DE3408708C2

DE3408708C2 - Sulfoniumverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE3408708C2
Application number: DE3408708A
Authority: DE
Inventors: Mikio Hori; Akihide Koda; Naosuke Gifu Matsuura; Yukio Tokushima Tada; Shuichi Ueda; Ichiro Yamawaki; Mitsugi Yasumoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-03-11
Filing date: 1984-03-09
Publication date: 1986-05-22
Also published as: HU00718A9; KR840009084A; CH659066A5; GB2137986A; IT1178872B; ES530752A0; FR2542312A1; KR910002892B1; FR2542312B1; AU548706B2; NL8400785A; DE3408708A1; IT8467225A1; CA1307278C; NL190844C; IT8467225A0; US4556737A; GB8405168D0; NL190844B; AU2516484A

Abstract

Die vorliegende Erfindung schafft neue Sulfoniumverbindungen der Formel: $F1 in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy, Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest ist, A für -O- oder -CONH- steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R3 und R4 nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen. Weiter betrifft sie Verfahren zu deren Herstellung und ...

Description

(i) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

ZY (VID

in welcher Z ein Silberatom oder Alkalimetallatom bedeutet und Y ein Säurerest ist, der von dem durch X dargestellten Halogen verschieden ist, oder
(H) mit einem Silberoxid zu einem Sulfoniumhydroxid der allgemeinen Formel:

^{20 R}i

OCH₂CHCH₂R₄

in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, η und A wie oben definiert sind, und das Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

HY (VIII)

in welcher Y wie oben definiert ist, y

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine Sulfoniumverbindung der allgemeinen Formel:

OCH₂CHCH₂R₄

I · Υ^θ (D

R₃

in welcher R,, R₂, R₃, R₄, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Streckmittel.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Sulfoniumverbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die diese Verbindungen enthaltenden pharmakologischen Zusammensetzungen.
50 Die erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen werden durch die Formel gekennzeichnet:

OCH₂CHCH₂R₄

• υ^θ (D

j V~'»2A. n. ^ / ή

in welcher R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R₃ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyl-

60 oxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenoxvcarbonyloxy, Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyioxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R₄ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6

65 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säure-

rest ist, A für — O — oder — CONH — steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R₁ und R₄ nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen.

Beispiele der durch R, und R₂ in Formel (I) dargestellten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, usw. Dies gilt auch für zusammengesetzte Reste wie Alkoxy oder Acyl (Alkyl - CO).

R₃ kann ζ. B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy; Acyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butyloxycarbonyloxy; Acylacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylacetyloxy, Propionylacetyloxy, Butyrylacetyloxy und ähnliche niedrige Alkylcarbonylacetyloxygruppen; Alkoxyacetyloxygruppen, mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyacetyioxy, Ethoxyacetyloxy, Propoxyacetyloxy, Butoxyacetyloxy; Acylaminoacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminoacetyloxy, Propionylaminoacelyloxy, Butyryiaminoacetyloxy und ähnliche niedrige Alkylcarbonylaminoacetyloxygruppen; Phenylalkyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropyloxy, Phenylbutyloxy; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy; Phenylalkyloxymethoxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxymethoxy, Phenethyloxymethoxy, Phenylpropyloxymethoxy, Phenylbutyloxymethoxy.

R₄ kann z. B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy; Acyloxygruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy; Cycloalkoxygruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxy,Ethoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy,Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy; die Alkoxygruppen in den mit C1 -_h Alkoxygruppen substituierten Ethoxygruppen sind die gleichen, wie sie oben dargestellt wurden; Alkylcarbamoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Propylcarbamoyloxy, Butylcarbamoyloxy; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy.,

Die durch Y in Formel (I) dargestellten Säurereste sind pharmazeutisch annehmbare protonische Säurereste, z. B. Reste anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure, und Reste organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren, sowie Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren.

Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in welchen R₁, R₂, n, A und Y wie oben definiert sind, R, für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlen-Stoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy steht und R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Ethoxy, das mit C,._ft Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet.

Aus der obigen Klasse noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R, und R₂ wie oben definiert sind, R₁ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy steht, R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, A für — CONH — steht und η und Y wie oben definiert sind. Ebenfalls noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R, und R₂ wie oben definiert sind, R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis ό Kohlenstoffatomen oder Benzoyioxy steht, R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Ci-_b Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy bedeutet, A für — O— steht und η und Y wie oben definiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die Klasse von Verbindungen, in welchen R₁ und R₂ wie oben definiert sind, R₃ für Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy steht, R₄ für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy steht und A — CONH—bedeutet sowie η und Y wie oben definiert sind.

Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen haben antiallergische Aktivität und eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Allergiereaktion vom Typ I induziert werden. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. zur Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Arzneimittelallergie usw.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) ■§'

beschrieben; dazu stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, wie z. B.: ^J

Verfahren A

Eine Sulfidverbindung der Formel (II)

OCH₂CHCH₂R₄

in welcher R_h R₃, R₄, A und η wie oben definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel (III)

R₂Y (HD

in welcher R₂ und Y wie oben definiert sind, umgesetzt.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, und ist in etwa 0,5 bis etwa 72 Stunden beendet. Die Verbindung (III) wird in überschüssiger Menge in bezug auf die Sulfidverbindung (II), vorzugsweise in einer Menge (Mol) von etwa dem 1- bis etwa 4fachen der theoretischen Menge pro MoI Verbindung (II), verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole; Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfid und ähnliche polare Lösungsmittel; Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe; Ethylether, Propylether und ähnliche Ether; Aceton; Petrolether; Ethylacetat; Wasser. Die Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung verwendet. Die Reaktion kann nach Bedarf in einem versiegelten Behälter durchgeführt werden.
Von den als Ausgangsmaterial dienenden Sulfidverbindungen (II) können die Verbindungen der Formel (II-a)

OCH₂CHCH₂R₄'
R₁S(CH₂)-CONH—<ζ Λ. _R, (H-a)

in welcher R_t und η wie oben definiert sind, R₃' Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy bedeutet und R₄' für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Benzoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z. B. die Verbindung der Formel (IV-a)

R₁S(CH₂),, C O-hal (IV-a)

in welcher R, und η wie oben definiert sind und hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel (V-a)

OCH₂CHCH₂R₄'
H₂N -^~^> 1 , (V-a)

\ / K3

in welcher R₃' und R₄' wie oben definiert sind, umsetzt.
Von den Sulfidverbindungen (II) kann eine Verbindung der Formel (II-b)

OCH₂CHCH₂R₄"

R₁S(CH₂XO

in welcher R, und η wie oben definiert sind, R₃" für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, R₄" für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit C, -₆ Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel (IV-b)

R₁S(CH₂)^aI (IV-b)

in welcher R, und η wie oben definiert sind und hai für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel (V-b)

OCH₂CHCH₂R₄"

un ^ s£ I (V-b)

R₃"
in welcher R₃" und R₄" wie oben definiert sind, umgesetzt werden.

Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV-a) und Verbindung (V-a) und die Reaktion zwischen Verbindung (IV-b) und Verbindung (V-b) erfolgen beide vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnlichen Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder Allkalimetallcarbonat oder Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Triethylamin oder einem ähnlichen Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa O¹ bis etwa S 200⁰C. Die im folgenden gegebenen Bezugsbeispiele beschreiben im Einzelnen die Synthese der Sulfidverbindungen (II-a) und (Il-b).

Von den Sulfidverbindungen (II) kann eine Verbindung der Formel (II-c)

OCH₂CHCH₂R₄'" ίο

^_l (II-c)

in welcher R| und η wie oben definiert sind, R₃'" für Acylacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyl, Phenylalkyl mit 7 is bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyl steht und R₄'" Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel (IV-c)

OCH₂CHCH₂R₄'"

(IV-c)

in welcher R_h R₄'" und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

Rj'"-hal (V-C)

in welcher R₃'" wie oben definiert ist und hai für Halogen steht, in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnlichen Alkalimetall, Hydrid oder Hydroxid eines Alkalimetalls, Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin oder Triethylamin. Die Synthese der Sulfidverbindung (II-c) wird im folgenden noch näher veranschaulicht.

Verfahren B
Ein Sulfoniumhalogenid der Formel (VI)

OCH₂CHCH₂R₄

•Χ^θ (VI)

in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, A und η wie oben definiert sind und X für Halogen steht, wird mit einer Verbindung der Formel

ZY₁ (VII)

in welcher Z ein Silber- oder Alkalimetallatom ist und Y, ein von einem durch X dargestellten Halogen unterschiedlicher Säurerest ist, umgesetzt.

Dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion des Sulfoniumhalogenids (VI) (der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), in welcher Y ein Halogenwasserstoffsäurerest ist). Das Ausgangsmaterial, d. h. das Sulfoniumhalogenid (VI), wird nach dem Verfahren A hergestellt und kann zweckmäßig so, wie es in der Reaktionsmischung enthalten ist, ohne Isolierung verwendet werden. Selbstverständlich kann es auch nach Abtrennung von der Reaktionsmischung und Reinigung verwendet werden.

Geeignete Verbindungen (VII) sind z. B. Silber- oder Alkalimetallsalze von Säuren, die einen durch Y in Formel (I) dargestellten Säurerest ergeben können. Geeigneten Säuren sind z. B. Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure und die Reste organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäure, und Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren. Geeignete Alkalimetalle sind Natrium, Kalium, Lithium.

Die Salzc.ustauschreaktion dieses Verfahrens wird in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von gewöhn-

lieh etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, durchgeführt. Die bevorzugte Menge an Verbindung (VII) beträgt das etwa 1- bis 4fache der theoretischen Menge des Sulfoniumhalogenids (Vl). Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion des obigen Verfahrens A erwähnt wurden.

Verfahren C

Auch dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion und umfaßt die Umsetzung des Sulfoniumhalogenids (VI) mit einem Silberoxid und einer Verbindung der Formel (VIII)

HY₁ . (VIII)

= in welcher Y, wie oben definiert ist.

■ . Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Sulfoniumhalogenide (Vl) sind dieselben, wie sie bereits oben in

Verfahren B erwähnt wurden. Geeignete Verbindungen (VIII) sind frei von organischen oder anorganischen Säuren, die den durch Y in Formel (I) dargestellten Säurerest bilden können. Solche Verbindungen wurden fr bereits oben in Verfahren B angegeben.

Das Silberoxid wird in der Reaktion gewöhnlich in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhalogenid (Vl) verwendet. Die Menge der Verbindung (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise bei etwa Ibis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhalogenid (VI). Die Reaktion dieses Verfahrens erfolgt in 20 einem Lösungsmittel bei einer Temperatur gewöhnlich von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis ₍ etwa 100⁰C. Die in der Reaktion von Verfahren A geeigneten Lösungsmittel sind auch in dieser Reaktion geei-

r Obgleich die Reaktion dieses Verfahrens durchgeführt werden kann, indem man Sulfoniumhalogenid (VI),

Silberoxid und Verbindung (VIII) gleichzeitig in einen geeigneten Reaktor gibt, wird ein zweistufiges Verfahren ; ■ 25 bevorzugt, das die Reaktion des Sulfoniumhalogenids und Silberoxid zur Bildung eines Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) als Zwischenprodukt und die anschließende Einführung der Verbindung (VIII) in den Reaktor zur weiteren Reaktion mit dem Sulfoniumhydroxid umfaßt. Diese Reaktion wird durch die folgende Reaktionsglei-

: chung dargestellt:

^Rl OCH₂CHCH₂R₄

I Χ^θ + Ag₂O

R₂

(VI)

^Rl OCH₂CHCH₂R₄

^X£ . f~S£ I ·ΟΗ^Θ

(IX)

^Rl OCH₂CHCH₂R₄

1Λ.3

/

R₂

In den obigen Formeln sind R₁, R₂, R₃, R₄, n, A, Y, und X wie oben definiert.

Das in dieser Reaktion zu verwendende Silberoxid wird gewöhnlich in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhalogenid (VI) eingesetzt. Die Menge der Säure (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhydroxid (IX). In der Reaktion dieses Verfahrens sind dieselben Lösungsmittel verwendbar, die oben in Verfahren A angegeben wurden. Die Reaktion zwischen dem Sulfoniumhalogenid (VI) und dem Silberoxid und die Reaktion zwischen dem Sulfoniumhydroxid (IX) und der Verbindung (VIII) werden beide bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, durchgeführt.

Die durch Verfahren A bis C hergestellten, erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen können durch übliche Abtrennverfahren, wie Umkristallisation, Extraktion, Konzentration, Kolonnenchromatographie, isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben neben der oben genannten antiallergischen Aktivität eine immunoregulatorische Wirkung und eignen sich als eine aktive Komponente in Arzneimitteln.

Zur Verwendung als Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form pharmakologischer Zusammensetzungen mit verschiedenen Dosierungsformen, z. B. als orales Präparat, Injektionsmittel, rektales Suppositorium oder Inhalationsmittel, gemäß der beabsichtigten Therapie gegeben werden. Solche Präparate

können in bekannter Weise untsr Verwendung üblicher pharmakologisch annehmbarer, nicht-toxischer Träger oder Streckmittel formuliert werden. Zur Formulierung fester Präparate zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Dragees, Granule, Pulver und Kapseln können der erfindungsgemäßen Verbindung Streckmittel und, nach Bedarf, Binder, Mittel zum Desintegrieren, Schmiermittel oder Glasuren, Färbemittel, Korrigentien usw. zugefügt werden. Derartige Zusätze sind bekannt; geeignete Streckmittel sind z. B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Stärke, Calciumcarbonate Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Binder sind z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, Glucose, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Mittel zum Desintegrieren sind z. B. getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Glycerylmonostearat, Stärke und Lactose; Schmiermittel oder Glasuren sind z. B. gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, festes Polyethylenglykol; Korrigentien sind z. B. Sucrose, zerkleinerte Bitterorangenschale, Zitronensäure, Weinsäure. Zur Formulierung flüssiger Präparate zur oralen Verabreichung, z. B. Lösungen zur oralen Verabreichung, Sirupe usw., können der erfindungsgemäßen Verbindung übliche Korrigentien, Puffer, Stabilisatoren usw. zugefügt werden. Solche Präparate können in üblicher Weise formuliert werden. Geeignete Korrigentien wurden oben erwähnt Typische Puffer sind z. B. Natriumeitrat Stabilisatoren umfassen Tragacanth, Gummi arabicum, Gelatine. Die so hergestellten pharmakologischen Zusammensetzungen werden oral verabreicht. Parenterale Lösungen können in üblicher Weise unter Verwendung von dest Wasser als Träger für die Injektion formuliert werden, wobei der erfindungsgemäßen Verbindung übliche Zusätze, z. B. Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Puffer, Stabilisatoren, isotonische Mittel, Lokalanästhetika, zugegeben werden. Mittel zur Einstellung des pH-Wertes und Puffer sind z. B. Natriumsalze von Zitronen-, Essig- und Phosphonsäure. Stabilisatoren sind z. B. Natriumpyrosulfit (Antioxidationsmittel); EDTA, Thoglycolsäure, Thiomilchsäure. Geeignete Lakolanästhetika sind z. B. Procainhydrochlorid, Xylocainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid. Derartige Lösungen können subcutan, intramuskulär oder intravenös gegeben werden. Zur Herstellung von Rektalsuppositorien können der erfindungsgemäßen Verbindung übliche Streckmittel und, nach Bedarf, oberflächenaktive Mittel, zugefügt werden, worauf in üblicher Weise formuliert wird. Diese Suppositorien werden rektal verabreicht. Inhalationsmittel können in üblicherweise hergestellt werden, indem man z. B. der erfindungsgemäßen Verbindung ein übliches Treibmittel, wie Flongas (Fluorkohlenstoffe), und gegebenenfalls andere übliche Zusätze zufügt.

Die Menge an erfindungsgemäßer Verbindung, die in die obigen Präparate einverleibt werden soll, variiert mit den Symptomen des Patienten oder dem Typ des Präparates. Die Menge pro verabreichter Einheit beträgt vorzugsweise für orale Zwecke etwa 5 bis etwa 1000 mg, für parenterale Zwecke etwa 0,1 bis etwa 500 mg, für intrarektale Zwecke etwa 5 bis etwa 1000 mg und zur Inhalation etwa 1 bis etwa 500 mg. Die Tagesdosis für einen Erwachsenen, die mit den Symptomen variabel ist, beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5000 mg.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung veranschaulicht die folgenden Bezugsbeispiele die Herstellung der als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten SuI-fidverbindungen (II); weiterhin sind Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.

Bezugsbeispiel 1

Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethylmethylsulfid

2,00 g Triethylamin und 2,11 g 4-(3-Ethoxy-3-hydroxypropoxy)-anilin wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurde 1,25 g Methylmercaptoacetylchlorid unter Kühlung mit Eis zugegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt, konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie unter Verwendung einer 1 :5 Ethanol/Chloroform-Mischung gereinigt und ergab 2,85 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenyIcarbamoylmethylmethylsulfid in 95,3%iger Ausbeute.

NMR (DMSO-d₆, ö Wert, ppm)

1,15 (3H, CH₃CH₂O-), 2,19 (3H, CH₃S-),

I,— SCH₂-), 3,9—4,3[3Yi,—/~\—OCH₂CH- ),

3,33(2H₁-SCH₂-), 3,9—4,3 (3H, —^ >—OCH₂CH-),

6,89, 7,46

,8,30(1H₅CONH)

Bezugsbeispiel 2
Synthese von 2-I4-{3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbanioyl]-ethylmethylsuIfid

1,46 g Triethylamin und 1,5 2 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-anilin wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst Zur Lösung wurde unter Eiskühlung 1,10 g 3-Methylmercaptopropxonylchlorid zugefügt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt und dann konzentriert Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht nacheinander mit IN Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und konzentriert Zum Rückstand wurde Ether zugefügt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 1,52 g 2-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid in 67,4%iger Ausbeute; F. 79 bis 81°C.

Beispiel 1

Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat

(Verbindung 1)

2,99 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbarnoylmethylmethylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5,50 g Methyl-p-toluoisulfonat zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde Ether zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, wodurch man 4,75 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-pheny!carbamoylmethyldirnethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 1) in 97,7%iger Ausbeute erhielt; F. 139 bis 141°C.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien zur Bildung der in der folgenden Tabelle 1 aufgerührten Verbindungen 8, 12, 16, 27, 28, 32 und 34 wiederholt.

Beispiel 3

Synthese von 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat

(Verbindung 2)

7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 3,41 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyimethylsulfid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 h gerührt, Ether zugefügt, der unlösliche Feststoff abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert; so erhielt man 5,10 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfoniurn-p-toluolsulfonat (Verbindung 2) in 96,6%iger Ausbeute; F. 100 bis 105⁰C.

Beispiel 4

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt und lieferte die Verbindungen 5, 6, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 33, 73, 74 und 77 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 5

Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfoniurnjodid

(Verbindung 3)

2,85 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid wurden in 5 ml Dimethylformamid

gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Methyljodid zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt.

Zur Reaktionsmischung wurde Ether zugefügt, und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol/ Ether umkristallisiert und lieferte 4,05 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl)-ethyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 3) in 94,8%iger Ausbeute; F. 113 bis 115⁰C.

Beispiel 6

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 5 wiederholt und lieferte die Verbindungen 9, 13, 35, 37, 75 und 76 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 7

Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenyIcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-ioluolsulfonat

(Verbindung 4)

2,85 g 2-[4-{2₎3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsuIfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 5, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkuhle zugefügt Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert; der Rückstand wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether gereinigt und ergab 4,11 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoylj-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4) in 96,3%iger Ausbeute.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien zur Bildung der Verbindungen 10, 3ό und 38 der folgender. Tabelle 1 wiederholt.

Beispiel 9

Synthese von 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyIdimethylsulfonium-

p-toluolsulfonat (Verbindung 14)

4,83 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 2,31 g Silberoxid zugefügt und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und zum Filtrat wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von Acetonitril/Ether gereinigt: so erhielt man 5,10 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14) in 96,6%iger Ausbeute.

Beispiel 10

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-

ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 11)

4,69 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfoniurnjodid, hergestellt in Beispiel 6, wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 6,11 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxyj-phenylcarbamoyll-ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 11) in 96,2%iger Ausbeute; F. 117 bis 119°C.

Beispiel 11

Synthese von 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbarnoyl]-ethyIdimethyl-

sulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15)

5,28 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 9 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die sich abtrennenden Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und lieferten 6,50 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyIdimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15) in 93,5%iger Ausbeute; F. 106 bis 108⁰C.

Beispiel 12

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-

p-toluolsulfonat (Verbindung 7)

4,00 g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu einer Lösung aus 2,99 g 2-[4-(2-Hydroxy-S-methoxypropoxyi-phenylcarbamoyll-ethylmethylsulfid in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert; dann wurde zum Filtrat Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt, filtriert, das Filtrat konzentriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert: so erhielt man 4,71 g 2-[4-(2-Hydroxy-S-methoxypropoxyJ-phenylcarbarnoylJ-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 7) in 96,9%iger Ausbeute; F. 144 bis 146⁰C.

Beispiel 13

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 12 wiederholt und lieferte die Verbindungen 20, 23, JO, 31, 33 und 39 von Tabelle 1.

Beispiel 14

Synthese von 2-[3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethyisulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 24)

4,34 g 2-[3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid wurden in 10 ml

Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Propyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert und lieferte nach dem Verfahren von Beispiel 12

6,05 g 2-[3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsul fonat (Verbindung 24) in 93,4%iger Ausbeute.

Bezugsbeispiel 3 Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethylmethylsulfid

1,84 g 4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenol wurde in 0,40 g Natriumhydroxid und 10 ml 90%igem Methanol gelöst. Zur Lösung wurde 1,11g 2-MethyImercaptoacetylchlorid zugefügt und die Mischung 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Benzol/Petrolether umkristallisiert und lieferte 2,25 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]-ethylmethylsulfid in 87,2%iger Ausbeute; F. 59 bis 61°C.

Elementaranalyse für C|₂H|₈O₄S ber.: C 55,79; H 7,02%; gef.: C 55,61; H 7,18%.

Bezugsbeispiel 4 35

Synthese von 2-[4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenoxy]ethylmethylsulfid

2,40 g 4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenol wurden in 0,56 g Kaliumhydroxid und 10 ml 90%igem Ethanol gelöst. Zur Lösung wurde 1,55 g 2-Methylmercaptoethylbromid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert und lieferte 2,95 g 2-[4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenoxy]-ethyImethylsulfid in 93,9%iger Ausbeute; Kp 176-177⁰C (bei 1,3-2,7 mbar).

Beispiel 15

Synthese von 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniump-toluolsulfonat (Verbindung 40)

so 7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,58 g 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethylmethylsulfid und 5 ml Methylenchlorid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt; dann wurde Ether zugefügt, das ausgefallene ölige Produkt abgetrennt und mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte 4,01 g 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethyldirnethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90,l%iger Ausbeute.

Beispiel 16

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren zum Beispiel 15 wiederholt und lieferte die Verbindungen 42, 44, 48 und 54 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 17

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniump-toluolsulfonat (Verbindung 45)

6 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,72 g 2-[4-(2-l tydroxyO-methoxypropoxyJ-phenoxyl-cthylmcthylsulfid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, Ether zugefügt und der unlösliche !feststoff abgetrennt und aus Ethanol/Ethcr umkristallisicrt; so erhielt man 4,15 g 2-[4-(2-Ilydroxy-3-melhoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimelylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90,4%iger Ausbeute; F. 88 bis 91⁰C.

Beispiel 18

Das Verfahren von Beispiel 17 lieferte ferner die Verbindungen 46, 47, 49, 52, 55 und 56 der folgenden f;

Tabelle 1 in analoger Weise. f|

Beispiel 19 JfJ¹

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniurnjodid

(Verbindung 50)

5 g Methyljodid wurden zu 3,34 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethylmethylsulfid und 5 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, konzentriert und der Rückstand aus Ethanol/Ether umkristallisiert. So erhielt man 4,45 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethyisulfoniumjodid in 93,5%iger Ausbeute; F. 112 bis 112,8°C.

Beispiel 20

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 19 wiederholt und lieferte die in der folgenden Tabelle 1 genannte Verbindung 59.

Beispiel 21

Synthese von 3-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxy]-propyldimethyIsulfonium-

p-toluolsulfonat (Verbindung 60)

4,42 g 3-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxy]-propyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 20, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert und lieferte 4,48 g 3-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxy]-propyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 92,0%iger Ausbeute; F. 114 bis 116°C.

Beispiel 22

Synthese von 2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniump-toluolsulfonat (Verbindung 53)

5 g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu 3,42 g 2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy]-ethylmethylsulfid und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol/Isopropylether umkristallisiert und lieferte 4,81 g 2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90,9%iger Ausbeute; F. 123 bis 125°C.

Beispiel 23
Das Verfahren von Beispiel 22 lieferte ferner analog die Verbindungen 57 und 58 der folgenden Tabelle 1.

50 Beispiel 24

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsuIfoniump-toluolsulfonat (Verbindung 51)

4,76 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt wie in Beispiel 19, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. 2,32 g Silberoxid wurden zur Lösung zugefügt, und die Mischung wurde 30 min gerührt und filtriert; zum Filtrat wurden 3,44 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Acetonitril/Ether umkristallisiert und lieferte 4,65 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniurn-p-toluolsulfonat in 89,3%iger Ausbeute; F. 88 bis 90⁰C.

Beispiel 25

Synthese von 2-[2-(2,3-Dihydroxyprcpoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfonium-picrylsulfonat

(Verbindung 41)

4,45 g 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethyldimethylsulfoniurn-p-toluolsulfonat wurden in 2 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6,30 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und lieferten 5,10 g 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy]-ethy!dimethylsulfonium-picrylsulfonat in 90,l%iger Ausbeute; F. 124 bis 125⁰C.

Beispiel 26
Entsprechend Beispiel 25 wurde auch die in Tabelle 1 gezeigte Verbindung 43 hergestellt.

Beispiel 27

Synthese von S-ß-Ethoxy^-propionyloxypropoxyJ-phenoxyl-propylmethylpropylsulfonium-

p-toluolsulfonat (Verbindung 61)

3,56 g 3-f3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxy]-propylmethylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5 g Methyljodid und 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Dann wurde sie filtriert, zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoffund Aktivkohle zugefügt und die Mischung anschließend filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Acetonitril/Isopropylether gereinigt; so erhielt man 4,95 g 3-[3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxy]-propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat in 91,2%iger Ausbeute.

Bezugsbeispiel 5
Synthese von 2-[4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbarnoyl]-ethylmethylsulfid

3,13 g 2-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-carbamoyl]-ethylmethylsulfid und 0,87 g Pyridin wurden in 60 ml Benzol gelöst. Zur Lösung wurde 1,09 g Methoxyacetylchlorid unter Eiskühlung eingetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Kolonnenchromatographie unter Verwendung einer 2 :5-Mischung aus Aceton und Bcozoi gereinigt und lieferte 3,50 g 2-[4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid in 90,9%iger Ausbeute.

40 NMR (DMSO-d₆, ö Wert, ppm)

1,10 (3H, CH₃CH₂O-), 2,09 (3H, CH₃S-),

2,4-2,9 (4H, CH₃SCH₂Ch₂ CONH-),

3,37 (3H, CH₃O-), 3,47 (2H, CH₃CH₂O-),

3,62 2H,

4,09 2H,

5,1-5,4 IH,

6,88, 7,51

OCH₂CHCH₂- 4,06(2H₁CH₃OCH₂CO),

OCH₂CHCH₂-

H H

4H, CONH—<f

H H

9,85 (IH, CONH)

$1

Bezugsbeispiel 6
Synthese von 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylpropylsulfid

3,70 g 2-[2-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylpropylsulfid und 0,87 g Pyridin wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung wurde 1,71 g Phenoxacetylchlorid zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Kolonnenchromatographie unter Verwendung einer 5 : 3-Mischung aus Ether/Petrolether gereinigt und lieferte 4,80 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbarnoyl]-ethylpropylsulfid in 95,2%iger Ausbeute.

NMR (DMSO-d₆, δ Wert, ppm)

0,87 (3H, CH₁CH₂CH₂CH₂O-), 0,91 (3H₁CH₃CH₂CH₂S-), 1,0-1,7 (6H, CH₃CH₂CH₂S-, CH₃ CH₂CH₂ CH₂O-), 2,3-2,6 (2H, CH₃CH₂CH₂S-), 2,5-2,8 (4H₁SCH₂CH₂ CONH-), 3,2-3,6 (2H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-),

3,68

OCH₂CO- 5,3-5,6

5H, \/—Οχ=/ j

6,7-7,2, 7,9-8,1

H H

4H,— CONH

8,7(1H₁CONH)

Beispiel 28

Synthese von 2-[4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-pheny!carbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 62)

3,85 g 2-[4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu wurden 5,58 g Methyl-p-toluolsulfonat zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt Zur Reaktionsmischung wurde Isopropylether zugefügt und der unlösliche Feststoffabgetrennt. Dieser wurde mit Acetonitril/Ether gereinigt und lieferte 5,30 g 2-[4-(3-Ethoxy-2-methoxyacethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 62) in 92,7%iger Ausbeute.

15

Beispiel 29

Synthese von 2-[3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 72)

5,5 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 4,54 g 2-[3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylmethylsulfid zugefijgt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde Ether zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril/Ether umkristallisiert und lieferte 6,10 g 2-[3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyIdimethylsulfonium-ptoluolsulfonat in 95,2%iger Ausbeute; F. 74 bis 76⁰C.

Beispiel 30

Synthese von 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-

ethylbutylmethylsulfoniumjodid (Verbindung 63)

4,41 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylbutylsulfid wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 5,00 g Methyljodid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtem-

.| 20 peratur 24 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ether zugefügt und der unlösliche Feststoff abgetrennt. Dieser wurde mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte 5,20 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-

f| phenylcarbamoylj-ethylbutylmethylsulfoniumjodid (Verbindung 63) in 89,3%iger Ausbeute.

jl Beispiel 31

■⁽ Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 30 wiederholt und

lieferte die Verbindungen 65 und 71 von Tabelle 1.

Beispiel 32

'■ Synthese von 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldipropylsulfonium

ι p-toluolsulfonat (Verbindung 66)

35 5,10 g Propyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu 5,04 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylpropylsulfid und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefijgt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril/Isopropylether gereinigt und lieferte 6,80 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 66) in 94,7%iger Ausbeute.

Beispiel 33

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 32 wiederholt und lieferte die Verbindungen 67, 68, 69 und 70 von Tabelle 1.

Beispiel 34

Synthese von 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-

ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64)

5,82 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylbutylmethylsulfoniumjodid, hergestellt wie in Beispiel 30, wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Dazu wurden 2,31 g Silberoxid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und filtriert. Zum Filtrat wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Acetonitril/Isopropylether umkristallisert und lieferte 5,80 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]-ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64) in 92,5%iger Ausbeute.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Formeln der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen 1 bis 77 und die Tabelle 2 die Ausbeuten und Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR-Analyse (5 Wert, ppm) oder der Elementaranalyse. Die NMR-Werte wurden in DMSOd₆ unter Verwendung von TMS als inneren Standard bestimmt. In der Elementaranalyse bedeuten die Werte in Klammern die berechneten, diejenigen ohne Klammer die gefundenen Werte, jeweils in %.

Tabelle 1

Verb. Struktur Nr.

CH OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃

OH

V-SO₃ ^e

CH₃

SCH₂CONH-<f N-OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃

CH₃ OCOCH₃

CH₃

SCH₂CH₂CONH-^ V-OCH₂CHCH₂OH

Ι^θ OH

CH₃

CH₃ CH₃-

SCH₂CH₂CONH- -OCH₂CHCH₂OH OH

CH₃ SCH₂CH₂CONH-^

CH₃ SCH₂CH₂CONH

CH₃ CH₃^f^^SO₃ ^e V-OCH₂CHCH₃ OH

Fortsetzung

Verb. Struktur

CH₃

SCH₂CH₂CONH-/ %—OCH₂CHCH₂OCH₃ CH₃ OH

CH₃
8 SCH₂CH₂CONH^f V-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

CH₃ CH₃-

OH

-SO₃ ⁶

CH₃

9 ^SCH₂CH₂CONH-Hf V-OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂Ch₃

CH₃ OH

Ι^θ

CH₃ SCH₂CH₂CONH-

CH₃ CH₃-

-OCH₂CHCH₂OCh₂CH₂CH₃

OH

-SOj^s

CH₃ SCH₂CH₂CONH-

CH₃

NO₂

NO₂-<\~/— ^s°3^e NO₂

-OCh₂CHCH₂OCH₂CH₂CH₃

OH

CH₃

12 SCH₂CH₂CONH-^f V-OCH₂CHCH₂OCH(CHj)₂

CH₃

CH₃-/ ^-SO,«¹

OH

Forlsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃
13 SCH₂CH₂CONH-^ V-OCH₂CHCh₂O(CH₂^CH₃

CH₃

OH

CH₃

SCH₂CH₂CONH-

- O C H₂C H C H₂O(C Hj)₃C H₃ OH

C H₃

SO₃ ⁹

CH₃

SCH₂CH₂CONH-\/— OCH₂CHCH₂O(CH₂)JC¹Hj CH₃ OH

NO₂

CH₃

SCH₂CH₂CONH-<^ V-^OCH2^CHCH2°(CH₂)sCH₃ CH₃ OH

CH₃

SCH₂CH₂CONH-

CH₃

OCH₂CHCH₂O OH

CH₃-

CH₃

^SCH₂CH₂CONH-<f V-OCH₂CHCH₂O-^

OH

CH₃

-S0₃ ^e

Fortsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃

SCH₂CH₂CONH-^

CH₃ CH₃-<^~S— SO₃ ⁶ -OCH₂CHCH₂OCH₃ OCH₃

CH₃

^SCH₂CH₂CONH-< >— OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃ CH₃ OCH₂CH₃

CH₃-V^S-SO₃ ⁹

CH₃ SCH₂CH₂CONH

CH₃

CH₃-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃ OCOCH₃

CH₃ \e SCH₂CH₂CONH

CH₃ OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

CH₃-

-SO₃ ^e

CH₃

CH₃ CH₃-

SCH₂CH₂CONH

-SO₃ ⁶³ OCH₂CHCH₂OCh₂CH₃ OCOCH₃

CH3CH2CH2

S CH₃

SCH₂CH₂CONH

V-SO₃ ⁹ OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

Forlsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃

SCH₂CH₂CONH-Cf V-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

OCOCH₃

CH₃

27

28

SCH₂CH₂CONH-< >—OCH₂CHCH₂OCH₂CH3

OCOOCH₂CH₃

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

OCh₂CHCH₂OCH₂CH₃

OCOCH₂CH₂COOh

CH₃

S0₃ ^e

CH₃

29 SCH₂CH₂CONH-

CH₃

y \ OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂Ch₃ OCH₂CH₂CH₃

CH:

X X

SO₃ ⁹

30

CH₃ 0(CH₂^CH₃

21

Fortsetzung

Verb. Struktur Nr.

31 SCH₂CHjCONH-

CH₃ CH₃-

0 C H₂C H C H₂O(C Hj)₅C H₃ O(CHj)sCH₃

CH₃ CH₃-

SCH₂CH₂CONH-

-OCh₂CHCH₂OCOCH₃ ACOCH,

33 SCH₂CH₂CONH-<>— OCH₂CHCH₂OCOC(CH₃)j

OCOC(CH₃)j

34 SCHjCHjCONH-^^

-OCHjCHCH₂OCO-OCO-

CH₃CH₂

SCH₂CH₂CH₂CONH

OCH₂CHCH₂OCHjCH₃

OCOOCH₂CH₃

CH₃CH₂

SCH₂CH₂CH₂CONH

<f \—S0₃ ^e

OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃ OCOOCH₂CH₃

22

Fortsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃

S CH₃CH₂

CH₃ \β SCH₂CH₂CH₂CONh

CH₃CH₂ OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃

OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃ OCOCH₂CH₃

CH₃

Λ-SO₃ ^e OCOCH₃

CH₃ SCH₂CH₂O CH₃

CH₃

OCH₂CHCH₂OH

OH -SO₃ ⁶

CH₃ \

SCH₂CH₂O-< CH₃

OCH₂CHCH₂OH NO₂ OH

NO

NO₂ 23

Fortsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃ SCH₂CH₂O

CH₃

OCH₂CHCH₂OH OH

CH₃

-S0₃ ^e

CH₃ SCH₂CH₂O

CH₃

NO;

NO₂

SO₃ ^e NO₂ OCH₂CHCH₂OH

OH

CH₃ SCH₂CH₂O-

CH₃ -OCH₂CHCH₂OH

OH

CH₃ SC H₂C H₂O-

CH₃

CH₃ ■" V-OCH₂CHCH₂OCH₃ OH

46 SCH₂CH₂O-<f V-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

CH₃ OH

CH₃ SCH₂CH₂O-

CH₃

CH₃ -OCH₂CHCH₂OCh₂CH₂CH₃ OH

24

Fortsetzung

Verb. Struktur

Nr.

50

53 OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂OCh₂CH₃ OH

CH₃-<>— SOj®

OCH₂CHCH₂OCH₂ OH

CH

SO₃ ⁹

CH₃

SCH₂CH₂O-

J^e -OCH₂CHCH₂O-OH

OCH₂CHCH₂O-OH

OCH₂CHCH₂OCHjCH₃ AcH.CH,

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₂CH₃

OCH₂CH₂CH₃

25

Fortsetzung

Verb. Struktur Nr.

CH₃

^SSCH₂CH₂O^ ^OCH₂CHCH₂OCONh₂

CH₃ OH

CH,-^~~V- ^S°3^e

CH₃

^NSCH₂CH₂O-<f V-OCH₂CHCH₂OCOCh₃ CH₃ CH,

OCOCH₃

CH₃

CH₃ CH₃

SCH₂CH₂O

CH₃

SCH₂CH₂O-<f V-OCH₂CHCH₃

CH₃ OH

CHj-^^V- SO₃ ⁹

CH₃

SCH₂CH₂CH₂O-^f \—OCH₂CHCH₂OCH₂CH₃ CH₃ OH

26

Fortsetzung

Verb. Struktur
Nr.

CH₃

SCH₂CH₂CH₂O-^ >—OCH₂CHCH₂OCh₃CH₃

OH

CH₃CH₂CH₂

SCH₂CH₂CH₂O-^ ^ CH₃

CH₃

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃ OCOCH₂CH₃

CH₃

62 SCH₂CH₂CONH--/ V-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

OCOCH₂OCH₃

CH₃

63 SCH₂CH₂CONH^f ^;

CH₃CH₂CH₂CH₂ OCH₂CHCH₂OCH₃

OCOCH₂NHCOCh₃

CH₃

^SS C H₂C H₂C ON H —/~~\

CH3CH2CH2CH2

CH₃-

OCH₂CHCH₂OCH₃

OCOCh₂NHCOCH₃

CH3CH2CH2

SCH₂CH₂CONH OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₂CH₂CH₃

OCOCH₂O

Ιθ

Fortsetzung

Verb. Struktur

CH,C„,C<

SCH₂CH₂CONH OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₂CH₂CH₃

OCOCH₂O-^ V

SCH₂CH₂Ch₂CONH

OCH₂CHCH₂OCOOCh₂-

OCOOCH₂

CH₃

68 SCH₂CH₂CONH-< >-OCH₂CHCH₂OCOOCH₂CH(CH₃)_ι

CH₃CH₂ ÖCOOCH₂CH(CH₃)j

CH₃CH₂

CH₃-

SCH₂CH₂CH₂CONH-

-OCH₂CHCh₂OCONH-OCOCHCH₃ OH

CH₃CH₂
70 SCH₂CH₂CH₂CONh-<f>

CH₃CH₂ CH₃-

OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃

Verb. Struktur Nr.

CH,

71 SCH₂Ch₂CH₂CONH

CH₃CH₂CH₂CH₂

OCH₂CHCH₂O

OCH₂OCH₂

CH₃-

SCH₂CH₂CONH

OCH₂CHCH₂OCONHCH₂CH₂Ch₃ OCOCH₂COCH₃

73 SCH₂CH₂CONH-^ \-OCH₂CHCH₂OCOCH₃

CH₃ OC₂H₅

CH₃-<>—S0₃ ^e

74 SCH₂CH₂CONH-< >-OCH₂CHCH₂OH

CH₃ OC₂H₅

CH₃CH₂CH₂CH₂

CH₃

SCH₂CH₂CH₂CONH

OCH₂CHCH₂O OH

76 (CH₁₁CH₂CH₂)ZSCh₂CH₂CONH-/

OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂Ch₂CH₃ OH

29

Fortsetzung

Verb. Struktur

(CHjC^CH^SCHjCHjCONH

OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂Ch₂CH₃
OH

Tabelle 2 Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

139-141 97.7

100-105 96.6

113-115 94.8

96.3

für C₂₂H₃₁NO₇S₂

C H

(54.41) (6.43)

54.31 6.40

für C₂₄H₃₃NO₈S₂

C H

(54.63) (6.30)

54.35 6.25

für Ci₄H₂₂NO₄SI

(39.35) 39.31

6-90, 7.50

1.12, 7.53

10.15 (IH, CONH)

30

Fortsetzung

Verb. I·'. Ausbeute Elenientaramilysc oder NMR

Nr. (⁰C:) (%)

90.7

2.28 (3H₁CH

2.93

6.88, 7.50

7.10, 7.50

10.11(1H₁CONH)

91.5 1.14

3H₁CH₃CH-

OH

2.28 (3H, CH₃-< >—SO₃

■)

2.93

CH₃

6H, S—

CH₃

6.90, 7.45

H H

O —

H H

7.10, 7.49

H H

4H, CH

10.11 (IH₅CONH)

144-146	96.9	fur C₂₂H₃₁NO₇S₂	H
		C	(6.43)
		(54.41)	6.39
		54.30

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

8 70-73 91.3 10

für C₂JH₁₃NO₇S₂

C H

(55.29) (6.66)

55.10 6.61

90.6 0.85(3H₁CH₃CH₂CH₂O-),

CH₃

2.98 6H, S— CH₃

3.3-3.7 |2H, SCH₂-

91.5

3.7-4.1 |3H, -V^r~\-OCH₂CH—j

6.90, 7.50

Ο —

H H

10.09 (IH, CONH)

0.85 (3H, CH₃CH₂CH₂O-), 2.28

2.93

3.7-4.1 |3Η,-<>—OCH₂CH-

6.89, 7.50

H H

4H,

• V-O-

H H

32

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

117-119 96.2

12

7.12, 7.51

H H

4H,

SO₃

H H

10.15 (IH, CONH)

fur C₂₃H₃₀N₄O₁₃S₂

(43.53) 43.46

(4.76)
4.64

90.5 1.07(6H,(CH₃)jCHO—),

2.28 L3H,

, CH₃^^>— SO₃J

2.93

CH₃

6H, S— CH₃

3.7-4.4 3H,

-OCH₂CH-

6.89, 7.50

H H

4H,

O —

H H

7.11,7.50

H H

4H, CH₃

SO₃

H H

10.14(1H₁CONH)

(8.83) 9.10

Fortsetzung V_er-_D p. Ausbeute Elemenlaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

91.1 0.86 (3H, CH₃(CHJ₃O-),

CH₃

2.96 16H, S— CH₃

3.3-3.7 12H, SCH₂-

96.6

H H

6.90,7.49 4H,—\\— O —

H H

10.09 (IH, CONH)

0.86 (3H, CH₃(CHj)₃O-),

2.28 (3H, CH₃-< >-SO₃ ]

2.93

3.3-3.7 12H, SCH₂-

7.11,7.50

10.14 (IH, CONH)

34

Fortsetzung

Verb.· F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

15 106-108 93.5

ffir C₂₄H₃₂N₄O₁₃S₂ · C₂H₅OH

C H

(44.95) (5.51)

44.77 5.43

(8.06) 8.22

90.1

0.84 (3H, CH₃(CH₂)JO-) .29 (3H, CH₃-<r>— SO

2.29 (3H, CH₃

■)

2.93

CH₃ 6H, S—

CH₃

3.7-4.2 3H,

-OCH₂CH-

6.88, 7.50

4H,

7.12,7.50

H H

O —

H H

4H, CH₃

H H

10.14 (IH, CONH)

90.7 1.0-2.0

HHHH

1OH, —

HHHH

2.29(3H₁CH₃^f V-SO₃

( CH₃

6H, S —

I CH₃ ) 3.7-4.2 3H,—<f

35

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

6.89, 7.50

7.11,7.50

10.59 (IH, CONH)

132-133	91.3	für C₂₇H₃₃NO₇S₂	H (6.07) 6.15
		C (59.21) 58.93
85-90	90.8	für C₂₃H₃₃NO₇S₂	H (6.66) 6.51
		C (55.29) 55.15
107-108	91.5	fur C₂₅H₃₇NO₇S₂	H (7.07) 7.18
		C (56.90) 56.99

91.0 1.10(3H₁CH₃CH₂O-),

2.04 (3H, CH₃CO),

2.94

6.60-7.26

7.09, 7.50

9.21 (IH₁CONH)

36

Fortsetzung

Verb. F-". Ausbeute Elemenlaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

92.2 1.10(3H₁-OCH₂CH₃),

2.28 (3H, CH₃

92.1

SO

2.92

CH₃

6H, S— CH₃

6.70-8.10

9H,—CO

—O

V_H H

7.10, 7.50

H H

4H, CH₃

H H

9.24(1H₁-CONH-)

1.09(3H₁CH₃CH₂O-), 2.04 (3H, CH₃CO),

2.28 Γ3Η, CH₃

SO₃J

2.92

CH₃ 6H, S—

. CH₃

6.94-7.17

H H

7.09, 7.50

H H

4H, CH₃

H H

10.24 (IH, CONH)

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

24

93.4

0.92 3H,

0.92 I 3H, SCH₂CH₂CH₃

1.14(3H₁-OCH₂CH₃)

2.28 (3H, CH₃ \

2.95 |3H, S-CH₃

7.6-6.9

9H, — COO-<> -NH

7.10, 7.49

H H \

4H, CH

25 87-91 93.0 26 90-92 91.0 27 116-120 95.1

10.0(1H₅CONH)	H (6.51) 6.61
für C₂₅H₃₅NO₈S₂ C (55.43) 55.23	H (6.52) 6.65
für C₂₆H₃₇NO₉S₂ C (54.62) 54.43	H (6.18) c on W.Z.U
für C₃₀H₃₇NO₈S₂ C (59.68) 59.52

Fortsetzung

Verb. |·. Nr. (⁰C)

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

94.2 (1.09 3H₁-OCH₂CH₃)

2.29/3H₁CH₃-

2.4-2.7 (4H,—OCOCH₂CH₂COOH),

2.93

4.07

92.1

6.88, 7.51

7.12, 7.51

Ά ^Η

0.85 (3H₅ CH₃CH₂CH₂O-), 2.28 (3H₅ CH₃

2.92

3
3.95 I 3H₅

6.89, 7.50

7.12, 7.50

10.14(1H₅CONH)

39

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

30

32 33 34

109-111 92.5	fur C₂₉H₄₅NO₇S₂
	C (59.66) 59.92
90-93 90.6	für C₃₃H₅₃NO₇S₂
	C (61.94) 61.80
94-95 90.5	für C₂₅H₃₃NO₉S₂
	C (53.17) 53.32
149-150 93.1	für C₃1H₄NO₉S₂
	C (58.19) 58.10
135-138 90.3	für C₃₅H₃₇NO₉S₂
	C (61.84) 61.68

(7.77)
8.00

(8.35)
8.40

(6.07)
6.10

(7.09)
7.01

(5.49)
5.52

(2.40) 2.45

(2.19) 2.40

(2.48) 2.53

(2.19) 2.03

(2.06) 2.10

35

92.6 1.11 (3H, OCH₂CH₃),

1.22(3H₁COOCH₂CH₃),

1.38

6H,

CH₃CH₂ \

CH₃CH₂

5.151 IH, -OCH₂CHCH₂O- ] O

6.7-7.2, 7.6-8.0

«.97 (IH, CONH)

O H

Fortsetzung

Verb. Ι·". Ausbeute Elemenlaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

91.8 1.09, 1.11 (3H,—OCH₂CH₃),

1.21 (3H, —COOCH₂CHj),

1.35

6H,

CH₃CH₂

S—

CH₃CH₂
1.8-2.2 I 2H, SCH₂CH₂CH₂-

, CH₃-V~V-SO₃)

2.60 2H, SCH₂CH₂CH₂-

3.67 /2H, OCH₂CHCH₂OCh

I ι

5.14/lH, —OCH₂CHCH₂O-N

V r J

6.8-7.2, 7.6-8.0

H H

0 H

7.10, 7.49

H H

4H, CH₃

H H

8.97 (IH,-CONH-)

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

93.3 1.03(3H₅-COCHjCHj), UO (3H,— OCHjCHj),

1.36

2.92

3H,

CH₃CH₂

S—

3H, S— I CH₃

.079 Γ2Η, —/~~\—OCHi-J

4.079 5.21(IH₁OCHjCH-

OCOCHjCHjj

H H

6.5-6.7, 7.0-7.4

10.01 (IH, CONH)

92.8 1.03 (3H,—COCHjCH₃),

1.10 (3H,—OCH₂CHj),

1.33 3H, SCH₂CH₃

1.8-2.2 I 2H, SCHjCH₂

4.07

5.206 /lH,—OCH₂CHCH₂O->

: HCH₂O-\

42

Fortsetzung

Verb. Ι·. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. CC) (%)

6.5-6.7, 7.0-7.4

H H

4H,

7.Π,7.50

4H, CH₃

O Ο —

H H ]

H H

10.05(1H₁CONH)

91.4

1.09(3H₅CH₃CH₂-), 2.03(3Η, CH₃CO),

2.28 ΠΗ, CH₃^^~V-SO₃ J

2.89

CH₃

6Η, S—
CH₃

3.1-3.5 ZH, SCH₂

.07 J2H, ^^^X-OCHz—) V N=/ /

5.0-5.2 |1H,—<f V-OCH₂CH-

IV

6.88, 7.50

H H

4H,

O —

H H

9.92(1H₁CONH)

i m

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elemen.aranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

90.1 2.28

3.05

3.3-4.2

4H, -<>— OCH₂CHCH₂-

3.79 12H, SCH₂CH₂-4.43 I 2H, SCH₂CH₂—

6.7-7.2

H H

4H,—O

— O H

7.10, 7.50

H H

4H, CH₃-<f V-SO₃

H H

124-125 90.1

für Ci«H₂,N,O|.,S₂

C H

(40.35) (4.10)

40.38 4.10

44

Fortsetzung

Verb. I·'. Ausheule lilemenUiranalysc oder NMR

42

91.5 2.28 3H, CH₃

2.98

CH₃

6H, S — CH₃

3.6-4.2

9H, SCH₂CH₂O^f ^

OCH₂CHCH₂

6.4-6.8

3H,—0-~/~~\-H

7.0-7.4

IH,-O

7.11,7.48

4H, CH₃

137-138 91.2

Tür CgH₂₃N₃O₁₃S₂

C H

(40.35) (4.10)

40.15 4.16

iu. in nn c

IU 11/ J\J.J

fur C₂₀H₂₈CS,

(54.04)
54.25

(6.35) 6.31

88-91 90.4

fur C₂₁H₃₀O-S₂

(55.00) 54.85

(6.59) 6.37

45

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elemeniaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

105-107 91.7

105-106 93.1

für C₃₃ H₃,0₇S,

(55.91)

55.75

für C₂₃H₃₄O₇S₂ C

(56.77) 56.50

90.2 1.08 (3H, CH₃CH₂O-),

2.28 p, CH₃

2.98

3.76

3.8-4.0 nH,—/~~S—OCH₂CH-j

6.91

4H, —O

7.11,7.49

4H, CH₃

85-90 92.2

112-112.8 93.5

88-90 89.3

für C₂₅H₃₆O₈S₂ C (56.80) 56.55	H (6.86) 6.92
für C_nH₂₅O₄SI C (47.91) 47.75	H (5.29) 5.23
für C₂₁₁H₁₃O₇S₂ C (59.98) 59.98	H (6.20) 6.24

46

Fortsetzung

Verb. F.
Nr. (^CC)

Ausbeute Elementaranülyse oder NMR

126-128 91.5

für C₂₄H₃₆O₇S₂

(57.58) 57.45

(7.25) 7.12

123-125 90.9

134-136 91.2

Tür C₂₆H₄₀O₇S₂

(59.06) 58.91

Tür C₂1Η J₉NO₈S₂

(51.73) 51.88

(7.63) 7.75

(5.99) 5.95

(2.87) 2.96

88-89 91.5

108-110 92.3

118-119 90.6

Tür C₂₄H₃₂O₉S,

(54.53) 54.48

für C₁₄H₃₆O₇S₂

(62.56) 62.28

für C₂₀H₂₈O₆S₂

(56.05) 56.23

(6.10) 6.02

(5.56) 5.47

(6.59) 6.39

114-115 91.2

für C₂₀H₂₈O₆S₂ ■ 1/2 H₂O

C H

(54.90) (6.68)

54.91 6.68

90.4 1.11 (3H₁-OCH₂CH₃),

2.0-2.3 (2H₅-CH₂CH₂CH₂O),

2.938

4.098 (2H, — O—<f V-OCH

CH₂CH₂O-J

5.04 IH, -CH₂CHCH₂-

6.89

Fortsetzung Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

60 114-116 92.0

91.2 für C_2-)H₃₄O₇S₃

C H

(56.77) (7.04)

56.89 6.91

1.16 I 3H, SCH₂CH₂CH₃

1.13, 1.09(6H₁-OCH₂CH₃, -COCH₂CH₃),

2.12 I 2H, SCH₂CH₂CH₂-I

3.4-4.3 f 8H, -OCH₂CHCHjOCH₂CH₃ ] OCOCH₂CH₃

\ 3.55 2H, SCH₂CH₂CH₂-

4.40 j 2H, SCH₂CH₂CH₂-

5.30 IH₅-OCH₂

6.3-7.3

7.10, 7.50

4H,— O—<f Λ—Η

48

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeule Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

92.7 1.09 (3H, CH₃CH₂O-),

2.2S(3H,

^-V-SO₃ J =/ J

CH₃

2.93 6H, S— CH₃

2.7-3.1 2H, SCHjCHj—

3.30 (3H, CH₃OCHjCO-), 4.06 (2H, CH₃OCHjCO-),

4.09 2H,—<f

5.1-5.4 IH,

OCHjCHCHj—

6.91,7.50

H H

4H,—CONH-^f>—O —

7.11,7.50

4H, CH₃

H H

10.15(1H₇CONH)

49

Fortsetzung Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. CC) (%)

89.3 0.94 ^3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-S-J

1.86 (3H, CH₃CO),

2.8-3.11 2H, SCH₂CH₂-1

2.99

CH₃ 3H, S—

3.29 (3H, CH₃O-),

3.85(2H, CH₃CONHCH₂CO-),

4.08

2H,

OCH₂CHCH₂-

5.0-5.3

IH,

OCH₂CHCH₂-

6.5-6.8, 7.0-7.4

8.32 (IH, CH₃CONH),

10.22

IH, SCH₂CH₂CONH-

Fortsetzung

Verb. K Ausbeute ltlcmentaranalysc oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

92.5 0.92 ^3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-S-J 1.86 (3H, CHjCO), 2.29 Ah, CH₃-y~~^

f \

2.8-3.1 2H, SCH₂CH₂-

-t.95

CHj

3H, S—

J.28 (3H, CH₃O-), i.85 (2H, CH₃CONHCH₂CO-),

4.08

2H,

OCH₂CHCH₂-

$.0-5.3

IH,

OCH₂CHCH₂-

♦.5-6.8, 7.0-7.4

4H,

— CONH

O —

».12, 7.52

H H

4H, CH₃

SO₃

H H

1.35 (IH, CH3CONH),

10.29

IH, SCH₂CH₂CONH

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

90.2 0.93 (3H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-),

1.11

6H,

CH₃CH₂CH₂ \

S—

CH₃CH₂CH₂ 3.02 2H, SCH₂CH₂-

4.0-4.3 j 2H,

OCH₂CHCH₂-

4.82 (2H,<^~\— OCH₂CO-j

1.3-5.6

IH,

OCH₂CHCH₂-

•.7-7.4

,<^~\— Ο—λ

i.7-7.2, 7.7-7.9

4H₅CONH

O H

♦.10 (IH, CONH)

52

Fortsetzung

Verb. I·'. Ausheule lilementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

94.7 0.93(3H₅CH₃CH₂CH₂CH₂O-),

1.11

2.28

6H,

CH3CH2CH2

s—

V-so

■)

2.96 j 2H, SCH₂CH₂-

4.1-4.3

2H,

OCH₂CHCH₂-

4.81

fm, "\~V- 0£H₂C 0—J

5.2-5.6

IH,

OCH₂CHCH₂-

5.7-7.4 Ah, \~/— 0 — J

6.7-7.2, 7.7-7.9

H H

7.11,7.48

4H, CONH

— 0 H

H H \

4H, CH₃

y x

SO₃

H H

9.15(1H₅CONH)

53

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

90.6 1

.00(3H₁C₂₁CH₁CH₁V)

2.20 ί3Η,

2.90 CH₃

3.60

2H,

/ A₁

OCH₂CHCH₂-

5.20

7.00, 7.30 4H, CH₃

OCH₂CHCH₂-H H

SO₃

H H

7.0-7.6

H )

4H, CONH

H O —

7.40 ocoocH,—<f ^>—h;

Fortsetzung

Verb. I·'. Ausheule Hlcmcnturanulysc oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

91.0 0.88 (12H, 2((CHj)₂CH-)),

1.30 \^3H, CH₃CH₂-S-;¹ 2.30 (3H, CH₃-\\— ^s°3 J

2.90

3.8

5.20

CH₃

3H, \_

2H,—<f>— OCH₂CHCH₂-

6.80, 7.40

H H \

7.20, 7.40 4H, CH₃^/^\— SO₃

H H

9.80 (IH, CONH)

55

Fortsetzung Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

92.2 1.24(3H₁CH₃CHCO-

\ OH

1.35

2H, SCH₂CH₂CH₂-

».92 ilH,- CONH

Fortsetzung

Verb. F. Anbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

91.6 1.0-1.5

9H,

CH₃CH₂ \

CH₃CH₂ S— CH₃CH₂O-

2.28 (3H, CH₃-^~~S—SO₃ J 2.4-2.7 |2H, SCH₂CH₂CH₂-

3.1-4.2

CH₃CH₂

CH₃CH₂ SCH₂CH₂CH₂-

OCH₂CHCH₂-

CH₃CH₂O-)

6.5-7.6

HH HH

13H, CONH Η -OCH₂

H Ο —

H H

57

Fortsetzung Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

92.0 0.92

1.92 J3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-S-J .2-1.8 \4H, CH ₃CH₂CH₂ CH₂-S-)

f \

2.0 2H, SCH₂CH₂CH₂-

2.88 I 2H, SCH₂CH₂CH₂-

2.90

3H,

3.1-3.6

3.7-5.0

4H, CH₃CH₂CH₂CH₂

9H,

SCH₂CH₂CH₂-

OCH₂CHCH ₂-OCH₂OCH₂-

6.7-8.0

58

Fortsetzung

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

72 74-76 95.2 73 0.81 (3H, CH₃CH₂CH₂NH-), 2.20 (3H,

2.90

CH₃

6H, S— I CH₃

3.30 (3H, CH₃COCH₂CO-),

3.50

2H,

OCH₂CHCH,-

5.20

IH,

6.5-7.5

OCH₂CHCH₂-

H H

4H, CONH

7.20,7.40

4H, CH₃

H O —

H H

SO₃

H H

10.20

112-114 92.0	fur C₂₅H₃₅NO₈S₂	H
	C	(6.51)
	(55.43)	6.84
	55.21

2H,— CONH^f S -CONHCH₂CH₂CHj

(2.59) 2.36

59

Fortsetzung Verb. F. Ausbeute Elemeniaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) (%)

90.4 1.10 (3H, CH₃CH₂O-),

2.28 (3H, CH₃-<fV- SO

ν — ■)

2.93 (6H, (CH₃)SS-X 2.8-3.11 2H, SCH₂CH₂-*-

3.4-3.7 Γ3Η,

4H,—

6.90-7.50

7.12,7.51

H H

4H, CH₃

H H

10.14 (IH, CONH) 90.0 0.92 ( 3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-

3.92 \3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-S-) 2.59

\ 2H, SCH₂CH₂CH₂-

2.93 I 3H, S— CH₃ }

3.9-4.4

_/— H,^ >—OCH₂CHCH₂ -

9H, — O--<f \—H —CONH-^f \—H

6.7-8.0

9.15(1H, CONH)

60

Fortsetzung]

76

Verb. K Ausbeute Elcmcntaranalyse oder NMR

Nr. (⁰C) {%)

90.2

90.6 0.87 (3H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-), 1.03 (6H, (CH₃CH₂CH₂)2S—),

3.09

2H, SCH₂CH₂-

3.8-4.2 3H,

OCH₂CH-

6.7-7.2, 7.8-8.1

4H₅-CONH

— O

9.32(1H₁CONH)

0.92 (3H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-), 1.00 (6H, (CH₃CH₂CH₂J₂S-),

2.28 HH, CH₃

3.10 I 2H, SCH₂CH₂-3.8-4.2

6.7-7.2, 7.8-8.1

7.11,7.52

9.37 (IH, CONH)

Im folgenden werden Beispiele pharmakologischer Zusammensetzungen angegeben, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt wurden.

Präparat 1: Tabletten

Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (300 mg pro Tablette) hergestellt:

Verbindung 20 100 mg

Lactose 47 mg

Maisstärke 50 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Hydroxypropylcellulose 15 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Ethyl-cellulose 30 mg

Fettsäureglycerid 2 mg

Titandioxid 2 mg

insgesamt 300 mg

Präparat 2: Granulat

Es wurde ein granuläres Präparat der folgenden Zusammensetzung (1000 mg pro Umhüllung) hergestellt:

Verbindung 19 200 mg

Mannit 540 mg

Maisstärke 100 mg

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talkum 10 mg

insgesamt 1000 mg

Präparat 3: Teilchen Es wurde ein fein zerteiltes Präparat der folgenden Zusammensetzung (1000 mg pro Umhüllung) hergestellt:

Verbindung 7 200 mg

Mannit 520 mg

Maisstärke 100 mg

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 70 mg

Talkum 10 mg

insgesamt 1000 mg

Präparat 4: Kapseln

Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung (250 mg pro Kapsel) hergestellt:

Verbindung 25 100 mg

Lactose 50 mg

Maisstärke 47 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

insgesamt 250 mg

Präparat 5: Sirup Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 8 1 g

gereinigter weißeT Zucker 60 g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Geschmacksmittel angemessene Menge

Färbemittel angemessene Menge

gereinigtes Wasser angemessene Menge

insgesamt 100 ml

62

Präparat 6: Injektionslösung Hs wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung (2 ml pro Ampulle) hergestellt:

Verbindung 4 100 mg

dest. Wasser zur Injektion angemessene Menge

insgesamt 2 ml

Präparat 7: Suppositorien

Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1500 mg pro Stück):

Verbindung 32 100 mg

Fettsäureglycerid »Witepsol W-35«® der Dynamit Nobel AG 1400 mg

insgesamt 1500 mg

Präparat 8: Inhalationsmittel

Es wurden 10 g Inhalationsmittel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 10 100 mg

Sorbitanmonooleat 10 mg

Flon 12 9890 mg

insgesamt 10 mg

Präparat 9: Tabletten Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt (300 mg pro Tablette):

Verbindung 45 100 mg

Lactose

Maisstärke

kristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat

Ethylcellulose

Fettsäureglycerid

Titandioxid

insgesamt 300 mg

Präparat 10: Granulat Es wurde ein granuläres Präparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1000 mg pro Umhüllung):

Verbindung 44 200 mg

Mannit 540 mg

Maisstärke 100 mg

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talkum 10 mg

insgesamt 1000 mg

Präparat 11: Teilchen

t Es wurde ein fein zerteiltes Präparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1000 mg pro Umhüllung):

Verbindung 51 200 mg

Mannit 520 mg

Maisstärke 100 mg

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 70 mg

Talkum 10 mg

insgesamt 1000 mg

63

100	mg
47	mg
50	mg
50	mg
15	mg
2	mg
2	mg
30	mg
2	mg
2	mg

	30	Verbindung 48
		dest. Wasser zur Injektion
*i ■* i		insgesamt

Präparat 12: Kapseln Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt (250 mg pro Kapsel):

Verbindung 46 100 mg

Lactose 50 mg

Maisstärke 47 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

insgesamt 250 mg

Präparat 13: Sirup is Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 42 1 g

gereinigter weißer Zucker ■ 60 g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Geschmacksmittel angemessene Menge

Färbemittel angemessene Menge

gereinigtes Wasser angemessene Menge

insgesamt 100 ml

25

Präparat 14: Injektionslösung Es wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (2 ml pro Ampulle):

100 mg angemessene Menge

2 ml Präparat 15: Suppositorien

35

Verbindung 47 100 mg

Fettsäureglycerid »Witepsol W-35«® der Firma Dynamit Nobel 1400 mg

insgesamt 1500 mg

Präparat 16: Inhalationsmittel Es wurden 10 g Inhalationsmittel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

45

Verbindung 60 100 mg

Sorbitanmonooleat 10 mg

Flon 12 9890 mg

insgesamt 10 g

50

Die eriindungsgemäßen Verbindungen wurden auf pharmakologische Akiivität und akute Toxizitäi getestet, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:

(1) Wirkung auf die passive kutane Anaphylaxe (PCA)

55

Nach dem Verfahren von Tada et al. (J. of Immun. 106,1002 [1971]) wurde ein homocytotroper Antikörper für diesen Test hergestellt, indem eine Wistar-Ratte mit DNP-As (einem Produkt, hergestellt durch Kuppeln der Dinitrophenylgruppe an den Extrakt von Ascaris suum) und mit Pertussis-Vaccine immunisiert wurde. Ein den homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wurde an 4 Punkten des rasierten Rückens von männlichen Wistar-Ratten von 1280 bis 200 g Gewicht intrakutan injiziert. 48 h nach der Injektion wurde eine physiologische Kochsalzlösung gegeben, die 2,0 mg DNP-As und 2,5 mg Evans Blue zum Induzieren des Ansprechens enthielt, und die Ratten wurden in 30 min bis zum Tod ausbluten gelassen. Die Menge der Farbstoffeflusion wurde nach dem Verfahren von Katayama et al. (Microbiology and Immunolgy 22,89 [1978]) gemessen und die gemessenen Werte als Index für PCA verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden den Ratten 1 h vor der Antigenreizung verabreicht. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.

64

1	I	Tabelle	;3	(2)	34 08	708	PCA Inhibierung	I	Tabelle 4	65	LD₅₀ (mg/kg)	\	5	ύ	20	—
j	Verb.		Es wurden männliche ddy-Mäuse von etwa			(%)	I	Verb. Nr.		1040			i
	Nr.		Dosis		I	4	359			i
			(mg/kg)	48,8	I	7	254
	4			57,0		8	171
	7		50	57,0		10	93,6	10	25
	8		100	47,0		17	112,5
	10		20	47,0		18	254
	17		100	34,0		19	179
	18		100	51,6		20	233
	19		100	35,1		25	75,2	15	30
	20		10	63,6	I	29	366
	25		50	46,2		32	283
	29		100	47,0		40	231
	32		50	53,2		42	352	35
	40		10	58,4		44	302
	42		200	57,0		45	293
	44		200	59,0		47	302
	45		200	64,8		48	221
	46		200	39,2		49	150,5
	47		100	48,0		51	132
	48		50	42,5		52	327	45
	49		20	56,7		54	291
	51		20	53,3	55	85
	52		100	51,8	56
	54		100	55,2
	55		20	44,7		50
	56		50
			100	Akuter Toxizitätstest
			20 g Gewicht verwendet. Eine Lösung der Verbindung in phy-
		siologischer Kochsalzlösung wurde intraperitoneal injiziert. Die für 50% der Mäuse letale Dosis wurde nach dem
	auf-ab-Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. *		55




			60



			65






J
I

Claims

Patentansprüche:

OCH₂CHCH₂R₄

in welcher R, und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R₃ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy, Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R₄ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen-Stoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest ist, A für— O—oder— CONH—steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R₃ und R₄ nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen. ig
2. Sulfoniumverbindungen gemäß Anspruch 1, in welcher R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und f jeweils Hydroxy, Alkoxy bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

CH₃

SCH₂CONH-^f >— OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃
CH₃ OH

CH₃-<f >-SO

Ι.Θ
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:

CH₃

sch₂ch₂conh-^
chI

CH;
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
CH₃

SCH₂CH₂CONH-< >—OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃

CH₃ OCOCH₃

CH₃-^y-SO₃ ⁶¹
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:

CH₃ \ ,—.

"SCH₂CH₂CH₂CONH-^f V-OCH₂CHCH₂OCH₂CH₃ CH₃ OCOCH₃

-so₃ ^e
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel: CH₃

"SCH₂CH₂O-Z^-S-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

OH

CH₃ CH₃-^
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel: CH₃

V-OCH₂CHCH₂OCOCh₃ CH₃ OC₂H₅

" V-SO₃ ⁹
9. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel: CH₃

-OCH₂CHCH₂OH

OC₂H₅

CH₃

SCH₂CH₂CONH-

"V- S0₃ ^e
10. Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung der allgemeinen Formel:

OCH₂CHCH₂R₄

S—(CH₂)- A-

in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man, jeweils in an sich bekannter Weise,

a) eine Sulfidverbindung der allgemeinen Formel:

OCH₂CHCH₂R₄
R₁S(CH₂)- A ~^J^> l_} i°)

in welcher R_b R₃, R₄, π und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

R₂Y (HD

20 25 30

50 55

60

65

in welcher R₂ und Y wie oben definiert sind, oder
b) ein Sulfoniumhalogenid der allgemeinen Formel:

OCH₂CHCHjR₄

I ·Χ^Θ (VI)

R₃

ίο in welcher R,, R₂, R₃, R₄, A und η wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet,