료하는 것이 또한 본 발명의 범주안에 속한다.

본 발명의 조성물은 방사선, 테양광선 또는 돌연변이 유발 물질에 노출되기 전 또는 후에 동물에게 투여될 수 있다. 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 형태는 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 전달시키는 경구적으로 효과적인 수단을 제공한다. 이런 유도체들은 또한 비경구적으로 또는 국부적으로 또한 제공될수 있다. 이런 유도체의 투여가 위장, 간 및 혈장 효소에 의한 빠른 이화작용의 문제를 피할수 있게 해준다.

제1도에서 보여준 바와같이, 유리 데옥시구아노신 (dG) 및 데옥시 아데노신(dA)은 혈장내에서 매우 빠르게 분해된다.

혈장내 데옥시 아데노신, 5'-O-아세틸데옥시아데노신, 및 5'-O-발레릴데옥시아데노신의 결과는 제2도에 나타난다. 각각의 이런 화합물은 20μ㏖의 초기 농도에서, 쥐의 혈장 분취량을 분리시키기 위해 첨가된다. 혈장을 여러 시간지점에서 샘플화하고, 원하는 화합물을 액체 크로마토그래피에 의해 분석한다.

데옥시아데노신(dA)은 혈장에서 매우 빠르게 분해되어, 10분내에 사라진다. 동물 또는 인간에 대한 이런 화합물의 투여는 데옥시아데노신이 매우 짧은 시간동안 조직에 유용하도록 만들것이다.

그러나, 5'-o-아세틸옥시아데노신 및 5'-o-발레릴데옥시아데노신은 여러시간에 결쳐 형장내에서 탈아실화된다(데옥시아데노신 형성). 따라서, 이런 화합물중 하나의 투여는 조직에 대한 데옥시아데노신의 연장된 유효성을 초래할 것이다.

간 추출물내 데옥시아데노신, 5'-O-아세틸데옥시아데노신, 및 5'-O-발레릴데옥시아데노신의 결과는 제3도에 나타난다. 각각의 이런 화합물들은 20μ㏖의 초기 농도에서, 쥐 간의 수성 추출물의 분취량을 분리시키기 위해 첨가된다. 추줄물은 다양한 시간지점에서 샘플화되고, 원하는 화합물은 액체 크로마토그래피에 의해 분석된다.

데옥시아데노신(dA)은 혈장안에서 매우 빨리 분해되어, 1분내에 사라진다. 초기 분해 생성물은 데옥시이노신으로, 이는 조직에 의해 직접 재사용할 수 없다. 동물 또는 인간에 대한 데옥시아데노신 그자체의 투여는 데옥시아데노신을 단지 매우 짧은 시간동안만 조직에 유용하게 할뿐이다.

그러나, 5'-O-아세틸옥시아데노신 및 5'-O-발레릴데옥시아데노신은 1시간이상 동안에 결쳐 간 추출물안에서 탈아실화된다(데옥시아데노신 형성). 따라서, 이런 화합물중 하나의 투여는 간 또는 기타기관에 대한 데옥시아데노신의 연장된 유효성을 초래할 것이다.

이처럼 투여량 내 각 데옥시리보뉴클레오시드의 여러 다른 아실 유도체 혼합물은 최적의 생유효성을 제공하도록 선택될 수 있다. 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘, 및 5'-팔미토일-2'-데옥시시티딘(및 기타 데옥시리보뉴클레오시드의 상응하는 유도체들)을 함유하는 조성물은 각 뉴클레오시드의 단일 아실 유도체의 투여보다 단일 투여후에 뉴클레오시드의 보다 연장된 생유효성을 제공한다. 이처럼, 상기 혼합물의 투여후에, 아실화된 화합물은 비교적 빠르게 탈아실화되어, 투여후 잠시 유리 데옥시시티딘(또는 기타 원하는 데옥시리보뉴클레오시드)을 산출한다. 5'-팔미토일 유도체는 보다 느리케 탈아실화되어, 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘으로 부터 유도된 데옥시시티딘이 조직에 의해 신진대사된후 부가적인 유리 데옥시시티딘을 제공한다.

아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물은 햇빛에 노출하기전 또는 후에 적용될 수 있는 썬탠(suntan)로션의 일부로서 배합될 수 있다. 썬탠 로션은 또한 PABA, PABA의 에스테르 및 기타 비-PABA화학 선스크린과 같은 하나 또는 그 이상의 태양 차단제를 포함할 수 있다. 아실데옥시뉴클레오티드는 피부에 의해 흡수되어 세포에 의해 받아들여진다. 그런 다음 아실 데옥시리보뉴클레오시드는 조직 에스테라제에 의해 절단되어 햇빛-유도 상(image)의 회복에 효과적인 양으로 유리 데옥시리보뉴클레오시드를 제공한다. 아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물 및 PABA와 같은 태양 차단제의 조합물은 태양으로부터 피부의 최대 보호를 제공한다.

본 발명의 아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물은 세포의 천연 DNA회복 방법을 개선하기 위해 데옥시리보뉴클레오시드의 높은 지속된 정도를 제공하며, 따라서, 노화시킴에 따라 생기는 DNA에 대한 자연적으로 생기는 점차적으로 축적되는 손상을 치료함으로써 몇몇 노화 효과를 개선시키는데 사용한다고 알려져 있다. 노화효과의 치료 또는 개선을 위한 조성물은 스킨 로션의 형태로 국부적으로 적용될 수 있거나, 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

외인성 데옥시리보뉴클레오시드 또는 그의 유도체가 유용한 치료학적 용도를 갖는, 방사선 손상이외의 상태가 있다.

데옥시리보헥산은 창상 반혼화(wound cicatrization) 또는 치유를 촉진시키는데 사용되어왔고, 또한 실험동물내 간재생을 촉진시키는데 사용되어왔다. 이런 상황뿐만 아니라, DNA가 동물의 방사선 조사후 생존을 촉진시키는데 사용되는 상황에서, DNA는 데옥시리보뉴클레오시드에 대한 저장소로서 사용되고, 점차적으로 효소적 분해동안 데옥시리보뉴클레오티드 및 데옥시리보뉴클레오시드를 방출할 것이다.

상기 아실화된 데옥시리보뉴클레오시드의 투여는 창상 치유 또는 조직제상을 향상시키는 목적을 위해 외부 DNA의 투여에 바람직한 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 전달하는 방법이다. DNA와는 달리, 아실화된 데옥시리보뉴클레오시드는 경구 투여후 효과적이며; 또한 비항원적이고 DNA보다 정제시키기 훨씬 더 쉽다.

본 발명 조성물은 손상된 조직의 치유를 향상시키기 위해 또한 투여될 수 있다. 이런 손상된 조직은 피부창상(예컨대, 천자, 열상, 찰과상등), 화상입은 조직(피부등), 병들거나 손상된간(간의 외과수술 또는 다른 상처로 부터, 또는 경변증 또는 비만증등으로부터), 손상된 심장근육(예컨대, 심근경색후 나아진 상처자국 형성), 및 손상된 골수(예컨대 방사선 치료 또는 화학치료학적 처리후)를 포함한다.

피부 창상 또는 화상의 치료를 목적으로, 조성물은 스킨로션 또는 크림의 일부로서 또는 생부식성 중합체의 일부로서 국부적으로 적용될 수 있다.

2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시시티딘, 2'-데옥시구아노신, 및 티미딘의 데옥시리보오스 고리의 히드록실기상의 바람직한 아실 치환체기들은 6-16개 탄소원자를 갖는 지방산 또는 4-6개 탄소원자를 갖는 디카르복실산, 예컨대, 숙신산, 글루타르산, 또는 아디프산이다. 데옥시시티딘, 데옥시아데노신 및 데옥시구아노신의 액소시클릭 아민기들상의 바람직한 치환체는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산들, 예컨대 리진 또는 아르기닌이다. 티미딘의 터미딘 고리내 이차 아민상의 바람직한 치환체는 니코틴산 또는 파라-아미노벤조산이다.

바람직한 데옥시아데노신 유도체는 N⁶-리실-5'-팔미토일 데옥시아데노신, 5'-팔미토일 아데노신, N⁶-리실-5'-도데카노일 데옥시아데노신, 5'-도데카노일 아데노신, 및 N⁶-리실-3',5'-디아세탈 데옥시아데노신을 포함한다.

바람직한 데옥시구아노신 유도체는 N²-리실-5'-팔미토일 데옥시구아닌노신, 5'-도데카노일 데옥시구아노신 및 N²-리실-3',5'-디아세틸데옥시 구아노신을 포함한다.

바람직한 데옥시시티딘 유도체는 N⁴-리실-5'-팔미토일 데옥시시티딘, 5'-팔미토일 데옥시시티딘, N⁴-리실-5'-도데카노일 데옥시시티딘, 5'-도데카노일 데옥시시티딘, 및 N⁴-리실-3',5'-아세틸 데옥시시티딘을 포함한다.

바람직한 티미딘 유도체는 N³-니코티노일-5'-팔미토일 티미딘, 5'-팔미토일 티미딘, N³-니코티노일-5'-도데카노일 티미딘, 5'-도데카노일 티미딘 및 N³-니코티노일-3',5'-아세틸 티미딘을 포함한다.

본 발명 영역내의 조성물은 의도하고자 하는 목적을 달성하기에 효과적인 양의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 혼합물을 함유하는 것들을 포함한다. 그러한 조성물은, 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 전체함량이 100몰% 이하로 첨가된다면, 0-50몰%의 데옥시시티딘의 아실 유도체, 0-50몰%의 데옥시구아노신의 아실 유도체, 0-50몰%의 데옥시티미딘의 아실유도체 및 0-50몰%의 데옥시아데노신의 아실 유도체를 포함할 수 있다.

바람직한 조성물은 25몰%의 데옥시시티딘의 아실 유도체, 25몰%의 데옥시구아노신의 아실 유도체, 25몰%의 데옥시티미딘의 아실 유도체 및 25몰%의 데옥시아데노신의 아실 중합체를 함유한다.

방사선으로인한 세포 손상 또는 볕에 탄것의 치료 또는 상처의 치유를 증가시키기 위해, 바람직한 투여량은 10-1000㎎의 2'-데옥시아데노신, 10-1000㎎의 2'-데옥시구아노신, 10-1000㎎의 2'-데옥시시티딘 및 10-1000㎎의 2'-데옥시티미딘에 대응하는 아실 유도체를 포함한다. 예를들면, 조성물은 13-1330㎎의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시아데노신, 13-1310㎎의 3',3'-디아세틸-2'-데옥시구아노신, 14-1370㎎의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘 및 14-1350㎎의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시티미딘으로 구성될 수 있다. 당분야에 이해되어진 것처럼, 그러한 투여량을 계산하는데 있어서, 2'-데옥시리보뉴클레오시드만의 당량은 아실 치환체 및 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 산 첨가물 부분은 계산에 포함되지 않는 것으로 생각된다.

선탠 로숀(suntan lotion)에 대해서는 0.1-5중량%의 상기 조성물이 첨가될 수 있다. 일반적으로, 이러한 목적을 위해서, 아실 유도체는 제약학적으로 허용가능한 염으로서가 아니라 유리 아실 데옥시리보뉴클레오시드 형태로 존재할 것이다.

조직에 단일한 데옥시리보뉴클레오시드 예컨대, 항 신생물성 의약뭄 아라비노실 시토신에 기연된 독성 치료용 데옥시시티딘 또는 메토토렉세이토에 기인된 독성 치료용 티미딘을 전달하는데 유용한 몇몇 상태가 있다. 그러한 경우에, 단일한 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체가 투여될 수 있다.

[제조 방법]

바람직한 아실 유도체의 산 공급원이 아실화 반응을 방해하는 기를 예컨대, 히드록실 또는 아미노기를 가지고 있을때, 이들 기들은 보호기 예컨대, t-부틸디메틸실릴 에테르 또는-BOC 기들로 무수물의 제조전에 차폐될 수 있다. 예를들면, 락트산은 t-부틸디메틸클로로실란으로 2-t-부틸디메틸실록시프로피온산으로 전환시키고 난후 수성 염기로 결과의 실릴 에스테르를 가수분해시킬 수 있다. 무수물은 DCC와 보호된산을 반응시켜 생성할 수 있다. 아미노산을 가지고 N-t-BCC 유도체를 표준 기술을 사용하여 제조시킨후 DCC로 무수물로 전환시킨다. 하나 이상의 카로복실레이트기를 함유한산(예컨대, 숙신산, 푸말산 또는 아디프산)을 가지고 바람직한 디카르복실산의 무수물을 피리딘에서 2'-데옥시리보뉴클레오시드와 반응시킨다.

3',5'-디아실데옥시티미딘은 바이오켐. 파마콜.(Biochem.Pharmacol.)14 : 1605(1965), 니시자와 일동이 설명한 데옥시티미딘을 2.1당량의 피리딘내의 바람직한 아실 화합물의 산무수물로 처리한 후 80-85℃로 적어도 1시간동안 가열하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 데옥시티미딘은 상온에서 피리딘 내산 염화물 2.1당량으로 처리할 수 있다(실시예 1을 보라).

데옥시티미딘의 5'-히드록실기는 니시자와 일동의 문헌에 따라 피리딘내 바람직한 아실 화합물의 산 무수물 1당량으로 선택적으로 아실화 시켜 80-85℃로 가열시킬 수 있다. 대안적으로, 산 무수물(1당량)은 J.Med.Chem. 21 : 1218(1978) 베이커 일동에 따라 상온에서 DMF 및 피리딘 내 데옥시티미딘과 반응시킬 수 있다(실시예 2를 보라).

데옥시티미딘의 3'-히드록실기는 DMF 함유 이미다졸린 내 1.2당량의 t-부틸디메틸클로로실란으로 5'-0--부틸디메틸실릴 유도체를 선택적으로 생성한 후 적당한 산 무수물로 상기 3'-히드록실기를 아실화하고 베이커 일동에 따른 방법에 따라 5'--부틸디메틸 실렬 에테르를 분할시킴으로써 선택적으로 아실화될수 있다(실시예 3을 보라).

3',5'-디아실데옥시시티딘은 J.Med.Chem.14 : 1159(1971)의 기쉬 일동(Gish)으로 부터 채택된 방법에 따라 DMF 내 적당한 산 입화물 2.1당량으로 데옥시시티딘 히드로 클로라이드를 처리함으로써 제조될 수 있다(실시예 5를 보라).

데옥시시티딘의 5'-히드록실기는 1.1당량의 DMF 내의 적당한 산 무수물로 데옥시시티딘 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다(기쉬 일동. 실시예 6을 보라).

데옥시아네노신의 3',5'-디아실 유도체는 2.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 처리함으로써 제조할수 있다(기쉬 일동으로 부터 채택됨. 실시예 7을 보라).

데옥시아데노신의 5'-히드록실기는 1.1당량의 DMF 내 바람직한 산 염화물로 데옥시아데노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다(기쉬 일동으로 부터 채택됨. 실시예 8을 보라).

3',5'-디아실-2'-데옥시구아노신은 2.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 데옥시구아노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 제조될 수 있다(기쉬 일동으로 부터 채택됨. 실시예 9를 보라).

데옥시구아노신의 5'-히드록실기는 1.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 데옥시구아노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다(기쉬 일동으로 부터 채택됨. 실시예 10을 보라).

아미노신은 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 표준법에 의해 데옥시아데노신, 데옥시시티딘, 및 데옥시구아노산(또는 이것의 3' 또는 5' 아실 유도체)의 엑소시클릭 아미노기(exocyclic amino group)에 커플링(coupling)될 수 있다(실시예 11을 보라).

이들 아실 조성물들은 방사선, 햇빛 광선 또는 화학적 돌연변이 유발물질에 노출시킨 동물에 상습적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 아실 조성물은 또한 DNA의 회복을 증가시켜 동물의 손상을 고치고 생존을 촉진시키기 위해 상처를 받은 후 또는 방사선, 태양 광선 또는 화학적 돌연변이 유발물질에 노출된 후 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 치료의 바람직하지 않은 부작용을 없애기 위해 방사선 요법 또는 화학 요법전이나 후에 투여될 수 있다.

본 발명의 아실 조성물은 또한 WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅로에탄올, 머캅로에틸아민, 디티오트레이톨, 글루타티온 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트리프타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오유로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀(Biostim), PSK, 렌티난, 쉬 쪼필란(Schizophyllan), 로덱스만(Rhodexman), 레반(Levan), 만노짐(Mannozym), MVE-2, MNR, MMZ, IL-2, TNF, 흉선 인자 TF-5(thymic factor), 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스무타제, 카탈라제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타카로틴, 프로스타그라딘(prostaglandins), 토코페롤 및 메틸렌 블루와 같은 다른 방사성 보호 화합물과 함께 공투여될 수 있다. 본 발명의 아실 유도체와 함께 이들 보호 화합물을 투여하면 아실 유도체 또는 다른 시약이 단독으로 사용된 경우보다 더 큰 보호 효과를 제공한다.

약리학적 활성 아실 유도체들은 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 보조제 및 부형제를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 함께 사용될 수 있다. 이들은 정제, 당제, 캡슐 및 좌약으로 투여될 수 있다. 조성물은 입, 직장, 질로 투여될 수 있거나 입의 구강낭을 통해 방줄될 수 있고, 주사, 경구 또는 국소투여에 의해 용액 형태로 적용될 수 있다. 조성물은 부형제와 함께 약 0.1-99%, 바람직하게는 약 50-90%의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 제약학적 제조는 그 자체가 공지된 방법, 예를들면, 통상적인 혼합, 과립 형성, 당제-조제, 용해 또는 동결건조법을 사용하여 제조된다. 그러므로, 경구용 제약학적 제제는 활성 화합물과 고체 부형제를 결합하고 임의로 결과 혼합물을 분쇄하고 만일 바람직하거나 필요 하다면 정제 또는 당제 코어(core)를 얻기위해 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.

적절한 부형제는 당 예를들면 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 충전제, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘, 예를들면 인산삼칼슘 또는 연산 수소 칼슘 뿐만아니라 옥수수 전분, 귀리 전분, 쌀전분 또는 감자 전분과 같은 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메탈 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카로복시메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제를 포함한다.

보조제는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘, 또는 스테아르산 칼슘과 같은 이들의 염및/또는 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 상기의 모든 윤활제 및 흐름-조절 약제이다. 당제 코어에는 만일 바람직하다면, 위액에 견디는 적절한 코우팅제가 공급된다. 이러한 목적을 위해서, 농축시킨 당 용액이 사용될 수 있고, 그것은 임의로 아라비아고무(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 플리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락카 용액 및 적절한 유기용매 및 용매 혼합물을 함유할 수 있다.

위액에 견디는 코우팅제를 생성하기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이드 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제 용액이 사용된다. 염색 물질 또는 안료는 예를들면, 화합물의 투여량의 서로 다른 겸용을 특징짓거나 또는 확인하기 위해서 정제 또는 당제 코우팅제에 첨가될 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 다른 제약학적 제제는 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제, 젤라틴으로 만든 유연한-시일캡슐 뿐만아니라 젤라틴으로 만든 밀어 맞춘(push fit) 캡술을 포함한다. 밀어맞춘 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 랄크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의의 안정제와 함께 혼합될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방산 오일, 액체 파리핀 또는 프로필렌글리콜과 같은 적절한 액체에 용해 또는 분산시킨다. 그 이외에도, 안정제가 첨가될 수 있다.

직장용으로 사용될 수 있는 가능한 제약학적 제제는 예를들면 좌약 기재를 사용한 활성 화합물의 결합물로 구성된 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 기재는 예를를면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 플리에틸렌 글리콜 또는 고급 알카늄을 포함한다. 또한 이외에도, 기재와 활성화합물의 결합물로 구성된 젤라틴 직장용 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 기재 물질은 예를들면, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.

비경구 투여용의 적절한 배합물은 수용성 염과 같은 물에 용해될 수 있는 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 게다가, 적절한 오일의 주사 분산액과 같은 활성 화합물의 분산액이 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 기초제는 지방산 오일 예를들면 참기름 또는 합성 지방산 에스테르 예를들면 올레산 에틸 또는 토리글리세리드를 포함한다. 수성 주사 분산액은, 예를들면 소듐 카로복시메틸셀룰로오스, 솔비톨 및/또는 팩스트란을 포함하는 분산액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 또한 임의로 분산액은 안정제를 포함할 수 있다.

아실 데옥시리보뉴클레오시드는 국소 투여용 스킨 로숀 또는 선텐 로숀의 일부분으로 배합시킬 수 있다. 국소 투여용의 적절한 배합물은 적절한 오일 분산액 또는 용액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 기초제는 지방산 오일 예를들면 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예를들면 올레산 에틸 또는 트리글리세리드를 포함한다. 이들 국소 배합물은 피부 상처 또는 화상과 같은 손상당한 조직을 치료하거나 태양광선 유도 세포 손상(햇볕에 탐)을 보호하거나 치료하는데 사용될 수 있다.

상처 치료를 증가시키기 위해서, 본 발명의 조성물은 상처 드레싱(dressing)의 일부로서 배합될 수 있거나 국소 투여용 생부식성 마이크로 캡슐에 함입될 수 있다. 그러한 마이크로 캡슐은 예를들면 플리락테이트 또는 락테이트-글리콜레이트 공중합체를 포함한다. 비제.디이.엘(Weise, D.L.) 일동의 생화학 및 의약품에서의 의약성 담체, 그레고리아디스, 지이(Gregoriadis, G) 일동의 아카데믹 프레스(Academic Pres), NY P.237-270(1979)를 보라.

하기의 실시예들은 본 발명의 방법 및 조성물을 한정하지 않고 설명한다. 당업자에게 임상 요법에서 보통마주치는 다앙한 조건 및 변수의 다른 적절한 변형 및 적용이 본 발명의 참뜻 및 영역내에 존재한다.

[본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 실시예들]

[실시예 1]

[산 무수물로부터 3',5'-디아실-2'-데옥시티미딘의 제조]

2'-데옥시티미딘을 상온에서 무수 피리딘에 용해시킨다. 그리고나서 2.1몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산 무수물(예컨대, 아세트산 무수물, 락트산 무수물, 부티르산 무수물등)을 첨가한다. 그리고나서 반응 혼합물을 80-85℃로 1-4시간 가열하고 냉각시키고, 얼음물에 부어 클로로포름 또는 유사한 용매로 추출하여 에스테르를 회수한다. 그리고나서 클로로포름을 얼음으로 냉각시킨 0.01 N의 황산, 1% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 증발시키고 잔류 오일 또는 결정을 크로마토그래피 시킨다(니시자와 일동의 바이오켐. 파마클. 14 : 1605(1965)으로 부터 적용함).

산염화물로부터, 무수 피리딘에 용해시킨 2'-데옥시티미딘에 2.1몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산염화물(예컨대, 팔미토일 클로라이드, 아세틸 클로라이드등)을 5℃에서 첨가시킨다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 놓아두고 얼음물을 첨가시키고 상기에 지시한 대로(니시자와로부터 적용됨) 반응후 처리한다.

[실시예 2]

[5'-아실-2'-데옥시티미딘의 제조]

무수 피리딘에 용해시킨 2'-데옥시티미딘에 1.0몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산무수물을 상온에서 첨가시킨다. 그리고나서, 반응을 몇 시간동안 약 80-85℃로 가열시키고 냉각시키고 얼음물에 붓고 클로로포름 또는 유사한 용매로 추출시켜 에스테르를 회수시킨다. 그리고나서 클로로포름을 얼음으로 냉각시킨 0.01N 황산, 1% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 최종적으로 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포믈을 증발시키고 잔류오일 또는 결정을 크로마토그래피 시킨다. 크로마토그래피로 분리해 낸 주요생성물은 5' 치환된 에스테르이다(니시자와 일동으로부터 채택됨).

대안적으로, 데옥시티미딘의 선택적 5' 아실화는 얼음욕에서 0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘의 혼합물에 2'-데옥시티미딘을 분산시켜 수행시킬 수 있다. 1.0딩량의 바람직한 아실 화합물의 산염화물을 9℃에서 12-24시간동안 교반시키면서 혼합물에 적가시킨다. 그리고나서 물을 반응이 끝날때까지 첨가시키고나서, 용매를 50℃ 진공에서 증발시키다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다(베이커 일행의 J.Med.Chem.21, 1218)(1978)로 부터 적용됨)

[실시예 3]

[3'-아실-2'-데옥시티미딘의 제조]

건조 N,N-디메틸포름아미드 내 2'-데옥시티미딘의 교반된 현탁액에 2.4몰 당량의 이미다졸을 첨가시키고 난뒤 1.2몰 당량의 t-부틸디메틸클로로실란을 첨가시킨다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 습기로부터 보호해 주면서 휘저어 섞어주고, 이때 용매를 50℃, 진공에서 제거 시킨다. 잔류물을 15㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고, 씻어주고, 증발시켜서 젖빛광이 될때까지 헥산을 첨가시킴으로 뜨거운 클로로포름으로부터 결정화에 의해 얻어진 시럽, 5'-(-부틸디메틸실릴) -2'-데옥시티미딘을 얻는다.

0℃로 냉각시킨 건조 피리딘내 5'-(-부틸디메틸실릴)-2'-데옥시티미딘의 교반된 현탁액에 1.1몰 당량의 원하는 아실 화합물의 적결한 산무수물을 첨가시키고, 혼합물을 0-5℃에서 20시간동안 습기로부터 보호시키면서 휘저어 섞어주고, 몇 ㎖의 물을 첨가시킴으로 반응을 끝낸다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 추출시키고, 증발시켜서 진하고, 투명한 시럽을 얻고, 25℃ 진공에서 건조시킨다.

-부틸메틸실릴기를 테트라히드로푸란내 아세트산 및 테트라부틸 암모니움 불화물로 제거시켜서 원하는 3'-아실-2'-데옥시티미딘 유도체를 얻는다(베이커 일행으로부터 적용됨)

[실시예 4]

[N³-아실-2'-데옥시티미딘의 제조]

피리미딘 고리의 3위치에서 2차 아민의 아실화 반응은 1-5몰 당량의 유기염기(특히 방향족 아민, 예컨대, 피리딘, 트리알킬아민 또는 N,N-디알킬아닐린)의 존재하에서 비양성자성용매(예컨대, 에테르, 디옥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 포름아미드등)내 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환제의 산 염화물과 3',5'-디아실데옥시티미딘의 반옹에 의해 수행된다(푸지일행의 미합중국 특허 제4,425,335호로 부터 적용됨). 이차 아민에서 아실 치환체는 리보오스 부분의 히드록시기상의 아실 치환체와 같거나 다를 수 있다.

[실시예 5]

[3',5'-디아실-2'-데옥시시티딘의 제조]

2-데옥시시티딘 염산염을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산염화물을 첨가시키고 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물은 진공에서 농축시켜서 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서, 오일을 1N 탄산 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고 재결정시킨다(기쉬일행의 J.Med.Chem. 14; 1159(1971)로부터 적용됨).

[실시예 6]

[5'-아실-2'-데옥시시티딘의 제조]

2-데옥시티딘 염산염을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에밀 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N의 탄산 수소 나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고 재결정화시킨다(기쉬 일행으로부터 적용됨).

[실시예 7]

[3',5'-디아실-2'-데옥시아데노신의 제조]

2'-데옥시아데노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘(1 : 1)에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N 탄산수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정시킨다.

[실시예 8]

[5'-아실-2'-데옥시아데노신의 제조]

2-데옥시아데노신을 N,N-디메밀포름아미드 및 피리딘(1 : 1)에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도륵 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N 탄산 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정시킨다.

[실시예 9]

[3',5'-디아실-2'-데옥시구아노신의 제조]

2-데옥시구아노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘(1 : 1)에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실치환체의 산염화물을 첨카시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N 탄소 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정 화시킨다.

[실시예 10]

[5'-아실-2'-데옥시구아노신의 제조]

2-데옥시구아노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사용매로 배산시킨다. 그리고나서, 오일을 1N 탄산 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정화시킨다(기쉬 일행으로 부터 적용됨).

[실시예 11]

[N-리실-5'-0-팔미토일-데옥시시시티딘의 합성]

5'-0-팔리토일데옥시시티딘을 건조 디메틸포름아미드내 1.1당량의 팔미토일 염화물과 데옥시시티딘 염산염의 반응에 의해 합성한다.

14g의 5'-0-팔미토일-데옥시시티딘을 100㎖의 디메틸아세트아미드에 녹이고, 1몰 당량의 디-t-부톡시카르보닐-리신을 첨가시키고, 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨다. 1.2몰 당량(7.4g)의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가시키고, 혼합물을 4℃에서 90시간동안 휘저어 섞어준다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과에 의해 제거시킨다. 100㎖의 물을 여과물에 첨가시키고 1리터의 에틸 아세테이트를 첨가시켜서, 실리카겔상 크로마토그래피에 의해서 반응되지 않은 시약으로 부터 N⁴-(디-N-t-부톡시카로보닐-리실)-5'-0-팔미토일-데옥시시티딘을 분리시킨다. t-부톡시카르보닐 보호기를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 과의 표준 처리 방법에 의해서 제거시킨다.

유사하게, 데옥시시티딘, 데옥시아데노신 또는 데옥시구아노신의 5'-O-아실 또는 3',5'-O-디아실 유도체는 일반적으로 디시클로헥실 카르보디이미드를 가지는 액소시클릭 일차아미노기에 결합된 리진 또는 아르기닌을 가진다.

[아실화 반응에 의한 효소의 분해로 부터 뉴클레오시드의 보호에 대한 실시예들]

데옥시리보 뉴클레오시드는 동물에게 하기 투여시 빨리 분해된다. 아실화 뉴클레오시드를 성공적으로 유용하여 조직에 뉴클레오시드를 이송시키기 위해서 아실화 반응이 뉴클레오시드를 정상적으로 분해하는 효소에 의한 뉴클레오시드 부분의 분해를 꼭막아야 한다. 주요 데옥시리보뉴클레오시드 각각에 대해, 서로 상이한 효소가 이들의 분해의 첫 단계에 관여한다. 데옥시아데노신의 분해에서 첫 단계는 아데노신아미노기 이탈효소에 의한 탈아미노기 반응의 촉매화이다. 티미딘은 티미딘 포스포릴라제에 의해 초기에 분해대사되고, 데옥시구아노신은 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제에 의해 분해 대사되고, 데옥시시티딘은 데옥시 시티딘아미노기 이탈효소에 의해 분해된다.

[실시예 l7]

데옥시리보뉴클레오시드 또는 이들의 아실화 유도체 각각의 용액(인산염-완충 염수내 100 미크로몰)을 각각의 네개 효소(아데노신 아미노기 이탈효소(ADA), 시티딘 아미노기 이탈효소(CDA), 푸린 뉴클레오시드 포스 포릴라제(PNP) 및 티미딘 포스포릴라제(TP))와 371℃에서 배양시킨다. 화합물의 효소 분해는 HPLC에 의해 결정된다.

[표 1]

이들 데이타는 데옥시 리보뉴클레오시드의 5'-O-아실화가 그들 분해의 초기 단계를 촉매화시키는 효소로 부터 그들을 보호함을 보여준다. 그래서, 아실화 뉴크레오시드의 뉴클레오시드 부분은 탈아실화가 일어날 때까지 그대로 생체내에 남게될 것이다.

[간추출물 내 아실화 데옥시리보뉴클레오시드의 탈아실화에 대한 실시예들]

아실화 데옥시리보뉴클레오시드를, 다른 치환체를 갖는 유도체의 효소적 탈아실화 상대 속도를 평가하기 위해, 그리고 동일 치환체를 갖는 다른 뉴클레오시드가 비슷한 속도로 탈아실화되는지의 여부를 결정하기 위해 쥐의 간추출물로 배양시킨다. 본 발명의 유도체의 생체내 탈아실화는 모뉴클레오시드의 방출을 초래하며, 그리고나서 이는 세포로 이용될 수 있다.

[실시예 12]

전체 쥐의 간을 인산염-완충 염수(간 그램당 10㎖)로 균질화시키고 원심분리시킨다. 상등액을 간 그램당 50㎖ 완충 최종 농도로 희석시키고, 아실화 데옥시리보뉴클레오시드 원액을 첨가하여 화합물이 100마이크로몰 농도로 존재하도록 한다. 100마이크로리터 부분 액을 주기적으로 제거하여 생성되는 유리 뉴클레오시드량을 시간의 항수로서 HPLC에 의해 측정한다.

[표 2]

이들 데이타는 간추출물내 4개 데옥시리브뉴클레오시드 각각의 디-O-아세틸 유도체를 매우 비슷한 속도로 탈아실화시킴을 가리킨다. 비록 팔미토일 치환체가 아세테이트기보다 더 느린 속도로 쪼개진다할지라도, 5'-O-팔미토일 유도체에 대해서도 또한 사실이다. 이는 0-치환 데옥시리보뉴클레오시드의 탈아실화속도가 아실 치환체가 붙어있는 뉴클레오시드가 아니라 주로 아실 치환체 성질의 함수라는 것을 제시한다. 이는 얼마간의 치료 효과가 하나이상의 뉴클레오시드 유도체를 공투여했을 때만 얻어지기 때문에 발명의 실시에서 중요하다. 만일 치료 혼합물내 다른 뉴클레오시드 탈아실화가 생체내 비슷한 속도로 일어난다면 뉴클레오시드의 최적 비율이 동시에 조직으로 전달되기 때문에 바람직하다. 짧은 사술(아세틸)로 치환된 뉴클레오시드 대 긴사슬(팔미토일) 지방산에 대한 탈아실화 속도에서의 커다란 변화는 다른 임상의 상황에서 요구되는 탈아실화 속도(또는 뉴클레오시드 전달 속도)에 따른 아실 치환체 선택을 위한 기회를 갖게 한다. 중간 길이 지방산 치환체(예컨대, 발레릴 및 옥타노일)는 더 짧거나(아세테이트) 더 긴(팔미테이트) 치환체 보다 더 빠르게 쪼개진다.

이 동일한 간 추출물에서, 데옥시리보뉴클레오시드 그 자체는 2분내에 이노신 형성을 위해 탈아미노 작용에 의해 처음에는 빠르게 분해된다.(즉, 100마이크로몰 농도에서 데옥시아데노신은 완전하게 분해된다). 그러므로, 투여후, 본 발명의 0-아실화 데옥시리보뉴클레오시드는, 모 데옥시리보뉴클레오시드 자체의 투여후 짧은 기간의 뉴클레오시드 유용성과 비교했을때, 보다 더 오랜 시간 동안 유리뉴클레오시드를 서서히방출하여 조직으로 제공한다는 것을 이해할 수 있다. 데옥시시티딘의 피리미딘 고리 또는 데옥시구아노신의 푸린 고리중 어느 하나의 1차 아민상에 있는 지방산은 간 효소에 의해 눈에 띄는 속도로 제거되지는 않는다.

[아실화 뉴클레오시드의 구강 투여 실시예들]

아실화 뉴클레오시드의 구강 투여후 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 증명하기 위해, 혈장 티미딘 수준을 3',5'-디-O-아세틸티미딘 또는 티미딘 기체 중 어느 하나의 구강 투여후 측정한다.

[실시예 13]

숫컷 F344 쥐(350그램)를, 혈액 추출을 위해 만성의 경정맥 도뇨관으료 이식시키고, 이틀 동안 회복시킨다. 기초 혈액 시료를 취하고 나서, 티미딘 또는 3',5'-디-O-아세틸티미딘(DAT) 0.7밀리몰을 위관 영양으로 투여한다. 혈액시료를 투여, 원심분리후 0.5, 1, 2 및 4시간에서 회수시키고, 상청액(혈장)을 메탄올로 탈단백시킨다. 혈장시료내 티미딘 농도를 HPLC에 의해 UV 흡광도 추적으로 결정한다.

기초 혈장 티미딘 농도는 1마이크로몰이다. 티미딘의 다음 구강 투여후, 혈장 티미딘 준위는 투여후 1시간 동안 최대 9마이크로몰에 도달하고 4시간 동안 기초 농도로 되돌아온다. 대조적으로, 3',5'-디-O-아세틸티미딘 등 몰 투여량의 구강 투여후에 혈장 티미딘 농도는 30초내에 최대 80마이크로몰에 도달하고, 투여후 4시간 동안 기초 값 이상으로 여전히 상승하고 있다.

그래서, 디-O-아세틸티미딘의 구강 투여는(대조 데이타가 플롯된,) 제4도에서 보여주듯이 유도되지않은 뉴클레오시드의 투여량 투여보다 더 많은 양의 티미딘을 조직으로(더긴 지속시간에 결쳐) 전달 한다.

[임상 투여의 실시예들]

[방사선 노출]

데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체를 방사선 피해 치료에 임상적으로 유용할 수 있는 3가지 상황은, 1) 핵 사고에서와 같이, 이온화 조사에 우발적으로 노출될때; 2) 방사선 사진술 조작 동안 X-방사선에 노출될때와; 3) 암의 방사선 치료에 노출될때 이다.

첫번째 경우에서, 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체는 비경구 주사제에 적합한 배합으로 투여되어져야만하고, 그리고 나서 4개 주요 데옥시리보뉴클레오시드 각각의 0.5 내지 2그램의 투여량으로 하루에 여러번 구강 투여된다. 뉴클레오시드 모두의 유도체가 공투여되는 것이 필수적이다.

두번째 경우에서(진단에 쓸모있는 방사선 사진술동안 X-선 노출된), 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체를 노출 전 및 후에 경구적으로 제공한다.

세번째 경우에 있이서, 암 방사선 치료 동안, 아실 리보뉴클레오시드 유도체는, 조사 동안 바람직하지 않지만 피할 수 없는 억압 후 뻐 골수 기능을 회복시키는데 특히 유용하다. 게다가, 신생물 조직이 아닌 정상조직으로 뉴클레오시드를 선택적으로 전달하기 위해 계확된 배합에서, 아실 뉴클레오시드 유도체는 방사선치료의 치료 치수(독성에 대한 효력비)를 향상시킨다. 데옥시리보뉴클레오시드의 비슷한 투여량이 항신생물의 또는 항비루성의 화학요법에 의해 생긴 뻐 골수 억압을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다.

하기 실시예는 조사된 쥐 치료에 있어 본 발명의 잇점을 예시하는 것이다.

[방법]

발브/C⁺쥐를 7.3라드/분(Rads/min) 투여량비로 감마 방사선(고발트 60)에 놓는다. 그 필드는 필드 균일성과 각 쥐에 대한 투여량 일정성을 화실히 하기 위해 프릭케(Fricke) 방사량 측정으로 두번 측정한다. 15마리 쥐군이 675, 700, 725, 및 750R의 감마 방사선 층 투여량을 받는다.

쥐를 4개의 치료군(각 방사선 투여량당 5마리 쥐로 구성)으로 분리시키는데, 각각서로 다른 후속-방사선 치료를 받는다.

제1군 : 0.9% 식염수(대조군), 제 2군 : 데옥시리보뉴클레오시드 혼합물(데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘, 및 티미딘의 등몰 혼합물), 제3군 : (유도되지 않은, 뉴클레오시드 투여량과 등몰인), 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘 및 티미딘의 3,5'-디-O-팔미토일 유도체 혼합물, 제4군 : 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘 및 티미딘의 5'-O-아세틸 유도체 혼합물(750R에서만 시험됨).

뉴클레오시드 또는 디-O-아세틸 유도체를 복강내 주사(8마이크로몰/0.2밀리러터 생리 식염수를 4일동안 매일 3번(8시간마다)투여; 방사선 조사 30분후 시작함)에 의해 투여한다. 대조군내 쥐에 이와 동일한 스케즐에 따라 0.2밀리리터의 생리식염수 주사한다. 5'-O-팔미토일 뉴클레오시드 유도체를 투여 받은쥐에 방사선 조사후 4일동안 하루에 단 한번씩 8마이크로몰을 투여한다; 즉 이쥐들은 유도되지 않은 또는 아세틸화 뉴클레오시드중 어느 하나를 투여 받은 쥐에 주어진 뉴클레오시드 몰량의 1/3만을 투여받는다.

치사율 30일동안 매일 조사한다.

[결과 및 토의]

이런 균주의 쥐에 있어서 LD 50/30(방사선 조사후 30일 내 50% 사망율을 만드는 방사선 량)은 약 650R이다. 시험된 방사선 투여량에 있어서, 방사선 조사후 12내지 20일에 치사가 일어났는데, 이는 치명적인 후-방사선 뼈-골수 결함이 있다는데 그 특징이 있다.

이 실험(675R)에서 시험된 가장 낮은 방사선량에서, 단지 식염수-처리 대조쥐의 20%만이 생존한다; 더 높은 방사선량에서는 생존량 대조 동물은 없었다(표 1). 데옥시리보뉴클레오시드의 후-방사선 투여는 대조군내 쥐에 대해 생존이 뚜렷하게 향상되지는 않는다. 이와는 대조적으로, 방사선 조사후 디-O-아세틸 데옥시리보뉴클레오시드로 처리된 동물은 데옥시리보뉴클레오시드 또는 식염수(700R 내지 750R) 중 어느하나가 주어진 동물에 치명적인 방사선 량에서도 생존했다. 또한, 5'-O-팔미토일 데옥시리보뉴클레오시드로 처리된 쥐는 처리되지 않은 쥐(750R)에 치명적인 방사선량 에서도 생존했다. 팔미토일 유도체(8마이크로몰이 하루에 한번 투여됨)는 3배 더 높은 투여량의 디-O-아세틸 뉴클레오시드(8마이크로몰이 하루에 3번 투여됨)으로 방사선 조사된 쥐에서와 적어도 동일하게 효과적인 쥐의 생존에 대한 향상을 보여준다.

방사선 조사후 투여되었을때 생존을 향상시키는 시약은 조혈 간세포의 증식 및 분화를 향상시킴에 의해 생존을 향상시키는 것이다. 따라서, 본 발명의 뉴클레오시드 유도체는 임의 항신생물제로 처리된 후 발생되는 것과 같이 뼈 골수 손상의 다른 상황에 서도 유용하게 사용될 수 있다.

[표 3]

[창상 치유]

피부 창상(수술의 절개 또는 우발적인 창상)의 치유를 촉진시키는데 있어, 연고로, 생부식성 마이크로 캡슐로 또는 창상 드레싱으로 결합된 것 중 어느 하나로 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체를 국소적으로 적용하는 것이 최상이다. 국소적 항생제를 공투여한다. 모든 4개 주요 데옥시리보뉴클레오시드의 2내지 20㎎ 몰당량 혼합물을 창상 부위의 ㎠ 적용 하거나 또는 직선 절개 ㎝당 1내지 10밀리그램을 적용한다. 특히, 창상 치유의 최초 상 개시를 촉진시킨다.

[간 재생]

데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체는 손상된 또는 질환중인 간의 재생을 증진시키는데 특히, 간 일부의 수술에 의한 제거후 재성장을 가속시키는데 유용하다. 이 경우에 있어서, 유도체의 구강 투여는 각 뉴클레오시드의 0.2 내지 2그램의 몰당량에 해당하는 투여량에서 바람직하다. 모든 4개 주요 데옥시리브뉴클레오시드 유도체가 공투여됨이 중요하다.

Claims (9)

1. 하기 일반식 (Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물중 적어도 두가지로부터 선택된 적어도 두가지의 화합물 각각 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 구성되는 제약학적 조성물:

   상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H이거나 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 상기 화합물군 각각에 대한 상기 치환체 R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.
2. 제1항에 있어서, R₁, R₂및 R₃가 같거나 다르고 각각은 H이거나 아미노산, 2-22개 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않은 지방산, 3-22개 탄소원자를 함유하는 디카르복실산, 및 본질적으로 무독성인 임의치환 벤조일이나 헤테로시클릭 방향족 카르복실산으로 이루어진 군에서 선댁된 카르복실산으로부터 유도된 아실기인, 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 아미노산이 히드록시리진, 카르니틴, 오르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 트립토판, 메티오닌, 시스틴, 시스테인, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 페닐알라닌, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
4. 제1항에 있어서, R₁, R₂및 R₃가 모두 수소인 상기 화합물 군중에서 적어도 하나의 화합물이 포함되는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 군중 적어도 세가지로 부터 선택된 적어도 세가지 화합물의 유효량으로 구성된 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 군중 적어도 네가지에서 선택된 적어도 네가지 화합물의 유효량으로 구성된 조성물.
7. 제1항에 있어서, WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티오트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트립타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀(Biostim), PSK, 렌티난(Lentinan), 쉬쪼필 란(Schizophyllan), 로덱스만(Rhodesman), 레반(Levan), 만노짐(Mannozym), MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 카탈라제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn아세테이트, 비타민 A, 베타카로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌블루 및 PABA로 구성된 군에서 선택된 방사능 보호(radioprotective) 화합물중 최소한 하나가 포함한 조성물.
8. 제1항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체가 포함하는 조성물.
9. 사람을 제외한 동물에게 제1항에 따른 조성물 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 위장관을 통해 2'-데옥시시티딘, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시아데노신, 및 2'-데옥시티미딘의 수송을 향상시키고 그럼으로써 상기 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성을 향상시키는 방법.