DK170771B1 - N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat - Google Patents
N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK170771B1 DK170771B1 DK198487A DK198487A DK170771B1 DK 170771 B1 DK170771 B1 DK 170771B1 DK 198487 A DK198487 A DK 198487A DK 198487 A DK198487 A DK 198487A DK 170771 B1 DK170771 B1 DK 170771B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aminophenyl
- benzamide
- preparation
- compounds
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
DK 170771 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling, et farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater og deres anvendelse til fremstilling af 5 farmaceutiske præparater til bekæmpelse af neoplastiske sygdomme.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 3.305.755 beskrives forbindelser med den almene formel I
10 § /=VnHR> v^c“-Tv-/ (i) i hvilken 15 R3·, og R3, som kan være ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, som virksomme til bekæmpelse af maligne, proliferative og autoimmune sygdomme. Særligt virksomme er 4-amino-N-(2’--aminophenyl)-benzamid og dets N-monomethylderivater.
20 Det har nu overraskende vist sig, at den først og fremmest som farmakologisk essentiel ansete, basiske p-amino-funktion ikke blot ikke er ansvarlig for den terapeutiske virkning af af de her omhandlede forbindelser, men dens fraværelse eller dens kemiske ændring til neutralt reageren- 25 de grupper ved substitution eller dens ombytning med ikke-basiske grupper fører til virksomme forbindelser med overlegen forligelighed.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte N-(2'-aminophenyl) -benzamid-derivater, der kan anvendes til behandling
30 af maligne, proliferative og autoimmune sygdomme, og disse derivater er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel II
nh2 .øi“0 DK 170771 B1 2 i hvilken R betyder en usubstitueret eller med hydroxy substitueret Ci-C4-acylaminogruppe.
Foretrukne er ifølge opfindelsen de følgende forbindelser med den almene formel II: 5 l) 4-acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid, 2) 4-isobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid, 3) 4-formylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid, 4) 4- (/3-hydroxypropionyl) -amino-N- (2' -aminophenyl) -benzamid og 10 5) 4-glycoloylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid.
4-Acylaminoforbindelserne l)-5) samt de andre ovenfor angivne N-(21-aminophenyl)-benzamid-derivater med den almene formel II er hidtil ukendte. Kendt er dog en forbindelse med formlen II, men hvor R = H (Beilstein 13, HW s. 20), og 15 en forbindelse, hvor R * OMe (Chem. Abstracts, vol. 105, 7, 1986, 60164c), uden at deres farmakologiske virkning dog hidtil er beskrevet.
Opfindelsen angår således yderligere, jf. krav 8, anvendelsen af forbindelser med den almene formel II', i 20 hvilken R betyder hydrogen, en usubstitueret eller med hydroxy substitueret Ci-C4-alkoxygruppe eller en usubstitueret eller med hydroxy substitueret C1-C4-acylaminogruppe, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til bekæmpelse af neoplastiske sygdomme.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen II er ejendommelig ved, at man omsætter forbindelser med de almene formler Illa og Hib £Γ "ό ™,.,„ a) b) 0 DK 170771 B1 3 hvori A betyder en reaktiv syregruppe, R har den i krav 1 angivne betydning, og X betyder en med en beskyttelsesgruppe udstyret 5 aminogruppe eller en nitrogruppe, med hinanden på i og for sig kendt måde,
reducerer de således fremkomne forbindelser med den almene formel IV
,0ι,"ύ i hvilken X og R har de ovenfor angivne betydninger,
1 O
eller ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen omdanner dem til de tilsvarende forbindelser med formlen II.
Omsætningen af forbindelserne med formlen Illa med forbindelser med den almene formel Hib sker på i og for 20 sig kendt måde. Som reaktive syregrupper A tjener først og fremmest syrehalogeniderne, -anhydriderne eller -imidazo-liderne eller estergrupperne, som tillader en omsætning med aminogruppen. A betyder således fortrinsvis halogen, imidazolyl-, acyl- eller lavere alkoxygrupper.
25 Som beskyttelsesgrupper for X tjener de i peptidkemi en gængse grupper, såsom benzyl- eller carbobenzoxygruppen.
Reduktionen kan gennemføres ved anvendelse af egnede katalysatorer (platin eller palladium) med hydrogen, således at de frie nitrogrupper på den ene side reduceres til 30 primære aminogrupper, og således at beskyttelsesgrupperne, som befinder sig på aminogrupperne, på den anden side fraspaltes hydrogenolytisk.
De her omhandlede virksomme stoffer indgives fordelagtigt i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder 3g de virksomme stoffer i fri form eller i form af en blanding 0 DK 170771 B1 4 med et f.eks. til topisk, enteral (f.eks. oral eller rek-tal) eller parenteral (intramuskulær eller intravenøs) indgift egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk, fast eller flydende bæremateriale. Til dannelsen af disse kan nævnes sådanne stoffer, som ikke reagerer med de hidtil ukendte
O
forbindelser, såsom gelatine, lactose, stivelse, stearyl-alkohol, magnesiumstearat, talkum, planteolier, benzylalko-holer, propylenglycoler, vaseline eller andre lægemiddelbærere.
De farmaceutiske præparater kan f.eks. foreligge som tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, salver, cremer eller i flydende form som suspensioner eller emulsioner.
De er eventuelt steriliseret og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, fugte- eller emulgeringsmidler, opløsningsfremmende stoffer eller salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde yderligere virksomme stoffer.
Dosen, som skal anvendes, afhænger af arten af sygdommen, som skal behandles, samt af individuelle faktorer.
I reglen indgives doser på fra 10 til 300 mg, især fra 2Q 20 til 50 mg. I særlige tilfælde kan enkeltdosen også ligge højere.
Eksempel 1 4-Acetamino-N-(2'-aminopheny1)-benzamid 30 g (0,1 mol) N-(2'-nitrophenyl)-4-acetylamino-25 benzamid hydrogeneres under standardbetingelser i THF med palladium/carbon (10%). Efter fjernelse af katalysatoren inddampes filtratet til ca. 1/4, og det udfældede bundfald fraskilles ved sugning. Eventuelt kan produktet omkrystalliseres fra methanol/THF (1:1).
Udbytte: 18,6 (69% af det teoretiske)
Smp.: 243,7°C.
Det som udgangsprodukt anvendte N-(21-nitrophenyl)-4- -acetylaminobenzamid fremstilles på følgende måde: 41,3 g (0,33 mol) oxalylchlorid dryppes ved 0-5°C 35 ved udelukkelse af fugtighed til en opløsning af 60,3 g 5 DK 170771 B1 0 (0,83 mol) DMF i 1,5 liter tørtethylacetat. Efter 30 minut ters omrøring ved denne temperatur tilsættes der 44,8 g (0,25 mol) 4-acetamidobenzoesyre samt 27,7 g (0,35 mol) pyridin, og isbadet fjernes. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur blandes reaktionsblandingen med en opløsning 5 af 38 g (0,28 mol) o-nitroanilin og 27,7 g (0,35 mol) pyridin i 30 ml tørt ethylacetat. Efter 15 timers omrøring ved stuetemperatur blandes der med 500 ml IN NaOH, faserne adskilles, og den vandige fase omrystes endnu tre gange med hver især 150 ml ethylacetat. De forenede organiske faser 10 vaskes neutrale med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til ca. 1/3. Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning og renses enten ved omkrystallisation eller søjle-chromatografi.
Udbytte: 15 g (20% af det teoretiske).
15 Smp.: 205,8°C.
Eksempel 2 4-(3-hydroxypropanoyl)amino-N-(21-aminophenyl)-benzamid 2 g (4,76 mmol) N-(2'-nitrophenyl)-4-(3-benzyloxy-propanoylamino)-benzamid opløses i 300 ml ethanol og hydrogeneres under tilsætning af 1 g palladium/carbon (5%) ved 80% i 6 timer i autoklaven. Efter filtrering fjernes opløsningsmidlet, og remanensen renses ved søjlechromatografi 25 (kiselgel, methylenchlorid/methanol 9:1).
Udbytte: 0-8 g (56% af det teoretiske).
Smp.: 198,7°C.
De som udgangsprodukter anvendte forbindelser fremstilles på følgende måde: 30 4-(3-benzyloxypropanoylamino)-benzoesyre 8,09 g (59 mmol) p-aminobenzoesyre opløses sammen med 4,98 g (63 mmol) pyridin i 100 ml dioxan og blandes ved 15°C med 11,7 g (59 mmol) 3-benzyloxypropionsyrechlorid (J.C.S. Perkin I, 1976, 2235) i 2 ml dioxan. Efter 3 timers omrøring 35 DK 170771 B1 0 6 ved stuetemperatur blandes reaktionsblandingen med 300 ml vand. Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres. Produktet anvendes uden yderligere rensning i det næste trin.
Udbytte: 15,7 g (89% af det teoretiske).
Smp.: 162-164°C størkning, >200°C sønderdeling.
N-(2'-nitrophenyl)-4-(3-benzyloxypropanoylamino)ben-zamid fremstilles analogt med eksempel 1.
Anvendte mængder: 10 12 g (40,1 mmol) 4-(3-benzyloxypropanoylamino)- - -benzoesyre 6.6 g (51,3 mmol) oxalylchlorid 9.7 g (0,13 mol) dimethylformamid 2x 4,5 g pyridin 15 6,1 g (44,1 mmol) O-nitroanilin 280 ml tørret ethylacetat Råproduktet renses ved søjlechromatografi (kiselgel, ethylacetat/n-hexan 1:5, 1:1).
Udbytte: 3,5 g (21% af det teoretiske) 20 0 Smp.: 140 C.
Eksempel 3 4-lsobutyrvlamino-N-(2'-aminophenyl)benzamid 13,1 g (40 mmol) N-(2'-nitrophenyl)-4-isobutyrylamino-hydrogeneres med palladium/carbon (10%) i 400 ml tetrahy-drofuran under standardbetingelser. Efter inddampning af opløsningsmidlet til 120 ml fraskilles de udfældede krystalgø ler ved sugning.
Udbytte: 10,2 (86%).
Smp.: 247,6°C.
De som udgangsprodukter anvendte forbindelser fremstilles på følgende måde: 35 0 DK 170771 B1 7 4-Isobutyrvlaminobenzoesyre 50 g (0,36 mol) p-aminobenzoesyre og 30 g (0,38 mol) pyridin opløses 1 600 ml dioxan og blandes ved 15°C under fugtighedsudelukkelse dråbevis med 40,5 g (0,38 mol) iso- smørsyrechlorid. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 500 ml vand under kraftig omrøring. Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning og vaskes med vand og tørres og omkrystalliseres fra diisopropylether/ethylacetat (3:4).
Udbytte: 22 g (30%).
Smp.: 241°C.
10 ^ N-(2'-nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid: N-(2'-nitrophenyl)-4-isobutyrvlaminobenzamid fremstilles under reaktionsbetingelserne ifølge eksempel 5.
Efter tilsætning af pyridin/o-nitroanilin omrøres re-15 aktionsopløsningen i 15 timer ved stuetemperatur og 5 timer ved kogetemperatur.
Anvendte mængder: 54.6 g (746,8 mmol) dimethylformamid 1,5 1 tørt ethylacetat 20 37,3 g (294,2 mmol) oxalylchlorid 47 g (226,3 mmol) 4-isobutyrvlaminobenzoesyre 25.6 g (323,6 mmol) pyridin 34,4 g (248,9 mmol) o-nitroanilin 25.6 g (323,6 mmol) pyridin 25 Forbindelsen omkrystalliseres fra ethylacetat.
Udbytte: 13,3 g (18%).
Smp.: 237,6°C.
30 Eksempel 4 4-Glycoloylamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid 6,08 g (15 mmol) N-(2'-nitrophenyl)-4-benzyloxyacet-aminobenzamid opløses i 400 ml ethanol og 200 ml tetrahydro-furan og hydrogeneres i 19 timer ved 80°C og 50 bar-I^tryk 35 med palladium/carbon 5% (3 g). Autoklavindholdet filtreres 0 DK 170771 B1 8 varmt, og det farveløse filtrat inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens omkrystalliseres fra 800 ml methanol. Udbytte: 2,6 g (63,2%).
Smp.: 221-223°C.
5 De som udgangsprodukter anvendte forbindelser fremstil les på følgende måde: 4-Benzyloxyacetaminobenzoesyre 35,7 g (0,26 mol) p-aminobenzoesyre opløses sammen med 23,7 g (0,30 mol) pyridin i 420 ml dioxan og blandes dråbe-10 vis ved 15°C med 51,7 g (0,28 mol) benzyloxveddikesyrechlorid. (Heterocyclic Chem. 15, 601, 1978). Efter 2 timers omrøring ved .stuetemperatur blandes reaktionsblandingen med 300 ml vand. Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning og vaskes med vand og tørres. Produktet anvendes uden yderligere rens-15 ning i det næste trin.
Udbytte: 73 g (98,3%).
Smp.: 178-179°C.
N-(2-nitrophenyl)-4-benzyloxyacetaminobenzamid
Til 28,5 q (0,39 mol) tørt dimethylformamid i 910 ml 20 tørt ethylacetat sættes under nitrogenatmosfære ved 2°C dråbevis 21,5 g (0,17 mol) oxalvlchlorid. Efter 30 minutters omrøring ved 2-5cJ tilsættes en suspension af 37,2 g (0,13 mol) 4-benzyloxyacetataminobenzoesyre og 14,4 g (0,18 mol) pyridin i 65 ml ethylacetat, og isbadet fjernes. Efter 2 1/2 ti-25 mes omrøring ved stuetemperatur blandes reaktionsblandingen med en opløsning af 19,8 g (0,14 mol) o-nitroanilin og 14,4 g (0,18 mol) pyridin i 65 ml ethylacetat. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur opvarmes der i 3 timer til kogepunktet. Efter afkøling blandes der med 500 ml ΙΝ-NaOH, og fa-30 serne adskilles. Den vandige fase udrystes endnu 2 gange med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes neutrale med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet inddampes til 150 ml, og de udfældede krystaller fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra 700 ml ethanol.
35 Udbytte: 13 g (24,7%).
Smp.: 128-130°C.
0 DK 170771 B1 9
Eksempel 5 4-Formylamino-N-(21-aminophenyl)benzamld N- (2 '-aminophenyD^-formylamidobenzamid 1,92 g (67,3 mmol) N-(2'-nitrophenyl)-4-formylamido-
O
benzamld hydrogeneres med palladium/carbon (10%) i 500 ml tetrahydrofuran under standardbetingelser. Efter fjernelse af katalysatoren fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og den krystalline remanens omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/-10 diisopropylether (1/1).
Udbytte: 1,5 g (88,5%).
Smp. : 196,7°C (d.)
Den som udgangsprodukt anvendte forbindelse fremstilles på følgende måde: 15 N-(2,-nitrophenvl)-4-formylamidobenzamid
Til 7,9 g (0,11 mol) dimethylformamid og 80 ml tørt ethyl- acetat sættes dråbevis under nitrogenatmosfære ved 0-5°C med 5,9 g (46,8 mmol) oxålylchlorid. Efter 30 timers omrøring ved denne temperatur blandes reaktionsblandingen med 5,95 20 g (36 mmol) formyl-4-amidobenzoesyre (Chem. Ber. 23, 3625, 1890, Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, 14, 432, 1931) og 4,3 g (54 mmol) pyridin, og isbadet fjernes. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur blandes opløsningen med 5,47 g (39,6 mmol) o-nitroanilin i 15 ml 25 tørt ethylacetat, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå alkaliseres opløsningen med ammoniak og vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet resterer en krystallinsk remanens, som omkrystalliseres fra ethylacetat.
3Q Udbytte: 1,5 g (14,6%).
Smp.: 237,6°C.
35 o DK 170771 B1 10
Biologiske forhold ved sammenligningsforsøq 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid afprøves som eksempel på de her omhandlede virksomme stoffer sammenlig-5 net med 4-amino-N-(21-aminophenyl)-benzamid som standard, for hvilken en udpræget in vitro- og in vivo-inhibering af forskellig eksperimentelle tumorer er kendt, for antitumorvirkning.
Afprøvningen gennemføres in vitro i "Colorimetric Cytotoxity Assay" på L 1210- og mammaadenocarcinom-16C-10 tumorceller. Forbindelser med IC^Q-værdier < 250 pg/ml bedømmes i dette forsøgssystem som cytostatisk aktive.
Det kan påvises (s. tabel I), at det her omhandlede virksomme stof, 4-acetamino-N-(2'aminophenyl)-benzamid 1. virker udpræget cytostatisk 15 2. udviser næsten den samme cytostatiske aktivitet som forsøgsstandarden.
Tabel I
' .................. ' — — —— I
20 L 1210 Kolorimetrisk cytotoksicitets-bedømmelse
Forsøgsforbindelse IC50 4-acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 3,75 4-amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 2,78 25 4-methylamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid 4,04
Mamma Adenocarcinom 16c cytotoksicitets-bestemmelse
Forsøgsforbindelse IC50 30 4-acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,73 4-amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,69 4-isobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,32 4-formylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,40 4-((3-hydroxypropiony 1)amino-N- 35 (2'-aminophenyl)-benzamid 0,77 4-glycoloylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,62 11 DK 170771 B1 0
Overraskende har det vist sig, at det her omhandlede virksomme stof, 4-acetamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid, ved akut intragastral indgift er betydeligt mindre toksisk end sammenligningsstandarden. Dette påvises i orienterende 5 forsøg (n = 4) på hanmus til bedømmelse af LD^q ved 7 dages observation (s. tabel II).
Tabel II
10 ---
Akut intragastral toksicitet, mus cT
Forsøgsforbindelse LD50 m9/bg 4-acetamino-N- (2'-aminophenyl)-benzamid 1600
1 O
4-amino-N- (2'-aminophenyl)-benzamid 625 20 I farmakokinetiske forsøg med rotter kan en nedsat resorption udelukkes som mulig årsag til den væsentligt forbedrede akutte forligelighed af det her omhandlede virksomme stof sammenlignet med standarden. Den intesti-nale resorption af forbindelsensker hurtigt, fuldstæn- 25 digt og dosislineært.
30 35 0 DK 170771 B1 12
Det her omhandlede virksomme stofs biotilgængelighed er 100%: Der er ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i AUC efter en dosis på 10 mg/kg i.v. og i.g.
hos rotter (se fig* 1).
5 tf m* ;s, 1 -i V -
I X
-j 10 - - — 150- 12$ n - j
15 J
Uh« -i - pr _
I -X
· ·· Γ J _
20 - J X
N T 7 ’ I i I ί ΐ i . I “ 0 10 2ύ 30 h0 50
Dosis(mg/kg) 25 Fig.l: AUC, rotte, efter indgift af 4-acetamino-N-(2' -aminopheny1)-benzamid.
x intragastral indgift (2 mg/kg, 10 mg/kg, 50 mq/kg.
* intravenøs indgift (10 mg/kg).
30 Foruden dets bedre forligelighed udmærker det her omhandlede virksomme stof i forhold til sammenligningsstan-darden også ved en længere halveringstid (s. fig. 2, 3), hvilket gør det muligt at opretholde cytostatiske virkningsniveauer over længere tidsrum.
35 o DK 170771 B1 13
MCO.'ML
5 i - t
;A
I vi \ 15 o -i-1-1-1-t— i < 1 r O c*, s 1 >·ε 2
Fig. 2: Gennemsnitligt plasmaspejl af 4-amino-N-(2'- 20 -aminophenyl)-benzamid hos rotter efter én dosis på 10 mg/kg i.g. (n = 4).
Halveringstid (tl/2)^-’15 minutter.
nco/ni 100 3 25 4
K
10 £ "'n \ 30 \ ?X.
X
,, XX
°·01 T-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-I-1 0 * S 12 10 20 21 28 32 timer 0 DK 170771 B1 14
Fig. 3: Gennemsnitligt plasmaspejl af 4-acetamino-N--(2'-aminophenyl)-benzamid hos rotter efter en enkelt indgift af + 10 mg/kg i.v. (n = 5), o 2 mg/kg i.g. (n = 5), φ 10 mg/kg i.g. (n = 6), 5 o 50 mg/kg i.g. (n = 5). Halveringstid (tl/2) r* 4,2-4,5 timer.
In-vivo-aktiviteten af 4-acetylamino-N-(2'-aminophenyl )-benzamid afprøves mod det primære mammaadeno-carcinom, induceres i hun-SD-rotter ved tre enkelte 10 i.v.-injektioner af methylnitrourinstof den 50., 71. og 92. levedag. Såsnart der er nået et tumorvolumen 3 ^0,8 cm , påbegyndes behandlingen efter randomisering af forsøgsdyrene. Forsøgsbehanddelen indgives intragastralt i doser på 7,5, 10,0 og 12,5 mg/kg/dag 5 x /uge i 5 uger.
15 Det gennemsnitlige tumorvolumen bestemmes ugentligt og sammenlignes med de ubehandlede kontroldyr.
Af fig. 4 fremgår det, at 4-acetylamino-N-(2'-aminophenyl) -benzamid påvirker tumorvæksten tydeligt på dosisafhængig måde og op til fuldstændig forhindring af tumor-væksten i gruppen med den højeste dosering.
Fig. 4
Aktivitet af 4-acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid mod methylnitrosourinstof-induceret mamma-adenocarcinom 25 i SD-rotter 30 35 DK 170771 B1 15 o n 150 o ';0Q- T i 3 ___i
C ] _ i. I
o ; ^ ._ 8 /1 / ^ +> : - / r/ ·ν 10 -H / · ' # c i // · / ,>-· e ' /7/· / / Kontro1- <u /// -——33 · — · /
C r-v-·—--——:3 □ 12.5 WG/KG
c ,·^' -3----- -^-
$ p · 10 MG/KG
15 ..i O 7.5 WG/KG
U.w Γ" . , 1 1-Γ 1 I I r.....
0 123455789 10 uge 20 De her omhandlede forbindelser udgør således over for sammenligningsstandarden, 4-amino-N-(2'-aminophenyl)-ben-zamid, i væsentlige biologiske parametre tydeligt forbedrede, således over for L 1210 leukæmi-celler lige virksomme og over for mammaadenocarcinom 16C mere virksomme cytostatika. 25 De her omhandlede forbindelser har således terapeutisk betydning og udgør midler til - systemisk og/eller topisk behandling af maligne neoplasia - behandling af benigne proliferative sygdomme 30 - behandling af forstyrrelser i det cellulære og humorale immunsystem.
Muligheden for at kombinere med terapeutika, hvoraf det kan forventes, at de forstærker de ønskede virkninger 35 og har gunstig indflydelse, er også til stede.
Claims (9)
1. N-2'-(aminophenyl)-benzamid-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel II ^ o J". •0!~r0 i hvilken R betyder en usubstitueret eller roed hydroxy substitueret C1-C4-acylaminogruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-isobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er 4-formylamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(/3-hydroxypropionyl) -amino-N-(2' -aminophenyl) -benzamid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er glycoloylamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel II ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelser med de almene formler Illa og Hib 25 ΧΓ "i - * * a) b) 30 hvori A betyder en reaktiv syregruppe, R har den i krav 1 angivne betydning, og X betyder en med en beskyttelsesgruppe udstyret amino- 35 gruppe eller en nitrogruppe, med hinanden på i og for sig kendt måde, reducerer de således 17 DK 170771 B1 fremkomne forbindelser med den almene formel IV X £Γ~0 i hvilken X og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen omdanner dem til de tilsvarende forbindelser med formlen II.
8. Anvendelse af forbindelser med den almene formel II·
0 NH* >0"!_π5 i hvilken R betyder hydrogen, en usubstitueret eller med 20 hydroxy substitueret C1-C4-alkoxygruppe eller en usubstitueret eller med hydroxy substitueret C;l-C4-acylaminogruppe, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til bekæmpelse af neoplastiske sygdomme.
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 25 ved, at det indeholder en forbindelse med den i krav 8 angivne formel II' foruden tilsætnings- og hjælpestoffer. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3613571 | 1986-04-22 | ||
| DE19863613571 DE3613571A1 (de) | 1986-04-22 | 1986-04-22 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3625359 | 1986-07-26 | ||
| DE19863625359 DE3625359A1 (de) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK198487D0 DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| DK198487A DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| DK170771B1 true DK170771B1 (da) | 1996-01-15 |
Family
ID=25843119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198487A DK170771B1 (da) | 1986-04-22 | 1987-04-15 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137918A (da) |
| EP (1) | EP0242851B1 (da) |
| JP (1) | JPH0825977B2 (da) |
| CN (1) | CN1012498B (da) |
| AT (1) | AT388913B (da) |
| CA (1) | CA1334760C (da) |
| CS (1) | CS262448B2 (da) |
| DE (1) | DE3763191D1 (da) |
| DK (1) | DK170771B1 (da) |
| ES (1) | ES2095824T3 (da) |
| FI (1) | FI87766C (da) |
| GR (1) | GR3000562T3 (da) |
| HU (1) | HU197295B (da) |
| IE (1) | IE60332B1 (da) |
| IL (1) | IL82265A (da) |
| NO (1) | NO168353C (da) |
| NZ (1) | NZ219974A (da) |
| PH (1) | PH23928A (da) |
| PT (1) | PT84737B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| WO1998047500A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| DE69903458T2 (de) * | 1998-09-25 | 2003-07-10 | Warner Lambert Co | Chemotherapie des krebses mit acetyldinalin in verbindung mit gemcitabin, capecitabin oder cisplatin |
| PL355170A1 (en) * | 1999-11-10 | 2004-04-05 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CN1578663B (zh) * | 2001-09-14 | 2011-05-25 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200426138A (en) | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200424174A (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) * | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| AU2004276337B2 (en) * | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| ES2562778T3 (es) | 2003-12-02 | 2016-03-08 | The Ohio State University Research Foundation | Ácidos grasos de cadena corta unidos a motivos quelantes de Zn2+ como una clase novedosa de inhibidores de histona deacetilasa |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US8598168B2 (en) * | 2006-04-07 | 2013-12-03 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2007136858A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| WO2010036404A2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-04-01 | University Of Maryland, Baltimore | Novel retinamide retinoic acid metabolism blocking agents |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| SG194404A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| WO2010075549A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| US8729130B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-20 | The Broad Institute, Inc. | Methods of using novel solid forms of tacedinaline |
| WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
| JP6337255B2 (ja) * | 2012-07-27 | 2018-06-06 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| CN104058983B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-01-13 | 郑攀锋 | 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493783A1 (de) * | 1965-07-12 | 1969-01-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4'-(diaethylamino)-2'-methyl-benzanilid |
| DE1643264A1 (de) * | 1967-12-20 | 1971-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoaniliden |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-04-14 NZ NZ219974A patent/NZ219974A/xx unknown
- 1987-04-15 DK DK198487A patent/DK170771B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CS CS872736A patent/CS262448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CA CA000534920A patent/CA1334760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-20 PH PH35157A patent/PH23928A/en unknown
- 1987-04-21 ES ES87105846T patent/ES2095824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 NO NO871640A patent/NO168353C/no unknown
- 1987-04-21 FI FI871733A patent/FI87766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 IL IL82265A patent/IL82265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 DE DE8787105846T patent/DE3763191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 HU HU871729A patent/HU197295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 EP EP87105846A patent/EP0242851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 JP JP62096357A patent/JPH0825977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-22 CN CN87103096A patent/CN1012498B/zh not_active Expired
- 1987-04-22 IE IE104687A patent/IE60332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 PT PT84737A patent/PT84737B/pt unknown
- 1987-10-08 AT AT0265187A patent/AT388913B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 GR GR90400340T patent/GR3000562T3/el unknown
- 1990-10-09 US US07/594,592 patent/US5137918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3763191D1 (de) | 1990-07-19 |
| CS262448B2 (en) | 1989-03-14 |
| PT84737B (pt) | 1989-12-29 |
| IL82265A0 (en) | 1987-10-30 |
| ATA265187A (de) | 1989-02-15 |
| PT84737A (en) | 1987-05-01 |
| FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
| EP0242851B1 (de) | 1990-06-13 |
| PH23928A (en) | 1990-01-23 |
| FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| HUT43808A (en) | 1987-12-28 |
| EP0242851A1 (de) | 1987-10-28 |
| GR3000562T3 (en) | 1991-07-31 |
| AT388913B (de) | 1989-09-25 |
| NO168353B (no) | 1991-11-04 |
| NZ219974A (en) | 1989-08-29 |
| IL82265A (en) | 1991-01-31 |
| NO168353C (no) | 1992-02-12 |
| ES2095824T3 (es) | 1997-03-01 |
| CN1012498B (zh) | 1991-05-01 |
| IE60332B1 (en) | 1994-06-29 |
| DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| JPH0825977B2 (ja) | 1996-03-13 |
| CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| NO871640L (no) | 1987-10-23 |
| US5137918A (en) | 1992-08-11 |
| DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| FI87766B (fi) | 1992-11-13 |
| HU197295B (en) | 1989-03-28 |
| IE871046L (en) | 1987-10-22 |
| CN87103096A (zh) | 1987-11-18 |
| FI871733A (fi) | 1987-10-23 |
| CA1334760C (en) | 1995-03-14 |
| NO871640D0 (no) | 1987-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170771B1 (da) | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat | |
| PL198394B1 (pl) | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| RU2195453C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| PT2024335E (pt) | Novos derivados de imidazoles, sua preparação e sua utilização como medicamento | |
| DK166383B (da) | N-phenyl-benzamidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| KR100549631B1 (ko) | 시아노구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| RU2195451C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| WO2004050612A1 (fr) | N-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues, procede de production associe, n-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues physiologiquement actifs, composition pharmaceutique et methode de traitement | |
| CN113444078B (zh) | 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US3420882A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3769406A (en) | Treating hyperglycemia with phosphorylated guanidines and biguanidines | |
| JPS5940400B2 (ja) | 新規ｄ−アロ−ス誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| IL42558A (en) | History of N - Transformed - 'N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation | |
| WO1998052552A1 (en) | Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives | |
| WO2002098851A1 (fr) | Derives de n'-1-[(hetero)aryl] alkyl-n'-[(hetero)aryl] methyle isothiourees n,s-substituees, procede de production de leurs sels et de leurs bases, n'-1-[(hetero)aryl] alkyl-n'-[(hetero)aryl] methyle isothiourees n,s-substituees physiologiquement actives, composition pharmaceutique et methode de traitement | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPS591268B2 (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
| EP3498712B1 (en) | Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof | |
| SU1486054A3 (ru) | Способ получения производных бензамида | |
| US4853415A (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers | |
| AU737372B2 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| JP2023084946A (ja) | 生理活性を有する新規化合物 | |
| JPS6036463A (ja) | アラントイン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |