SU1486054A3

SU1486054A3 - Способ получения производных бензамида

Info

Publication number: SU1486054A3
Application number: SU874202372A
Authority: SU
Inventors: Weiershausen Ute; Satzinger Gerhard; Vollmer Karl Otto; Herrmann Wolfgang
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-20
Publication date: 1989-06-07
Also published as: DD263286A5; DE3613571A1; ZA872829B

Description

Изобретение касается производных бензамида, в частности получения соединений общей ф-лы: пара-Κ-0₆Η4-θ[θ3-ΝΗ-0₆Ηφ-ΝΗ₂-ορτο, где

1

Изобретение относится к области органической химии, а' именно к способу получения новых производных

где К -.низшая ациламиногруппа С,-С₄, которая в низшем ацильном <5б-ц татке может быть замещена гидроксилом,

указанные соединения могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении злокачественных аутоимунных заболеваний.

[к. - С,-С₄-ациламиногруппа, £она в ациле может содержать гидроксил], которые могут быть использованы для лечения злокачественных аутоимунных заболеваний. Цель - разработка нового способа получения новых веществ указанного назначения. Процесс синтеза ведут реакцией пара-П-С₆Н₄-с£о]-А с орто-ПН_г~С₆Н₄М0_2ггде А - реакционноспособная группа, причем она образует ίη зз.1;и из окс.алилхлорида и ациламинобензойной кислоты, Далее' полученный продукт подвергают восстановлению водородом с одновременным о-тщеплением защитной группы, которую предварительно вводят в слу- а

чае содержания свободного гидрокси- 58

ла в ациламиногруппе. Новые веще'ства обладают лучшим цитостатическим действием в сравнении с 4-амино-Ы7 [2'-аминофенил]бензамидом. 1 табл.

2

Цель изобретения - разработка доступного способа получения новых соединений формулы (I),

Пример 1 . 4-Ацетамино-П—

- (2¹-аминофенил)бензамид.41,3 г (0,33 моль) оксалилхлорида добавляют к раствору 60,3 г (0,83 моль) диметилформамида в. 1,5 л сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты при 0-5°С в условиях исключения влажности. После 30-минутного перемешивания при этой температуре добавляют 44,8 г (0,25 моль) 4-ацетамидобензойной кислоты и 27,7 г (0,35 моль) пиридина, после чего удаляют ледяную ванну. По511 1486054 А 5

1486054

4

еле 3-часового перемешивания при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляют раствор 38 г (0,28 моль) о-нитроапшшна и 27,7 г ,(0,35 моль) пиридина в 30 мл сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты. После 15-часового перемешивания при комнатной температуре добавляют. 500 мл 1 н. натрового щелока, разделяют получаемые фазы и водную фазу три раза встряхивают с 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой до Нейтральности, сушат над сульфатом натрия и сгущают до 1/3 объема. Выпавший при этом осадок отсасывают и сгущают путем перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 15 г (20% от теории) Ν-(2*-нитрофенил)-4-ацетиламииобензамида, т.пл. 205,8^ПС, _;

15 г (0,05 моль) N-(2 -нитрофенил) -4-ацетиламинобензамида в 500мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию в присутствии палладия на .угле (10%) при комнатной температуре и атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрат сгущают до 1/4 объема и отсасывают выпавший осадок. Полученный продукт . перекристаллизовывают из смеси метанола с тетрагидрофураном в соотношении 1:1, Выход: 9,3 г (69% от теории), т.пл. 243,7°С.

Найдено,%: С 67,40^ Н 5,69;

N 15,221

Вычислено,%: С 66,90;' Н 5,61;

N 15,60. .

Пример 2. 4-([5-Оксипропаноил)амино-Ы-(2¹-аминофенил)-бензамид.

Повторяют пример 1 с использованием 12 г (40,1 ммоль) 4-(3-бензилоксипропаноиламино)-бензойной кислоты, 6,6 г (0,13 ммоль) оксалилхлорида, 9,7 г (0,13 ммоль)·диметилформамида, 2x4,5 г пиридина, 6,1 г (44,1 ммоль) о-нитроанилииа и 280 мл сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты.

Продукт Ν-(2¹-нитрофенил)-4- (бензйлоксипропаноиламиио) б енз'амид· очищают хроматографией;на колонне (силикагель, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты с н-гексаном в соотношении 1:5 и 1:1 соответственно). Выход: 3,5 г (21% от теории), т.пл. 140?С.

2 г (4,76 ммоль) Ν-(2'-нитрофенил)-4~(3-бензилоксипропаноиламино)бензамида растворяют в 300 мл эта$ нола и с прибавлением 1 г палладия на угле (5%) гидрируют в автоклаве при 80 С в течение 6 ч. После фильтрации растворитель удаляют и осадок очищают хроматографией на коЮ лонне (силикагель, смесь хлористого метилена и метанола в соотношении.9:1). Выход: 0,8 г (56%), т.пл. 198,7°С.

Найдено, %: С 64,01', Н 5,75,'

15 N 13,99.

Вычислено,%: С 64,21,* Н 5,72^

N 14,04.

Пример 3. 4-Изобутириламино-Ν-(2 -амийофеиил)бензамид.

20 · Повторяют пример 1 с использованием 54,6 г (74,68 ммоль) диметилформамида, 1,5 л сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты,

37,3 г (29,42 ммоль) оксалилхлорида,

25 47 г (22,63 ммоль) 4-изобутириламинобензойной кислоты, 25,6 г (32,36 ммоль) пиридина, 34,4 г (24,89 ммоль) о-нитроанилина и 25,6 г (32,36 ммоль) пиридина.

30 - После добавления пиридина и онитроанилина реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и в течение 5 ч при температуре кипенйя. Получаемый Ν-(2*-нитрофенил)-4-изобутириламинобензамид перекристаллизовывают. из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 13,3 г (18% от теории), т.пл. 237,6°С.

дд 13,1 г (40 ммоль) N-(2 -нитрофенил )-4-изобутириламинобеизамида в 400 мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию в присутствии палладия на углё (10%) при комнатной температуре и атмосферном давлении.

После сгущения растворителя до 120 мл

. отсасывают выпавшие кристаллы. Выход: 10,2 г (86% от теории), т.пл. 247,6°С.

Найдено,%: С 68,69{ Н 6,36^

50 N 14,03·.

Вычислено,%: С 68,67/ Н'6,44*,'

N 14,13.

Пример" 4. 4-тГликолоиламйно7 -N-(2¹-аминофенил)-бензиламид.

55 к 28,5 г (0,39 моль) сухого диметилформамида в 910 мл сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты в атмосфере азота добавляют по

5

1486054

6

каплям 21,5 г (0,17 моль) оксалилхлорида при 2 С. После 30-минутного перемешивания при 2-5 С добавляют суспензию 37,2 г (0,13'моль) 4-бензилоксиацетиламинобензойной кислоты и 14,4 г (0,18 моль) пиридина в 65 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, после чего удаляют ледяную ванну.

После перемешивания в течение 2,5ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют раствор 19,2 г (0,14 моль) о-нитроанилина и 14,4 г (0,18 моль) пиридина в 65мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь кипятят в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 500 мл 1 н. натрового щелока и разделяют фазы. Водную фазу, два раза встряхивают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой до нейтральности и сушат над сульфатом натрия. Растворитель сгущают до 150 мл, выпавшие кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из 700 мл этанола, Выход: 13 г (24,7% от теории) Ν-(2-нитрофенил)-4-6ензилоксиацетаминобензамида, т.пл. 128—130°С.

6,8 г (15 ммоль) N-(2' -нитрофенил )-4-бензилоксиацетаминобензамида растворяют в 400 мл этанола и 200 мл тетрагидрофурана и гидрируют в автоклаве в течение 19 ч при 80 С и давлении водорода 50 бар в присутствии 3 г палладия на угле (5%). Содержимое автоклава в горячем состоянии фильтруют и бесцветный фильтрат сгущают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из 800 мл метанола. Выход: 2,6 г (63,2% от теории), т.пл. 221-223°С.

Найдено,%: С 63,14; Н 5,39;‘

N 14,66.

Вычислено,%: С 63,15; Н 5,30',

N 14,73.

Пр и м е р 5. 4-Формиламино-Ы-(2¹-аминофенил)бензамид.

К смеси 7,9 г (0,11 моль) диметил* формамида и 80 мп сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты в атмосфере азота добавляют по каплям 5,9 г (46,8 ммоль) оксалилхлорида при 0-5 С. После 30-минутного перемешивания при этой температуре к реакционной смеси добавляют 5, 95 г

(36 ммоль) формил-4-амидобензойной кислоты, после чего удаляют ледяную ванну. После 3-часового перемешива5 ния при комнатной температуре к раствору добавляют 5,47 г (39,6 ммоль), о-нитроанилина в 15 мл сухого сложного этилового эфира уксусной кислоты и продолжают перемешивать в те10 чение 15 ч при комнатной температуре. Затем раствор подщелачивают аммиаком, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают кристалличёс15 кий остаток, который перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 1,92 г (18,7% от теории) Ν-(2*-нитрофенил)-4-формиламидобензоамида, т.пл.

20 237,6°С.

1,92 г (67,3 ммоль) М-(2*-нитрофенил)-4-формиламидобензамида в 500 мл тетрагидрофурана гидрируют при комнатной температуре и атмосфер25 ном давлении в присутствии палладия на угле (10%). После удаления катализатора растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси тетра30 гидрофурана и простого диизопропило·" вого эфира в соотношении 1:1. Выход: 1,5 г (88,5% от теории), т.пл.

196,7°С (разложение).

Найдено,%: С 65,88^ Н 5,35;'

₃₅ N 16,22.

Вычислено, %: С 65,87; Н 5,13;

N 16,46.

Определение цитостатического действия на живом организме. У крыс₄₀ самок путем отдельных инъекций метилнитрозомочевины, производящихся на 50-м, 71-м и 927м дне жизни, была индуцирована первичная аденокарцинома молочной железы. Как только

₄₅ объем опухоли достиг >0,8 см^Э, после рандомизации подопытных животных начинают их лечение. Для определения значения КТ₅₀.(концентрация . 50%-ного торможения) испытуемые

. вещества вводились внутрижелудочэи

но различными дозами.

Испытуемые вещества и их значения КТу₀ приведены в таблице.

Сравнение данных, таблицы подтвёрждает лучшее цитостатическое действие новых производных бензамида по

сравнению с известным.

Период полураспада. Новые производные бензамида имеют период

7

1486054

8

полураспада по меньшей мере 4 ч, тогда как период полураспада известного соединения составляет лишь 15 мин. Преимущество дольшего периода полураспада заключается в том, что уровень цитостатического действия может сохраняться в течение более длительного периода времени.

Токсичность. Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные бензамида, которые обладают лучшим цитостатическим действием в сравнении с известным соединением.

10

15

Claims

Формула изобретения

V ... Способ получения, производных бензамида общей формулы

20

25

где К. - низшая С,-С₄-ациламиногруппа, которая в низшем ацильном остатке может быть замещена гидроксилом,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

где К имеет указанное значение, при этом,если К содержит оксигруппу, то она защищена^

А - реакционноспособная кислотная группа, полученное ίη 51Г.и реакцией оксалилхлорида и ациламинобензойной кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы ΝΟ-ι

Чй.

а

и полученное при этом соединение общей формулы

где К. имеет указанное значение, при этом)если К содержит оксигруппу, то она- защищена,

подвергают восстановлению водородом с одновременным отщеплением защитной группы и с последующим выделением целевого продукта.

30

35

Испытуемое вещество Цитостатическо по примеру действие КТ,.., мкг/мл 1 . 0,73 .2 ' . ‘ 0,67 3 0,32 4 0,62 5 0,40 А*(по известному способу) 0,79

*4-Αμηηο-Ν-(2^г-аминофенил)бензамйд.