DE3503846A1 - Argininderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Argininderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Beschreibung
Gegenstand der Erfindung sind Argininderivate und Säureadditionssalze
davon sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel mit Anti-Tryps.inwirkung.
Es wird angenommen, daß Pankreatitis durch die Aktivierung von Trypsin im Pankreas, die Aktivierung von verschiedenartigen
Proteasen, die durch die Trypsinaktivierung ausgelöst wird, und die darauf erfolgende Autodigestion
des Pankreasgewebes, verursacht wird. Daher wird ein Trypsin-Inhibitor als Mittel gegen Pankreatitis als
nützlich angesehen, da es das Auftreten und die Entwicklung der Pankreatitis verhindern kann.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, Verbindungen zu schaffen, die eine Anti-Trypsinwirkung
ausüben. Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgabe mit bestimmten Argininderivaten gelöst werden kann, die eine
starke Anti-Trypsinwirkung entfalten.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Argininderivate gemäß Hauptanspruch. Die Unteransprüche betreffen besonders
bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes
sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel mit Anti-Trypsinwirkung.
Gegenstand der Erfindung sind daher Argininderivate der allgemeinen Formel (I)
% H
C-N- (CH2)3 - CHCOR2 (D
ην _ Rl
35
in der R
TER MEER - MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubishi Chem...FM1P86
- 13 -
(1) eine Gruppe der Formel
(R3 )m
(1)
(R4) η
3 4
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel - SO0- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m und/
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel - SO0- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m und/
3 oder η nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
3 4 4
in (R )m und/oder die Gruppen R in (R )η verschieden
15 sein können;
(2) eine Gruppe der Formel
(R5) £
(2)
in der R für eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe,
eine Acylgruppe, eine halogensubstituierte Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbony!gruppe,
JL für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 und A für eine Gruppe der Formel ~S02~ oder -CO- stehen,
wobei dann, wenn 1 nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R in (R )l verschieden sein können;
(3) eine Gruppe der Formel
(R6)p
(R7)q
(3)
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER
Mitsubishi Chem.. ..FM1P86
35Ü3846
- 14 -
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ρ für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel
-S0_- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn ρ und/
6 oder q nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
in (R )p und/oder die Gruppen R 10 den sein können;
(4) eine Gruppe der Formel
in.(R )q verschie-
.0
(4)
Q Q
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acy!gruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, r für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 2, s für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel
-SO - oder -CO- stehen, wobei dann, wenn r und/
8 oder s nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
R 9 9
in (R )r und/oder die Gruppen R in (R )s verschieden sein können;
5) eine Gruppe der Formel
5) eine Gruppe der Formel
(5)
(Rll)u
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen,
TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubisni "ehem...FM1P86
- 15 -
Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen
oder Alkoxycarbonylgruppen, t und u für ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3 und A für eine Gruppe
der Formel -S02~ oder -CO- stehen, wobei dann, wenn
t und u nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R10)t und/oder die Gruppen R in (R )u verschieden
sein können; oder
(6) eine Gruppe der Formel
(6) eine Gruppe der Formel
10
(6)
(Rl3)w
12 13
in der R und R für Hydroxylgruppen, Acy!gruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ν für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, w für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3, A für eine Gruppe der Formel -S0_- oder -CO- und B für eine Gruppe der Formel -CH-, -0- oder -S- stehen, wobei dann, wenn ν und/oder w
in der R und R für Hydroxylgruppen, Acy!gruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ν für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, w für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3, A für eine Gruppe der Formel -S0_- oder -CO- und B für eine Gruppe der Formel -CH-, -0- oder -S- stehen, wobei dann, wenn ν und/oder w
12 nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R )v
,13
und/oder die Gruppen R in (R )w verschieden sein
können; und R2 (a) eine Gruppe der Formel
(R14)f
(R15)
(a)
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgrup-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi C'Λcm. . .FMIP86
pen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, f für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und D für eine Gruppe der Formel
-O-, -S-, -CONH- oder -(CH„)h-, worin h eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 darstellt, stehen,
wobei dann, wenn f und/oder g nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R )f und/oder die Grup-
15 15
pen R in (R )g verschieden sein können; oder
pen R in (R )g verschieden sein können; oder
10 (b) eine Gruppe der Formel
— N N — (CH2)k —
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, i für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und k für eine ganze Zahl mit
einem Wert von 0 bis 4 stehen, wobei dann, wenn i und/ oder j nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
in (R )i und/oder die Gruppen R in (R )j verschieden sein können,
bedeuten; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Argininderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I)
HKL H
-N- (CH2)3 - CHCOR2 (I
35 H2N' HNR1
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER tfitsublshi- ChCTl. . .FMlP86
in der R den oben angegebenen Formeln (1) bis (6) und
2
R den oben angegebenen Formeln (a) oder (b) entsprechen.
R den oben angegebenen Formeln (a) oder (b) entsprechen.
In den Formeln (1) bis (6) und (a) und (b) steht A für eine Gruppe der Formel -S0„- oder -CO-, während spezifische
3 17
Beispiele für Gruppen R bis R Hydroxylgruppen; Cyanogruppen; Halogenatome, wie Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Iodatome, etc.; C,-Cg-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen etc.;
Beispiele für Gruppen R bis R Hydroxylgruppen; Cyanogruppen; Halogenatome, wie Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Iodatome, etc.; C,-Cg-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen etc.;
10 C,-Cg-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,
Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen etc.; C^-Cg-Acylgruppen,
wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoylgruppen etc.; halogensubstituierte C,-Cg-Alkylgruppen, wie
Trifluormethyl-, Chlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Bromethyl-,
2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 2-Chlorbutyl-, 4-Chlorbutylgruppen
etc.; Carboxylgruppen; C^-Cg-Alkoxycarbonylgruppen,
wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonylgruppen etc.; etc. sind.
Die Stellungen der Substituenten A und R bis R sind nicht besonders begrenzt.
Bevorzugte Beispiele für Gruppen R sind (1) Gruppen der Formel
25
(R3)m
i. 1I ι .1
(1) "(R4) η
in der R für Hydroxylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, C-. -Cfi-Alkylgruppen, vorzugsweise
C,-C.-Alkylgruppen, C, -Cg-Alkoxygruppen, vorzugsweise
C„-C.-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen oder C3-Cg-AIkoxycarbonylgruppen,
vorzugsweise C„-C.-Alkoxycarbonyl-
4 gruppen; R für C,-Cg-Alkoxygruppen, vorzugsweise
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mi trubishi Chem. . .FM1P86
_ I Q _
C,-C4-Alkoxygruppen; m für eine ganze Zahl mit einem
Wert von 0 bis 2, η für eine ganze ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine Gruppe der Formel
-SO0- oder -CC- stehen, wobei dann, wenn m den
3 Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein
können;
(2) Gruppen der Formel
(2) Gruppen der Formel
. c. Il 'I
(2)
in der R für C, -C-.-Alkylgruppen, vorzugsweise C,-C.-Alkylgruppen,
oder C,-C,-Alkoxygruppen, vorzugsweise
C,-C.-Alkoxygruppen, I für eine ganze Zahl mit einem Wert vonObis 3undAfür eine Gruppe der Formel -SO oder
-CO- stehen, wobei dann, wenn t nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R in (R )t verschieden sein
können;
(3) Gruppen der Formel
I I Il (3)
in der A für eine Gruppe der Formel "SO3- oder -CO-,
vorzugsweise für eine Gruppe der Formel -SO0- steht; (4) Gruppen der Formel
(4) 35
j η der A für eine Gruppe der Formel -SO0- oder -CO-,
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubishi Chem...FM1P86
- 19 -
vorzugsweise für eine Gruppe der Formel -SO„- steht;
(5) Gruppen der Formel
(R10)t
(5)
in der R für eine C,-Cfi-Alkylgruppe, vorzugsweise
eine C. -C.-Alkylgruppe, t für 0 oder 1 und A für eine
Gruppe der Formel -SO„- oder -CO-, vorzugsweise für
eine Gruppe der Formel "SO3- stehen; oder
(6) Gruppen der Formel
(6)
in der A für eine Gruppe der Formel ~SO„- oder -CO-,
vorzugsweise für eine Gruppe der Formel -SO«-, und B für eine Gruppe der Formel -CH-- oder -O- stehen.
2
Bevorzugte Beispiele fur Gruppen R sind:
Bevorzugte Beispiele fur Gruppen R sind:
25 (a) Gruppen der Formel
■N
(Rl4)f
D —
(R15)g (a)
in der R für eine Cyanogruppe, eine C„-Cfi-Acylgruppe,
vorzugsweise eine C„-C.-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe
oder eine C„-C,-Alkoxycarbonylgruppe, vor-
15 zugsweise eine C„-C.-Alkoxycarbonylgruppe, R fur
Halogenatome, C,-Cg-Alky!gruppen, vorzugsweise ct~C.-
TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Ch^m. . .FH1P86
350384B
Alkylgruppen, C,-Cg-Alkoxygruppen, vorzugsweise C„-C.-Alkoxygruppen,
Carboxylgruppen, C2-Cfi-Alkoxycarbonylgruppen,
vorzugsweise C„-C--Alkoxycarbonylgruppen, f für 0 oder 1, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis
2 und D für eine Gruppe der Formel -0-, -CONH- oder -(CH2Jh-, worin h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei
dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden se:
(b) Gruppen der Formel
(b) Gruppen der Formel
R verschieden sein können; und
/ \ /=W(R17)J
N N { Ο (b)
in der R Hydroxylgruppen, Halogenatome, C,-Cß-Alkylgruppen,
vorzugsweise C, -C.-Alkylgruppen, C,-C,-Alkoxygruppen,
vorzugsweise C,-C.-Alkoxygruppen, halogensubstituierte
C,-C-.-Alkylgruppen, vorzugsweise
C,-C.-Alkylgruppen, und j eine ganze Zahl mit einem
Wert von 0 bis 2 bedeuten, wobei dann, wenn j den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden
sein können.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Argininderivate
sind:
2
1-/N- (7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyJL/-4-phe-
1-/N- (7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyJL/-4-phe-
nylpiperidin,
l-/N2-(7-Meth
30 nyl-2-piperidincarbonsäure, l-/N2-(7-Methoxy-2-naph
chlorpheny1)-piperazin, l-/N2-(7-Meth
nylpiperazin, l-/N2-(7-Meth
nylpiperidin,
-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyj1/-4-phe-
1-/N2-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl/-4-(2-
1-/N2- ( 7-Methoxy-2-naphthalinsulf onyl) -L-arginy_l/-4-phe-
)il
l-/N2-(7-Methyl-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyV-4-phe-
l-/N2-(7-Methyl-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyV-4-phe-
TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Criem. ..FM1P86
2
1-/N -(7-Ethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyjy-4-phe-
1-/N -(7-Ethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyjy-4-phe-
nylpiperidin, l-/N2-(7-Meth
methy!phenyl)-piperidin, etc.
2
1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyJL/-4-( 3-
1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyJL/-4-( 3-
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der oben beschriebenen
Verbindungen fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung, ebenso wie pharmazeutische Zubereitungen
oder Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Wenn in den erfindungsgemäßen Argininderivaten das Kohlenstoffatom
im Piperidinring oder im Piperazinring, an'das eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe gebunden
ist, asymmetrisch ist, existieren zwei optisch aktive Isomere, d. h., das D- und L-Diastereoisomere als auch
das Racemat oder die DL-Mischung. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die oben angegebenen Verbindungen sind nur aufgeführt, um die Verschiedenartigkeit der Strukturen der durch die Erfindung
umfaßten Verbindungen zu verdeutlichen, ohne daß diese auf diese spezifischen Verbindungen beschränkt sein
soll.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Argininderivate können
verschiedenartige Verfahrensweisen angewandt werden, die von den anzuwendenden Ausgangsmaterialien und/oder
Zwischenprodukten abhängen. Bevorzugte Verfahrensweisen
30 sind jedoch im folgenden angegeben.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86-
(A) G'-NS
C-N- (CH2)3 CHCOOH (II) + R2H"(III)
NH
G"
H
C-N- (CH2) 3 CHCOR2 (IV)
C-N- (CH2) 3 CHCOR2 (IV)
2 NH
10 I
G"
C-N- (CH2)3 CHCOR2 (V)
15 H2n/ L
G' -N H
^C-N- (CH2) 3 CHCOR2 (VII)
H2N HNR1
HN V H
C-N- (CH2) 3 CHCOR2 (D
1 2
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und R die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, G' für eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe, wie
eine Nitrogruppe, eine Tosylgruppe, eine Tritylgruppe etc. und G" für eine Schutzgruppe für die d-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe etc. stehen.
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und R die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, G' für eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe, wie
eine Nitrogruppe, eine Tosylgruppe, eine Tritylgruppe etc. und G" für eine Schutzgruppe für die d-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe etc. stehen.
Man erhält das Argininderivat der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen einer L-Arginylverbindung der allgemeinen
TER MEER -MÜLLER · STEINMEISTER Mi.tsubish-i Chem. .-.FM1P86
Formel (II), deren Guanidinogruppe und d — Aminogruppe geschützt
sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter Bildung eines Argininderivats der allgemeinen
Formel (IV), Abspalten der Schutzgruppe von der c(-Aminogruppe des Derivats der Formel (IV) durch Säurespaltung
etc., Kondensieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VI) und schließlich Abspalten der Guanidino-Schutzgruppe durch hydrierende Spaltung.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise dur'ch
die Säurechlorid-Methode, die Säureazid-Methode, die Methode unter Anwendung gemischter Särueanhydride, die Methode
unter Anwendung aktiver Ester oder die Carbodiimid-Methode, wenngleich die Methode, bei der das gemischte
Säureanhydrid, eine Base, wie Triethylamin,und ein Kondensationsreagens,
wie Isobutylchlorameisensäure, eingesetzt
20 wird, bevorzugt ist.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin,
Kaliumcarbonat, etc. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis zur Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels und während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt werden.
Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, etc.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, etc.; Fettsäuren, wie Essigsäure; Ester, wie Ethylacetat;
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, Dichlormethan, etc.; und Mischungen davon.
35
35
Die Säurespaltung erfolgt im allgemeinen dadurch, daß man
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Cxi em. . .FM1P8
das Argininderivat der allgemeinen Formel (IV) mit einer überschüssigen Menge einer Säure, wie Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure
etc. in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether, einer Fettsäure, einem Ester, einem
Kohlenwasserstoff etc. oder einer Mischung dieser Lösungsmittel
bei einer Temperatur von -100C bis 1000C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur, während 30 Minuten bis 24 Stunden in Kontakt bringt.
10
Die hydrierende Spaltung erfolgt im allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden
Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium Platin etc. Als Reaktionsmedien kann man Alkohole, Ether,
Fettsäuren, Ester, Kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon
verwenden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt.
Durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach Beendigung der hydrierenden Spaltung erhält man das Argininderivat
der allgemeinen Formel (I).
25 30 35
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Cnem. .".FM1P86
(B) HN H
C- N(CH2)3 CHCOOH (VIII) + R1X(VI)
**"' NH2
^ HNV H
,c-n- (ch2j3 chcooh (ix)
hnrI
^ HN H
C-N- (CH2)3 CHCOX1 (X)
R2H(III) HN „
% H
C-N- (CH2)3 CHCOR2 (I)
1 2
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen, während X1 für ein Halogenatom
steht.
Man erhält das Argininderivat der allgemeinen Formel (I) durch Kondensieren eines L-Arginins der allgemeinen Formel
(VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), Halogenieren der gebildeten Verbindung der allgemeinen
Formel (IX) unter Verwendung einer überstöchiometrischen Menge eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid,
Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid etc., und Kondensieren der
erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III).
Die Halogenierungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wenngleich man vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform,
Dichlormethan etc., oder Ether, wie Tetrahydrofu-
TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
ran, Dioxan etc., verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -1O0C und Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und variiert in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel und
der angewandten Reaktionstemperatur, wenngleich sie im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 5 Stunden liegt.
Die Kondensation kann gemäß den oben bezüglich des Verfahrens (A) beschriebenen Schritten durchgeführt werden.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man die Esterderivate
durch Verestern der Carboxylderivate in an sich bekannter Weise erhalten. Die Carboxylderivate kann man
beispielsweise durch Hydrolyse oder durch Säurespaltung der Esterderivate bilden. Die Bedingungen für die oben angesprochene
Hydrolyse und Säurespaltung sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäßen Argininderivate bilden Säureadditionssalze
mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren.
Die mit Hilfe der oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Argininderivate werden in Form der freien Base oder
der Säureadditionssalze isoliert.
Schließlich kann man durch Reaktion der freien Base mit einer Säure pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
der Argininderivate erhalten. Hierfür geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff
säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
etc.
TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
Wie oben bereits angesprochen, entfalten die erfindungsgemäßen
Argininderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine spezifische starke inhibierende
Wirkung gegen Trypsin und sind daher als vorbeugende und therapeutische Mittel gegen Pankreatitis geeignet.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Trypsininhibitoren
verwendet werden, können sie in beliebiger Form verabreicht werden, wobei man jedoch vorzugsweise die
nachfolgend beschriebenen Methoden anwendet.
Diese Methoden umfassen die parenterale Verabreichung, wie die subkutane Injektion, die intravenöse Injektion,
die intramuskuläre Injektion oder die intraperitoneale Injektion, etc., sowie auch die orale Verabreichung.
Die angewandte Dosierung hängt von dem Alter des Patienten, seinem Gesundheitszustand, seinem Körpergewicht und
gegebenenfalls gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, der
Behandlungsfrequenz, der Art des angestrebten Effekts, etc,
ab.
Im allgemeinen beträgt jedoch die übliche Dosis 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter 1 bis 30 mg/kg
Körpergewicht als aktiver Wirkstoff pro Tag gerechnet, wobei der Wirkstoff einmal täglich oder mehr gegeben wird.
Bei der oralen Verabreichung gibt man den Wirkstoff in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, einer
Flüssigkeit, eines Elixiers, etc. Bei der oralen Verabreichung gibt man ihn vorzugsweise in Form einer desinfizierten
Flüssigkeit, wie einer Lösung oder einer Suspension. In diesen Fällen kann man einen nichttoxischen, festen
oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsstoff in das zu
35 verabreichende Präparat einarbeiten.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mifs-ubishi Cnem. . .FM1P86
Üblicherweise ist eine Gelatinekapsel ein Beispiel für
eine feste verabreichbare Form. Der Wirkstoff kann unter Anwendung eines oder mehrerer Hilfsstoffe zu Tabletten
oder Pulvern verarbeitet werden.
Kapseln, Tabletten und Pulver enthalten im allgemeinen bis 95 Gew.-% und vorzugsweise 25 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs.
In diesen verabreichbaren Dosierungsformen liegt der Wirkstoff
in einer Menge von 5 bis 500 mg, vorzugsweise von bis 250 mg vor.
Als flüssige Trägermaterialien kann man Wasser oder Kerosin und Mineralöl, oder tierische oder pflanzliche Öle,
wie Erdnußöl, Sesamöl etc., als auch synthetische Öle verwenden.
Als flüssige Trägermaterialien sind die physiologische
Salzlösung, Lösungen von Dextrose und ähnlichen Zuckern und Glykole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol und PoIyethylenglykol
bevorzugt. Im Fall einer Injektionsflüssigkeit
unter Verwendung einer physiologischen Salzlösung enthält diese 0,5 bis 20 %, vorzugsweise 1 bis 10 %, des
Wirkstoffs.
Im Fall von oral verabreichten flüssigen Präparaten sind Suspensionen oder Sirupe, die 0,5 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs
enthalten, bevorzugt.
30
30
Die Erfindung sei im folgenden näher anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wenngleich die Erfindung
jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein soll.
TER MEER - MÜLLER ■ STEINMEISTER Mitsubishi Ciiem. .".'ΡΜΪΡ86
Beispiel 1
(a) Man löst 29,7 g (0,093 Mol) N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginin
und 9,41 g (0,093 Mol) Triethylamin in 400 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man
tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten bei -25 bis -200C
127 g (0,093 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von
15,0 g (0,093 Mol) 4-Phenylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei -25 bis
-200C zu. Nach 30 Minuten bringt man die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur und läßt die Reaktion während einer weiteren Stunde ablaufen. Anschließend destilliert man das
Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 400 ml Ethylacetat. Man wäscht die Lösung nacheinander mit Wasser, einer
10 %-igen wäßrigen Citronensäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser
und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man sammelt den Rückstand durch Abdestillieren des Lösungsmittels und
reinigt ihn säulenchromatographisch unter Verwendung von 500 g Kieselgel. Zunächst werden die Verunreinigungen mit
Chloroform eluiert, wonach die angestrebte Substanz mit einer 3 % Methanol/Chloroform-Mischung eluiert wird. Durch
Abdestillieren des Lösungsmittels von der die gewünschte
2 Verbindung enthaltenden Fraktion erhält man 33,8 g 1-/N (tert.-Butoxycarbonyl)-N
-nitro-L-arginyV-4-phenylpiperidin in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 79 %.
(b) Man löst 27,0 g (0,058 Mol) l-/N2-{tert.-Butoxycarbonyl)-N
-nitro-L-arginylV-4-phenylpiperidin in 100 ml
Ethylacetat und gibt unter Eiskühlen 100 ml einer 20 %-Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat-Mischung
zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während weiterer 3 Stunden. Im
Verlaufe der Reaktion bildet sich ein Niederschlag, der gut durch Zugabe von 200 ml Ethylether gewaschen wird, wo-
TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER Mitsußishi Chem. .FM1P86
nach man das Lösungsmittel durch Dekantieren entfernt. An schließend wiederholt man diese Maßnahme mehrfach, zieht
das Lösungsmittel vollständig ab und erhält 22,8 g 1-(N Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute = 98 %.
(c) Man löst 2,0 g (0,00501 Mol) des erhaltenen 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorids
und 1,52 g (0,015 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlung 1,41 g (0,00551 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid
zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und
läßt die Reaktion während weiterer 2 Stunden ablaufen. Man wäscht die Reaktionsmischung nacheinander mit einer
In Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destilliert das
Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung von 35 g Kieselgel. Das verbliebene
nichtumgesetzte Säurechlorid wird mit Chloroform eluiert, wonach man die angestrebte Verbindung mit
einer 3 %-Methanol/Chloroform-Lösung eluiert. Man destilliert
das Lösungsmittel von der die gewünschte Ver-
bindung enthaltenden Fraktion ab und erhält 1,91 g 1-/N -
( 7-Methoxy-2-naphthalinsulf onyl)-N -nitro-L-arginyjL/-4-phenylpiperidin
in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 65 %.
2 (d) Man löst 1,91 g des erhaltenen 1-/N -(Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-N
-nitro-L-arginyiy-4-phenylpiperidins in einer Mischung aus 150 ml Methanol, 150 ml Wasser
und 1,5 ml Essigsäure und hydriert das Material nach Zugabe von 400 mg Palladium-Mohr bei 30 bis 35°C und normalem
Druck. Nach 20 Stunden trennt man den Katalysator durch Filtration ab und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels
auf 100 ml ein. Durch Zugabe einer 2n Na-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
- 31 -
triumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 bewirkt
man eine Ausfällung von Kristallen. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wo-
2
bei man 1,56 g 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginy_l/-4-phenylpiperidin erhält. Ausbeute = 89 %; Schmelzpunkt = 217 bis 2200C (Zersetzung); IR-Spektrum (KBr): 3340, 1620, 1450 cm"1.
bei man 1,56 g 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginy_l/-4-phenylpiperidin erhält. Ausbeute = 89 %; Schmelzpunkt = 217 bis 2200C (Zersetzung); IR-Spektrum (KBr): 3340, 1620, 1450 cm"1.
Beispiel 2
10
10
(a) Man löst 10,94 g (0,0343 Mol) N2-(tert.-Butoxycar-
bonyl)-NG-nitro-L-arginin und 3,47 g (0,0343 Mol) Tri-
ethylamin in 140 ml Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise
im Verlaufe von 10 Minuten bei -25 bis -200C 4,69 g (0,0343 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran
zu. Nachdem man die Reaktionsmischung während 30 Minuten stehengelassen hat, gibt man eine Lösung
von 8,0 g (0,03430 Mol) 4-Phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe
von 15 Minuten bei -25 bis -2O0C zu der Reaktionsmischung. Man läßt die Reaktion während 30 Minuten ablaufen
und dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel
ab und löst den Rückstand in 150 ml Ethylacetat. Anschließend behandelt man das Produkt in der in Beispiel
l(a) beschriebenen Weise und erhält 8,71 g der angestreb-
0 C*
ten Verbindung, nämlich 1-/N -(tert.-Butoxycarbonyl)-N nitro-L-arginyjy-4-pheny1-2-piperidincarbonsäureethylester
in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 48 %.
(b) Man löst 8,71 g des erhaltenen l-/N2-(tert.-Butoxycarbonyl)
-N -nitro-L-arginyjV^-phenyl^-piperidincarbonsäureethylesters
in 35 ml Ethylacetat und gibt unter Eiskühlen 35 ml einer 20 %-Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat-Mischung
zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt während
TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
weiterer 3 Stunden reagieren. Im Verlaufe der Reaktion bildet sich ein' Niederschlag, den man gut durch Zugabe
von 80 ml Ethylether wäscht, wonach man das Lösungsmittel abdekantiert. Diese Maßnahme wird mehrfach wiederholt,
wonach das Lösungsmittel vollständig abdestilliert wird. Man erhält in dieser Weise 6,0 g 1-(N -Nitro-L-arginyl)-4-phenyl-2-pxperidincarbonsaureethylester-hydrochlorid
in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute = 79 %.
(c) Man löst 2,0 g (0,00398 Mol) des 1-(NG-Nitro-L-arginyl)
-^phenyl^-piperidincarbonsäuree thy le st er-hydrochloride
und 1,21 g (0,0119 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlen 1,12 g
(0,00438 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
und läßt die Reaktion während weiterer 2 Stunden ablaufen. Dann bewirkt man die Behandlung der Reaktionsmischung und die Reinigung der angestrebten Verbindung
durch Säulenchromatographie nach der in Beispiel l(c) beschriebenen Weise und erhält 2,57 g der angestrebten
Verbindung, nämlich 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)
/-*
N -nitro-L-arginyjy-4-pheny 1-2-piperidincarbonsäureethylester
in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 94 %.
(d) Man löst 1,66 g des erhaltenen l-/N2-(Methoxy-2-naphthalinsulf
onyl) -N -nitro-L-arginyl/^-phenyl^-piperidincarbonsäureethylesters
in einer Mischung aus 12 ml Essigsäure und 100 ml Methanol und gibt 200 mg Palladium-Mohr
zu der Lösung. In dieser Weise bewirkt man die Hydrierung bei normalem Druck. Nach 25 Stunden entfernt man
den Katalysator durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in 20 ml Ethanol
und hydrolysiert ihn durch Zugabe von 12 ml einer wäßrigen In Natriumhydroxidlösung während 10 Stunden. Man neutralisiert
die Reaktionsmischung mit einer In Chlorwasserstoffsäurelösung
und engt durch Abdestillieren des Lö-
_ 33 _ 35ü64
sungsmittels auf das halbe Volumen ein. Es scheiden sich
Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. In dieser Weise erhält
2
man 1,18 g 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl/-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure. Ausbeute = 84 %. Schmelzpunkt = 183 bis 186°C. IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1595 cm"1.
man 1,18 g 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl/-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure. Ausbeute = 84 %. Schmelzpunkt = 183 bis 186°C. IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1595 cm"1.
Beispiel 3 10
(a) Man löst 12,2 g (0,0701 Mol) L-Arginin und 10,7 g (0,0771 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser, gibt eine
Lösung von 15,0 g (0,0584 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid in 120 ml Benzol zu der Lösung und rührt
die Mischung bei Raumtemperatur. Nach 10 Stunden filtriert man die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Benzol
und Wasser und trocknet sie. In dieser Weise erhält man
6,63 g N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin. Ausbeute
= 29 %. Schmelzpunkt = 190 bis 192°C. 20
(b) Zu 2 g (0,0051 Mol) N2-(7-Methoxy-2-naphthalinsulf
onyl ) -L-arginin gibt man 10,7 ml Thionylchlorid und zwei Tropfen Dimethylformamid und rührt die Mischung
heftig während 2,5 Stunden bei 300C. In dieser Weise erhält
man eine homogene Lösung, zu der man 50 ml Ethylether zugibt und weiter heftig rührt, wonach man die überstehende
Flüssigkeit abdekantiert. Diese Maßnahme wiederholt man mehrfach, wonach man schließlich das Lösungsmittel
vollständig entfernt. In dieser Weise erhält man 2,4 g
2
N -(7-Methoxy-2-naphthalin Form eines gelben Pulvers.
N -(7-Methoxy-2-naphthalin Form eines gelben Pulvers.
2
N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginylchlorid in
N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginylchlorid in
Das in dieser Weise erhaltene N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginylchlorid
(2,4 g) gibt man sofort unter Eiskühlen zu einer Lösung von 1,64 g (0,00608 Mol)
l-(2-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid un 2,56 g
TER MEER ■ MÜLLER ■ STEINMEISTER Mitsubishi Chfem. . .FM1P86
(0,0253 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und läßt
sie über Nacht stehen. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel
ab. Den Rückstand wäscht man mit Ethylether und löst ihn in einer 30 %-Ethanol/50 ml-Wasser-Mischung und stellt
mit einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch. Hierbei scheidet sich eine ölige
Substanz ab, die beim Stehenlassen kristallisiert. Man sammelt die Kristalle durch Filtration, trocknet sie und
kristallisiert sie aus 20 ml Tetrahydrofuran um, wobei man
0,83 g l-/N2-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl/-4-(2-chlorphenyl)-piperazin
erhält. Ausbeute = 28 %. Schmelzpunkt = 219 bis 221°C (Zersetzung). IR-Spektrum
15 (KBr): 3330, 1625, 1480 cm"1.
(a) Man löst 2,0 g (5,01 mMol) des in Beispiel Kb)
erhaltenen 1-(N -Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorids
und 1,52 g (15,03 mMol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlen 1,33 g (5,51 mMol)
3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
und läßt die Reaktion während 2 Stunden ablaufen. Dann wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit
0,5n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet
über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destilliert das
Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung von 35 g Kieselgel. Zunächst
eluiert man das nichtumgesetzte Säurechlorid mit Chloroform und eluiert dann die angestrebte Verbindung mit einer
2 %-Methanol/Chloroform-Mischung. Man destilliert das
Lösungsmittel der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion ab und erhält 2,35 g l-/N2-(3-Methyl-8-chinolin-
TER MEER . MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FMlP (
sulfonyl)-N -nitro-L-arginyV-4-phenylpiperidin in Form
eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 83 %.
(b) Man löst 2,35 g (4,14 mMol) des erhaltenen 1-/N2-(3-Methyl-8-chinolinsulfonyl)-N
-nitro-L-arginyjy-4-phenylpiperidins in einer Mischung aus 150 ml Methanol, 10 ml
Wasser und 1,2 g Essigsäure, wonach man 0,45 g Palladium-Mohr zu der Mischung zusetzt und die Hydrierung während
40 Stunden bei normaler Temperatur und normalem Druck durchführt. Anschließend trennt man den Katalysator durch
Filtration ab und stellt die Lösung mit einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 bis 11 alkalisch.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die sich nach und nach zu
Kristallen verfestigt. Diese werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In dieser
Weise erhält man 1,79 g l-/N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl-L-arginyV-4-phenylpiperidin
in Form von Kristallen. Ausbeute = 82 %. Schmelzpunkt =150
20 bis 153°C. IR-Spektrum (KBr): 3350, 1630, 1460 cm"1.
(a) Man löst 2,85 g (0,00893 Mol) N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginin
und 0,90 g (0,00893 Mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran und gibt bei -25 bis
-200C 1,22 g (0,00893 Mol) Chlorameisensäureisobutylester
zu der Lösung. Nachdem man während 30 Minuten reagieren gelassen hat, gibt man im Verlaufe von 15 Minuten
bei -25 bis -200C eine Lösung von 1,96 g (0,0089 Mol) optisch
aktiven 4-Phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (spezifischer Drehwert /d /^7 = -61,0° (c = 0,66 Methanol))
in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Reaktion während 3 0 Minuten bei der genannten Temperatur ablaufen und dann
während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Man bewirkt die Gewinnung und Reinigung des Materials durch
TER MEER · MÖLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chein. . .PM1P8
Säulenchromatographie nach der in Beispiel l(a) beschriebenen Weise. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels von
der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhält man 1,7 g optisch aktiven 1-/N -(tert.-Butoxycarbonyl)-N nitro-L-arginyiy-4-phenyl-2-piperidincarbonsäurernethy1-
ester in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute = 37 %.
(b) Man löst 1,7 g des erhaltenen optisch aktiven
2 C
1-/N -(tert.-Butoxycarbonyl)-N -nitro-L-arginy_l/-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters
in 7 ml Ethylacetat und gibt unter Eiskühlung 7 ml einer 20 Gew. ^-Chlorwasserstoff/
Ethylacetat-Mischung zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie
während 3 Stunden. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Zugabe von 50 ml Ethylether gewaschen wird, wonach
man die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Nach dem mehrfachen Waschen mit Ethylether wird das
Lösungsmittel vollständig abdestilliert und man erhält 1,59 g des optisch aktiven 1-(N -Nitro-L-arginyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters
in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute = 99 %.
(c) Man löst 1,59 g (0,00325 Mol) des optisch aktiven 1-(N -Nitro-L-arginyl) ^-phenyl^-piperidincarbonsäuremethylesters
und 0,99 g (0,00978 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlung 1,0 g (0,00390 Mol)
4-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid zu der Lösung. Man läßt die Reaktion während 10 Minuten bei der Temperatur
und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen.
Die Sammlung und Reinigung des Materials durch Säulenchromatographie
erfolgt in der in Beispiel Kc) beschriebenen Weise. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels von
der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhält
2 man 1,69 g des optisch aktiven 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-N
-nitro-L-arginyjV^-phenyl^-piperidincarbonsäuremethylesters
in Form eines amorphen Feststoffs.
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER Mitsubishi Chem.. .FM1P86
Ausbeute = 81 %.
(d) Man löst 1,69 g des erhaltenen optisch aktiven
2
1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser, wonach man 4 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung zu der Lösung zusetzt und die Reaktion während 4 Stunden ablaufen läßt. Anschließend säuert man die Reaktionsmischung mit einer 2n Chlor-
1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser, wonach man 4 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung zu der Lösung zusetzt und die Reaktion während 4 Stunden ablaufen läßt. Anschließend säuert man die Reaktionsmischung mit einer 2n Chlor-
10 wasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 an und
destilliert das Tetrahydrofuran ab. Nach dem weiteren Ansäuern
des Rückstands mit einer 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 scheidet sich eine ölige
Substanz ab, die beim Stehenlassen kristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie und erhält in
dieser Weise 1,40 g der optisch aktiven 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulf
onyl) -N -nitro-L-arginy_l7-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure.
Ausbeute =85 %. Schmelzpunkt = 116 bis 12O0C.
*" 2
(e) Man löst 1,40 g der optisch aktiven 1-/N -(7-Meth-
oxy-2-naphthalinsulf onyl) -N -nitro-L-arginy2;.7-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure
in einer Mischung aus 10 ml Ethanol, 5 ml Wasser und 1 ml Essigsäure und bewirkt die Hydrierung
nach der Zugabe von 200 mg Palladium-Mohr bei Raumtemperatur und normalem Druck. Nach 3 0 Stunden entfernt
man den Katalysator durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in 20 ml Wasser
und stellt ihn mit einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung auf einem pH-Wert von 10 alkalisch. Hierbei scheiden
sich Kristalle ab, die durch Filtration gewonnen und getrocknet werden, wobei man 1,15 g 1-/N -(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyjV-^-phenyl^-piperidincarbonsäure
in Form von rohen Kristallen erhält. Durch ümkristallisieren aus einer Wasser/Ethanol-Mischung erhält man 0,92 g
gereinigter Kristalle. Ausbeute = 71 %. Schmelzpunkt = 235
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
bis 239°C. Spezifischer Drehwert ßkj^ = +41,2° (c =
0,97 Methanol), IR-Spektrum (KBr): 3420, 1630, 1600 cm"1.
Weitere erfindungsgemäße Argininderivate werden mit Hilfe der in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahrensweisen
hergestellt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind zusammen mit den Ergebnissen der Beispiele 1 bis 5 in der
nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.
10 Pharmakologische Untersuchung
Man bestimmt die Trypsin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen
Argininderivate mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Methode. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse
sind ebenfalls in der Tabelle I angegeben.
Bestimmung der Trypsin-inhibierenden Wirkung
Man bestimmt die Trypsin-Wirkung durch Messen der BiI-dungsgeschwindigkeit
von p-Nitroanilin aus dem synthe-, tisch hergestellten chromogenen Substrat Jz-Ile-Glu-(/-OH
und /-OCH )-Gly-Arg-pNA (S-2222)(Benzoylisoleucylglutamyl(/-OH:/-OCH
= 1:1)glycylarginin-p-nitroanilid),
welches von der Firma Kabi Diagnostica Inc. geliefert wird. Man beschickt eine Spektrophotometrxezelle mit
3 ml einer Reaktionsmischung, die 33,3 μΜ S-2222 und 0,1 M Tris-HCl-Pufferlösung (pH-Wert = 8,3) enthält, in
einen auf 370C thermostatisierten Zellhalter eines Spektrophotometers
(Hitachi 124). Nachdem man die Zelle während 3 Minuten bei 370C belassen hat, gibt man 10 μΐ
einer Lösung von Trypsin in 0,001n HCl, die 0,05 M CaCl2
enthält, zu und mißt die Zunahme der Extinktion bei 405 nm kontinuierlich unter Verwendung eines Schreibers
zur Berechnung von ΔA/min in einem Anfangsabschnitt. Man
setzt verschiedene Inhibitoren in unterschiedlichen Konzentrationen zu und mißt die entsprechenden A.A/min-Wer-
TER MEER · MÖLLER · STEINMEISTER Mitsubishi Chem. . .FM1P86
___ 3bü3B4ö
te. Die Daten werden graphisch aufgetragen, wobei die Inhibxtorkonzentration auf der Abszisse und der ΔΑ/min-Wert
auf der Ordinate aufgetragen werden. Aus der erhaltenen Kurve bestimmt man die Inhibitorkonzentration I50/
die einen ΔΑ/min-Wert ergibt, der 50 % des ΔΑ/min-Werts entspricht, wenn kein Inhibitor zugesetzt wird.
Ansatz Nr.
ynthese (Beispiel Nr,
Struktur
R'
F (0C)
(SÄ)
IR-Spektrum (KBr) (cm"1)
(Beispiel 4)
H scy
150-153
(erweicht)
(erweicht)
2,1
3350, 1630 1460
(Beispiel 1)
CH3°vSy3vS°2
ti
217-220
(Zers.)
(Zers.)
0,23
3340, 1620, 1450
223-236
(Zers.)
(Zers.)
2,4
CH3O
213-215
(Zers.)
(Zers.)
3,5
3350, 1620 1500
3350, 1625, 1500
O I
rt cn C tr
CH,
SO2-
145-148
' erweicht)
' erweicht)
22
3325, 1620, 1450 'CL>
αϊ
οο
OO
3350, 1630, 4>1600 CD
145-147
( Zers. )
( Zers. )
10
Ansatz Nr.
Synthese (Beispiel Nr.) Tabelle I (Fortsetzung)
Struktur _ F (0C)
Struktur _ F (0C)
50
(μΜ)
IR-Spektrum
(KBr) (cm"1)
(KBr) (cm"1)
ΉλΟ
-N N-(Q
231-234
(Zers.)
(Zers.)
1,5
3350, 1620,
1600
1600
S O2-234-226
(Zers.)
(Zers.)
74
3350, 1625
1600
1600
CH3O
231-234
7,8
3350, 1620
1595
1595
SO2-
219-221
2,2
3390, 1625
1465
1465
cn C XX
O tr Φ
210-213
(Zers.)
(Zers.)
3,2
3350, 1625
1450
1450
CH,
219-222
1,0
3350, 1625
1450
1450
Tabelle I (Fortsetzung)
Ansatz Nr.
Synthese (Beispiel Nr.)
Struktur
RJ
F (0C)
"50
(UM)
(UM)
IR-Spektrum
(KBr) (cm"-L)
(KBr) (cm"-L)
(Beisp, 3)
CH3O
OCiI3
157-159
(erweicht)
(erweicht)
22,5
3350, 1620
1460
1460
amorph
395
3300, 1620,
1450
1450
156-159
(erweicht)
(erweicht)
6,0
3350, 1625,
1500
1500
CH3O ^^-^v^vS O2-
oTo
221-225
(Zers.)
(Zers.)
0,69
3340, 1620
1595
1595
149-151
(erweicht)
(erweicht)
0,38
3340, 1620,
1595
1595
219-221
(Zers.)
(Zers.)
0,33
3330, 1625
1480
1480
cn C-tr
CO
cr
CD OJ CXD
cn
Tabelle I (Fortsetzung!
Ansatz Nr.
24 Beisp.2)
Synthese Beispiel Nr.
, Struktur
CH3O Ύ"0 CH3
OC2H5
CHa
COOH
F (0C)
148-151 (erweicht)
231-233
142-145 (erweicht)
amorph
183-186 (erweicht
0,65
IR-Spektrum,(KBr!
(cm 1I
3350, 1625, 1450
3350, 1630, 1505
3350, 1620, 1600
3350, 1620, 1595
3350, 1725, 1640
1595
1595
3400, 1620, 1595
U)
I
CaJ
cr
α
co
oc
α
co
oc
Ansatz Nr.
Synthese Beispiel Nr.
Tabelle I (Fortsetzung)
, Struktur „ R R
cc:
163-166
x50
(μΜ)
(μΜ)
0,6
IR-Spektrum,(KBr)
(cm"1)
(cm"1)
3350, 1625, 1450
167-170
(erweicht)
(erweicht)
0,86
3350, 1620, 1505
-N
amorph
35
3350, 1700, 1625
-N N
CH;
160-163
(erweicht)
(erweicht)
2,8
3350, 1620, 1505
σ. c σ
H-U. IT
1X) CO (Τι
OCH3
OiO
203-206
(erweicht
(erweicht
2,2
3350, 1620, 1455
OJ
α
oo
223-225
1,3
3350, 2220, 1620
Tabelle I (Fortsetzung!
Ansatz Nr.
Synthese (Beispiel Nr. )
Struktur
R"
F (0O
(μΜΐ
R-Spektrunij (KBr)
(cm )
(cm )
oTo
SO2-
CH3O
230-232
(Zers.)
(Zers.)
41,2
3350, 1620, 1450
CH,
217-219
(Zers.)
(Zers.)
9,0
3350, 1620, 1450
-n)-conh-<o
210-213
3,4
3380, 1660, 1600 w
197-200
(Zers.)
(Zers.)
7,7
3380, 1630, 1455
hTo
SO2-230-232
(Zers.)
(Zers.)
6,7
3375, 1625, 1450
C H3O S O2-
amorph
87
3350, 1640, 1460
oc
cn
Ansatz Nr.
Synthese (Beispiel Nr.)
Tabelle I (Fortsetzung)
Struktur
RJ
R'
F (0C)
x50
(μΜ)
(μΜ)
IR-Spektrum,(KBr)
(cm Ί
O2-
172-175 (Zers.)
3400, 1620, 1450
οίο;
'SO2-
210-213 (erweicht)
3380, 1630, 1580
215-225 (Zers.)
0,28
3350, 1625, 1460
155-165 (Zers.)
0,40
3350, 1625, 1460
220-230 (Zers.)
0,46
HO
260-265 (Zers.)
3350, 1620, 1455
CO
ΟΊ
CD
CO
CO
3450, 1635, 1450 OO
Ansatz Nr.
Synthese (Beispiel Nr.
Tabelle I (Fortsetzung)
Struktur
P (0C)
IR-Spektrum,(KBr)
(cm Ί
175-160
3400, 1630, 1460
oTo
amorph
3360, 1625, 1540
232-235 (Zers.)
3400, 1625, 1585
CF:
217-222 (Zers.)
3400, 1625, 1450
& ρω
Ci ET fD
3
SO2-
223-226 (Zers.)
2,5
3400, 1625, 1455
amorph
3400, 1630, 1450
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubishi Che
- 48 -
U
PQ
El
ρ ε
s-i υ
s-i υ
CD
α,
co
in
(N
O CN
O O
in in
σ ro
KO
ο ο
in
CN
σ ο
ι—I
in
in
CN
in
ro
PO
in
cn
in
in
CN
CN
"sr
ro
in ro KO
CN
r-
O O
ro
ο :
in d.
CN
in
ro O
O
CN
ro
O
CN
Cu O
CN
CN
CNl
CD
in *-»
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O CD ι—ι ISl
CN —
^D Ü
I—H "rH
ι S>
in j>
^ CD
CU S-i O
E
in
+J
u
O
CN
Ci
S-i
D
4J
S-i
CO
Pi
O
CD U
+J -H
(N
CN
N
+J
(0
cn ·
C S-i
< "Z
CTi
ο in
in
CN
in
ro
in
in
Ansatz Nr.
Synthese Beispiel Nr.
Tabelle I (Fortsetzung)
Struktur R1 R2
F (0C)
"50
!μΜ)
!μΜ)
IR-Spektrum,(KBr)
(cm"1)
(cm"1)
168-173
(Zers.)
(Zers.)
0,8
3400, 1625, 1600
OH
56 (Beisp.5)
235-239
0,15
3420, 1630, 1600
190-196
1,9
3400, 1630, 1595
O Ob=3
* Acetat
OCH3
142-146
(erweicht)
(erweicht)
0,75
3350, 1620, 1450
Claims (4)
1. Argininderivate der allgemeinen Formel (I)
^C-N- (CH2J3 - CHCOR2 (I)
H2N ' HN-R1
in der R
(1) eine Gruppe der Formel
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubishi Chem...FM1P36
(R3)m
(1
(R4)n
3 4
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen,
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen,
Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, m für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel
- SO0- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m und/
3
oder η nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
oder η nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
3 4 4
in (R )m und/oder die Gruppen R in (R )η verschieden
15 sein können;
(2) eine Gruppe der Formel
(R5)
(2)
in der R für eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe,
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine halogensubstituierte Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, Jl für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 und A für eine Gruppe der Formel -SO-- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn Jl nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R in (R )l verschieden sein können;
(3) eine Gruppe der Formel
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine halogensubstituierte Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, Jl für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 und A für eine Gruppe der Formel -SO-- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn Jl nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R in (R )l verschieden sein können;
(3) eine Gruppe der Formel
(R6)P
(R7)g
(3)
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
"Mitsubishi CriemV ..FM1P86
3 -
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acy!gruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ρ für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel
-SO„- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn ρ und/
oder q nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
in (R )p und/oder die Gruppen R 10 den sein können;
(4) eine Gruppe der Formel
in (R )q verschie-
.0
(R8)r
(4)
8 9
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, s für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel -SO - oder -CO- stehen, wobei dann, wenn r und/
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, s für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel -SO - oder -CO- stehen, wobei dann, wenn r und/
8 oder s nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R
8 9 9
in (R )r und/oder die Gruppen R in (R )s verschieden sein können;
(5) eine Gruppe der Formel
(5) eine Gruppe der Formel
(5)
(Rll)u
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen,
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER ■ Mitsubishi Chem. . .FM1P86
350Τ8ΪΤΓ
Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen,
halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, t und u für ganze
Zahlen mit Werten von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel -S02~ oder -CO- stehen, wobei dann, wenn
t und u nicht weniger als 2 bedeuten, die.Gruppen R in (R10)t und/oder die Gruppen R11 in (R11)u verschieden
sein können; oder
(6) eine Gruppe der Formel
10
(6) eine Gruppe der Formel
10
(Rl2)v-
(6)
(Rl3)w
12 13
in der R und R für Hydroxylgruppen, Acylgruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ν für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, w für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3, A für eine Gruppe der Formel -S0_- oder -CO- und B für eine Gruppe der Formel -CH-, -0- oder -S- stehen, wobei dann, wenn ν und/oder w
in der R und R für Hydroxylgruppen, Acylgruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, ν für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, w für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3, A für eine Gruppe der Formel -S0_- oder -CO- und B für eine Gruppe der Formel -CH-, -0- oder -S- stehen, wobei dann, wenn ν und/oder w
12 nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R )v und/oder die Gruppen R in (R )w verschieden sein
können;
und R2
(a) eine Gruppe der Formel
und R2
(a) eine Gruppe der Formel
(a)
5 in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgrup-
TER MEER - MÖLLER . STEINMEISTER ' ' - -MitsttB.Vs-hi C-he»-'. . . FM1P86
pen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, f für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 4, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und D für eine Gruppe der Formel
-0-, -S-, -CONH- oder -(CH0)Ii-, worin h eine ganze
Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 darstellt, stehen, wobei dann, wenn f und/oder g nicht weniger als 2 bedeuten,
die Gruppen R in (R )f und/oder die Gruppen R in (R )g verschieden sein können; oder
(b) eine Gruppe der Formel
-(R17) j N (CH2)k — (χ /) (b)
16 17
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und k für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 stehen, wobei dann, wenn i und/ oder j nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R )i und/oder die Gruppen R in (R )j verschieden sein können,
in der R und R für Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylgruppen, halogensubstituierte Alkylgruppen, Carboxylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen, i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4, j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und k für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 stehen, wobei dann, wenn i und/ oder j nicht weniger als 2 bedeuten, die Gruppen R in (R )i und/oder die Gruppen R in (R )j verschieden sein können,
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
30
2. Argininderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)
HNn. H
V · 2
C-N- (CH0), - CHCORZ (I)
3 5 HN HN-R
TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER - MitSQbistii Chenr. . .FM1P86
in der R
(1) eine Gruppe der Formel
(R4) η
in der R für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-C,-Alkylgruppe, eine C1-C,-Alkoxygruppe, ei-Ib
1 t>
ne Carboxylgruppe oder eine C^-Cg-Alkoxycarbonylgruppe,
R für eine C,-C^-Alkoxygruppe, m für eine ganze
Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine Gruppe der
Formel -SO0- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m den
3 Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein
können;
(2) eine Gruppe der Formel
(2) eine Gruppe der Formel
(R5)£—I)- I (2
in der R für eine C^Cg-Alkylgruppe oder eine C1-Cg-Alkoxygruppe,
I für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und A für eine Gruppe der Formel ~SO„- oder
-CO- stehen, wobei dann, wenn t nicht weniger als 2
5 5
bedeutet, die Gruppen R in (R )Jl verschieden sein
bedeutet, die Gruppen R in (R )Jl verschieden sein
30 können;
(3) eine Gruppe der Formel
(3) I I Il
TER MEER - MÜLLER ■ STEINMEISTER
■Mitsabi-shi Crem-·... FM1P86
in der A für eine Gruppe der Formel steht;
(4) eine Gruppe der Formel
(4) eine Gruppe der Formel
,- oder -CO-
(4)
in der A für eine Gruppe der Formel -SO-- oder -CO-
steht; (5) eine Gruppe der Formel
■ N
(R10) t-
(5)
in der R für eine C,-C,-Alkylgruppe, t für eine ganze
Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine
Gruppe der Formel -SO-- oder -CO- stehen; oder (6) eine Gruppe der Formel
(6)
in der A für eine Gruppe der Formel -SO-- oder -CO- und B für eine Gruppe der Formel -CH5- oder -0- stehen;
und R2
(a) eine Gruppe der Formel
(a)
TER MEER ■ MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Cher.v. . . .FM1P86
14
in der R für eine Cyanogruppe, eine C„-Cfi-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C^-C^-Alkoxycarbo-
in der R für eine Cyanogruppe, eine C„-Cfi-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C^-C^-Alkoxycarbo-
15
nylgruppe, R für ein Halogenatom, eine C-, -C,-Alkylgruppe, eine C-, -C^-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C0-C^-Alkoxycarbonylgruppe, f für 0 oder l,gfür eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 2 und D für eine Gruppe der Formel -0-, -CONH- oder -(CH2)h-, in der h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein können; oder
(b) eine Gruppe der Formel
nylgruppe, R für ein Halogenatom, eine C-, -C,-Alkylgruppe, eine C-, -C^-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C0-C^-Alkoxycarbonylgruppe, f für 0 oder l,gfür eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 2 und D für eine Gruppe der Formel -0-, -CONH- oder -(CH2)h-, in der h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein können; oder
(b) eine Gruppe der Formel
(R17)j
in der R für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C,-Cg-Alkylgruppe, eine C,-C,-Alkoxygruppe oder
eine halogensubstituierte C, -C^-Alkylgruppe und j für
eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 stehen, wobei dann, wenn j den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen
R verschieden sein können;
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
25
25
3. Argininderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)
HN. H
C -N- (CH0), - CHCOR2 (I)
S 2 3 , x
2^ HN - R
in der R
(1) eine Gruppe der Formel
35
(1) eine Gruppe der Formel
35
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER
..Mitsubishi Ch em--:.. FM1P86
(R3 )m
(1)
(R4)n
in der R für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine C,-C.-Alkylgruppe, eine C.-C.-Alkoxygruppe, eine
Carboxylgruppe oder eine C3-C -Alkoxycarbonylgruppe,
R für eine C,-C.-Alkoxygruppe, m für eine ganze Zahl
mit einem Wert von 0 bis 2, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine Gruppe der Formel
-SO - oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m den
3 Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein
können; (2) eine Gruppe der Formel
(R5H
(2)
in der R für eine C,-C.-Alkylgruppe oder eine C,-C Alkoxygruppe
und h für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 stehen, wobei dann, wenn JL nicht weniger
als 2 bedeutet, die Gruppen R in (R )l verschieden sein können;
(3) eine Gruppe der Formel
(3) eine Gruppe der Formel
(3)
(4) eine Gruppe der Formel
SO2-
(4)
TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER
Mitsubi-sh-i Clvem. . .FM1P86
- 10 -
6 b U 3 ö
(5) eine Gruppe der Formel
(R10)f
SO2-
(5
in der R für eine C,-C.-Alkylgruppe und t für 0 oder
1 stehen; oder
(6) eine Gruppe der Formel
(6) eine Gruppe der Formel
SO2-
(6)
in der B für eine Gruppe der Formel -CH- oder -O-
steht; und R2 (a) eine Gruppe der Formel
r=^ (Rl5,g
14
in der R fur eine Cyanogruppe, eine C--C.-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C„-C.-Alkoxycarbo-
in der R fur eine Cyanogruppe, eine C--C.-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C„-C.-Alkoxycarbo-
15
nylgruppe, R für ein Halogenatom, eine C,-C.-Alkylgruppe, eine C,-C.-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C^-C.-Alkoxycarbonylgruppe, ffür 0 oder 1, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 und D für eine Gruppe der Formel -0-, -CONH- oder -(CH„)h-, worin h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein können; oder
nylgruppe, R für ein Halogenatom, eine C,-C.-Alkylgruppe, eine C,-C.-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C^-C.-Alkoxycarbonylgruppe, ffür 0 oder 1, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 und D für eine Gruppe der Formel -0-, -CONH- oder -(CH„)h-, worin h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R verschieden sein können; oder
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER Mitsubishi Ci'emv. .FM1P86
(b) eine Gruppe der Formel
(R17)j — N N — ά 'Λ (b)
in der R für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C,-C .-Alkylgruppe, eine C,-C -Alkoxygruppe oder
eine halogensubstituierte C, -C.-Älkylgruppe und j eine
ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 stehen, wobei dann, wenn j den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen
R verschieden sein können;
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
15
15
4. Pharmazeutische Zubereitung mit Anti-Trypsinwirkung
enthaltend mindestens ein Argininderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
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Biochem. 23(1984), S. 85 ff * |
Biochemistry 23(1984) 85-90 * |
FORTH, W., HENSCHLER, D., RUMMEL, W.: Pharmakologie und Toxikologie, 4. Aufl., (1983), S. 175-177, 314-315 * |
Kobe J. Med. Sci. 21(1975) 43-51 * |
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