NO151545B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye nitrosokarbamider med antitumoraktivitet - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye nitrosokarbamider med antitumoraktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO151545B NO151545B NO802348A NO802348A NO151545B NO 151545 B NO151545 B NO 151545B NO 802348 A NO802348 A NO 802348A NO 802348 A NO802348 A NO 802348A NO 151545 B NO151545 B NO 151545B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- chloroethyl
- preparation
- nitrosocarbamides
- new
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 3
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GEWXJIPJMZRTJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl GEWXJIPJMZRTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USXSCBCCYNVIPN-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CN=C=O USXSCBCCYNVIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen trioxide Chemical compound [O-][N+](=O)N=O LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- -1 neohexyl isocyanate Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMDLPURQRMRMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)urea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)NCCCl LZMDLPURQRMRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMJIXGXOJMKOC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCCCl ROMJIXGXOJMKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGPLBQZIAHCMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methylbutyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)N(N=O)CCCl DYGPLBQZIAHCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLUUUJEFFLMOC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methylbutyl)urea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)NCCCl UDLUUUJEFFLMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHVNVPZORKHFR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-heptan-2-yl-1-nitrosourea Chemical compound CCCCCC(C)NC(=O)N(N=O)CCCl SDHVNVPZORKHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCN GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDYEGPERXZARU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropyl)-1-(2-fluoroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCF DLDYEGPERXZARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098113 Transglutaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- LAZVTKQYCZFNSZ-UHFFFAOYSA-N nitro formate Chemical compound [O-][N+](=O)OC=O LAZVTKQYCZFNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye nitrosokarbamidderivater med antitumoraktivitet.
I de siste 10 år har nitrosokarbamider blitt aksep-tert som potente antitumormidler (Johnston, et al., J. Chem., 14:600 (1971)). Den aksepterte mekanismen synes å være ved frigjøring av isocyanat in vivo. De to forbindelser som oftest benyttes klinisk er l-cykloheksyl-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid (CCNU) og 1,3-bis(2-kloretyl)-1-nitrosokarbamid (BCNU), som in vivo frigjør et isocyanat avle-
det fra den ikke nitroserte siden av molekylet og et alky-leringsmiddel fra den andre siden.
Tallrike studier har vært rettet på metabolitter produsert in vivo og in vitro i vannholdige media, hvilke produkter hovedsakelig består av 2-kloretanol, vinylklorid, acetaldehyd og dikloretan (Johnston, et al., J. Med. Chem., 18:634 (1975)). Det er også kjent at N-nitroso-N-alkyl-ureidodelen av molekylet alkylerer DNA (deoksyribonuklein-syre) in vovo og in vitro (Frei, et al., Biochem. J., 174:1031 (1978)). I virkeligheten har det vist seg at den karcinogene effektiviteten til midler slik som N-metyl-N-nitrosokarbamid er korrelert med graden av alkylering av guaninkomponenten i DNA hos målvevnader ved C-6 atomet.
Alkylering av DNA skjer i løpet av en time etter administrering av nitrosokarbamidet, og halveringstiden for de alkylerte produktene er ca. 24-48 timer (Reed, et al., (Cancer Res., 35:568(1975)). Studiene indikerte at lave doser av nitrosokarbamider bare innebærer en liten trussel som mutagener og følgelig ikke er signifikant karcinogene. Herav kan det postuleres at jo mer transglutaminase sepsifikt (se nedenfor) det fra nedbrytning av nitrosokarbamidet dannede isocyanatet er, desto lavere er den nødvendige dosen som leder til minsket risiko for karcinogenes fra antitulormidlet.
Det har nylig vist seg at flere isocyanater er potente hemmere av enzymet transglutaminase (Gross, et al., Biol. Chem., 250:7693 (1975)), et kalsiumavhengig enzym
som katalyserer lysin-glutamin-kryssbindingen hos visse
proteiner, som forekommer på neoplastiske celleoverflater. Dette enzym er satt i forbindelse med den ukontrollerte proliferasjonen av kreftceller (Yancey og Laki, Ann. N.Y. Acad. Sei., 202:344 (1972)). Det er foreslått at disse kryssbundne proteiner danner et ekstra cellulært belegg som leder til at cellen ikke gjenkjennes av det cellulære immunsystemet, hvilket således forhindrer normal destruk-sjon av fremmende neoplasmavev. Enzymet er temmelig spe-sifikt mot glutaminrester som substrat, og isocyanater lignende disse rester er funnet å være de mest effektive hemmere, (Gross et al., J. Biol. Chem., 250:7693 (1975)).
Man har funnet at strukturen på det aktive sete for transglutaminasen inneholder pentapeptidsekvensen
-Tyr-Gly-Cln-Cys-Trp- og har formen av en lomme av omtrent 5 x 5 Å (Folk och Cole, J. Biol. Chem., 241:3238
(1966)) .
Ifølge den hypotese på hvilken oppfinnelsen er basert, skulle en overlegen transglutaminasehemmer, med hensyn til den ovenfor angitte sekvens og størrelse, ha hydrofobe komponenter rettet fra, men i nærheten av, lommen ved det aktive sete. To mulige nemmere som oppfyller disse kriterier er neopentylisocyanat (I) og neohek-sylisocyanat (II), hvilke kan sees å ligne glutamin (III) i størrelse:
Hypotesen ifølge oppfinnelsen støttes av det faktum at de tert.-butylgrupper eller andre hydrofobe grupper, som er faste ved beta- eller gammakarbonatornet hos glutaminsyre, gir overlegne substrater for transglutaminase (Gross och Folk, J. Biol. Chem., 248:130 (1973)). Esteranaloger av disse forbindelser er også substrater (Gross och Folk,
J. Biol. Chem., 249:3021 (1974)).
Det har vist seg at isocyanater hemmer transglutaminasen ved alkyltiokarbamatesterdannelsé gjennom den eneste sulfidrylgruppen ved det aktive sete (Gross, et al., J. Biol. Chem., 250:7693_(1975)):
ble syntetisert som en forbindelse som skulle frigjøre neopentylisocyanat (I) in vivo, resulterte i transgluta-minasehemming. Imidlertid forhindret denne nye forbindel-ses begrensede oppløselighet klinisk vurdering derav.
Nylig utførte studier har vist at aktiviteten hos nitrosokarbamider økes markant ved tilstedeværelsen av 2-kloretylgruppen på den nitroserte siden av forbindelsen (Montgomery, Cancer Treat.Rep., 60:651 (1976); Johnston, et al., J. Med. Chem., 9:892 (1966); Farmer, et al.,
J. Med. Chem., 21:514 (1978)). Ettersom 2-kloretylgruppen også øker oppløseligheten, ble denne gruppe valgt i 3-stilling ved dette studium.
De nye nitrosokarbamidderivatene har den generelle formel:
hvor Hal betegner klor eller fluor og R betegner neopentyl, neoheksyl, isopentyl eller isobutyl.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse nye forbindelser ved at man på i og for seg kjent måte behandler tilsvarende karbamidderivat med formelen:
hvor Hal og R har den ovenfor angitte betydning, med et nitroseringsmiddel. Også de som utgangsmaterialer benyttede karbamidderivater kan fremstilles på i og for seg kjente måte ved at man lar et isocyanat med formelen: hvor Hal har den ovenfor angitte betydning, reagere med et amin med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
Nitroseringen av de ovenfor angitte karbamidderivater til tilsvarende nitrosokarbamidderivater kan eksempel-vis utføres ved hjelp av slike nitroseringsmidler som vann-fritt natriumnitrit, dinitrogentrioksyd og dinitrogentetra-oksyd. I de fleste tilfeller anvendes disse nitroseringsmidler i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller vannfri maursyre. Disse kombinasjoner utvikler de virkelige nitroseringsmidlene in situ: salpetersyrling, nitrosylklo-rid og formylnitrat.
Fremstillingen av utgangskarbamidderivatene kan foretas som en alkalisk addisjon av et primært amin til et isocyanat for å danne det ønskede substituerte karbamidderivat. Denne reaksjon utgjør en del av den velkjente Hoffmann-reaksjonen. Så snart karbamidderivåtet dannes, leder nitrosering med salpetersyrling til de ønskede nitrosokarbamidderivater.
Med hensyn til fremstillingen av karbamidderivatene og nitroseringen av disse kan det henvises til f.eks. Feiser et al., Advanced Organic Chemistry, Reinhold, New York, 1961, pp. 499-501,508, Vogel, Practical Organic Chem-istry, 3d Ed., Wiley, New York, 1956, pp. 426, 968-969, Johnston, et al., J. Med. Chem. 9:892 (1966), Yanko, et al., U.S. Pat. 4.028.410, Suami, U.S. Pat. 4.039.578, Farmer, et al., J. Med. Chem. 21(6):514 (1978), Montgomery, Cancer Trtmt. Rpts. 60(6):651 (1976), Murakami, et al., U.S. Pat. 3.859.277.
Kjemiske studier avslørte at neopentyl- og neoheksyl isocyanatene er bemerkelsesverdig stabile i vann/aceton (1:3) ved 57°C uten at nevneverdige mengder hydrolyseres selv etter 3 dager ved pH 6,0. Begge har halveringstider større enn 30 min. ved fysiologisk pH og temperatur.
Således ble de forgrenede alkylgruppene i forbindelsen ifølge oppfinnelsen valgt med det kriterium at de skulle være substrater, og således selektive nemmere, for transqlutaminase. Som angitt ovenfor, angir Montgomerys arbeide et eneste 1-forgrenet-alky1-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid, nemlig 1-(1-metyl-heksyl)-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid (IX):
Selv om denne forbindelse er et 1-forgrenet-alkyl-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid, oppfyller det ikke det ovenfor angitte steriske kriterium for optimal hemnings-aktivitet.
Oppfinnelsen skal ikke begrenses av de her angitte teoretiske betraktninger, men den ovenfor angitte diskusjon er kun medtatt som bakgrunnsmateriale.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser med antitumoraktivitet.
Et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser som hemmer transglutaminaseaktiviteten.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser som er effektive antitumormidler ved lave doser, for å minimalisere uønskede skadelige mutagene og/eller karcinogene effekter.
Eksperimentelt
Smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av kapilær smeltepunktapparat av Thomas Hoover-typen, og de er ukorri-gerte. IR-spektra ble oppnådd under anvendelse av et Perkin Eimer 397 spektrofotometer, og NMR-spektra ble oppnådd med et Bruker WP80DS-system med tetrametylsilan som indre stan-dard. Elementæranalysene ble utført ved Galbraith Labora-tories, Knoxville, Tennessee, USA. Tert-butylacetylklorid og 3/3-dimetyl-l-butanol ble oppnådd fra produsenten og benyttet uten ytterligere rensing som resultat av tilfreds-stillende NMR-analyse.
Eksempel 1
a) l- neopentyl- 3-( 2- kloretyl) - karbamid
Neopentylamin (8,7 g, 0,1 mol) ble oppløst i 50 ml
vannfri dietyleter og avkjølt til 5°C. 2-kloretylisocyanat (10,5 g, 0,1 mol) oppløst i ytterligere 50 ml eter ble tilsatt i løpet av 30 min. under omrøring ved en temperatur på under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time og den kalde blandingen ble filtrert og vasket med kald eter. Forbindelsen ble tørket i en eksikator over natrium-hydroksyd natten over og dette ga 15,4 g (80%) hvitt pulver, smp. 90-91°C (dekomp.). Elementæranalyse viste følgende:
IR-analyse viste bånd ved 1630 cm" (C=0) og 1535 cm (n-C=0). NMR viste en singlet (9H) ved 0,8 ppm og en multiplett (6H) ved 3,4 ppm.
b) l- neopentyl- 3-( 2- kloretyl)- 3- nitrosokarbamid ( V)
Hele utbyttet av l-neopentyl-3-(2-kloretyl)-karbamid (0,08 mol) ble oppløst i 120 ml kons. HCl:etanol (2:1) ved 5°C i en 500 ml rundkolbe forsynt med magnetrører. Natriumnitrit (5,5 g, 0,08 mol) ble oppløst i 30 ml vann og tilsatt til oppløsningen i løpet av en 10 min. periode. Om-røringen ble fortsatt i 2 timer og den gulfargede, krystal-linske felling ble frafiltrert og vasket med 500 ml porsjoner kaldt destillert vann. Produktet ble tørket i vakuum i 18 timer og dette ga 15 g (84%), som smeltet med dekompone-ring ved 52-53°C. IR-analyse viste topper ved 1730 cm 1
(C=0) og 1520 cm"<1> (C-N-H). NMR viste en singlet (9H) ved 1 ppm, en dublett (2H, J=6,5Hz) ved 3,3 ppm, en triplett (2H, J=6,5Hz) ved 3,6 ppm og en triplett (2H, J=6,5Hz) ved 4,2 ppm.
Eksempel 2
a) l- neoheksyl- 3-( 2- kloretyl)- karbamid
5 g 3,3-dimetylbutylamin (0,5 mol) ble oppløst i
30 ml vannfri dietyleter og omrørt på et isbad. 2-kloretylisocyanat (5,25 g, 0,5 mol) oppløst i 15 ml eter ble tilsatt under opprettholdelse av en temperatur på 10°C
eller mindre, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Filtrering av produktet og vasking med fire 5 ml porsjoner avkjølt eter ga 6,2 g (60%) som smeltet ved 82°C (dekomp.). IR-analyse viste, topper ved 1625 cm <1> (C=0) og 1580 cm (N-c=0). NMR: singlet (9H) ved 0,9 ppm, multiplett (2H)
ved 1,3 ppm, multiplett (2H) ved 3,2 ppm, multiplett (4H) ved 3,5 ppm, singlet (1H) ved 5,5 ppm og singlet (1H) ved 5,7 ppm.
b) l- neoheksyl- 3-( 2- kloretyl)- 3- nitrosokarbamid ( VI) 2,07 g (10 mmol) l-neoheksyl-3-(2-kloretyl)karbamid
ble oppløst i 15 ml kons. HCl:etanol (2:1) ved 10°C og 690 mg (10 mmol) natriumnitritt oppløst i 3 ml vann, ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1,5 timer og fellingen vasket med fire 25 ml porsjoner destillert vann. Etter tør-king i vakuum natten over, fikk man 1,7 g (74%) av produktet, som smeltet ved 43,0-43,5°C (dekomp.). IR-analyse viser topper ved 1705 cm"<1> (C=0) og 1525 cm"<1> (C-N=0).
NMR: singlet (9H) ved 0,9 ppm, multiplett (2H) ved 1,3 ppm, symmetrisk multiplett (6H) ved 3,8 ppm. Ingen tegn på iso-mert materiale ble oppdaget.
Eksempel 3
a) l- isopentyl- 3-( 2- kloretyl) karbamid
Isopentylamin (8,7 g, 0,1 mol) ble oppløst i 100 ml
vannfri eter og avkjølt til under 10°C. 2-kloretylisocyanat (10,5 g, 0,1 mol) ble oppløst i 20 ml eter og tilsatt til den hurtig omrørte reaksjonsblandingen ved under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i enda en time og fellingen filtrert og vasket med fire 20 ml porsjoner avkjølt eter. Etter tørking i vakuum natten over, fikk man 16,5 g (85%) produkt i form av et hvitt pulver, smp. 58-59°C. IR-analyse viste topper ved 1620 cm<-1> (C=0) og 1575 cm"<1> (N-C=0).
NMR viste en dublett (6H, J=7 Hz) ved 0,9 ppm, en triplett (2H, J=7 Hz) ved 1,4 ppm, en multiplett (1H) ved 1,8 ppm,
en multiplett (1H) ved 3,2 ppm, en multiplett (4H) ved 3,6 ppm, en singlet (1H) ved 5,7 ppm, og en singlet (1H) ved 6,0 ppm.
b) l- isopentyl- 3-( 2- kloretyl)- 3- nitrosokarbamid ( VII)
1,92 g (10 mmol) l-isopentyl-3-(2-kloretyl)karbamid ble oppløst i 15 ml HCl:etanol (2:1) og avkjølt til 5°C. Natriumnitrit (690 mg, 10 mmol), oppløst i 3 ml vann, ble tilsatt porsjonsvis under omrøring, hvoretter omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble filtrert og 50 ml vann tilsatt. Ekstraksjon med to 20 ml porsjoner etylacetat fulgt av avgassing av oppløsningsmidlet, ga produktet som en olje som ikke stivnet ved oppbevaring. Lignende resultat ble oppnådd ved benyttelse av 98% maursyre som oppløsningsmiddel. IR-analyse viste topper ved 1705 cm (C=0) og 1525 cm"<1> (N-C=0). NMR-analyse viste en dublett (6H, J-7 Hz) ved 0,9 ppm, en triplett (2H, J=7 Hz) ved 1,4 ppm, en multiplett (1H) ved 1,8 ppm, en multiplett (6H) ved 3,8 ppm og en singlet (1H9 ved 7,4 ppm.
Eksempel 4
a) l- isobutyl- 3-( 2- kloretyl) karbamid
Isobutylamin (7,3 g, 0,1 mol) ble oppløst i 20 ml
dietyleter og avkjølt til under 5°C. Kloretylisocyanat
(10,5 g, 0,1 mol), oppløst i 15 ml eter, ble tilsatt under opprettholdelse av en temperatur på mellom 0 og 5°C under kraftig omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer, blandingen ble avkjølt til -5°C og produktet
(4,1 g, 46%) ble filtrert og tørket i vakuum i 18 timer over KOH, smp. 79,5°C (dekomp.). IR-analyse viste topper ved 1630 cm-1 (C=0) og 1585 cm"<1> (N-C=0). NMR: dublett ved 0,9 ppm (J=6,4 Hz), multiplett (1H) ved 2,1 ppm, kvar-tett (2H) ved 2,9 ppm (J=6,4 Hz), multiplett (4H) ved 3,5 ppm.
b) l- isobutyl- 3-( 2- kloretyl)- 3- nitrosokarbamid ( VIII) 2 g (11,2 mmol) 1-isobutyl-3-(2-kloretyl)-karbamid
ble oppløst i 25 ml kons. HCl-etanol (2:1) og avkjølt til 5°C. En oppløsning av 773 mg (11,2 mmol) natriumnitritt i 5 ml vann ble tilsatt porsjonsvis og blandingen omrørt ved den rådende temperatur i 2 timer. Det krystallinske,~gulfargede faste stoff ble filtrert og tørket i vakuum natten over og dette ga 1,6 g (70%) av produktet, smp. 51°C (dekomp.). IR-analyse viste topper ved 1705 cm <1> (C=0) og 1525 cm"<1> (C-N=0). NMR: dublett (6H, J=6,8 Hz) ved 0,9 ppm, multiplett (1H) ved 2,0 ppm, multiplett (6H) ved 3,7 ppm.
l-forgrenet-alkyl-3-(2-fluoretyl)-3-nitrosokarbamider
Synteser tilsvarende de ovenfor beskrevne kan ut-føres under anvendelse av 2-fluoretylforbindelsene for å gi de 1-forgrenet-alkyl-3-(2-fluoretyl)-3-nitrosokarbami-dene.
Kliniske studier
Eksperiment I
En enkeltdose av l-neopentyl-3-(2-kloretyl)-3- ' nitrosokarbamid (NCNU) ble injisert intraperitonealt (ip) på CDF1 mus som var implantert ip to dager tidligere med omtrent 10 x IO<5> museleukemi L1210 tumorceller. NCNU ble oppløst i "Emulphor EL-620" (polyoksyetylert) og fortynnet til det ønskede volum med 0,85% natriumklorid. Økningen i medianlivslengde (ILS) for forsøksdyrene sammenlignet med (ubehandlede) kontrolldyr illustreres i Tabell I.
Plusstegn angir at alle dyrene enda ikke er døde og at
forsøkene fortsettes.
Eksperiment II
Studiene ifølge eksperiment I ble utført under anvendelse av omtrent 5 x 10 museleukemi P388 tumorceller (0,1 ml av en 1:100-fortynning). Resultatene er illustrert i Tabell II.
^Plusstegnet angir at alle dyrene ennå ikke er døde og at
forsøkene fortsetter.
Eksperiment III
Effekten av NCNU ble testet mot Yancey's lymfo-cytisk leukemi (YLL), som var implantert subkutant (sc) to dager før injiseringen av legemidlet. Enkelinjeksjonen av 0,1 ml av en oppløsning av en milt fra en mus med YLL, homogenisert i 10 ml Lockes oppløsning, ble enten gitt intraperitonealt eller subkutant. Tabell III viser økningen i medianlivslengde for forsøksdyrene sammenlignet med kon-trolldyrene.
<x>Plusstegnet angir at alle dyrene enda ikke er døde og at forsøkene fortsetter.
Eksperiment IV
Studiene ifølge eksperiment III ble gjennomført med begynnelsen av NCNU-behandlingen to eller syv dåger etter implanteringen av YLL-tumorer. NCNU-injeksjonen var ip eller sc ifølge et skjema med en gang pr. uke i fire uker, to ganger pr. uke i fire uker, eller en enkeltdose. Resultatene er illustrert i tabell IV.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i verdifulle farmasøytiske preparater i slike doseringsformer som tabletter, kapsler, pulverforpakninger, flytende oppløsninger, suspensjoner eller eliksir for oral administrasjon, væsker for parenteral anvendelse og i visse tilfeller suspensjoner for parenteral anvendelse. I slike preparater foreligger den aktive bestanddel vanligvis i en mengde på minst 0,5 vekt-%, basert på preparatets to-talvekt, og ikke mer enn 95 vekt-%.
Foruten den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan antitumor-preparatet inneholde en fast eller flytende, ikke-toksisk farmasøytisk bærer for den aktive bestanddel. Kapslene, tablettene og pulveret utgjør vanligvis fra ca. 1 til ca. 95%, fortrinnsvis fra 5 til 90 vekt-% av den aktive bestanddel. Disse doseringsformer inneholder fortrinnsvis fra 5 mg til 500 mg aktiv bestanddel, hvorved fra 7 mg til 250 mg er mest foretrukket.
Den farmasøytiske bærer kan være en steril væske slik som vann, eller en egnet olje, inklusive slike av petroleum, animalske eller vegetabilske oljer av syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mineral-olje, sesamolje og lignende. Vanligvis er vann, koksalt-oppløsning, vanndekstrose (glukose) og lignende sukkeropp-løsninger og glykoler slik som propylenglykol og polyetylen-glykoler foretrukne væskeformige bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger.
Sterile injiserbare oppløsninger inneholder vanligvis fra 0,5 til 25%, fortrinnsvis 1 til 10 vekt-% av den aktive bestanddel.
Oral administrasjon kan skje i en eller annen egnet suspensjon eller sirup, hvori den aktive bestanddel normalt utgjør fra 0,7 til 10%, fortrinnsvis fra 1 til 5 vekt-%. Den farmasøytiske bærer i preparatet kan være en vannholdig bærer slik som aromatisk vann, en sirup eller et farmasøytisk musilago.
Passende farmasøytiske bærere beskrives i "Reming-ton's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin, en velkjent referansetekst på dette område.
De etterfølgende eksempler illustrerer ytterligere fremstilling av farmasøytiske preparater
Eksempel A
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved at man fyller 2-delte hardgelatinkapsler av standardtypen hver med 250 mg pulverformig l-neopentyl-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid, 110 mg laktose, 32 mg talk og 8 mg stearat.
Eksempel B
En blanding av l-neopentyl-3-(2-fluoretyl)-3-nitrosokarbamid i soyabønneolje fremstilles og injiseres ved hjelp av en egnet pumpe i gelatin for å danne myke gelatinkapsler inneholdende 35 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes i petroleumeter og tørkes.
Eksempel C
Et stort antall tabletter fremstilles ved hjelp av konvensjonell teknikk slik at doseenheten er 100 mg aktiv bestanddel, 7 mg etylcellulose, 0,2 mg kolloidal silisium-dioksyd, 7 mg magnesiumstearat, 11 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg laktose. Egnede belegg kan påføres for å øke smaken eller forlenge absorb-sjonen.
Eksempel D
Et parenteralt preparat egnet for administrasjon
ved injisering fremstilles ved at man omrører 1,5 vekt-% l-isopentyl-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid i 10 volum-% propylenglykol og vann. Oppløsningen steriliseres ved filtrering.
Eksempel E
En vannholdig suspensjon fremstilles for oral administrasjon slik at 5 ml inneholder 50 mg findelt l-neoheksyl-3- (2-kloretyl) -3-nitrosokarbamid, 500 mg akasie,
5 mg natriumbenzoat, 1,0 mg sorbitoloppløsning U.S.P.,
5 mg natriumsakkarin og 0,025 ml vaniljetinktur.
Eksempel F
Et parenteralt preparat egnet for administrasjon
ved injeksjon fremstilles ved at man oppløser 1 vekt-% l-neopentyl-3-(2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid i natriumklorid for injeksjon U.S.P. XV og justerer pH-verdien til oppløsningen til mellom 6 og 7. Oppløsningen steriliseres ved filtrering.
Forskjellige preparater kan fremstilles ved at man anvender andre aktive, fremstilte forbindelser istedenfor de spesielle forbindelser som er angitt i eksemplene A-F ovenfor, og ved benyttelse av farmasøytiske bærere som beskri-ved i "Remington's Pharmaceutical Sciences".
ved behandling av noen av de forskjellige former for kreft på en måte som tilveiebringer kontakt mellom den aktive forbindelsen og aksjonsstedet i kroppen hos det varblodige dyr. F.eks. kan administrasjonen være parenteral, dvs. subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal, og alternativt eller komplementært kan administrasjon skje på oral måte.
Med varmblodig dyr menes her medlemmer av dyreriket med en homeostatisk mekanisme og det omfatter pattedyr og fugler.
Den administrerte dosen avhenger av alderen, helse-tilstanden og vekten hos mottageren, sykdommens omfang, arten av samtidig behandling, behandlingsfrekvensen og den ønskede effekt. Vanligvis kan en dagsdose aktiv forbindelse være fra ca. 0,1 til 150 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er fra 2,0 til 75, vanligvis 10 til 50 mg pr. dag, administrert i en eller flere dagsdoser, virksomt for oppnåelse av de ønskede resultater.
Humanstudier
Pasienter med fremskredne stadier av forskjellige kreftformer behandles ved subkutan injisering av to 25 mg/ kg-doser NCNU i vann eller ved intravenøs administrasjon av 1 mg NCNU/ml 0,9% koksaltoppløsning for å gi en total dagsdose på 50 mg/kg. Full klinisk undersøkelse utføres før og etter administrasjonen. Der det er mulig, måles tumortilvekst ved palpering, røntgen og fotografering.
Etter behandlingen viser pasienten markant klinisk forbedring i flere dager. Inflammasjon avtar gradvis og tumorstørrelse minskes ofte.
Følgende krefttyper kan, foruten andre, behandles med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: (1) udifferensiert karcinom i (R)-nyre med metastaser, (2) adenokarcinom i kolon med levermetastaser, (3) intraduktkarcinom i brystet (stadium IV) med benmetastaser, (4) tilbakefallsmelanom, (5) adenokarcinom i brystet med hjernemetastaser og (6) skvamøst cellekarcinom i lungene.
De ovennevnte kliniske studier viser at de ø-forgrenede alkyl-3-(2-halogenetyl)-3-nitrosokarbamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved behandling av forskjellige kreftformer. Fortløpende intravenøs administrasjon hemmer tumorkativitet og leder ofte til en allmen lindring av sykdommen.
Virkningsmåten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i øyeblikket uklar. Imidlertid er den empiriske obser-vasjon at cellene stopper proliferasjon når de utsettes for disse forbindelser, dog tilstrekkelig for å garantere deres anvendelse ved behandling av slike alvorlige, hittil ikke' behandlingsmulige og ofte dødelige sykdommer som kreft.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nitrosokarbamidderivater med antitumoraktivitet og med formelen:
hvor Hal er fluor eller klor og R betegner neopentyl, neoheksyl, isopentyl eller isobutyl, karakter'i sert ved at man behandler et karbamidderivat med formelen:
hvor Hal og R har den ovenfor angitte betydning, med et nitroseringsmiddel.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-neopentyl-3- (2-kloretyl)-3-nitrosokarbamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/064,886 US4423076A (en) | 1979-08-08 | 1979-08-08 | 1-Branched-alkyl-3-(2-haloethyl)-3-nitrosoureas as novel antitumor agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802348L NO802348L (no) | 1981-02-09 |
| NO151545B true NO151545B (no) | 1985-01-14 |
| NO151545C NO151545C (no) | 1985-05-02 |
Family
ID=22058871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802348A NO151545C (no) | 1979-08-08 | 1980-08-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye nitrosokarbamider med antitumoraktivitet |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423076A (no) |
| JP (1) | JPS5653647A (no) |
| AU (1) | AU532391B2 (no) |
| CA (1) | CA1179372A (no) |
| CH (1) | CH643237A5 (no) |
| DE (1) | DE3020498A1 (no) |
| DK (1) | DK281980A (no) |
| FR (1) | FR2465716A1 (no) |
| GB (1) | GB2056450B (no) |
| HU (1) | HU182184B (no) |
| IT (1) | IT1149819B (no) |
| NL (1) | NL8001602A (no) |
| NO (1) | NO151545C (no) |
| SE (1) | SE8005574L (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5994668U (ja) * | 1982-12-17 | 1984-06-27 | 三井造船株式会社 | 緊急遮断装置 |
| GB9719426D0 (en) * | 1997-09-13 | 1997-11-12 | Johnson Matthey Plc | Novel process |
| FR2768516B1 (fr) * | 1997-09-16 | 1999-10-29 | Inst Bouisson Bertrand | Utilisation d'isocyanates pour le dosage de fonctions nucleophiles a l'etat de traces en milieu humide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180655A (en) * | 1974-08-08 | 1979-12-25 | Tetsuo Suami | Nitrosourea derivatives |
| US4039578A (en) * | 1976-03-08 | 1977-08-02 | Suami T | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents |
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
-
1979
- 1979-08-08 US US06/064,886 patent/US4423076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-05 CA CA000347028A patent/CA1179372A/en not_active Expired
- 1980-03-18 NL NL8001602A patent/NL8001602A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 AU AU57038/80A patent/AU532391B2/en not_active Ceased
- 1980-04-21 JP JP5279780A patent/JPS5653647A/ja active Pending
- 1980-04-28 FR FR8009493A patent/FR2465716A1/fr active Granted
- 1980-05-30 DE DE19803020498 patent/DE3020498A1/de not_active Withdrawn
- 1980-06-13 CH CH455580A patent/CH643237A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 DK DK281980A patent/DK281980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 NO NO802348A patent/NO151545C/no unknown
- 1980-08-06 SE SE8005574A patent/SE8005574L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 HU HU801963A patent/HU182184B/hu unknown
- 1980-08-07 GB GB8025813A patent/GB2056450B/en not_active Expired
- 1980-08-07 IT IT24040/80A patent/IT1149819B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2465716A1 (fr) | 1981-03-27 |
| US4423076A (en) | 1983-12-27 |
| GB2056450A (en) | 1981-03-18 |
| DK281980A (da) | 1981-02-09 |
| AU5703880A (en) | 1981-02-12 |
| CH643237A5 (de) | 1984-05-30 |
| IT1149819B (it) | 1986-12-10 |
| HU182184B (en) | 1983-12-28 |
| GB2056450B (en) | 1983-04-07 |
| JPS5653647A (en) | 1981-05-13 |
| NO802348L (no) | 1981-02-09 |
| CA1179372A (en) | 1984-12-11 |
| FR2465716B1 (no) | 1983-07-08 |
| DE3020498A1 (de) | 1981-02-26 |
| IT8024040A0 (it) | 1980-08-07 |
| AU532391B2 (en) | 1983-09-29 |
| SE8005574L (sv) | 1981-02-09 |
| NL8001602A (nl) | 1981-02-10 |
| NO151545C (no) | 1985-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170771B1 (da) | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat | |
| EA002102B1 (ru) | Производные аминоарилпиразинов и их применение | |
| EP2404894B1 (en) | Mevalonic Acid Derivatives | |
| EP0270349B1 (en) | Use of an anti-neoplastic spermine derivative in the preparation of a pharmaceutical composition | |
| EP4137480A1 (en) | Amino acid derivative containing non-steroidal anti-inflammatory drug structure, preparation method therefor and application thereof | |
| CS231182B2 (en) | Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole | |
| NO151545B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye nitrosokarbamider med antitumoraktivitet | |
| US4039578A (en) | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents | |
| EP0046713B1 (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
| GB1570158A (en) | Immunosuppressant substituted glutamine formulations | |
| EP0095355A1 (en) | Substituted o-phenylenediamine compounds | |
| JPH0892090A (ja) | 医薬組成物 | |
| FI105270B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-1H-1-pyrindiini-4,5,6,7-terolien valmistamiseksi | |
| KR900006748B1 (ko) | 플루오르화 디아미노알킨 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US3085941A (en) | Acrylamide derivatives for the suppression of tumors | |
| EP0062329A1 (en) | Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate | |
| EP0072762B1 (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| US3794658A (en) | Substituted nitroimidazolylthiadiazolinones and method of using the same | |
| US3141820A (en) | Coccidiosis control composition | |
| US3424844A (en) | Phenylcarbamoylazides in reducing blood pressure | |
| JP4010814B2 (ja) | メバロン酸誘導体 | |
| NO153005B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, fluorerte diamino-heptynderivater | |
| JPH0251422B2 (no) | ||
| SU782337A1 (ru) | 2Н,4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5 дитиазин, обладающий радиозащитным действием |