JP2637534B2 - アシルデオキシリボヌクレオシド誘導体およびその使用 - Google Patents

アシルデオキシリボヌクレオシド誘導体およびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願は、1987年10月28日の出願に係わる係属中の米
国特許出願第115,923号の一部継続出願である。
発明の分野 本発明は一般的に、デオキシリボヌクレオシドのアシ
ル誘導体、およびそれらの誘導体の外因性デオキシリボ
ヌクレオシドを動物組織に伝達させるための使用に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、２′−デオキシアデノ
シン、２′−デオキシグアノシン、２′−デオキシシチ
ジンおよび２′−デオキシチミジンのアシル誘導体、な
らびにデオキシリボヌクレオシドを動物組織に送達させ
細胞代謝機能を支持するための上記新規誘導体の使用に
関する。さらに特定すれば、本発明は、放射線、日光、
突然変異原、創傷および他の状態による障害を含む細胞
組織の各種の生理的および病理学的状態の治療または予
防のための新規アシル誘導体の使用に関する。
発明の背景 生物体に対する電離性放射線の有害な作用を減弱させ
るには、基本的に２つの化学的または生化学的なアプロ
ーチが可能である。すなわち、 （１） 生物学的構造に対する初期損傷の減弱、および （２） 回復の改善または促進 である。
照射時、電離性放射線が体内に存在するときに、これ
に対しある種の保護効果を与える化合物は多数知られて
いる。このような化合物の代表的なものとしては、照射
時に生成する反応性化学種を、それらが重要な生物学的
構造に損傷を与える前に不活性化する酸化防止剤または
遊離ラジカルスカベンジヤーがある。優れた放射線防護
化合物の例には、システアミン、２−β−アミノエチル
イソチオウロニウムブロミド臭化水素酸塩（AET）、お
よびＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルホス
ホロチオ酸（WR−2721）が包含される。これらの化合物
は、照射前または照射時に生体内に導入されねばならな
いから、予期しないまたは不慮の被曝の場合には役に立
たないことは明白である。しかも、これらの化合物はヒ
トに有毒である。
照射がすでに生じた生体に対して有効な化学療法の主
たる可能性は、 （１） 生体内の各細胞の修復および回復の促進、また
は （２） 生存幹細胞の増殖および／または分化の促進ま
たは増強 である。
骨髄および腸上皮は、組織中で放射線損傷に最も感受
性であつて、被曝からの回復を促進する試みは、これら
の組織における幹細胞に焦点を合わせる必要がある。
照射後に投与しても被曝動物の生存率を改善できる物
質も数種ある。たとえば、酵母誘導ポリサツカライドで
あるグルカン、インターロイキン−１のようなポリペプ
チドサイトカイン類、顆粒球−コロニー刺激因子、およ
び顆粒球／マクロフアージ−コロナー刺激因子である。
これらはすべて、骨髄幹細胞の増殖または分化を改善す
る。しかしながら、これらの効力は穏和で、すでに照射
が生じたのちに投与した場合の線量減効率は1.1未満で
あり、またそれらの使用は副作用のために繁雑である。
しかも、これらはすべて巨大分子であつて、非経口的に
しか投与できない。
電離性放射線に被曝したのちに投与しても回復を効果
的に促進し、しかも毒性がなく経口投与でも活性を示す
といつた医薬として重要な特性を有する化合物が望まれ
ている。このような薬剤は、電離性放射線に対する不慮
の被曝に際し、また癌の放射線療法とともに、正常組織
の照射からの回復を促進するために有用と考えられる。
このような薬剤はまた、化学品によるある種の損傷、た
とえば、いずれも癌の化学療法に用いられるシクロホス
フアミドまたはブスルフアンのような化学物に事故また
は治療のため曝露されたのちの骨髄抑制からの回復を改
善するものと思われる。
実験動物を電離性放射線に曝露させたのち、外因性デ
オキシリボ核酸（DNA）を投与すると生存率および機能
性回復の改善を生じることが明らかにされている（Kana
zirら:Bull.Inst.Nuc.Sci.“Boris Kidrich",９:145〜1
53,1959;Wilczok,T.ら:Int.J.Rad.Biol.,９:201〜211,1
965;Golba,S.ら:Int.J.Rad.Biol.,13:261〜268,1967:米
国特許第3,803,116号）。
in vitroにおける細胞での研究から、実際に回復に有
効な成分は、DNAの酵素分解産物であるデオキシリボヌ
クレオシドであることが示唆されている（Petrovic,D.
ら:Int.J.Rad.Biol.,18:243〜258,1870）。しかしなが
ら、動物に投与された脱重合DANもしくはデオキシリボ
ヌクレオシドは、照射後の生存または回復の促進には無
効であつた（Kanazirら:Bull.Inst.Nuc.Sci.“Boris Ki
drich",９:145〜153,1959）。この明らからな矛盾はin
vivoにおける血漿および各種臓器中の酵素でのデオキシ
リボヌクレオシドの急速な異化によるとするのが合理的
である。たとえば、デオキシリボヌクレオシドをネズミ
に投与しても、組織がその有効濃度に曝露されているの
は５分間にも満たない（Beltzら:Biochem.Biophys.Act
a,297:258〜267,1973）。細胞培養では、照射後の至適
な生存は、培養メジウム中にデオキシリボヌクレオシド
が少なくとも３時間存在した場合に認められた。DNAが
非経口的に投与された場合には、それは多分徐々に脱重
合されて、循環中への遊離デオキシリボヌクレオシドの
持続的放出を提供したものと思われる。
外因性デオキシリボヌクレオシドの供給が治療的に有
効な、哺乳動物組織の他の生理的または病理的状態があ
る。Newmanらは、部分肝切除を行つたラツトについての
研究を報告している（Am.J.Physiol.,164:251〜253,195
1）。肝の再生過程を11日間追跡した。DNAを投与したラ
ツトの肝は、非処理動物の肝に比べて有意に速やかに再
生した。DNAは大きな分子で、哺乳動物の細胞によつて
効率的に取り込まれることはないから、この研究におい
て実際に活性な物質はデオキシリボヌクレオシドであつ
たと思われる。同様に、皮膚創傷に適用されたDNAは、
治癒過程のある局面、たとえば肉芽組織の生成を加速す
ることが明らかにされている（Dumont:Ann.Surg.,150:7
99〜807,1959;Marshakら:Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,58:6
2〜63,1945;Nicolauら:Der Hautartzt,17:512〜515,196
6）。YanoおよびKitano（米国特許第4,656,896号）は、
非経口的に投与されたDNAがラツト胃潰瘍の治療に有効
であるこの証拠を示している。
これらの例におけるDNAの効果は、その緩徐な分解、
長期にわたるデオキシリボヌクレオシドの放出の結果で
あると考えられる。しかしながら、DNAは、経口的にも
非経口的にも、ヒトに投与するのに適当な薬剤ではな
い。経口的に投与された場合には、DNAから放出された
ヌクレオシドは、組織に利用される以前に大部分は、腸
管内、腸管壁、血漿中および肝臓内の酵素によつて分解
されてしまうものと思われる。非経口的に投与されたDN
Aの問題点には、抗原性の可能性（抽出時に除去するこ
とが難しいタンパク質の付着によつて事態はさらに悪化
する）、バツチ間の不均一性、およびヌクレオシドの放
出に無関係な望ましくない作用の可能性、たとえば二本
鎖核酸に知られているリンパ球からのインターフエロン
放出の増強作用がある。
デオキシリボヌクレオシドの投与は、従来明らかなデ
オキシリボヌクレオシドの欠乏の逆転に試みられている
（たとえば、チミジンヌクレオチドの生合成を阻害する
抗癌剤、メトトレキセートによつて生じる毒性の逆転の
ためのチミジン投与、アラビノシルシトシンの毒性の逆
転のためのデオキシシチジン投与、または最終的にデオ
キシリボヌクレオシド合成の阻害を生じる特定の酵素た
とえばプリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠乏患者への
投与）。また、チミジンの投与は、チミジン自体が高濃
度では、細胞増殖抑制または細胞毒性作用を示すので、
抗癌処理として考慮されてきた。
しかしながら、本明細書に開示される発明は、デオキ
シリボヌクレオシドの混合物の超生理学的量を、長時間
にわたつて組織が利用できるような方式で投与すると、
予期し得ない有益な効果が得られることの認識に基づく
ものであつて、この目標は、本発明のデオキシリボヌク
レオシド誘導体の使用により、最も有利に達成すること
ができる。
発明の目的 DNAおよび／またはデオキシリボヌクレオシドを生理
学的にまたは病理学的に障害された組織に送達させる試
みは以前にも認められるが、in vivoにおいてその生理
学的および病理学的状態を有効に処置し、細胞の修復と
動物の生存を促進するのに十分な大量で確実な量のデオ
キシリボヌクレオシドを導入するための満足できる方法
の提供には、これまで成功した例がない。しかも、動物
を電離性放射線または化学突然変異原の作用から保護す
る多種類の化合物がこれまで開発されているが、十分な
時間組織に与えられたデオキシリボヌクレオシドがこの
ような障害の被曝後処理には、臨床的に最も高い可能性
を有している。しかしながら、この戦略を臨床的に実行
するためには、in vivoにおいて適当量のデオキシリボ
ヌクレオシドを組織に送達するための満足できる、便利
な方法の開発を待たねばならない。同様に、創傷治癒ま
たは組織修復を促進するデオキシリボヌクレオシドの能
力を完全に引き出し、臨床的に応用するためには、in v
ivoにおいてそれを組織に送達するための満足できる方
法の開発に待たねばならない。
したがつて、本発明の第一の目的は、薬理学的に有効
な量のデオキシリボヌクレオシドまたはそれらの各誘導
体を動物組織に送達させるために効果的に使用できる医
薬的に許容される化合物を確認することである。
本発明のさらに他の目的は、経口的または非経口的に
効果的な投与が可能で、毒性は低く、動物またはヒト
に、放射線への被曝後に投与した場合、多くの生理学的
および病理学的条件における細胞の修復を効果的に促進
し、動物の生存を促進することができる、一群のデオキ
シリボヌクレオシドを提供することにある。
本発明のさらに他の関連する目的は、動物の投与した
場合、デオキシリボヌクレオシドを動物組織に送達させ
ることができる、２′−デオキシアデノシン、２′−デ
オキシグアノシン、２′−デオキシシチジンおよび２′
−デオキシチミジンのある種の誘導体を提供することに
ある。
本発明の関連する目的は、２′−デオキシアデノシ
ン、２′−デオキシグアノシン、２′−デオキシシチジ
ンおよび２′−デオキシチミジンの胃腸管および他の生
物学的膜の透過性を増強することにより、これらのデオ
キシリボヌクレオシドの生物学的利用性を実質的に改善
することにある。
本発明のさらに他の、さらに特定的な目的は、様々な
肝、骨、皮膚、血液および他の病理学的および生理学的
状態の治療のための一群のデオキシリボヌクレオシド誘
導体を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、デオキシリボヌクレオシ
ド誘導体、ならびに、安全で、安価で、正常な細胞の再
生および修復過程を促進するそれらの誘導体の使用方法
を提供するものである。
発明の要約 本発明のこれらの目的および他の目的は、２′−デオ
キシアデノシン、２′−デオキシグアノシン、２′−デ
オキシシチジンおよび２′−デオキシチミジンのある種
のアシル誘導体の投与によつて達成される。これらのア
シル誘導体は、放射線、日光および突然変異原によつて
誘発される細胞障害の予防または治療に、創傷の治癒の
改善または傷害組織の修復に、また他の生理学的および
病理学的組織状態の治療に使用することができる。
従来技術には、デオキシリボヌクレオシドのある種の
アシル化誘導体（たとえば、ピバロエート、イソブチレ
ート、ベンゾエートまたはアダマントエート）が開示さ
れているが、それらの置換基は、化学合成（たとえばオ
リゴヌクレオチドの）における保護基としての有用性に
関する性質から選択されたものであつて、一般的に動物
への投与に許容されるものではない。本明細書に開示さ
れる新規な化合物は、それらの非毒性置換基により、好
ましいものである。これらの置換基は、化合物が投与さ
れる生物体に対する危険を最小限とし、過大な実験を行
わなくても所望の製剤学的および薬理学的性質を生じる
ように選択することができる。
ある種の抗癌性および抗ウイルス性ヌクレオシド類縁
体のアシル化誘導体は、これらの細胞毒性薬剤のプロド
ラツグとして使用されている。しかしながら、毒性ヌク
レオシド類縁体の治療係数の改善と、本発明におけるよ
うな組織修復または再生の改善のための非毒性デオキシ
リボヌクレオシドの適当な量および配合物の送達には、
全く別個の生化学的および生理学的問題が関与してい
る。
本発明の大きな側面は、デオキシリボヌクレオシドの
アシル誘導体が、とくに２種または３種以上のデオキシ
リボヌクレオシドの誘導体を配合した場合に、予想外の
治療活性を有することの認識にある。これは照射マウス
の生存に関するデータから明らかである。本発明はま
た、効力および安全性の両者からとくに望ましい新規な
一群の誘導体を包含する。
広義には、２′−デオキシアデノシンのアシル誘導体
は、式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または、アセチル以外の代謝物のアシ
ル基である。ただし、Ｒの少なくとも１つは水素ではな
い）を有する誘導体またはそれらの医薬的に許容される
塩である。
２′−デオキシアデノシンの好ましいアシル誘導体
は、式（Ｉ） （式中、ＲはＨ、またはピルビン酸、乳酸、エノールピ
ルビン酸、アミノ酸、酢酸以外の脂肪酸、リポ酸、ニコ
チン酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸およびカ
ルニチンからなる群の１種もしくは２種以上から選ばれ
るカルボン酸から誘導されるアシル基である。ただし、
Ｒの少なくとも１つは水素ではない）を有する誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
広義には、２′−デオキシグアノシンのアシル誘導体
は、式（II） （式中、Ｒは水素または、アセチル以外の代謝物のアシ
ル基である。ただし、Ｒの少なくとも１つは水素ではな
い）を有する誘導体またはそれらの医薬的に許容される
塩である。
２′−デオキシグアノシンの好ましいアシル誘導体
は、式（II） （式中、ＲはＨ、またはピルビン酸、乳酸、エノールピ
ルビン酸、アミノ酸、酢酸以外の脂肪酸、リポ酸、ニコ
チン酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸およびカ
ルニチンからなる群の１種もしくは２種以上から選ばれ
るカルボン酸から誘導されるアシル基である。ただし、
Ｒの少なくとも１つは水素ではない）を有する誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
広義には、２′−デオキシシチジンのアシル誘導体
は、式（III） （式中、Ｒは水素または、アセチル以外の代謝物のアシ
ル基である。ただし、Ｒの少なくとも１つは水素ではな
い）を有する誘導体またはそれらの医薬的に許容される
塩である。
２′−デオキシシチジンの好ましいアシル誘導体は、
式（III） （式中、ＲはＨ、またはピルビン酸、乳酸、エノールピ
ルビン酸、アミノ酸、酢酸以外の脂肪酸、リポ酸、ニコ
チン酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸およびカ
ルニチンからなる群の１種もしくは２種以上から選ばれ
るカルボン酸から誘導されるアシル基である。ただし、
Ｒの少なくとも１つは水素ではない）を有する誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
広義には、２′−デオキシチミジンのアシル誘導体
は、式（IV） （式中、Ｒは水素または、アセチル以外の代謝物のアシ
ル基である。ただし、Ｒの少なくとも１つは水素ではな
い）を有する誘導体またはそれらの医薬的に許容される
塩である。
２′−デオキシチミジンの好ましいアシル誘導体は、
式（IV） （式中、ＲはＨ、またはピルビン酸、乳酸、エノールピ
ルビン酸、アミノ酸、酢酸以外の脂肪酸、リポ酸、ニコ
チン酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸およびカ
ルニチンからなる群の１種もしくは２種以上から選ばれ
るカルボン酸から誘導されるアシル基である。ただし、
Ｒの少なくとも１つは水素ではない）を有する誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容される塩である。
２′−デオキシチミジンのアシル誘導体はまた、式
（Ｖ） （式中、Ｒ″は水素または、代謝物のアシル基である。
ただし、窒素原子上に存在するＲ″は水素ではない）で
示される構造をもつ誘導体またはそれらの医薬的に許容
される塩である。
２′−デオキシチミジンの好ましいアシル誘導体は、
式（Ｖ） （式中、Ｒ″はＨ、またはピルビン酸、乳酸、エノール
ピルビン酸、アミノ酸、脂肪酸、リポ酸、ニコチン酸、
パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−アミノ安息
香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸およびカルニチン
からなる群の１種もしくは２種以上から選ばれるカルボ
ン酸から誘導されるアシル基である。ただし、窒素原子
上のＲ″は水素ではない）を有する誘導体またはそれら
の医薬的に許容される塩である。
本発明はまた、式Ｉ〜IVにおいてリボース残基の３′
または５′位が脂肪酸の誘導体でモノアシル化されてい
る化合物を包含し、また化物Ｉ〜IVの３′,5′−ジアシ
ル化誘導を包含する。この場合、少なくとも１個のこの
置換基は５個またはそれ以上の炭素原子を有する脂肪酸
から誘導される。
式I,II,IIIおよびＶを有する２′−デオキシアデノシ
ン、２′−デオキシグアノシン、２′−デオキシシチジ
ンおよび２′−デオキシチミジンのアシル誘導体は、３
〜22個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル誘導体で
置換されていることが望ましい。
式Ｉ〜Ｖの化合物のアシル誘導体がアミノから誘導さ
れるアシル基で置換されている場合、アミノ酸は、グリ
シンならびにＬ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、フエニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
シスチン、メチオニン、トリプトフアン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、
オルニチンおよびヒドロキシリジンからなる群より選択
されるのが望ましい。
本発明の好ましい態様においては、２′−デオキシア
デノシン、２′−デオキシグアノシン、２′−デオキシ
シチジンおよび２′−デオキシチミジンの少なくとも２
種のアシル誘導体の混合物が用いられる。この組成物
は、式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であつて、そ
れぞれＨまたはカルボン酸から誘導されるアシル基であ
る。ただし、上記各化合物群における置換基R1、R2およ
びR3の少なくとも１つは水素ではない）で示される化合
物またはその医薬的に許容される塩の少なくとも２群か
ら選択された少なくとも２種の化合物、それぞれの有効
量を含有する。好ましい態様においては、R1,R2およびR
3は同種または異種であつて、それぞれＨ、またはアミ
ノ酸、炭素原子２〜22個を有する直鎖脂肪酸、炭酸原子
３〜22個を有するジカルボン酸、および実質的に非毒性
の任意に置換されていてもよいベンゾイルまたは異項環
芳香族カルボン酸からなる群より選ばれるカルボン酸か
ら誘導されるアシル基である。好ましい任意に置換され
たベンゾイルまたは異項環カルボン酸には、ニコチン酸
およびｐ−アミノ安息香酸が包含される。
本発明の他の好ましい態様においては、上に示した式
Ｉ〜IVの化合物の少なくとも３群から選択された少なく
とも３種の化合物の有効量の混合物からなる組成物が用
いられる。さらに他の好ましい態様においては、上に示
した式Ｉ〜IVの化合物の少なくとも４群から選択された
少なくとも４種の化合物の有効量の混合物からなる組成
物が用いられる。
とくに本発明の組成物が照射の影響を減弱させるため
に用いられる場合には、１種または２種以上のアシルデ
オキシリボヌクレオシドとともに放射線防護化合物を含
有させるとさらに実用的な利益が得られる。放射線防護
化合物は、WR−2721,NAC,DDC,システアミン、２−メル
カプトエタノール、メルカプトエチルアミン、ジチオス
レイトール、グルタチオン、２−メルカプトエタンスル
ホン酸、WR−1065、ニコチンアミド、５−ヒドロキシト
リプタミン、２−β−アミノエチル−イソチオウロニウ
ムブロミド臭化水素酸塩、グルカン、GLP−B04、GLP/B0
5、OK−432、ビオステイム、PSK、レンチナン、スキゾ
フイラン、ロデクスマン、レバン、マノザイム、MVE−
２、MNR、MMZ、IL−１、TNF、胸腺因子TF−５、グルタ
チオンペルオキシダーゼ、スーパーオキサイドデイスム
ターゼ、カタラーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グル
タチオントランスフエラーゼ、セレン、CdCl2、MnCl2、
酢酸亜鉛、ビタミンＡ、β−カロテン、プロスタグラン
ジン、トコフエロール、メチレンブルーおよびPABAから
なる群より選択される化合物とすることができる。
本発明はまた、１種または２種以上のデオキシリボヌ
クレオシドを医薬的に許容される単体とともに含有する
医薬組成物に具現される。さらに、２′−デオキシアデ
ノシン、２′−デオキシグアノシン、２′−デオキシシ
チジンおよび２′−デオキシチミジンの公知のアシル誘
導体、ならびにアシル基が３〜４個の炭素原子を含有す
るチミジンの脂肪酸誘導を単独で、互いに組み合わせ
て、または１種もしくは２種以上の新規化合物と組み合
わせて、本発明の医薬組成物中に使用することができ
る。この組成物にはさらに上述のような放射線防護化合
物を包含させてもよい。この組成物は、液体、懸濁液、
錠剤、糖衣錠、注射用溶液、局所用溶液または座剤の剤
型とすることができる。
皮膚ローシヨンは、本発明のアシルデオキシリボヌク
レオシド１種または２種以上の有効量を適当な担体と一
緒に混合することによつて有利に製造できる。このよう
な皮膚ローシヨンは0.1〜５重量％のデオキシリボヌク
レオシドおよび、所望により、放射線防護化合物を含有
させるのが有利である。
本発明の医薬組成物はまた、生体内で侵食されるマイ
クロカプセルとして具現することもできる。マイクロカ
プセルはポリラクテートまたはラクテート−グリコレー
ト共重合体からなる群より選択されることが望ましい。
外因性デオキシリボヌクレオシドの動物組織への送達
は、次Ｉ〜Ｖのデオキシリボヌクレオシドのアシル誘導
体の有効量を動物に投与することによつて効果的に達成
できる。外因性デオキシリボヌクレオシドの送達を増強
することによつてその生物学的利用性が増大し、動物組
織の生理学的または病理学的状態の治療が、主としてそ
の代謝機能に支えられて可能になる。理論に拘束される
ものではないが、本発明はまた、ヌクレオシド同化物た
とえばヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導補因子の生
物学的利用性を増大させることによつても作用するもの
と考えられる。ヌクレオシド自体の投与はその生物学的
利用性を増大させるが、急速な細胞外異化作用によつて
細胞内ヌクレオチドレベルの持続的な上昇は生じない。
ヌクレオシドの低レベルでは細胞による急速な取り込み
および利用があるが、高レベルでは、飽和して過剰分は
分解されてしまう。本発明は、低レベルのヌクレオシド
の持続的な供給を生じることにより有効に働くものと考
えられる。
本発明の化合物、組成物および方法を用いて有用性が
認められる特定の状態にはDNA修復の改善または幹細胞
の分化および増殖の改善が有用な状態がある。このよう
な状態にはとくに、（１）電離性放射線または紫外線に
よる障害の治療または予防、（２）電離性放射線、化学
的障害（たとえば抗癌剤または抗ウイルス剤処置の副作
用）または疾患による骨髄機能の低下に際しての造血機
能回復の改善、および（３）の各種傷害臓器の再生およ
び修復たとえば創傷および火傷の治癒の促進または障害
肝組織の再生促進が包含される。これらの状態のすべて
の治療に際し、本発明の化合物は、付加的担体、放射線
防護化合物および他の補助剤を加えてまたは加えない
で、動物とくにヒトに投与することができる。
アシル化誘導体の投与は、非誘導化合物に比べてある
種の利点がある。アシル置換基はヌクレオシドの脂溶性
を増大するように選択することができ、したがつてその
胃腸管から血流への輸送が改善される。アシル化誘導体
は経口的に投与しても有効であり、場合によつては局所
的にも適用できる。アシル化誘導体は、腸、肝臓、その
他の臓器および血流におけるデアミナーゼおよびヌクレ
オシドホスホリラーゼによる異化に抵抗性を示す。した
がつて、本発明のアシル化誘導体の投与は、経口的、非
経口的また局所的に投与されても、アシル置換基が血漿
および組織中で酵素（エステラーゼおよびペプチダー
ゼ）によつて徐々に除去され、長時間にわたつて遊離の
デオキシリボヌクレアーゼを放出するので、所望の組合
せ、所望量のデオキシリボヌクレアーゼの動物組織への
持続的送達を可能にするものである。
図面の説明 第１図は、血漿中におけるデオキシリボヌクレオシド
の分解速度を例示するグラフである。以下の略号が使用
されている。
dT＝２′−デオキシチミジン dC＝２′−デオキシシチジン dG＝２′−デオキシグアノシン dA＝２′−デオキシアデノシン 第２図は、血漿中におけるデオキシアデノシンの急速
な異化、およびアデノシン誘導体の緩徐な脱アシル化
（デオキシアデノシンを生成する）を例示するグラフで
ある。
第３図は、肝抽出液中におけるデオキシアデノシン誘
導体の急速な異化（デオキシアデノシンを生成する）を
例示するグラフである。
第４図は、ラツトにチミジンまたはジ−Ｏ−アセチル
チミジンを経口投与したのちの血漿チミジン濃度を例示
するグラフである。
好ましい態様の説明 「代謝物」の語は、代謝反応によつて生成するかまた
はそれに関与する化合物を意味する。本出願との関係で
は、代謝物は、ヒト体内で合成されることが知られてい
るカルボン酸のみでなく、他の動物または植物源に由来
する天然のカルボン酸（ただし、抽出されるよりも合成
される場合の方が多い）をも包含する。限定基準は、そ
の化合物が実質的に非毒性、生物適合性でなければなら
ないこと、in vivoにおいて容易に代謝経路内に入つ
て、提案される用量での長期間の使用時にも実質的に毒
性を生じないことである。この化合物は、カルボン酸の
腎内濃度が望ましくない著しい酸性を招来しないよう
に、そのまま（または解毒反応によつて抱合されて）排
泄されるよりも、代謝されるものであることが好まし
い。したがつて、通常または容易に、中間的、異化的ま
たは同化的代謝系に参画するカルボン酸が好ましい置換
基である。
「医薬的に許容される塩」の語は、デオキシリボヌク
レオシド誘導体の医薬的に許容される酸付加塩を意味
し、硫酸、塩酸またはリン酸が包含されるが、これらに
限定されるものではない。
「共投与」の語は、本発明のアシル化誘導体の少なく
とも２種類が、それぞれの薬理活性発現期が重複するよ
うな時間内に投与されることを意味する。
「アシル誘導体」は、２′−デオキシリボヌクレオシ
ドのリボーヌ残基の１個もしくは２個以上の遊離ヒドロ
キル基にカルボン酸から誘導される実質的に非毒性の有
機アシル置換基がエステル結合でおよび／またはデオキ
シシチジンもしくはデオキシチミジンのピリミジン環ま
たはデオキシアデノシンもしくはデオキシグアノシンの
プリン環の一級もしくは二級アミンに上述のような置換
基がアミド結合で結合した、２′−デオキシリボヌクレ
オシドの誘導体を意味する。このようなアシル置換基
は、乳酸、アミノ酸、脂肪酸、ニコチン酸、ジカルボン
酸、ｐ−アミノ安息香酸およびオロト酸からなる群に包
含されるカルボン酸にたとえば由来するものであるが、
これらに限定されるものではない。好ましいアシル置換
基は通常、生体内に食餌の成分または中間的代謝物とし
て存在するカルボン酸に由来し、in vivoでデオキシリ
ボヌクレオシドから切断されても非毒性である基が好ま
しい。
「アミノ酸」には、グリシン、ならびにＬ型のアラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエニルアラニ
ン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリ
ン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、
トリプトフアン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシ
リジン、カルニチンおよび他の天然のアミノ酸が包含さ
れるが、これらに限定されるものではない。
「脂肪酸」は炭素原子２〜22個を有する脂肪族カルボ
ン酸である。このような脂肪酸は、飽和、部分飽和また
は多不飽和脂肪酸であつてよい。
「ジカルボン酸」は第二のカルボン酸置換基を有する
脂肪酸である。
生体膜の通過を増強させるための２−デオキシリボヌ
クレオシドの好ましいアシル誘導体は、母体のヌクレオ
シドよりも親油性の誘導体である。一般に、親油性のア
シルヌクレオシド誘導体は非極性のアシル置換基（カル
ボキシル基は別として）を有する。親油性のアシル置換
基にはとくに、炭素原子２〜22個を含有する脂肪酸に由
来する基が包含される。本技術分野の通常の熟練者は、
特定のアシル置換ヌクレオシド誘導体が、非誘導ヌクレ
オシドよりも親油性であるかどうかを、標準技術すなわ
ち水−オクタノール混合物中で測定される分配係数を比
較することによつて、決定することができる。
アシル化ヌクレオシド誘導体が胃腸管から血流へまた
は他の生体膜を通過して移動したのち、アシル置換基は
血漿および組織エステラーズ（またはアミダーゼ）によ
つて切断されて、遊離のヌクレオシドが得られる。本発
明の好ましいアシル基は、生体における天然の代謝物ま
たは中間代謝経路に容易に入ることができる化合物に由
来するものである。したがつて、in vivoにおいて内因
性エステラーゼまたはアミダーゼによつて放出されて
も、毒性はほとんど示さない。
極性および非極性の両置換基を含むアシルヌクレオシ
ド誘導体を製造することも可能である。極性アシル基は
ヌクレオシド誘導体が胃腸管から移動するのを遅延さ
せ、１回投与後の血流への化合物の送達をさらに持続型
にすることができる。極性基は腸管内に存在するエステ
ラーゼ、アミダーゼまたはペプチダーデによつて切断さ
れて非極性アシル置換基を有するヌクレオシドを与え、
ついでこれが循環内に効果的に取り込まれることにな
る。非極性アシル置換基よりも速やかに切断される極性
アシル基は、本技術分野の通常の熟練者によれば繁雑な
実験を行うことなく選択される。好ましいこのような置
換基は塩基性アミノ酸（リジンまたはアルギニン）、酸
性アミン酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸）、ま
たはジカルボン酸である。
非経口的な注射には、極性置換基を有し、したがつて
水溶性であるが早期の分解または排出には抵抗性を示す
アシル誘導体も好都合に使用することができる。
本発明の好ましい化合物 本発明の好ましい化合物は、 （１） 式 （式中、R1,R2およびR3は同種でも異種でもよく、それ
ぞれ水素、または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群よ
り選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは
（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導
されるアシル基である。ただし、（ｉ）R1,R2およびR3
のすべてはＨではなく、（ii）R3がＨでない場合はR1お
よび／またはR2はアセチルでもよい）で示される構造を
有する２′−デオキシアデノシンのアシル誘導体または
その医薬的に許容される塩、 （２） 式 （式中、R1,R2およびR3は同種でも異種でもよく、それ
ぞれ水素、または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群よ
り選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは
（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導
されるアシル基である。ただし、（ｉ）R1,R2およびR3
のすべてはＨではなく、（ii）R3がＨでない場合はR1お
よび／またはR2はアセチルでもよい）で示される構造を
有する２′−デオキシグアノシンのアシル誘導体または
その医薬的に許容される塩 （３） 式 （式中、R1,R2およびR3は同種でも異種でもよく、それ
ぞれ水素、または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群よ
り選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは
（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導
されるアシル基である。ただし、（ｉ）R1,R2およびR3
のすべてはＨではなく、（ii）R3がＨでない場合はR1お
よび／またはR2はアセチルでもよい）で示される構造を
有する２′−デオキシシチジンのアシル誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩 （４） 式 （式中、R1は（ａ）炭素原子３〜15もしくは17〜22個を
有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プ
ロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シ
ステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチン
からなる群より選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、
もしくは（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸
から誘導されるアシル基であり、R2およびR3はＨであ
る）で示される構造を有する２′−デオキシチミジンの
アシル誘導体またはその医薬的に許容される塩 （５） 式 （式中、R1はＨであり、R2は（ａ）炭素原子３〜13もし
くは15〜22個を有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グリシンなら
びにＬ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリ
ン、スレオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、およびオル
ニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチ
ン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカル
ボン酸から誘導されるアシル基であり、R3はＨである）
で示される構造を有する２′−デオキシチミジンのアシ
ル誘導体またはその医薬的に許容される塩 （６） 式 （式中、R1およびR2は同種でも異種でもよく、それぞれ
（ａ）炭素原子５〜22個を有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グ
リシンならびにＬ型のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、
カルニチンおよびオルニチンからなる群より選ばれるア
ミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３
〜22個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル基で
あり、R3はＨである）で示される構造を有する２′−デ
オキシチミジンのアシル誘導体またはその医薬的に許容
される塩 （７） 式 （式中、R1およびR2は同種でも異種でもよく、それぞれ
（ａ）炭素原子２〜22個を有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グ
リシンならびにＬ型のアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、
カルニチンおよびオルニチンからなる群より選ばれるア
ミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３
〜22個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル基で
あり、R3は実質的に非毒性の任意の置換されていてもよ
いベンゾイルまたは異項環カルボン酸から誘導されるア
シル基である）で示される構造を有する２′−デオキシ
チミジンのアシル誘導体またはその医薬的に許容される
塩、である。
２′−デオキシアデノシンの好ましいアシル誘導体
は、R1が炭素原子６〜16個を有する直鎖脂肪酸に由来す
るアシル基であり、R2はＨまたは炭素原子６〜16個を有
する直鎖脂肪酸に由来するアシル基であり、R3はＨまた
は酸性もしくは塩基性の側鎖を有するアシル酸に由来す
るアシル基の誘導体である。
２′−デオキシグアノシンの好ましいアシル誘導体
は、R1が炭素原子６〜16個を有する直鎖脂肪酸に由来す
るアシル基であり、R2はＨまたは炭素原子６〜16個を有
する直鎖脂肪酸もしくは酸性もしくは塩基性の側鎖を有
するアミノ酸に由来するアシル基であり、R3はＨまたは
酸性もしくは塩基性の側鎖を有するアミノ酸に由来する
アシル基の誘導体である。
２′−デオキシシチジンの好ましいアシル誘導体は、
R1が炭素原子６〜16個を有する直鎖脂肪酸に由来するア
シル基であり、R2はＨまたは炭素原子６〜16個を有する
直鎖脂肪酸に由来するアシル基であり、R3はＨまたは酸
性もしくは塩基性の側差を有するアミノ酸に由来するア
シル基の誘導体である。
２′−デオキシチミジン（４）の好ましいアシル誘導
体は、R1が炭素原子６〜15個を有する直鎖脂肪酸に由来
するアシル基の誘導体である。
２′−デオキシチミジン（５）の好ましいアシル誘導
体は、R2が炭素原子16個を有する直鎖脂肪酸に由来する
アシル基の誘導体である。
２′−デオキシチミジン（６）の好ましいアシル誘導
体は、R1およびR2が同種または異種であり、それぞれ炭
素原子６〜16個を有する直鎖脂肪酸に由来するアシル基
の誘導体である。
２′−デオキシチミジン（７）の好ましいアシル誘導
体は、R1およびR2が同種または異種であつてそれぞれ炭
素原子６〜16個を有する直鎖脂肪酸に由来するアシル基
であり、R3がニコチン酸、安息香酸またはｐ−アミノ安
息香酸に由来するアシル基の誘導体である。
治療的使用 本発明の親油性アシルデオキシリボヌクレオシド誘導
体は胃腸管を含めた動物の生体膜を通過するデオキシリ
ボヌクレオシドの輸送の増強し、デオキシリボヌクレオ
シドの生物学的利用性を増大させるのに有用である。こ
のような動物中で最も重要なものはヒトである。しかし
ながら、本発明はヒトに限定されるものではなく、本発
明のアシルデオキシリボヌクレオシドの投与によつて有
益な効果が期待できるすべての動物の処置が本発明の範
囲内に包含される。
本発明の組成物は、放射線、日光または突然変異原に
曝露される前または後のいずれかに動物に投与できる。
デオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体型は、デオキ
シリボヌクレオシドの組織への送達に、経口投与での有
効な手段を提供する。これらの誘導体はまた非経口的も
しくは局所的にも投与できる。誘導体の投与は、胃腸、
肝臓および血漿の酵素による急速な異化の問題を回避す
ることができる。
第１図に示すように、遊離のデオキシグアノシン（d
G）およびデオキシアデノシン（dA）は血漿中できわめ
て急速に分解される。
デオキシアデノシン、５′−Ｏ−アセチルデオキシア
デノシンおよび５′−Ｏ−バレリルデオキシアデノシン
の血漿中運命を第２図に示す。これらの化合物はそれぞ
れ別個にラツト血漿サンプル中に、初期濃度20マイクロ
モルで添加した。血漿サンプルを様々な時点で採取し、
所望の化合物を液体クロマトグラフイーによつて検定し
た。
デオキシアデノシン（dA）は血漿中できわめて急速に
分解し、10分間以内に消出した。この化合物を動物また
はヒト対象に投与しても、デオキシアデノシンが組織に
利用されるのはきわめて短時間であろうと思われる。
しかしながら、５′−Ｏ−アセチルデオキシアデノシ
ンおよび５′−Ｏ−バレリルデオキシアデノシンは血漿
中で７時間にわたつて脱アシル化された（デオキシアデ
ノシンを生成）。したがつて、これらの化合物のいずれ
かを投与した場合には、組織はデオキシアデノシンを長
時間利用できるものと考えられる。
デオキシアデノシン、５′−Ｏ−アセチルデオキシア
デノシンおよび５′−Ｏ−バレリルデオキシアデノシン
の肝抽出物中での運命を第３図に示す。これらの化合物
はそれぞれ別個にラツト肝臓水抽出液サンプル中に、初
期濃度20マイクロモルで添加した。抽出液サンプルを様
々な時点で採取し、所望の化合物を液体クロマトグラフ
イーによつて検定した。
デオキシアデノシン（dA）は血漿中できわめて急速に
分解し、１分間以内に消失した。最初の分解生成物はデ
オキシイノシンであり、これはそのままでは組織によつ
て再利用できない。デオキシアデノシン自体を動物また
はヒト対象に投与したのでは、デオキシアデノシンが組
織に利用されるのはきわめて短時間であろうと思われ
る。
しかしながら、５′−Ｏ−アセチルデオキシアデノシ
ンおよび５′−Ｏ−バレリルデオキシアデノシンは肝抽
出物中で１時間以上にわたつて脱アシル化された（デオ
キシアデノシンを生成）。したがつて、これらの化合物
のいずれかを投与した場合には、肝臓または他の臓器は
デオキシアデノシンを長時間利用できるものと考えられ
る。
すなわち、各デオキシリボヌクレオシドの数種の異な
る誘導体の投与用量での混合物を至適な生物学的利用性
を与えるように選択することができる。３′,5′−ジア
セチル−２′−デオキシシチジンおよび５′−パルミト
イル−２′−デオキシンシチジン（ならびに他のデオキ
シリボヌクレオシドの相当する誘導体）を含有する組成
物を１回投与したのちのヌクレオシドの生物学的利用性
は、各ヌクレオシドの単一のアシル誘導体の投与の場合
に比べて、延長される。すなわち、上述の混合物の投与
後には、アセチル化化合物が比較的急速に脱アシル化さ
れ、投与後短時間で遊離のデオキシシチジン（または他
の所望のデオキシリボヌクレオシド）を生成する。５′
−パルミトイル誘導体もつと緩徐に脱アシル化され、
３′,5′−ジアセチル−２′−デオキシシチジンが組織
によつて代謝されてしまつたのち、さらに遊離のデオキ
シシチジンを提供する。
アシルデオキシリボヌクレオシド組成物は、日光に曝
露される前または後に適用されるサンタンローシヨンの
成分として処方することもできる。サンタンローシヨン
にはまた、１種または２種以上の日光遮断剤、たとえば
PABA、PABAエステルおよびPABA系以外の化学サンスクリ
ーンを含有させることもできる。アシルデオキシヌクレ
オシドは皮膚によつて吸収され、細胞によつて取り込ま
れる。ついでアシルデオキシリボヌクレオシドは組織エ
ステラーゼによつて分解され、日光によつて生じた傷害
の修復に有効な量の、遊離のデオキシリボヌクレオシド
を与える。アシルデオキシリボヌクレオシド組成物とPA
BAのような日光遮断剤を配合すると、日光からの皮膚の
最大の保護効果が得られる。
本発明のアシルデオキシリボヌクレオシド組成物はま
た、デオキシリボヌクレオシドを高レベルで持続的に供
給して細胞の自然のDNA修復過程を増強し、老化によつ
て自然に起こるDNAの障害の進行性蓄積を治療すること
によつて、ある種の老化作用を緩和するためにも使用で
きることが明らかにされている。老化作用の処置または
緩和のための組成物は、皮膚ローシヨンの剤型として局
所的に投与することもできるし、また経口的もしくは非
経口的に投与してもよい。
放射線障害のほかにも、外因性のデオキシリボヌクレ
オシドまたはその誘導体の治療的適用が有効な状態があ
る。
デオキシリボ核酸は、創傷の瘢痕形成または治癒の促
進、および実験動物での肝再生の促進にも使用されてき
た。この場合、また動物の放射線照射後の生存を促進に
DNAが用いられる場合も同様に、DNAは、酵素分解によつ
て徐々にデオキシリボヌクレオシドおよびデオキシリボ
ヌクレオシドを放出するデオキシリボヌクレオシドの貯
蔵庫としての役割を果たしているものと考えられる。
本明細書に記載したようなアシル化デオキシリボヌク
レオシドの投与は組織へのデオキシリボヌクレオシドの
送達方法であり、創傷治癒または組織再生を改善する目
的では外因性DNAの投与よりも好ましい。DNAと異なり、
アシル化デオキシリボヌクレオシドは経口投与によつて
も有効であり、また非抗原性であり、DNAに比べて精製
ははるかに容易である。
本発明の組成物は、傷害を受けた組織の治癒を増進す
るためにも投与できる。このような傷害組織には、皮膚
創傷（たとえば、刺し傷、裂傷、擦過傷等）、火傷組織
（皮膚等）、病変のあるまたは傷害された肝（肝の手術
もしくは他の創傷、または肝硬変もしくは糖尿病等によ
る）、傷害心筋（たとえば心筋梗塞後の瘢痕形成の改
善）および傷害骨髄（たとえば放射線治療または化学療
法後）が包含される。
皮膚創傷または火傷の処置の目的では、本発明の組成
物は皮膚ローシヨンもしくはクリームの成分として、ま
たは生体内侵食性ポリマーの成分として、局所的に適用
できる。
２′−デオキシアデノシン、２′−デオキシシチジ
ン、２′−デオキシグアノシンおよびチミジンのデオキ
シリボース環のヒドロキシ基への好ましいアシル置換基
は、炭素原子６〜16個を有する脂肪酸、または炭素原子
４〜６個を有するジカルボン酸たとえばコハク酸、グル
タール酸もしくはアジピン酸に由来する基である。デオ
キシシチジン、デオキシアデノシンおよびデオキシグア
ノシンの環外アミノ基への好ましい置換基は、塩基性側
鎖を有するアミノ酸たとえばリジンまたはアルギニンに
由来する基である。チミジンのチミン環内の二級アミン
への好ましい置換基はニコチン酸またはｐ−アミノ安息
香酸に由来する基である。
好ましいデオキシアデノシン誘導体としては、N6−リ
ジル−５′−パルミトイルデオキシアデノシン、５′−
パルミトイルアデノシン、N6−リジル−５′−ドデカノ
イルデオキシアデノシン、５′−ドデカノイルアデノシ
ンおよびN6−リジル−３′,5′−ジアセチルデオキシア
デノシンを挙げることができる。
好ましいデオキシグアノシン誘導体としては、N2−リ
ジル−５′−パルミトイルデオキシグアノシン、５′−
ドデカノイルデオキシグアノシンおよびN2−リジル−
３′,5′−ジアセチルデオキシグアノシンを挙げること
ができる。
好ましいデオキシシチジン誘導体としてはN4−リジル
−５′−パルミトイルデオキシシチジン、５′−パルミ
トイルデオキシシチジン、N4−リジル−５′−ドデカノ
イルデオキシシチジン、５′−ドデカノイルデオキシシ
チジンおよびN4−リジル−３′,5′−アセチルデオキシ
シチジンを挙げることができる。
好ましいチミジン誘導体としては、N3−ニコチンノイ
ル−５′−パルミトイルチミジン、５′−パルミトイル
チミジン、N3−ニコチノイル−５′−ドデカノイルチミ
ジン、５′−ドデカノイルチミジンおよびN3−ニコチノ
イル−３′,5′−アセチルチミジンを挙げることができ
る。
本発明の範囲内の組成物には、デオキシリボヌクレオ
シドのアシル誘導体の混合物を、所期の目的の達成に有
効な量、含有する組成物が包含される。この種の組成物
には、デオキシシチジンのアシル誘導体０〜50モル％、
デオキシグアノシンのアシル誘導体０〜50モル％、デオ
キシチミジンのアシル誘導体０〜50モル％およびデオキ
シアデノシンのアシル誘導体０〜50モル％を含有させる
ことができる。ただしアシルデオキシリボヌクレオシド
の総含量は加えて100モル％である。
好ましい組成物は、デオキシシチジンのアシル誘導体
25モル％、デオキシグアノシンのアシル誘導体25モル
％、デオキシチミジンのアシル誘導体25モル％、および
デオキシアデノシンのアシル誘導体25モル％を含有す
る。放射線誘発細胞障害もしくは日焼けの治療または創
傷治癒の促進のための好ましい投与量は、２′−デオキ
シアデノシン10〜1000mg、２′−デオキシグアノシン10
〜1000mg、２′−デオキシシチジン10〜1000mgおよび
２′−デオキシチミジン10〜1000mgに相当するアシル誘
導体の量である。たとえば、組成物は、３′,5′−ジア
セチル−２′−デオキシアデノシン13〜1350mg、3,3′
−ジアセチル−２′−デオキシグアノシン13〜1310mg、
３′,5′−ジアセチル−２′−デオキシシチジン14〜13
70mgおよび３′,5′−ジアセチル−２′−デオキシチミ
ジン14〜1350mgからなる、本技術分野では明らかなよう
に、このような投与量の計算に際しては、２′−デオキ
シリボヌクレオシドのみの相当量が考慮され、すなわち
アシル置換基および医薬的に許容される塩の場合の酸付
加部分は計算に含まない。
サンタンローシヨンの場合には、上記組成物0.1〜５
重量％を添加できる。この目的には一般に、アシル誘導
体は遊離のアシルデオキシリボヌクレオシドの形で用い
られ、医薬的に許容される塩とはしない。
単一のデオキシリボヌクレオシドを組織に送達するの
が有用な場合がある。たとえば、抗癌剤アラビノシルシ
トシンで生じた毒性の処置にはデオキシシチジン、また
メトトレキセートによつて生じた毒性の処置にはチミジ
ンなどである。このような場合には、単一のデオキシリ
ボヌクレオシドのアシル誘導体が投与される。
製造方法 所望のアシル誘導体の酸原料がアシル化反応を妨害す
る基、たとえばヒドロキシルまたはアミノ基を有する場
合には、これらの基は無水物の製造前にたとえば、それ
ぞれｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔ−BOC
基のような保護基で遮断する。たとえば、乳酸はｔ−ブ
チルジメチルクロロシランで２−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシプロピオン酸に変換し、ついで得られたシリルエ
ステルを塩基水溶液で加水分解する。無水物は保護され
た酸をDCCと反応させることにより生成できる。アミノ
酸では、標準技術を用いてＮ−ｔ−BOC誘導体を製造
し、ついでDCCで無水物に変換する。２個以上のカルボ
キシル基を含有する酸（たとえばコハク酸、フマール酸
またはアジピン酸）では、所望のジカル酸の無水物をピ
リジン中で２′−デオキシリボヌクレオシドと反応させ
る。
３′,5′−ジアシルデオキシチミジンはNishizawaら
（Biochem.Pharmacol.,14:1605,1965）によつて開示さ
れた方法に従い、デオキシチミジンをピリジン中、所望
のアシル化合物の酸無水物2.1当量で処理し、ついで少
なくとも１時間80〜85℃に加熱することによつて製造で
きる。別法として、デオキシチミジンをピリビン中、室
温で2.1当量の酸クロリドで処理することもできる（例
１参照）。
デオキシチミジンの５′−ヒドロキシル基は、所望の
アシル化合物の酸無水物１当量によりピリジン中で処理
し、Nishizawaらの方法に従つて80〜85℃に加熱するこ
とによつて、選択的にアシル化することができる。別法
として、デオキシチミジンをピリジンおよびDMF中、室
温で、Bakerら:J.Med.Chem.,21:1218（1978）に従つて
酸クロリド（１当量）と反応させることもできる（例２
参照）。
デオキシチミジンの３′−ヒドロキシル基はイミダゾ
ール含有DMF中、1.2当量のｔ−ブチルジメチルクロロシ
ランで５′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル誘導体を選
択的に生成させ、ついで３′−ヒドロキシル基を適当な
酸無水物でアシル化し、Bakerらに従つて５′−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテルを切断することによつて選
択的にアシル化できる（例３参照）。
３′,5′−ジアシルデオキシチミジンは、Gishらによ
つて適応された方法（J.Med.Chem.,14:1159,1971）に従
い、デオキシシチジン塩酸塩をDFM中、適当な酸クロリ
ド2.1当量で処理することによつて製造できる（例５参
照）。
デオキシシチジンの５′−ヒドロキシ基は、デオキシ
シチジン塩酸塩をDMF中、適当な酸無水物1.1当量で処理
することによつて選択的にアシル化できる（Gishら、例
６参照）。
デオキシアデノシンの３′,5′−ジアシル誘導体は、
DMF中2.1当量の適当な酸クロリド処理によつて製造でき
る（Gishらから適応、例７参照）。
デオキシアデノシンの５′−ヒドロキシル基は、デオ
キシアデノシン塩酸塩をDMF中、1.1当量の所望の酸クロ
リドで処理することにより選択的にアシル化することが
できる（Gishらから適応、例８参照）。
３′,5′−ジアシル−２′−デオキシグアノシンはデ
オキシグアノシン塩酸塩をDMF中で2.1当量の適当な酸ク
ロリドで処理することによつて製造できる（Gishらから
適応、例９参照）。
デオキシグアノシンの５′−ヒドロキシル基はデオキ
シグアノシン塩酸塩を1.1当量の適当な酸クロリドによ
りDMF中で処理して、選択的にアシル化することができ
る（Gishらから適応、例10参照）。
アミノ酸は、デオキシアデノシン、デオキシシチジン
およびデオキシグアノシンの環外アミノ基（またはその
３′もしくは５′アシル誘導体）と、ジシクロヘキシル
カルボジイミドを用いた標準方法によつてカツプリング
させることができる。
これらのアシル組成物は、放射線、日光または化学突
然変異原に曝される危険がある動物に慢性的に投与する
ことができる。本発明のアシル組成物はまた、放射線、
日光もしくは化学突然変異原に曝露されたのちまたは創
傷を受けたのちに、DNAの修復を増強して傷害を緩和
し、動物の生存を促進するために投与することもでき
る。本発明の組成物は、放射線療法または化学療法の前
後に、その処置による望ましくない副作用を緩和するた
めに投与するのが有利である。
本発明のアシル組成物は、他の放射線防護化合物、た
とえばWR−2721,NAC,DDC,システアミン、２−メルカプ
トエタノール、メルカプトエチルアミン、ジチオスレイ
トール、グルタチオン、２−メルカプトエタンスルホン
酸、WR−1065、ニコチンアミド、５−ヒドロキシトリプ
タミン、２−β−アミノエチル−イソチオウロニウムブ
ロミド臭化水素酸塩、グルカン、GLP/B04,GLP/B05,OK−
432,Biostim,PSK,Lentinan,Schizophyllan,Rhodexman,L
evan,Mannozym,MVE−2,MNR,MM2,IL−2,TNF,胸腺因子TF
−5,グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキサイ
ドデイスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンレダクタ
ーゼ、グルタチオントランスフエラーゼ、セレン、CdCl
2、MnCl2、酢酸亜鉛、ビタミンＡ、βカロテン、プロス
タグランジン、トコフエロールおよびメチレンブルーと
共投与することもできる。これらの防護化合物を、本発
明のアシル誘導体とともに投与すると、アシル誘導体ま
たは他の防護剤を単独で投与した場合より大きな防護効
果が得られる。
薬理学的に活性なアシル誘導体は、活性化合物の処理
を容易にする賦形剤および補助剤からなる適当な医薬的
に許容される担体と混合することができる。これらの誘
導体は、錠剤、糖衣剤、カプセルおよび坐剤として投与
することができる。組成物は、経口的に、経直腸的に、
経膣的にまたは口内の舌下嚢からの放出を介して投与す
ることができ、また注射用、経口投与用または局所投与
用の溶液剤型として適用できる。この組成物は、１種ま
たは２種以上の活性化合物、約0.1〜99％、好ましくは
約50〜90％を１種または２種以上の賦形剤とともに含有
する。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法により、
たとえば、慣用の混合、顆粒化、糖衣がけ、溶解または
凍結乾燥処理によつて製造できる。たとえば、経口的に
使用される医薬組成物は、１種または２種以上の活性化
合物を固体賦形剤と混合し、生成した混合物を所望によ
り粉砕し、顆粒混合物を、所望によりまたは必要に応じ
て適当な補助剤を加えたのち処理して錠剤または糖衣錠
の中心錠とすることによつて得られる。
適当な賦形剤には、糖たとえば乳糖、庶糖、マニトー
ルもしくはソルビトール、セルロース製品および／また
はリン酸カルシウムたとえばリン酸三カルシウムもしく
はリン酸水素カルシウムのような充填剤、ならびに、た
とえばトーモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプ
ンもしくは馬鈴薯デンプンを用いたデンプン糊、ゼラチ
ン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースおよび／またはポリビニルピロピドンのよう
な結合剤が包含される。
補助剤としてはとくに、流動性調節剤および滑沢剤、
たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩
たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン
酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールを
挙げることができる。糖衣錠の中心錠には、所望により
胃液に対して抵抗性の適当なコーテイングを施す。この
目的には、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／また
は二酸化チタン、ラツカー溶液ならびに適当な有機溶媒
または溶媒混合物を含有する濃厚糖溶液を使用できる。
胃液に抵抗性を示すコーテイングを生成させるために
は、適当なセルロース製品たとえばアセチルセルロース
フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートの溶液が使用できる。錠剤または糖衣錠のコ
ーテイングには染料または色素を、たとえば識別または
化合物の用量の異なる組合せを表すために添加すること
もできる。
経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼラチンで作
られた押し込み式カプセル、ならびにゼラチンとグリセ
ロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた軟
質シールカプセルがある。押し込み式カプセルは、１種
または２種以上の活性化合物を、乳糖のような充填剤、
デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくは
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、また所望に
より安定剤との混合物であつてもよい顆粒の剤型として
含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液
体パラフインまたはポリエチレングリコールのような適
当な液体中に好ましくは溶解または懸濁されている。さ
らに安定剤を添加してもよい。
経直腸的に使用できる医薬製剤には、たとえば、活性
化合物と坐薬基剤との混合物からなる坐剤が包含され
る。適当な坐薬基剤は、たとえは、天然または合成のト
リグリセライド、パラフイン炭化水素、ポリエチレング
リコールまたは高級アルカノールがある。さらに、活性
化合物と基剤の混合物からなるゼラチン直腸カプセルの
使用も可能である。使用可能な基剤原料にはたとえば、
液体トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたは
パラフイン炭化水素が包含される。
非経口投与に適当な組成物は、水溶性型の活性化合物
たとえは水溶性塩の水性溶液が包含される。さらに、適
当な油状注射用懸濁液とした活性化合物の懸濁液を投与
することもできる。適当な親油性溶媒またはビークルに
は、脂肪油たとえば胡麻油、または合成脂肪酸エステル
たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセライドが
包含される。水性注射用懸濁液には、懸濁液の粘度を上
昇させる物質を添加することができる。これらの物質と
しては、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ソルビトールおよび／またはデキストランがある。
所望により、懸濁液にはまた、安定剤を加えることもで
きる。
アシルデオキシリボヌクレオシドは、局所投与用には
皮膚ローシヨンまたはサンタンローシヨンの成分として
処方することができる。局所投与に適した処方には、適
当な油状懸濁液または溶液が包含される。適当な親油性
溶媒またはビークルとしては、脂肪油たとえば胡麻油も
しくは椰子油、または合成脂肪酸エステルたとえばオレ
イン酸エチルもしくはトリグリセライドがある。これら
の局所用組成物は、皮膚創傷もしくは火傷のような傷害
組織の治療に、または日光によつて生じる細胞傷害（日
焼け）の治療もしくは予防に使用できる。
創傷治癒の促進の目的では、本発明の組成物は、創傷
用繃帯の成分として処方することができ、また局所用の
生体内侵食性マイクロカプセル中に導入することができ
る。このようなマイクロカプセルは、たとえばポリアセ
テートまたはラクテート−グリコレート共重合体で構成
される（Weise,D.L.ら:Drug Carriers in Biology and
Medicine,Gregoridis,G.ら編,Academic Press,N.Y.pp23
7〜270,1979参照）。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示す
るものであつて、本発明を限定するものではない。本技
術分野の熟練者には自明の他の適当な修飾ならびに通
常、臨床的治療に際して遭遇する様々の状態およびパラ
メーターへの適応は本発明の精神および範囲に包含され
るものである。
本発明化合物の製造方法の例 例1:3′,5′−ジアシル−２′−デオキシチミジンの製
造 酢無水物から ２′−デオキシチミジンの室温で無水ピリジンに溶解
する。ついで、所望のアシル化合物の酸無水物（たとえ
ば、無水酢酸、無水乳酸、無水酪酸等）2.1モル当量を
加える。反応混合物を80〜85℃に１〜４時間加熱し、冷
却し、氷水中に注ぎ、クロロホルムまたは類似の溶媒で
抽出してエステルを回収する。ついでクロロホルムを氷
冷した0.01N硫酸、１％重炭酸ナトリウム水溶液、最後
に水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロ
ホルムを蒸発させ、残つた油状物または結晶をクロマト
グラフイーに付す（Nishizawaら:Biochem.Pharmacol.,1
4:1605,1965から適応）。
酸クロリドから 無水ピリジンに溶解した２′−デオキシチミジンに、
５℃で所望のアシル化合物の酸クロリド（たとえば、パ
ルミトイルクロリド、アセチルクロリド等）2.1モル当
量を加える。混合物を一定室温に保持し、氷水に加え、
上述したと同様に後処理する（Nishizawaから適応）。
例2:5′−アシル−２′−デオキシチミジンの製造 無水ピリジンに溶解した２′−デオキシチミジンに室
温で、所望のアシル化合物の酸無水物1.0モル当量を加
える。ついで反応混合物を約80〜85℃に数時間加熱し、
冷却し、氷水中に注ぎ、クロロホルムまたは類似の溶媒
で抽出してエステルを回収する。次にクロロホルムを氷
冷した0.01N硫酸、１％重炭酸ナトリウム水溶液、そし
て最後に水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥したのち
クロロホルムを蒸発させ、残つた油状物または結晶をク
ロマトグラフイーに付す。クロマトグラフイーで単離さ
れる主生成物は５′−置換エステルである（Nishizawa
から適応）。
別法として、デオキシチミジンの５′の選択的アシル
化は、氷浴中で０℃に冷却したピリジンとN,N−ジメチ
ルホルムアミド中に２′−デオキシピリジンを懸濁して
も行われる。この混合物に所望のアシル化合物の酸クロ
リド1.0モル当量を滴加し、９℃で12〜24時間攪拌す
る。次に水を加えて反応を停止させ、ついで真空中50℃
で溶媒を蒸発させる。残留物をメタノールに溶解し、シ
リカゲル上クロマトグラフイーで精製する（Bakerら:J.
Med.Chem.,21:1218,1978から適応）。
例3:3′−アシル−２′−デオキシチミジンの製造 ２′−デオキシチミジンを乾燥N,N−ジメチルホルム
アミドに懸濁した液を攪拌しながら、これにイミダゾー
ル2.4モル当量、ついでｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン1.2モル当量に加える。混合物を湿気から防護して、
室温で20時間攪拌し、ついで真空中50℃で溶媒を除去す
る。残留物を酢酸エステル15mlに溶解し、洗浄し、蒸発
させるとシロツプが得られ、これを熱クロロホルムに溶
かしヘキサンを白濁点まで加えて結晶化させると、５′
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２′−デオキシチミ
ジンが得られる。
乾燥ピリジン中に５′−（ｔ−ブチルメチルシリル）
−２′−デオキシチミジンを懸濁し０℃に冷却して攪拌
しながら、所望のアシル化合物の適当な酸無水物1.1モ
ル当量を加え、混合物を湿気から保護して０〜５℃で20
時間攪拌し、ついで数mlの水を加えて反応を終結させ
る。溶媒を蒸発させ、残留物を抽出し、蒸発させると濃
厚、澄明なシロツプが得られ、ついでこれを真空中25℃
で乾燥する。
テトラヒドロフラン中氷酢酸とテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドでｔ−ブチルメチルシリル基を除去する
と、所望の３′−アシル−２′−デオキシチミジン誘導
体が得られる（Bakerらから適応）。
例4:N3−アシル−２′−デオキシチミジンの製造 ピリミジン環の３位の二級アミンのアシル化は、
３′,5′−ジアシルデオキシチミジンを非プロトン性溶
媒（たとえばエーテル、ジオキサン、クロロホルム、酢
酸エチル、アテトニトニル、ピリジン、ジメチルホルム
アミド等）中、１〜５モル当量の有機塩基（とくに芳香
族アミンたとえばピリジン、トリアルキルアミン、また
はN,N−ジアルキルアニリン）の存在下、所望のアシル
置換基の酸クロリド1.1モル当量と反応させることによ
り行う（Fujiら：米国特許第4,425,335号から適応）。
二級アミン上のアシル置換基は、リボース残基のヒドロ
キシル基の置換基と同じでも異なつていてもよい。
例5:3′,5′−ジアシル−２′−デオキシシチジンの製
造 ２−デオキシシチジン塩酸塩をN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解する。所望のアシル置換基の酸クロリド2.
1モル当量を加え、室温で一夜、混合物を攪拌する。反
応混合物を真空中で油状物に濃縮し、酢酸エチルとジエ
チルエーテルの混合物または類似の溶媒中で磨砕する。
油状物をついで1N炭酸水素ナトリウムとともに磨砕す
る。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶する
（Gishら:J.Med.Chem.,14:1159,1971から適応）。
例6:5′−アシル−２′−デオキシシチジンの製造 ２−デオキシシチジンの塩酸塩をN,N−ジメチルホル
ムアミドに溶解する。所望のアシル置換基の酸クロリド
1.1モル当量を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。反
応混合物を真空中で油状物に濃縮し、酢酸エチルとジエ
チルエーテルの混合物または類似の溶媒と磨砕する。つ
いで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと磨砕する。結晶性
の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶する（Gishらか
ら適応）。
例7:3′,5′−ジアシル−２′−デオキシアデノシンの
製造 ２′−デオキシアデノシンをN,N−ジメチルホルムア
ミドとピリジン（1:1）中に溶解する。所望のアシル置
換基の酸クロリド2.1モル当量を加え、混合物を室温で
一夜攪拌する。反応混合物を真空中で油状物に濃縮し、
酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物または類似の溶
媒と磨砕する。ついで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと
磨砕する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結
晶する。
例8:5′−アシル−２′−デオキシアデノシンの製造 ２′−デオキシアデノシンをN,N−ジメチルホルムア
ミドとピリジン（1:1）に溶解する。所望のアシル置換
基の酸クロリド1.1モル当量を加え、混合物を一夜、室
温で攪拌する。反応混合物を真空中で油状物に濃縮し、
酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物または類似の溶
媒と磨砕する。ついで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと
磨砕する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結
晶する。
例9:3′,5′−ジアシル−２′−デオキシグアノシンの
製造 ２′−デオキシグアノシンをN,N−ジメチルホルムア
ミドとピリジン（1:1）に溶解する。所望のアシル置換
基の酸クロリド2.1モル当量を加え、混合物を室温で一
夜攪拌する。反応混合物を真空中で油状物に濃縮し、酢
酸エチルとジエチルエーテルの混合物または類似の溶媒
と磨砕する。ついで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと磨
砕する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶
する。
例10:5′−アシル−２′−デオキシグアノシンの製造 ２′−デオキシグアノシンをN,N−ジメチルホルムア
ミドとピリジンに溶解する。所望のアシル置換基の酸ク
ロリド1.1モル当量を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。反応混合物を真空中で油状物に濃縮し、酢酸エチル
とジエチルエーテルの混合物または類似の溶媒と磨砕す
る。油状物をついで1N炭酸水素ナトリウムと磨砕する。
結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶する（Gi
shらから適応）。
例11:N−リジン−５′−Ｏ−パルミトイル−デオキシシ
チジンの合成 デオキシシチジンの塩酸塩と1.1当量のパルミトイル
クロリドを乾燥ジメチルホルムアミド中で反応させて
５′−Ｏ−パルミトイルデオキシシチジンを合成する。
５′−Ｏ−パルミトイル−デオキシシチジン14gを100
mlのジメチルアセトアミドに溶解し、１モル当量のジ−
tert−ブトキシカルボニル−リジンを加え、混合物を氷
浴中で冷却する。ジシクロヘキシルカルボジイミド1.2
モル当量（7.4g）を加え、混合物を４℃で90時間攪拌す
る。沈殿（ジシクロヘキシル尿素）を濾去し、濾液に水
100ml、ついで酢酸エチル１を加える。
N4−（ジ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−リジン）
−５′−Ｏ−パルミトイル−デオキシシチジンをシリカ
ゲル上クロマトグラフイーによつて未反応試薬から分離
する。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、酸たとえばト
リフルオロ酢酸で処理する標準方法によつて除去する。
同様にして、デオキシシチジン、デオキシアデノシン
またデオキシグアノシンの５′−Ｏ−アシルまたは
３′,5′−Ｏ−ジアシル誘導体は一般に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用いて、その環外一級アミノ基に
リジンまたはアルギニンを結合させることができる。
ヌクレオシドのアシル化による酵素分解からの保護例 デオキシリボヌクレオシドは動物に投与すると急速に
分解する。組織にヌクレオシドを送達するためにアシル
化ヌクレオシドが有効に利用されるには、アシル化が、
通常ヌクレオシドを分解する酵素によるヌクレオシド残
基の分割を防止するものであることが必要である。主要
なデオキシリボヌクレオシドはそれぞれ、最初の分解工
程に関与する酵素が異なる。デオキシアデノシンの最初
の分解工程はアデノシンデアミナーゼによつて触媒され
る脱アミン化である。チミジンは最初、チミジンホスホ
リラーゼによつて触媒され、デオキシグアノシンはプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼによつて触媒され、デオ
キシシチジンはデオキシシチジンデアミナーゼによつて
分解される。
例17 デオキシリボヌクレオシドまたはそのアシ化誘導体の
溶液（リン酸緩衝食塩溶液中100マイクロモル）を以下
の４種の酵素、アデノシンデアミナーゼ（ADA）、シチ
ジンデアミナーゼ（CAD）、プリンヌクレオシドホスホ
リラーゼ（PNP）、およびチミジンホスホリラーゼ（T
P）のそれぞれと37℃でインキユベートした。化合物の
酵素分解はHPLCで測定した。
これらのデータは、デオキシリボヌクレオシドの５′
−Ｏ−アシル化が、その分解の最初の工程を触媒する酵
素から保護することを示している。すなわち、アシル化
ヌクレオシドのヌクレオシド残基は、脱アシル化が起こ
るまでin vivoで完全に保持されることがわかる。
アシル化デオキシリボヌクレオシドの肝抽出物中での脱
アシル化の例 アシル化デオキシリボヌクレオシドをラツト肝抽出物
とともにインキユベートし、置換基が異なる誘導体の酵
素的脱アシル化の相対速度を評価し、また同じ置換基を
有する異なるヌクレオシドが同じ速度で脱アシル化され
るか否かを測定した。本発明の誘導体の脱アシル化は母
材のヌクレオシドを遊離させ、これがついで細胞によつ
て利用される。
例12 ラツトの全肝臓をリン酸緩衝食塩溶液中で（肝臓1gあ
たり10ml）ホモジナイズし、遠心分離した。上澄液を最
終濃度が肝臓1gあたり緩衝液50mlになるように希釈し、
アシル化デオキシリボヌクレオシドの保存溶液を化合物
の濃度が100マイクロモルになるように添加した。その1
00μのサンプルを経時的に採取し、HPLCによつて生成
する遊離ヌクレオシドの量を時間の函数として測定し
た。
これらのデータは、肝抽出物中で、４種のデオキシリ
ボヌクレオシドのそれぞれのジ−Ｏ−アセチル誘導体は
きわめて類似した速度で脱アシル化されることを示して
いる。パルミトイル置換基はアセチル置換基よりはるか
に緩徐な速度で切断されるが、上述の類似性は５′−Ｏ
−パルミトイル誘導体についても当てはまる。これは、
Ｏ−置換デオキシリボヌクレオシドの脱アシル化速度
は、主としてアシル置換基の性質の函数であり、それが
結合したヌクレオシドとは無関係であることを示してい
る。治療効果は２種以上のヌクレオシドの誘導体を共投
与した場合にのみ得られることがあるので、上述の事実
は本発明の実施にあたつて重要である。治療用混合物中
の異なるヌクレオシドの脱アシル化がin vivoにおいて
類似の速度で起こるならば、至適な割合のヌクレオシド
が同時に組織に送達されるので好ましい。短鎖（アセチ
ル）と長鎖（パルミトイル）脂肪酸で置換されたヌクレ
オシドの脱アシル化速度に大きな変動があることは、臨
床的状態の差によつて必要な脱アシル化速度（またはヌ
クレオシド送達速度）によつてアシル置換基を選択する
ことが可能になる。中程度の長さの脂肪酸置換基（たと
えばバレリルおよびオクタノイル）は短鎖（アセテー
ト）または長鎖（パルミトイル）置換基よりも速やかに
切断される。
同じ肝抽出物中で、デオキシリボヌクレオシド自体は
急速に分解され、たとえばデオキシアデノシンは100マ
イクロモル濃度では、最初に脱アミノ化によつてイノシ
ンを生成し、２分以内に完全に分解される。すなわち、
母材のデオキシリボヌクレオシド自体の投与後において
ヌクレオシドが利用可能なのはきわめて短時間であるの
に比し、本発明のＯ−アシル化デオキシリボヌクレオシ
ドは投与後徐々に遊離ヌクレオシドを放出し、長時間に
わたり組織に遊離ヌクレオシドを供給することがわか
る。デオキシシチジンのピリミジン環またはデオキシグ
アノシンのプリン環のいずれかの一級アミン上の脂肪酸
は、肝臓酵素によつては適当な速度では除去されない。
アシル化ヌクレオシドの経口投与例 アシル化ヌクレオシドの経口投与後におけるデオキシ
リボヌクレオシドの送達を明らかにするため、３′,5′
−ジ−Ｏ−アセチルチミジンまたはチミジン自体の経口
投与後に血漿チミジン濃度を測定した。
例13 雄性F344ラツトに、血液採取用の慢性頚静脈カテーテ
ルを植え込み、２日間回復させた。基礎血液サンプルを
採取したのち、0.7ミリモルのチミジンまたは３′,5′
−ジ−Ｏ−アセチルチミジン（DAT）を胃チユーブで投
与した。血液サンプルを投与0,5,1,2および４時間後に
採取し、遠心分離し、上清（血漿）をメタノールで脱蛋
白した。血漿サンプル中のチミジン濃度はHPLCによりUV
吸収検出で測定した。
基礎血漿チミジン濃度は１マイクロモルであつた。チ
ミジンの経口投与後には、投与１時間後に血漿チミジン
濃度は最大値９マイクロモルに達し、４時間後までには
基礎濃度に復した。これに対して、同モル用量の３′,
5′−ジ−Ｏ−アセチルチミジンを経口投与した後に
は、血漿チミジン濃度は30分以内に最大の80マイクロモ
ルに達し、投与４時間後にもまだ基礎値より高い値を示
していた。
すなわち、ジ−Ｏ−アセチルチミジンの経口投与で
は、第４図に比較データをプロツトしたように、非誘導
ヌクレオシドの投与時よりもはるかに大量のチミジンが
組織に（長時間にわたり）送達される。
臨床的投与例 放射線被曝 デオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体が放射線障
害の治療に有用であるケースは３つ、すなわち１）核事
故の場合のような電離性放射線への不慮の被曝、２）放
射線造影のためのＸ線への曝露、および３）癌の放射線
療法がある。
第一の例では、アシルデオキシリボヌクレオシドを非
経口的に注射に適した組成物として投与し、ついで４種
のデオキシリボヌクレオシドそれぞれの0.5〜2gに相当
する用量を１日に数回経口投与すべきである。すべての
ヌクレオシドの誘導体を共投与することが必須である。
第二の場合、診断的放射線造影時のＸ線への曝露で
は、曝露の前後にアシルデオキシヌクレオシド誘導体を
経口的に投与する。
第三の場合、癌の放射線療法時には、照射による骨髄
機能の望ましくないが回避できない抑制後にその回復の
ためとくに、アシルリボヌクレオシド誘導体が有用であ
る。さらにヌクレオシドが正常組織に選択的に送達さ
れ、癌組織には送達されないように設計された組成物
は、放射線治療の治療係数（効果と毒性の比）を改善す
る。同用量のデオキシリボヌクレオシド誘導体がまた、
抗癌もしくは抗ウイルス化学療法によつて生じた骨髄抑
制の治療にも使用できる。
以下の例は、照射マウスの治療に本発明が有益である
ことを示している。
方法 Balb/C+マウスを線量7.3Rad/分のガンマ照射（コバル
ト60）に付した。各マウスについて照射野を２回Fricke
の線量計測によつて測定し、照射野の均一性と用量の一
定性を確認した。15匹のマウスを１群とし、ガンマ線の
総線量、675、700、725および750Rを与えた。
マウスを４つの治療群に分け（各線量ごとに５匹）、
それぞれ異なる照射後処置を行つた。
群1:0.9％食塩水（対照群） 群2:デオキシリボヌクレオシドの混合物（デオキシアデ
ノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジンおよび
チミジンの等モル混合物 群3:デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキ
シシチジンおよびチミジンの３′,5′−ジ−Ｏ−パルミ
トイル誘導体の混合物、非誘導ヌクレオシドの用量と等
モル 群4:デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキ
シシチジンおよびチミジンの５′−Ｏ−アセチル誘導体
の混合物（750Rのみで試験） ヌクレオシドまたはジ−Ｏ−アセチル誘導体は腹腔内
注射によつて投与した（８マイクロモル/0.2ml生理食塩
水；照射30分後に開始して８時間おきに１日３回、４日
間）。対照群のマウスには0.2mlの生理食塩水を同じス
ケジユールで投与した。５′−Ｏ−パルミトイルヌクレ
オシド誘導体投与マウスには、照射後４日間１日１回８
マイクロモルを投与した。すなわち、この群は、非誘導
体またはアセチル化ヌクレオシド投与群マウスのヌクレ
オシドの1/3モル量しか投与されなかつた。30日間毎
日、死亡動物を調べた。
結果と考察 この株のマウスにおけるLD50/30（照射後30日以内の
死亡率50％を生じる照射線量）は約650Rである。この線
量では死に至るとしても照射12〜20日後で、致命的な照
射後骨髄不全によるものである。
この実験で試験した最低照射量（675R）では、食塩水
処置対照マウスは20％のみが生存した。これ以上の高線
量では対照群には生存例はなかつた（第３表）。デオキ
シリボヌクレオシドの照射後投与では、対照群マウスに
比べて有意な生存の改善は認められなかつた。一方、照
射後にジ−Ｏ−アセチルデオキシリボヌクレオシドを投
与された動物は、デオキシリボヌクレオシドまたは食塩
水を与えた動物には致命的であつた線量（700R〜750R）
でも生存した。５′−Ｏ−パルミトイルデオキシリボヌ
クレオシドで処置したマウスは非処置マウスに致命的で
あつた線量（750R）でも生存した。パルミトイル誘導体
（１日１回８マイクロモル投与）は、照射マウスの生存
の改善において、３倍高用量のジ−Ｏ−アセチルヌクレ
オシド（１日３回８マイクロモル投与）と少くとも同程
度に有効である。
照射後に投与して生存を改善する薬剤は、生存造血幹
細胞の増殖および分化を改善するこのである。したがつ
て、本発明のヌクレオシド誘導体が、他の場合のたとえ
ばある種の抗癌剤の投与後に生じるような骨髄障害にも
有用なことは明白である。
創傷治療 皮膚創傷（外科的切開または事故の創傷）の治癒の促
進には、アシルデオキシリボヌクレオシドを、軟膏、生
体内侵食性カプレスの形で、または創傷用繃帯に導入し
て局所的に適用するのが最善である。局所用抗生物質を
共投与することもできる。４種の主要デオキシリボヌク
レオシドすべての混合物の２〜20mgに相当するモル量を
創傷領域1cm2あたりまたは１〜10mgを直線切開部１〜10
cmあたり適用する。創傷治療の初期相の発現がとくに促
進される。
肝再生 デオキシリボヌクレオシドのアシル誘導体は、傷害肝
または疾患のある肝の再生の促進、とくに肝の部分外科
的切除後の再成長の促進に有用である。この場合、各ヌ
クレオシド0.2〜2gと等モル量に相当する用量の誘導体
の経口投与が好ましい。４種の主要デオキシリボヌクレ
オシドすべての誘導体の共投与が重要である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バマット，マイクル ケビン アメリカ合衆国20815 メリーランド州, シェビイ チェイス，ウエスタン アベ ニュー 6516 (56)参考文献 特開 昭60−174797（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−252493（ＪＰ，Ａ) 米国特許3585188（ＵＳ，Ａ) 欧州特許公開56265（ＥＰ，Ａ１) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 13，Ｎｏ．３，Ｐ．553−559（1974) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ，Ｖｏｌ．104，Ｎｏ．２，Ｐ．544− 547（1982)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれＨまたはカルボン酸から誘導されるアシル基であ
    る。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3の
    少なくとも１つは水素ではない）を有する少なくとも２
    種の化合物群から選ばれる少なくとも２種の化合物それ
    ぞれの有効量からなり、電離性放射線または紫外線によ
    る障害の治療または予防、電離性放射線、化学的障害ま
    たは疾患による骨髄機能の低下に際しての造血機能回復
    の改善、および各種障害臓器の再生および修復に有用な
    医薬組成物。
  2. 【請求項２】上記化合物群からR1、R2およびR3のすべて
    が水素である化合物少なくとも１種をさらに包含する請
    求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】上記化合物の少なくとも３種からの少なく
    とも３種の化合物の有効量からなる請求項１に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】上記化合物の少なくとも４種からの少なく
    とも４種の化合物の有効量からなる請求項１に記載の組
    成物。
  5. 【請求項５】WR−2721、NAC、DDC、システアミン、２−
    メルカプトエタノール、メルカプトエチルアミン、ジチ
    オスレイトール、グルタチオン、２−メルカプトエタン
    スルホン酸、WR−1065、ニコチンアミド、５−ヒドロキ
    シトリプタミン、２−β−アミノエチル−イソチオウロ
    ニウムブロミド臭化水素酸塩、グルカン、GLP/B04、GLP
    −B05、OK−432、Biostim、PSK、Lentinan、Schizophyl
    lan、Rhodexmzn、Levan、Mannozym、MVE−２、MNR、MM
    Z、IL−１、TNF、胸腺因子TF−５、グルタチオンペルオ
    キシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタ
    ラーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオントラ
    ンスフェラーゼ、セレン、CdCl2、MnCl2、酢酸亜鉛、ビ
    タミンＡ、ベータカロテン、プロスタグランジン、トコ
    フェロール、メチレンブルーおよびPABAからなる群より
    選ばれる少なくとも１種の放射線防護化合物をさらに含
    有する請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
    脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリ
    ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
    ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
    アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
    ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群よ
    り選ばれるアミノ酸、ただし、R2はロイシン由来ではな
    く、かつR3はグリシン又はトレオニン由来ではない、
    （ｃ）ニコチン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３〜22個を
    有するジカルボン酸から誘導されるアシル基である。た
    だし、R1、R2およびR3のすべてはＨではなく、R3がＨで
    ない場合にはR1および／またはR2はアセチルでもよい）
    を有する２′−デオキシアデノシンのアシル誘導体、ま
    たはその医薬的に許容される塩； 式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
    脂肪酸、ただしR3が水素でないときはR1とR2の両者はＮ
    −ブタン酸由来ではない、（ｂ）グリシンならびにＬ型
    のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
    ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニ
    ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
    ギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、カル
    ニチンおよびオルニチンからなる群より選ばれるアミノ
    酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３〜22
    個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル基であ
    る。ただし、R1、R2およびR3のすべてはＨではなく、R3
    がＨでない場合にはR1および／またはR2はアセチルでも
    よい）を有する２′−デオキシグアノシンのアシル誘導
    体； 式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
    脂肪酸、（ｂ）グリシン、ならびにＬ型のアラニン、バ
    リン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、
    ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイ
    ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジ
    ン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる
    群より選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは
    （ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導
    されるアシル基である。ただし、R1、R2およびR3のすべ
    てはＨではなく、R3がＨでない場合にはR1および／また
    はR2はアセチルでもよい）を有する２′−デオキシシチ
    ジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許容される
    塩； 式 （式中、R1は（ａ）炭素原子18〜22個を有する直鎖脂肪
    酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリン、
    ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロ
    キシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、アス
    パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス
    チジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群より選
    ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、または（ｄ）炭素
    原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導されるアシ
    ル基であり、R2およびR3はＨである）を有する２′−デ
    オキシチミジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
    容される塩； 式 （式中、R1はＨであり、R2（ａ）は炭素原子３〜13また
    は15〜22個を有する直鎖脂肪酸、（ｂ）グリシンならび
    にＬ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
    チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、ス
    レオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン
    酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよ
    びオルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、（ｃ）
    ニコチン酸、または（ｄ）炭素原子３〜22個を有するジ
    カルボン酸から誘導されるアシル基であり、R3はＨであ
    る）を有する２′−デオキシチミジンのアシル誘導体、
    またはその医薬的に許容される塩； 式 （式中、R1およびR2はR3同種または異種であって、それ
    ぞれ（ａ）炭素原子５〜22個を有する直鎖脂肪酸、
    （ｂ）グリシン、ならびにＬ型のアラニン、バリン、ロ
    イシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキ
    シプロリン、セリン、スレオニン、システイン、アスパ
    ラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチ
    ジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群より選ば
    れるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、または（ｄ）炭素原
    子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル
    基であり、R3はＨである）を有する２′−デオキシチミ
    ジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許容される
    塩；または 式 （式中、R1およびR2はR3同種または異種であって、それ
    ぞれ（ａ）炭素原子２〜22個を有する直鎖脂肪酸、
    （ｂ）グリシン、ならびにＬ型のアラニン、バリン、ロ
    イシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキ
    シプロリン、セリン、スレオニン、システイン、アスパ
    ラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチ
    ジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群より選ば
    れるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、または（ｄ）炭素原
    子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル
    基であるが、R1とR2の両者がセット（ａ）から選ばれる
    ことはなく、R3は非毒性の置換されていてもよいベンゾ
    イルもしくは異項環カルボン酸から誘導されるアシル基
    である）を有する２′−デオキシチミジンのアシル誘導
    体、またはその医薬的に許容される塩、の１種または２
    種以上と医薬的に許容される担体とからなり、電離性放
    射線または紫外線による障害の治療または予防、電離性
    放射線、化学的障害、または疾患による骨髄機能の低下
    に際しての造血機能回復の改善、および各種障害臓器の
    再生および修復に有用な医薬組成物。
  7. 【請求項７】さらに医薬的に許容される担体を含有する
    請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】さらに、WR−2721、NAC、DDC、システアミ
    ン、２−メルカプトエタノール、メルカプトエチルアミ
    ン、ジチオスレイトール、グルタチオン、２−メルカプ
    トエタンスルホン酸、WR−1065、ニコチンアミド、５−
    ヒドロキシトリプタミン、２−β−アミノエチル−イソ
    チオウロニウムブロミド臭化水素酸塩、グルカン、GLP/
    B04、GLP−B05、OK−432、Biostim、PSK、Lentinan、Sc
    hizophyllan、Rhodexmzn、Levan、Mannozym、MVE−２、
    MNR、MMZ、IL−１、TNF、胸腺因子TF−５、グルタチオ
    ンペルオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムター
    ゼ、カタラーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチ
    オントランスフェラーゼ、セレン、CdCl2、MnCl2、酢酸
    亜鉛、ビタミンＡ、ベータカロテン、プロスタグランジ
    ン、トコフェロール、メチレンブルーおよびPABAからな
    る群より選ばれる少なくとも１種の放射線防護化合物な
    らびに医薬的に許容される担体を含有する請求項６また
    は７に記載の化合物１種または２種以上からなり、電離
    性放射線または紫外線による障害の治療または予防、電
    離性放射線、化学的障害、または疾患による骨髄機能の
    低下に際しての造血機能回復の改善、および各種障害臓
    器の再生および修復に有用な医薬組成物。
  9. 【請求項９】２′−デオキシシチジンのアシル誘導体０
    〜50モル％、２′−デオキシグアノシンのアシル誘導体
    ０〜50モル％、２′−デオキシチミジンのアシル誘導体
    ０〜50モル％、２′−デオキシアデノシンのアシル誘導
    体０〜50モル％からなり、アシルデオキシリボヌクレオ
    シドの総含量は100モル％になる請求項６または７に記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】上記アシルデオキシリボヌクレオシド各
    25モル％からなる請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、放射線による
    細胞障害の治療または防止のための薬剤。
  12. 【請求項１２】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、日光による細
    胞障害の治療または防止のための薬剤。
  13. 【請求項１３】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、突然変異原に
    よる細胞障害の治療または防止のための薬剤。
  14. 【請求項１４】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、造血機能増進
    剤。
  15. 【請求項１５】 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、動物の組織へ
    のデオキシリボヌクレオシドの生物学的利用性を増大さ
    せるか、デオキシリボヌクレオシドの胃腸管を経由する
    輸送を増進させるか、またはその両方のための薬剤。
  16. 【請求項１６】式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素またはカルボン酸から誘導されるアシル基で
    ある。ただし、各化合物群の上記置換基R1、R2およびR3
    の少なくとも１つは水素ではない。）を有する化合物ま
    たは医薬的に許容されるその塩の群から選ばれる少なく
    とも１種の化合物を活性成分として含む、障害組織の治
    癒を増進させるための薬剤。
  17. 【請求項１７】R1、R2およびR3は同種または異種であっ
    て、それぞれピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、
    アミノ酸、脂肪酸、リポ酸、ニコチン酸、パントテン
    酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−
    ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびカルニチンからなる
    群より選ばれるカルボン酸から誘導されるアシル基であ
    る、請求項11〜16のいずれか１項に記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】前記少なくとも１種の化合物は、 式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
    脂肪酸、（ｂ）グリシンならびにＬ型のアラニン、バリ
    ン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒ
    ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、
    アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、
    ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群よ
    り選ばれるアミノ酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは
    （ｄ）炭素原子３〜22個を有するジカルボン酸から誘導
    されるアシル基である。ただし、R1、R2およびR3のすべ
    てはＨではなく、R3がＨでない場合にはR1および／また
    はR2はアセチルでもよい）を有する２′−デオキシアデ
    ノシンのアシル誘導体、またはその医薬的に許容される
    塩である請求項11〜13に記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】前記少なくとも１種の化合物は、 式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または（ａ）炭素原子３〜22個を有する直鎖
    脂肪酸、ただしR3が水素であるときはR1とR2の両者はＮ
    −ブタン酸由来ではない、（ｂ）グリシンならびにＬ型
    のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
    ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニ
    ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
    ギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、カル
    ニチンおよびオルニチンからなる群より選ばれるアミノ
    酸、（ｃ）ニコチン酸、もしくは（ｄ）炭素原子３〜22
    個を有するジカルボン酸から誘導されるアシル基であ
    る。ただし、R1、R2およびR3のすべてはＨではなく、R3
    がＨでない場合にはR1および／またはR2はアセチルでも
    よい）を有する２′−デオキシグアノシンの誘導体であ
    る請求項14に記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】前記少なくとも１種の化合物は、 式 （式中、R1、R2およびR3は同種または異種であって、そ
    れぞれ水素または炭素原子３〜22個を有する直鎖脂肪酸
    から誘導されるアシル基である。）の２′−デオキシグ
    アノシンの誘導体である請求項14に記載の薬剤。
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