DE3408708A1 - Neue sulfoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL· dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

SIEGFRIEDSTRASSE βΟΟΟ MÜNCHEN

TELEFON: <O89> 33SO24+ 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679

Case: K.320

TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY, LIMITED 2-9, Kandatsukasa-cho, Chiyoda-ku, Tokyo-to, JAPAN

NEUE SULFONIUMVERBINDUNGEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Sulfoniumverbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die diese Verbindungen enthaltenden pharmakologischen Zusammen-Setzungen.

Die erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen werden durch die Formel gekennzeichnet:

R₂" - ⁿ W R₃

in welcher R. und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R_ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phen oxycarbonyloxy,Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy carbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R. für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl oxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest ist, A für -0- oder -CONH-steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R₃ und R. nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen.

Beispiele der durch R, und R₂ in Formel (I) dargestellten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isoproypl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, usw. Dies gilt auch für zusamnengesetzte Reste wie Alkoxy oder Acyl (Alkyl-CO) R^ kann z.B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy usw.; Acyloxygruppen

mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy usw.; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxj< Ethoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy usw.; Acylacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylacetylox^ Propionylacetyloxy, Butyrylacetyloxy und ähnliche niedrige Alkylcarbonylacetyloxygruppen usw.; Alkoxyacetyloxygruppen, mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyacetyloxy, Ethoxyacetyloxy, Propoxyacetyloxy, Butoxyacetyloxy usw.; Acylaminoacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminoacetyloxy, Propionylaminoacetyloxy, Butyrylaminoacetyloxy und ähnliche niedrige Alkylcarbonylaminoacetyloxygruppen usw.; Phenylalkyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropyloxy, Phenylbutyloxy usw.; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy · usw.; Phenylalkyloxymethoxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxymethoxy, Phenethyloxymethoxy, Phenylpropyloxymethoxy, Phenylbutyloxymethoxy usw.

R₄ kann z.B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyl oxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy usw.; Acyloxygruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy usw.; Cycloalkyoxygruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffaotmen, wie Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy usw.; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy usw. ;die Alkoxygruppen in den mit C,_₆ Alkoxygruppen substituierten Ethoxygruppen sind die gleichen, wie sie oben dargestellt wurden; Alkylcarbamoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Propylcarbamoyloxy, Butylcarbamoyloxy usw.; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbony10x5

Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy usw.

Die durch Y in Formel (I) dargestellten Säurereste sind pharmazeutisch annehmbare protonische Säurereste, z.B. Reste anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphor säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure usw., und Reste organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naph-₁₀thalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren, sowie Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisen-15säure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren.

Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in welchen R,, R₂, n, A und Y wie oben definiert sind, R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff-₂₀atomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzolyoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy steht und R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Ethoxy, das ₂^nit C, ₆ Alkoxy substituiert ist ., Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet.

Aus der obigen Klasse noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R₁ und R_ wie oben definiert sind, R., für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl-₃₍pxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy steht, R. Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ₃£>der Benzoyloxy steht, A für -CONH- steht und η und Y wie oben definiert sind. Ebenfalls noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R, und R„ wie oben definiert sind, R_ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, R. Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethoxy, das mit C, _g Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy bedeutet, A für -0- steht und η und Y wie oben definiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die Klasse von Verbindungen, in welchen R, und R„ wie oben definiert sind, R_ für Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffaotmen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy steht, R für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ihenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyl oxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy steht und A -CONH- bedeutet sowie η und Y wie oben definiert sind.

Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen haben antiallergische Aktivität und eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Allergiereaktion vom Typ I induziert werden. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. zur Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Arzneimittelallergie usw.

im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) beschrieben;" dazu stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, wie z.B.: Verfahren A

Eine Sulfidverbindungen der Formel (II)

jr-rs^ OCH₉CHCH₉R,

R₁S(CH,) _n-k-CY ²I ²⁴ <^XI> 1 zn \—/ ο

in welcher R,, R-, R., A und η wie oben definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel (III)

R₂Y (III)

in welcher R_ und Y wie oben definiert sind, umgesetzt.

Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, und ist in etwa 0,5 bis etwa 72 Stunden beendet. Die Verbindung (III) wird in überschüssiger Menge in Bezug auf die Sulfidverbindung (II), vorzugsweise in einer Menge (Mol) von etwa dem 1- bis etwa 4-Fachen der theoretischen Menge pro Mol Verbindung (II), ver wendet. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole; Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfi-d und ähnliche polare Lösungsmittel; Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe; Ethylether, Propylether und ähnliche Ether; Aceton; Petrolether; Ethylacetat; Wasser, usw. Die Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung verwendet. Die Reaktion kann nach Bedarf in einem versiegelten Behälter durchgeführt werden.

Von den als Ausgangsmaterial dienenden Sulfidverbindungen (II) können die Verbindungen der Formel (II.-a)

R₁S(CH₉) CONH-/ *f ^i 2 4 (II-a)

in welcher R, und η wie oben definiert sind, R,¹ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy bedeutet und R.¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyoxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phen oxy oder Benzoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z.B. die Verbindung der Formel (IV-a)

(IV-a) in welcher R, und η wie oben definiert sind und hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel (V-a)

H,N-f -^l Ί * - (V-a) V

JIL

in welcher R ' und R.' wie oben definiert sind, umsetzt.

Von den Sulfidverbindungen (II), kann eine Verbindung der

Formel (II-b)

OCH₀ CHCH₉ R,"

I ^(II"^b)

R₃

in welcher R.. und η wie oben definiert sind, R₃ ¹¹ für Wasser-: stoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffaotmen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, R"' für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit C,_₆ Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel (IV-b)

R₁S(CH₂)_n-hal (IV-b) in welcher R. und η wie oben definiert sind und hai für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel (V-b)

λ-λ^ OCH₉CHCH₉R,"

HO-Z^T I ^(V-^b>

\ / R «»

3
in welcher R-" und R₄ ¹¹ wie oben definiert sind, umgesetzt werden

Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV-a) und Verbindung (V-a) und die Reaktion zwischen Verbindung (IV-b) und Verbindung (V-b) erfolgen beide vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnliche: Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, Morpholin, Piperidin, Pipe razin, Triethylamin oder einem ähnlichen Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 200⁰C. Die im folgenden gegebenen Bezugsbeispiele beschreiben im Einzelnen die Synthese der Sulfidverbindungen (II-a) und (II-b).

Von den Sulfidverbindungen (II) kann eine Verbindung der Formel (II-c) ^—, ^.OCH,CHCH,R"¹

H)comH(27 Ä :

in welcher R, und η wie oben definiert sind, R,"' für Acylacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyl mit3 bis 6

Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen Phenylalkyloxymethyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyl steht und R₄ ¹" Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, AIkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel

R₁S(CH₉) conh/-y ²I <^IV"^C)

in welcher R-, R.¹" und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

R₃'"-hai - (V-C)

in welcher R '" wie oben definiert ist und hai für Halogen steht, in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnlichen Alkalimetall,Hydrid oder Hydroxid eines Alkalimetalls, Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Triethylamin usw. Die Synthese der Sulfidverbindung (II-c) wird im folgenden noch näher veranschaulicht. Verfahren B
Ein Sulfonxumhalogenid der Formel (VI)

^Rl\® ^r₁V/OCH₂CHCH R_{4 Q} ¹ZS(CH₉) -A-f ^f ^L\ ^{Z 4} -X^W (VI) κ

in welcher R., R₉,. R₃, R , A und η wie oben definiert sind und X für Halogen steht, wird mit einer Verbindung der Formel

ZY₁ (VII)

in welcher Z ein Silber- oder Alkalimetallatom ist und Y₁ ein ₃₅von einem durch X dargestellten Halogen unterschiedlicher Säurerest ist, umgesetzt.

Dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion des SuIfoniumhalogenids (VI) (der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), in welcher Y ein Halogenwasserstoffsäurerest ist). Das Ausgangsmaterial, d.h. das Sulfoniumhalogenid (VI), wird nach dem Verfahren A hergestellt und kann zweckmäßig so, wie es in der Reaktionsmischung enthalten ist, ohne Isolieruni verwendet werden. Selbstverständlich kann es auch nach Abtren nung von der Reaktionsmischung und Reinigung verwendet werden Geeignete Verbindungen (VII) sind z.B. Silber- oder Alkali metallsalze von Säuren, die einen durch Y in Formel (I) dargestellten Säurerest ergeben können. Geeigneten Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure usw. und die Reste organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren, und Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren. Geeignete Alkalimetalle sind Natrium, Kalium, Lithium usw.

Die Salzaustauschreaktion dieses Verfahrens wird in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, durchgeführt. Die bevorzugte Menge an Verbindung (VII) beträgt das etwa 1-bis 4-Fache der theoretischen Menge des SuIfoniumhalogenids (VI). Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion des obigen Verfahrens A erwähnt wurden. Verfahren C

Auch dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion und umfaßt die Umsetzung des SuIfoniumhalogenids (VI) mit einem Silberoxid und einer Verbindung der Formel (VIII)

HY₁ (VIII)

in welcher Y, wie oben definiert ist.

9-

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden SuIfoniumhalogenide (VI) sind dieselben, wie sie bereits oben in Verfahren B erwähnt wurden. Geeignete Verbindungen (VIII) sind frei von

5 organischen oder anorganischen Säuren, die den durch Y in For mel (I) dargestellten Säurerest bilden können. Solche Verbindungen wurden bereits oben in Verfahren B angegeben.

Das Silberoxid wird in der Reaktion gewöhnlich in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol SuIfonxumhalogenid (VI) verwendet. Die Menge der Verbindung (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol SuIfonxumhalogenid (VI). Die Reaktion die ses Verfahrens erfolgt in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur gewöhnlich von etwa -30 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C. Die in der Reaktion von Verfahren A geeigneten Lösungsmittel sind auch in dieser Reaktion geeignet Obgleich die Reaktion dieses Verfahrens durchgeführt werden kann, indem man SuIfonxumhalogenid (VI), Silberoxid und Verbindung (VIII) gleichzeitig in einen geeigneten Reaktor gibt, wird ein zwei-stufiges Verfahren bevorzugt, das die Reaktion des Sulfoniumhalogenids und Silberoxid zur Bildung eines Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) als Zwischenprodukt und die anschließende Einführung der Verbindung (VIII) in den Reaktor zur weiteren Reaktion mit dem Sulfoniumhydroxid umfaßt. Diese Reaktion wird durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt:

OCH₀CHCH₉R
²| ²

Ag₉O

(VI)

OCH₉CHCH₉R, R₃

(IX)

(VIII)

R,

S- (CH₂) J₁-

OCH₉CHCH₉R

2| 2

/It-

In den obigen Formeln sind R₁, R₃, R₃, R₄, n, A, Y, und X wie oben definiert.

Das in dieser Reaktion zu verwendende Silberoxid wird gewohnlich in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhalogenid (VI) eingesetzt. Die Menge der Säure (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise be etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol SuIfoniumhydroxid (IX). In de Reaktion dieses Verfahrens sind dieselben Lösungsmittel verwendbar, die oben in Verfahren A angegeben wurden. Die Reaktion zwischen dem Sulfoniumhalogenid (VI) und dem Silberoxid und die Reaktion zwischen dem SuIfoniumhydroxid (IX) und der Verbindung (VIII) werden beide bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100⁰C, durch geführt.

Die durch Verfahren A bis C hergestellten, erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen können durch übliche Abtrennverfahren, wie ümkristallisation, Extraktion, Konzentration, Kolonnenchromatographie usw., isoliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben neben der oben genannten antiallergischen Aktivität eine immunoregulatorisch Wirkung und eignen sich als eine aktive Komponente in Arzneimitteln.

Zur Verwendung als Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form pharmakologischer Zusammensetzungen mit verschiedenen Dosierungsformen, z.B. als orales Präparat, Injektionsmittel, rektales Suppositorium oder Inhalationsmittel, gemäß der beabsichtigten Therapie gegeben werden. Solche Präparate können in bekannter Weise unter Verwendung üblicher pharmakologisch annehmbarer, nicht-toxischer Träger oder Streckmittel formuliert werden. Zur Formulierung fester Präpa rate zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Dragees, Granulate, Pulver und Kapseln können der erfindungsgemäßen Verbindung Streckmittel und, nach Bedarf, Binder, Mittel zum Desintegrieren, Schmiermittel oder Glasuren, Färbemittel, Korrigentien usw. zugefügt werden. Derartige Zusätze sind bekannt; geeignete Streckmittel sind z.B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Binder sind z.B.

Wasser, Ethanol, Propanol, Glucose, Carboxymethylcellulose, Shellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Mittel zum Desintegrieren sind z.B. getrocknete Stärke Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Glycerylmonostearat, Stärke und Lactose; Schmiermittel oder Glasuren sind z.B. gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, festes PoIyethylenglykol; Korrigentien sind z.B. Sucrose, zerkleinerte Bitterorangenschale, Zitronensäure, Weinsäure usw. Zur Formulierung flüssiger Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Lösungen zur oralen Verabreichung, Sirupe usw., können der erfindungsgemäßen Verbindung übliche Korrigentien, Puffer, Stabilisatoren usw. zugefügt werden. Solche Präparate können in üblicher Weise formuliert werden. Geeignete Korrigientien wurden oben erwähnt. Typische Puffer sind z.B. Natriumeitrat. Stabilisatoren umfassen Tragacanth, Gummi arabicum, Gelatine usw. Die so hergestellten pharmakologischen Zusammensetzungen werden oral verabreicht. Parenterale Lösungen können in üblieher Weise unter Verwendung von dest. Wasser als Träger für die Injektion formuliert werden, wobei der erfindungsgemäßen Verbindung übliche Zusätze, z.B. Mittel zur Einstellung des pH Wertes, Puffer, Stabilisatoren, isotonische Mittel, Lokalanästhetika, zugegeben werden. Mittel zur Einstellung des pH-Wertes und Puffer sind z.B. Natriumsalze von Zitronen-, Essig und Phosphorsäure. Stabilisatoren sind z.B. Natriumpyrosulfit (Antioxidationsmittel); EDTA, Thoglycolsäure, Thiomilchsäure usw. Geeignete Lakolanästhetika sind z.B. Procainhydrochlorid Xylocainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid usw. Derartige Lösungen können subcutan, intramuskulär oder intravenös gegeben werden. Zur Herstellung von Rektalsuppositorien können der er findungsgemäßen Verbindung übliche Streckmittel und, nach Bedarf, oberflächenaktive Mittel usw., zugefügt werden, worauf in üblicher Weise formuliert wird. Diese Suppositorien werden rektal verabreicht. Inhalationsmittel können in üblicher Weise hergestellt werden, indem man z.B. der erfindungsgemäßen Verbindung ein übliches Treibmittel, wie Flongas*usw., und gegebenenfalls andere übliche Zusätze zufügt.

* (Fluorkohlenstoffe)

Die Menge an erfindungsgemäßer Verbindung, die in die obigen Präparate einverleibt werden soll, variiert mit den Symptomen des Patienten oder dem Typ des Präparates. Die Menge pro verabreichter Einheit beträgt vorzugsweise für orale Zwecke etwa 5 bis etwa 1000 mg, für parentorale Zwecke etwa 0,1 bis etwa 500 mg, für intrarektale Zwekke etwa 5 bis etwa 1000 mg und zur Inhalation etwa 1 bis etwa 500 mg. Die Tagesdosis für einen Erwachsenen, die mit den Symptomen variable ist, beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5000 mg •(o für übliche Zwecke.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung veranschaulichen die folgenden Bezugsbeispiele die Herstellung der als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Sulfidverbindungen (II); weiterhin sind Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.
Bezugsbeispiel 1

Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl-• . methylmethylsulfid

2,00 g Triethylamin und 2,11 g 4-(3-Ethoxy-3-hydroxypropoxy)-anilin wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösunc wurde 1,25 g Methylmercaptoacetylchlorid unter Kühlung mit Ei zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12h gerührt. Die Reaktionsmxschung wurde konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie unter Verwendung einer Ii 5 Ethanol/Chloroform-Mischung gereinigt und ergab 2,85 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethylmethylsulfid in 95,3-%iger Ausbeute. NMR (DMSO-d₆, δ Wert, ppm)

1,15 (3H, CH₃CH₂O-), 2,19 (3H, CH₃S-), 3,33 (2H, -SCH₂-), 3,9-4,3 (3H, -£]

H_n
6,89, 7,46 (4H, -//_\\-0-), 8,30 (IH, CONH)

Bezugsbeispiel 2

Synthese von 2-/]4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy) -phenylcarbmoyl/ ethylmethylsulfid

1,46 g Triethylamin'und 1,5 2 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-anilin wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösunc wurde unter Eiskühlung 1,10 g 3-Methylmercaptopropionylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht nacheinander mit IN Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und konzentriert. Zum Rückstand wurde Ether zugefügt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 1,52 g 2-/2-(3-Ethoxy-2-hydroxyprooxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid in 67,4-%iger Ausbeute; F. 79 bis 81°C.

Beispiel I^

Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 1) 2,99 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyl methylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5,50 g Methyl-p-toluolsulfonat zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde Ether zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und und aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, wodurch man 4,75 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 1) in 97,7-%iger Ausbeute erhielt; F. 139 bis 141⁰C. Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien zur Bildung der in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 8, 12, 16, 27, 28, 32 und 34 wiederholt.
Beispiel 3

Synthese von 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylinethyldimethylsulfonium .-p-toluolsulfonat (Verbindung 2)

7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 3,41 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethylmethylsulfid zugefügt.

Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 h gerührt, Ether wurde zur Reaktionsmischung zugefügt und der unlösliche Fest stoff wurde abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristalli-.5 siert; so erhielt man 5,10 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 2) in 96,6-%iger Ausbeute; F. 100 bis 105⁰C.

Beispiel 4

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt und lieferte die Verbindungen 5, 6, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 33, 73, 74 und 77 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 5

Synthese von 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 3)

2,85 g 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Methyjodid zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethea zugefügt, und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol/Ether umkristallisiert und lieferte 4,05 g 2- /A- (2,3-Dihydroxypropoxy) -phenylcarbamoyy'-ethyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 3) in 94,8-%iger Ausbeute; F. 113 bis 115°C.

Beispiel 6

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 5 wiederholt und lieferte die Verbindungen 9, 13, 35, 37, 75 und 76 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 7

Synthese von 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl?- ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4)

2,85 g 2-Z4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 5, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-ptoluolsulfonat zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwas serstoff und Aktivkohle zugefügt. Die erhaltene Mischung wurd filtriert und das Filtrat konzentriert; der Rückstand wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether gereinigt und er-

gab 4,11 g 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoy!/-ethyl dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4) in 96,3-%iger Ausbeute.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien zur Bildung der Verbindungen 10, 36 und 38 der folgenden Tabelle 1 wiederholt. Beispiel 9

Synthese von 2-/4-{3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14)

4,83 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylj?- ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 2,31 g Silberoxid zugefügt und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und zum FiI-trat wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von Acetonitril/Ether gereinigt:

so erhielt man 5,10 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenyl carbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14) in 96,6-%iger Ausbeute.

Beispiel 1£

Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 11)

4,69 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 6,11 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoy^-ethyldimethylsulf oniumpicrylsulfonat (Verbindung 11) in 96,2-%iger Ausbeute; F. 117 bis 119°C.
Beispiel 11

Synthese von 2-/4~-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15)

5,28 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoy 1.7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 9 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die sich abtrennenden Kri stalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkri'stallisiert und lieferten 6,50 g 2-/"3-( 3-Butoxy-2-hydroxypropoxy )-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15) in 93_/5-%iger Ausbeute; F. 106 bis 108⁰C.

Beispiel 1_2

Synthese von 2-/4"-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy) -phenylcarbamoylZ-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 7)

4,00 g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu einer Lösung aus 2,99 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei,Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, dann wurde zum Filtrat Schwefelwasserstofi und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert: so erhielt man 4,71 g 2-/5-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyljp-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 7) in 96,9-%iger Ausbeute; F. 144 bis 146°C.

Beispiel 1_3

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 12 wiederholt und lieferte die Verbindungen 20, 23, 30, 31, 33 und 39 von Tabelle 1.

Beispiel 14^

Synthese von 2-/3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 24)

4,34 g 2-/3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid wurden .in 10 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Propyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert und lieferte nach dem Ver· fahren von Beispiel 12 6,05 g 2-/3f-( 2-Phenoxycarbonyloxy-3-. ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethyldimethylsulfonium-ptoluolsulfonat (Verbindung 24) in 93,4-%iger Ausbeute.

Bezugsbeispiel 3

Synthese von 2-/4-( 2, 3-Dihydroxypropoxy)-phenoxyj?-ethy lmethylsulfid

1,84 g 4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenol wurde in 0,40 g Natriumhydroxid und 10 ml 90-%igem Methanol gelöst. Zur Lösum wurde 1,11 g 2-Methylmercaptoacetylchlorid zugefügt und die Mischung 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurd< konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Benzol/ Petrolether umkristallisiert und lieferte 2,25 g 2-/4"-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy_7-ethylmethylsulfid in 87,2-%iger Ausbeute; F.59 bis 61⁰C.

Elementaranalyse für C,„H,„0.S
ber.: C 55,79 H 7,02 %
gef.: C 55,61 H 7,18 %
Bezugsbeispiel 4
Synthese von 2-/%~( 2, 3-Diethoxypropoxy) -phenoxy^ethylmethylsulfid

2,40 g 4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenol wurden in 0,56 g Kaliumhydroxid und 10 ml 90-%igem Ethanol gelöst. Zur Lösung wurde 1,55 g 2-Methylmercaptoethylbromid zugefügt. Die Mischunjg wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Das Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert und lieferte 2,95 g 2-/4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenoxy_7-ethylmethylsulfid in 93,9-%iger Ausbeute; Kp 176-177°C (bei 1,3 - 2,7 mbar).

Beispiel lj>

Synthese von 2-/2"-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 40) 7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,58 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy7-ethylmethylsulfid und 5 ml Methylenchlorid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt; dann wurde Ether zugefügt, das ausgefallene ölige Produkt wurde abgetrennt und mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte 4,01 g 2 -/2~- (2, 3 -Dihydroxypropoxy) -phenoxy/

ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90,l-%iger Ausbeute

Beispiel 1£

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 15 wiederholt und lieferte die Verbindungen 42, 44, 48 und 54 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 1_7

Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenoxy7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 45) . 6g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,72 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy) -phenoxy_7-ethylmethylsulf id zugefügt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, Ether wurde zugefügt, und der unlösliche Feststoff wurde abgetrennt und aus Ethanol/Ether umkristallisiert; so erhielt man 4,15 g 2-/T-( 2-Hydroxy-3-methoxypropoxy J-phenoxyJ'-ethyldimethylsulf onium-p-toluolsulf onat in 90,4-%iger Ausbeute; F. 88 bis 91°C.

Beispiel 18

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beis'piel 17 wiederholt und lieferte die Verbindungen 46, 47, 49, 52, 55 und 56 der folgenden Tabelle 1.

Beispiel 19_

Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 50) 5g Methyljodid wurden zu 3,34 g 2-/T-(2-Hydroxy-3-phenoxy propoxyj-phenoxy^-ethylmethylsulfid und 5 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, konzentriert und der Rückstand aus Ethanol/Ether umkristallisiert. So erhielt man 4,45 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy phenoxy_7~ethyldimethyl sulfonium jodid in 93,5-%iger Ausbeute; F. 112 bis 112,8°C.

Beispiel 2J)

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 19 wiederholt und lieferte die in der folgenden Tabelle 1 genannte Verbindung 59.

Beispiel 21

Synthese von 3-/4-( 3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy )-phenoxyj7-propyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 60)

•IS

-i-9-

4,42 g 3-/.4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxY7~propyldimethylsulfo.niumjodid, hergestellt in Beispiel 20, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-ptoluolsulfonat zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtiert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert und lieferte 4,48 g 3-Z4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxy7-propyldimethylsulfonium-p- toluolsulfonat in 92,0-%iger Ausbeute; F. 114 bis 116°C.

Beispiel 22:

Synthese von 2-/4-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 53) 5g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu 3,42 g 2-£k-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy_7~ethylmethylsulfid und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol/Isopropylether umkristallisiert und lieferte 4,81 g 2-/4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90.9-%iger Ausbeute; F. 123 bis 125°C.

Beispiel 23

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 22 wiederholt und lieferte die Verbindungen 57 und 58 der folgenden Tabelle 1. Beispiel 2_4

Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy7~ ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 51)

4,76 g 2-Z4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxY7-ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt wie in Beispiel 19, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. 2,32 g Silberoxid wurden zur Lösung zugefügt, und die Mischung wurde 30 min gerührt und filtriert ?um Filtrat wurden 3,44 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Aceto-

nitril/Ether umkristallisiert und lieferte 4,65 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxY7-ethyldimethylsulfonium-ptoluolsulfonat in 89,3-%iger Ausbeute; F. 88 bis 90°C.

Beispiel 25

Synthese von 2-/2-( 2, 3-Dihydroxypropoxy )-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-picrylsulfonat (Verbindung 41)

4,45 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy )-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat wurden in 2 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6,30 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltirert und aus Ethanol umkristallisiert und lieferten 5,10 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxyy-ethyldimethylsulfoniumpcirylsulfonat in 90_fl-%iger Ausbeute; F. 124 bis 125°C.

Beispiel 26

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 25 wiederholt und lieferte die in Tabelle 1 gezeigte Verbindung 43.

' Beispiel 2_7

Synthese von 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxyJ7-propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 61)

3,56 g 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxv7-propylmethylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5 g Methyljodid und 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Dann wurde sie filtriert, zum Filtrat wurden Schwefe wasserstoff und Aktivkohle zugefügt und die Mischung anschlie ßend filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Acetonrbil/Isopropylether gereinigt; so erhielt man 4,95 g 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxyy'-propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat in 91,2-%iger Ausbeute.
Bezugsbeispiel 5

Synthese von 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl/-ethylmethylsulfid.

3,13 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-carbamoyl7-ethylmethylsulfid und 0,87 g Pyridin wurden in 60 ml Benzol gelöst Zur Lösung wurde 1,09 g Methoxyacetylchlorid mit Eiskühlung

•η

-24—

eingetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Kolon· nenchromatographie unter Verwendung einer 2:5-Mischung aus
Aceton und Benzol gereinigt und lieferte 3,50 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid in 90_l9-%iger Ausbeute.
NMR (DMSO-d₆, Ö.Wert, ppm)

1,10 (3H, CH₃CH₂O-), 2,09 (3H, CH₃S-),
2,4-2,9 (4H, CH₃SCH₂CH₂CONH-),
3,37 (3H, CH₃O-), 3,47 (2H, CH₃CH₂O-),

3,62 (2H, -/3-OCH₂CHCH₂-), 4,06 (2H, CH₃OCH₂CO)₁

4,09 (2H, -^-OCH₂CHCH₂-),
5,1-5,4 (IH, -^-OCH₂CHCH₂-),

-W-6,88, 7,51 (4H, C0NH-O-0-), 9,85 (IH, CONH)

H^H

Bezuqsbeispiel 6

Synthese von 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylpropylsulfid

3,70 g 2-/2-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7~ ethylpropylsulfid und 0,87 g Pyridin wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung wurde 1,71 g Phenoxacetylchlorid zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wur de durch Kieselsäuregel-Kolonnenchromatographie unter Verwendung einer 5:3-Mischung aus Ether/Petrolether gereinigt und

lieferte 4,80 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy-ethylpropylsulfid in 95,2-%iger Ausbeute.

NMR (DMSO-d₆, δ Wert, _ppm)

0,87 (3H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-), 0,91 (3H, CH₃CH₂CH₂S-), 1,0-1,7 (6H, CH₃CH₂CH₂S-, CH₃CH₂CH₂CH₂O-), 2,3-2,6 (2H, CH₃CH₂CH₂S-),

2,5-2,8 (4H, SCH₂CH₂CONH-),

3,2-3,6 (2H, CH₃CH₂CH₂CH₂O-),

3,68 (2H, -Q )7~4,0-4,3 (2H, hQ ),

OCH₂CHCH₂- OCH₂CHCH₂-

4,81 (2H, ^)-OCH₂CO-), 5,3-5,6 (IH, -Q. ),

OCH₀CHCH₀-6_;7-7,4 (5H, (J)-O-),

-w-

⁶;7-7_;2, 7,9-8,1 (4H, -CONH-Q-H), 8,7 (IH, CONH)

Ά ■

Beispiel 28

Synthese von 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy'-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 62)

3,85 g 2-Z4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy-ethylmethylsulfid wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu wurden 5,58 g Methyl-p-toluolsulfonat zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Isopropylether zugefügt und der unlösliche Feststoff abgetrennt. Dieser wurde mit Acetonitril/Ether gereinigt und lieferte 5,30 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 62) in 92,7-%iger Ausbeute. Beispiel 29

Synthese von 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxysspropoxyj-phenylcarbamoylj^-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 72)

5,5 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 4,54 g 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl/ ethylmethylsulfid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde Ether zur Reaktionsmischung zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril/Ether umkristallisiert und lieferte 6,10 g 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 95,2-%iger Ausbeute; F. 74 bis 76⁰C.

Beispiel 3£

Synthese von 2-/3~-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy) phenylcarbamoyiy-ethylbutylmethylsulfoniumjodxd (Verbindung 63) 4,41 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenyl carbamoyl7-ethylbutylsulfid wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 5,00 g Methyljodid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ether zugefügt und der unlösliche Feststoff abgetrennt. Dieser wurde mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte 5,20 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7~ethylbutylmethy1sulfoniumjodid (Verbindung 63) in 89,3-%iger Ausbeute.

Beispiel 31

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 30 wiederholt und lieferte die Verbindungen 65 und 71 von Tabelle 1.
Beispiel 32

Synthese von 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 66)

5,10 g Propyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat wurden zu 5,04 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylpropylsulfid und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril/

Isopropylether gereinigt und lieferte 6,80 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 66 ) in 94,7-%iger Ausbeute.

Beispiel 33

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 32 wiederholt und lieferte die Verbin düngen 67, 68, 69 und 70 von Tabelle 1.

Beispiel 3_4

Synthese von 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64)

5,82 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenyl carbamoylZ-ethylbutylmethylsulfoniumjodid, hergestellt wie in Beispiel 30, wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Dazu wurden 2,31 g Silberoxid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und filtriert. Zum Filtrat wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Acetonitril/Isopropylether umkristallisiert und lieferte 5,80 g 2-,/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64) in 92,5-%iger Ausbeute.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Strukturen der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen 1 bis 77 und die Tabelle2 die Ausbeutenimd Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR Analyse ( ei Wert, ppm) oder der Elementaranalyse. Die NMR Werte wurden in DMSO-d, unter Verwendung von TMS als inneren Standard bestimmt. In der Elementaranalyse bedeuten die Werte in Klammern die berechneten Werte, diejenigen ohne Klammer die gefundenen Werte, jeweils in %.

Verb. Nr.

Tabelle 1 Struktur

SOUCONH
²·

CH.

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃ OH

SO

CH

©
SCH₀CONH

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃ OCOCH,

Λ1Τ

OCH₀CHCH₀OH

³^

²| OH

SCH₀CH₀CONH-/ VOCH₀CH₀CH₀OH

°0N,

'ON

HO

HO HO

TT

HO

'HO

OT

HO

^£HO³HO³HOO²HOHO³HOO-^ VhNOO^HO^HOS^ ,.

^ V^HO^HOS

HO

'HO HO

St

T ν=

'HO

HO

'HO

80/,δονε

^33

CH,

12 ³^SCH₀CH₀CONH-/ V^OCH99^HCH?^OCH(CH^

³ OH

13 ^J ^SCH₀CH₀CONH-/ V^0CHoCHCH₀O(CH₀)

CH/ ^{Z 2} N=/ ^Z| ^{2 2}

OH

14

CH

CH.

SCH₂CH₂CONH

CH₃-Zj)-SO/

OCH₂CHCH₂O(CH₂) OH

15

CH CH

f NyOCH₀CHCH₀O(CH₀) OH

NO,

NO,

16

CH,

SCH₂CH₂ C0NH

OCH₂CHCH₂O(CH₂), OH

CH 17 ^J ^SCH₂CH₂

CH3-OS03«

10 CH

18

>0CH, CHCH₀ 0-f\ ¹I 2 \—/

¹⁹

OCH.

ptl

20 ³^ SCH₀CH₀CONH-ZV-OCH₀CHCH₀OCH₉CHo / 2 2 \ / 21 2 2 3

21

CH CH

OCH₂CHCH₂OCh₂CH₃ OCOCHo

CH CH

OCH₀CHCH₀OCH₀Ch₀ ι 2 2 3

ÖCO

23

SCH_oCH„C0NH-/vS

OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃ OCOCH^

CH

SCH₂CH₂CONH OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

0C00-/ Y

CH

⁰ SCH₀CH₀CONH-^

,CHCH₀OCH₀CH^ OCOCH-

CH CH

^CH3 \/ ^S°3 OCOOCH₂CH₃

27 ^J ^SCH₀CH₀CONH-/ VOCH₀CHCH₀OCH₀CH.,

CH₃-^ ^{2 2} \=/ ^2| 2—2 3

•3*

28

CH

CH,

OCOCH₂Ch₂COOH

29

CH CH,

OCH₂CH₂CH₃

30

CH CH.

SCH₂CH₂CONH-Zy-OCH₂CHCH₂O(CH₂)₃CH₃ ^J O(CH₂)₃CH₃

31

CH CH

CH₃-/

■ VoCH₂CHCH₂O (CH₂ )₅CH₃ O(CH₂)₅CH₃

CH.. © 32 ^J ^SCH₂CH₂C0NH-(/ ^XVOCH₂CHCH₂OCOCH,

³ OCOCH,

33

CH, <[ VoCH₀CHCH₀OCOC (CH-) \=J ²| ²

OCOC(CH₃)₃

34

CH

CH,

SCH₀CH₀CONH

Z Z

OCH₂CHCH₂OCO -\γ OCO

CH „CH .SCH₂Ch₂CH₂CONH

3

OCH₀CHCH₀OCh₀CH₁₁

/1 Ζ ZJ

OCOOCH₂CH₃

36

CH₃CH₂ Θ SCH₀CH₀CH₀CONh

OCOOCH₂CH₃

37

CH-

CH₃CH₂"

OCH₀CHCH₀OCH₀Ch₀

Zi Z ZJ

OCOCH₀CH.

38

CH, ^ ©

SCH₂CH₂CH₂CONH-^ vs

'0CH_oCHCH_o0CH_oCH~ Zi Z ZJ

. OCOCH₂CH₃

39

^CH3\©

CH,

OCOCH,

34087Q8 -3<f·:-":

40

CH CH

OCH₀CHCH₀OH

OH

41 CH₀O

NO₂

0CH₀CHCH₀OH

²I ²

OH

42

CH CH.

3\ SCH„CH„O

■r\ vliAv ^\*

OCH₂CHCH₂OH OH

43

NO,

NO

2 SO.

OCH₂CHCH₂OH OH

NO,

44

CH CH, OH

45

CH CH ,0-/ VoCH₂CHCH₂OCH₃

1 ·

OH

ίο 46

CH₀V @ /7-\

^J .SCH₀CH₀O-^ \>-0CH₂CHCH₂0CH₂CH,

OH

CH

3\ SCH₂CH₂O-/ VOCH₂CHCH₂OCH₂Ch₂CH₃

j
OH

48

CH.

OH

SCH₀CH₀O-/ >0CH_oCHCH_o0CH_o

> 1 I

OH

50

CH,

^0CH₂CHCH₂O -Py OH

-34 '

CH. ^Θ η

^J"5sCH₉CH₉0-</

/-ιιτ **^ Li.

OH

52

CH

CH,

OCH₂CH₃

53

CH CH.

I
OCH₂CH₂CH₃

PH

54 ³^SCH₀CH₀O-^ yoCH_oCHCH₉0C0NH₉

IjIIo 1

^J OH

CH

55 ° ^SCH^CH-O-^ V^OCHo^CHCH₀OCOCH,

_CH / 2 2 Λ=/ ²| ²

^J OCOCH₀

56

CH CH. SCH₀CH₀0-/VoCH

OCO

J Λ

57

58

CH. ©

^J^SCH_oCH_o0 CH₀

rt wil/sV γ

CH

CH, SCH₇CH₉0-f\-0CH,,CHCH.

OH

59

CH CH SCH₀CH₀ CH₀O -/"A-OCH₉ CHCH₉OCH₉ CH-

LLL \ / 11 ^ Δ j

OH

60

CH CH,

-OCH₂CHCH₂OCh₂CH₃ OH

CH3/3-S0/

61

OCOCH₂CH₃

62

CH CH, SCH₂CH₂CONH

OCH₉CHCH₀OCH₀Ch₀ Lt-L L J

' OCOCH₂OCH₃

ti-

63 sch_och_oconh

OCH₂CHCH₂OCH₃

OCOCH₂NHCOCh₃

64

CHo _v®

^J ^SCH₀CH₀CONH

OCOCH₂NHCOCh₃

65

SCH₀CH₀CON^ OCH₀CHCH₀OCH₀Ch₀CH₀CH., Ll L\ λ L L L 5

66

CH λ CH₀ CH

^{0 L}

SCH₀CHoCONH' ⁿOCH₀CHCH₀OCH₀CH₀CH₀CH, 2 2 · 21 2 Z Z Z j

CH .CH,

SCH₂CH₂CH₂CONH-V

CH.

OCH₀CHCH₀OCOOCh₀ ZiZ Z

3\_/ 3

35 68

CH CHoCH,

-H₀,

^{3 2}^SCH₀Ch₀CH₀CONH-/ VOCH₀CHCh₀OCONH-/

CLi. \ / / ι Ζ

CH₃CH

\ OCOCHCH₃

70'

CH₃CH₂ Lr\ "-»υ«

OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

CH₃CH₂CH₂CH₂'

OCH₉CHCH₀O-^/

OCH₂OCH₂ (/ \

^CH3\© // \\

⁰ .SCH₀CH₀CONH-// X)

^CH

₀CH₀ ¹OCH₂CHCH₂OCONHCH₂Ch₂CH₃

/t-\ 0 OCOCH₀COCH- ^CH3\_/ ^S°3

CH

73

VoCH₀CHCH₀OCOCH₀ =/ ²\ ^{Z 3}

OC₂H₅

35 - CH₀^ © 74

CH

V-OCH₂CHCH₂OH OC₂H₅

CH₀CH₀CH₀ w*»_o>s^ vi, , »

75 λ δ ί ζ ^sCH₀CH₀CH₀CONH J/ ^

CH₃^

OCH₀CHCH₂O

ζ, r OH

76 (GH₃CH₂CH₂)₂SCH₂CH₂CONH-^ M

OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂CH₂Ch,

77 (CH₃CH₂CH₂)₂SCH₂CH₂C0NH-^

OCH₂CHCH₂OCH₂CH₂Ch₂CH

I OH

Tabelle 2

Verb. No.

F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

139 -

für C₂₂H₃₁NO₇S₂

97.7" CHN

(54.41) (6.43) (2.88) 54.31 6.40 2.75

100 96.6

für C₂₄H₃₃NO₃S₂

C	63)	(6	H	(2	N
(54.	35	6	.30)	2	.65)
54.		.25	.51

113 94.8

für C₁₄H₂₂NO₄SI

(39.35)
39.31

(5.19) 5.33

(3.28) 3.43

96.3

2.28 (3H,

₃^

2.93 (6H₁ V^s")» CH₃

3.7-4.1 (3H,

,CH-), ■I

Hv/H 6.90, 7.50 (4H, -^V⁰").

Tj/ \TJ ti ti

TT TT

7.12, 7.53 (4H, CH₃-O-SO₃),

10.15 (IH, CONH)

	5	34G8708	2	.28	14	(3H,	CH3-<	) (4H,	j».	)	;-)	so3	H	H	),
			2	.93		(6H,	CH3\ CH3^	CONH	.-)	CH0CH-),	H.	I	~V(
					28				H.	I OH	-\-		H
5			6	.88	93		, 7.50 (4H,		-ff	CiL3-C				>-),
								W	CH3^'		Ψ
		90.7			90,				CH,			,Μ
			7	.10		, 7.5(	CH	(4H,				^-SO3) ,
10				10.1]		L (IH1
				1.	10,	(3H,
	6					(4H,	43) 39	t
15			2.	.11	(3H1-
			2.	für C	(6H,	CONH)	66) 61
20			6.	(54 54	7.45	H (6. 6.		-),
		91.5		für C		™7S2
						H (6. 6.
25			7.	(55 55	7.49
	7 144 - 146
			10		(IH,
	8 70 - 73		22H311
30		C .41) .30	N (2.88) 2.71
		23H33!
	96.9	C .29) .10	N (2.80) 2.75
35 —
	91.3

■43t

0.85 (3Η, CH₃CH₂CH₂O-),

2.98 (6Η,

90.6 3.3-3.7 (2H, ITSCH₂-),

3.7-4.1 (3H, -0-⁰⁰Jl₂ ⁰H-) ,

6.90, 7.50 (4H,

10.09 (IH, CONH)

10

91.5

0.85 (3H, CH₃CH₂CH₂O-), 2.28 (3H, CH,-<f\-S0,) ,

2.93 (6H,

CH

3.2-3.7 (2H, ^SCH₂-) 3.7-4.1 (3H,

6.89, 7.50 (4H, -Q-O-),

Η'Έ

7.12, 7.51 (4H, CH₃-O-SO₃),

10.15 (IH, CONH)

11

-

96.2

Tür C₂₃H₃₀N₄O₁₃S₂

	C	H	76)	(8	N
(43	.53)	(4.	64	9	.83)
43	.46	4.		.10

-43-

10

12

90.5

1.07 (6Η,

2.28 (3H, CH₃-^J

CH

2.93 (6H, ^J/S-), CH,

3.7-4.4 (3Η,

6.89, 7.50 (4H, -Q-O-),

15

7.11, 7.50 (4Η, CH

10.14 (IH, CONH)

20 25

13

91.1

0.86 (3H, CH₃(CH₂)₃O-)

CH-. 2.96 (6H, ^S-),

■ ^3
3.3-3.7 (2H,

3.7-4.2 (3H, ., .

I Ην/Η

6.90, 7.49 (4H, -Ö-O-)

30 10.09 (IH, CONH)

35

	3408708	14 96.6	6	.86 (3H, CH3(CH2)	15 106 93.5 - 108	0.	C H (44.95) (5.51 44.77 5.. 43	3°-'	)	; " - ;■	>
	«■ 0		.28 (3H, CH3-{~V	2.	84 (3H, CH3(CH2)5	SO3)	O-),
	2	7	CH .93 (6H, "3^S-) CH3	2.	29 (3H, CH3-^)-S	I	O3),
5	2		.3-3.7 (2H, ^SCH	3. 16 90.1	93 (6H, J^S-), CH3	2-),
	3	.7-4.1 (3H, -ζ^-	6.	7-4.2 (3H, -(J^-C Hv	OCH2	/H '	ι— '
	3			88, 7.50 (4H, -f_	/H	=<	I
10	.89, 7.50 (4H, J	7.	Z
		IC	12, 7.50 (4H, CH,
	.11, 7.50 (4H, CH		).14 (IH, CONH)			/-SOo)»
15	10.14 (IH, CONH)
	für C24H32N4O13S2-		C2H	50H
20	N (8.06) 8.22
QC
	H-),
30	}'
	,H
	H5O3),
35

■44-

10

17

1.0-2.0 (1OH, -O H

2.29 (3H, CH--/^

H H

2.93 (6H,

CH

CH

90.7 3.7-4.2 (3H, -^^-OCH^CH-),

HwH ' 6.89, 7.50 (4H, -/\o-),

15 20 25 30

Ĺ

7.11, 7.50 (4H, CH,-f_>SO₃), 10.59 (IH, CONH)

	132 - 133	ί	.3	für C27H33NO	'7S2	N (2.56) 2.52
18		91		C (59.21) 58.93	H (6.07) 6.15
	85 - 90		.8	für C23H33NO	7S2	N (2.80) 2.75
19		90	-	C (55.29) 55.15	H (6.66) 6.51
	107 - 108		.5	für C25H37NO	7S2	N (2.65) 2.80
20	91	C (56.90) 56.99	H (7.07) 7.18

35

21

10

22

25

3408708 xSA%\

91.0

6.60-7.26

CH3CH2O-),

92.2

W

I H

CONH)

^S-),

CH3

NH-(J)-H)>

-W-

-CONH-)

7—45 1.10 (3H,

CH3CO),

-OCH2CH3),

(9H, -CO-/"^ ,

(4H, CH,-/yS0-),

2.04 (3H,

CH -vf^-SO ),

V=/

7.10, 7.50

— —

5

15

2.28 (3H,

CH_

30

3/S-), Oil Λ

CH.

9.24 (IH,

2.94 (6H,

TT TT \ /

35

(4H, ~\\n ),

20

IwI

7.09, 7.50 (4H, CH3-(J)-SO3),

9.21 (IH,

1.10 (3H,

2.28 (3H,

2.92 (6H,

6.70-8.10

	23 ..	92.	1	1.	46— 09 (3H,	- - · -	CONH)	-V-	ι	...
				2.	04 (·3Η,	«· CH3CH2O-),		) (4Η, CH-Y" β)=
				2.	28 (3H,	CH3CO),	-OCH2CH3),	CONH)	),
S				2.	92 (6H,	CH3-O-SO3)	CH3"O^S03)	>N08S2
				6.	94-7.17	CH3\ CH3^	/S-CH3) ,	H (6.51) 6.61	fs
10						HWH (4Η, -/jVh	.6-6.9 (9H, -COO-^ -w-	NO9S2	Ά
				7.	09, 7.50	H	■ΝΗ-£>ί	H (6.52) 6.65
						(4Η, CH3^(J	H Ο		j),	O3),
15				10	.24 (IH,	η'	ΙΟ, 7-4S
				O	.92 (3H,	).Ο (IH,
	24	93.	4	1	.14 (3H,	■Fiiv Γ Η 25 3c
				2	.28 (3H,		I
20				2	.95 (3H,	C (55.43) 55.23
				7	für C26H37	/H
25					C (54.62) 54..43
	25 87 - 91	93.	0	7.
				IC	(2 2	O3),
30	26 90 - 92	91.	0
				(2 2
35			N .59) .35
			N .45) .34

	27 116 - 120	An	95.1	1	-	7	(59 59	30H37NO8S2	N (2.32) 2.30	),	/H
		für C	2		.09	C H .68) (6.18) .52 6.20		.7 (4H, -OCOCH2Ch2COOH),
5		2	0.	.29	(3H, -OCH2CH3),	CH3 (6H, 3>S-), CH3	Έ
		2	2.	.4-2	(3H, CH3-^^-SO3	/ ου __// ^\^r\r*tj ptl	/H >so3),
		4 94.2	2.	.93		7.51 (4H, NH^fJ	^H
10	28	6	3.	.07		H'
		92.1 6.	.88,	Hy 7.51 (4H, CH3-/
15		7
			.12,	(3H, CH3CH2CH2O-)
			(3H, CH3-^-SO3)	»-),
20		85	(6H, 3^S-), CH3	/H >so3),
		28	{JrI, -Ρ 7-υϋΗ.21,η-	ΛΗ
		92	U U Π. /BL 7.50 (4H, "G)-C
		95	7.50 (4H, CH3-^
25	29	89,
		12,	(IH, CONH)
30
		10.14
35

	30	-	109	92	-	92.	.5	.1	für C29H45NO7S2	H	H	*°9S2	H	H	H,	CONH)	N
			- Ill					1	c'	(7.77)	(6.07)	(7.09)	(5.49)	.6-8.0 (4H, -i		(2.40)
								1	(59.66)	8.00	6.10	7.01	5.52	O'		2.45
	31		90	90			.6		59.92	H			OCH2CH3),		N
5			- 93				5	C	(8.35)	für C35H37NO9S2	COOCH2CH3),	(2.19)
								(61.94)	8.40	C	CHqCH0V. 3 2/S-),	2.40
								61.80		(61.84)	CH3CH2-
							6		für C25H33NO9S2-1/2H2O	61.68	-OCH0CHCH0O-) Zi- L
10	32	94	90		.5		C	.11 (3H,	I O	N
		- 95			8	(53.17)	.22 (3H,	(2.48)
						53.32	.38 (6H,	2.53
						für C31H41	.15 (IH,
15	33	149	93.	1		C		N
		- 150				(58.19)		(2.19)
					58.10	.7-7.2, 7	2.03
					.97 (IH,
20	34	135	90.	3		N
		- 138			(2.06)
					2.10
25
	35		6
30
			W-/H
			^H
35

36

91.8

1.09, 1.11 (3H, -OCH₂CH₃), 1.21 (3H, -COOCH₂CH₃),

CH^CH₀ _

1.35 (6Η, ~~^J /S-), CH₃CH₂

1.8-2.2 (2H, >SCH₂CH₂CH₂-), 2.28 (3H, C

2.60 (2H, ₂₂₂),

3.67 (2H, OCH₂CHCH₂OCH₂), 5.14 (IH, -OCH₀CHCH₀O-),

TT TT

EL /ti

6.8-7.2, 7.6-8.0 (4H, -Q-H),

(T^ H

7.10, 7.49 (4H,

8.97 (IH, -CONH-)

37 1.03 (3H, -COCH₂CH₃), 1.10 (3H, -OCH₂CH₃),

CH ₀CH₀
1.36 (3H, ^J

2.92 (3H,

CH,

93.3 4.079 (2H,

5.21 (IH, OCH₂CH-

OCOCH₂CH₃

^HW^H

6.5-6.7, 7.0-7.4 (4H,

10.01 (IH, CONH)

tt

38

92.8 1.03 (3H, -COCH₂CH₃), 1.10 (3H, -OCH₂CH₃), 1.33 (3Η, >SCH₂CH₃), 1.8-2.2 (2Η, >SCH₂CH₂), 2.29 (3H, CH₃-^jJ)-SO₃), 2.89 (3H, 4.07 (2H,

OCH₂-5.206 (IH, -OCH₂CHCH₂O-),

6.5-6.7, 7.0-7.4 (4H, -Q-H),

7.11, 7.50 (4H,

10.05 (IH, CONH).

39

91.4 1.09 (3H, CH^CH₀-), 2.03 (3H, CH₃CO), 2.28 (3H, CH

2.89 (6H,

^CH

3.1-3.5 (2H, >SCH₂), 4.07 (2H, 5.0-5.2 (IH,

6.88, 7.50 (4H, -Q-O-), 9.92 (IH, CONH)

-Sl·-

2.28 (3H, CH,-f >),

3.05 (6H,

CH

10

40

3.3-4.2 (4H,- -^J)-OCH₂CHCH₂-3.79 (2H, ^SCH₂CH₂-)

90.1 4.43 (2H, >SCH₂CH₂-)

Ην,Η 6.7-7.2 (4H, -O-Q-H),

15

V/

7.10, 7.50 (4H,

für C₁₉H₂₃N₃O₁₃S₂

41 124 90.1 C H N

- 125 (40.35) (4.10) (7.43)

40.38 4.10 7.40

25

30

42

2.28 (3H, CH.-<f^)-SO,) ,

CH-

2.98 (6H, /S-),

CH₃

3.6-4.2 (9H,

>SCH₂CH₂O

91.5 6.4-6.8 (3H, -(

7.0-7.4 (IH, -

OCH₀CHCH-

35

O-

TI

7.11, 7.48 (4H, CH₃

;-t>^S03>'

	43	137 - 138	91	.2	'52' : :-in?:. :':.':-;■
					CO.
5	44	116 - 117	90	.5	für C19H23N3O13S2
			• ..		CHN (40.35) (4.10) (7.43) 40.15 4.16 7.43
10	45	88 - 91	90	.4	•V*F C20H28°7S2
					C H (54.04) (6.35) 54.25 6.31
15	46	105 - 107	91	.7	für C21H30O7S2
					C H (55.00) (6.59) 54.85 6.37
					für C22H32O7S2
20	47	105 - 106	93	.1	C H (55.91) (6.82) 55.75 6.75
					für C23H34O7S2
25					C ■ H (56.77) (7.04) 56.50 7.01
					1.08 (3H, CH3CH2O-),
30	48		90.	2	2.28 (3H, CH3-O-SO3).
					CH 2.98 (6H, 3>S-), CH3
					3.76 (2H, >SCH2-)
					3.8-4.0 (3H, -/^-OCH2CH-),-
35					HwH
				6.91 (4H, -O-(~yO),
				-W-
	7.11, 7.49 (4H, CH3-^JVsO3),

■51 -

	49	-	50	85 - 90	92.	2	59 fÜr C25H36°8S2	H (6.86) 6.92
5					C (56.80) 56.55
	51	112 - 112.8	93.	5	für C19H25O4SI	H (5.29) 5.23
10					C (47.91) 47.75
	52	88 - 90	89.	3	für C26H32O7S2	H (6.20) 6.24
					C (59.98) 59.98
15	53	126 - 128	91.	5	für C H O S	H (7.25) 7.12
					C (57.58) 57.45
20	54	123 - 125	90.	9	fÜr C26H40°7S2	H (7.63) 7.75
					C (59.06) 58.91
25	55	134 - 136	91.	2	für C21H29NOgS2	N 99) (2.87) 95 2.96
					C H (51.73) (5. 51.88 5.
30	56	88 - 89	91.	5	für C24^32C*9^2	H (6.10) 6.02
					C (54.53) 54.48
35	108 - 110	92.	3	fur C34H36°9S2	H (5.56) 5.47
			C (62.56) 62.28

-

^{für C}20^H28°6^S2

90.6 C H

(56.05) (6.59;

56.23 6.39

10

58.

114 für C₂₀H₂₈O₆S₂ . 1/2 H₂O

91.2 C H

(54.90) (6.68) 54.91 6.68

15 1.11.(3H, -OCH₂CH₃), 2.0-2.3 (2H, -CH₂CH₂CH₂O),

⁰
2.938 (6H,

20

59 90.4 4.098 (2H, -

5.04 (IH, -CH₀CHCH₀-) 2, 2

OH

^Hw^H

6.89 (4H, -0-Q-O-), H'MI

60

114 92.0

für

	C	(7	H
(56	.77)	6	.04)
56	.89	.91

62

1.16 (3H, >SCH₂CH₂CH₃), 1.13, 1.09 (6H, -OCH₂CH₃,

-COCH₂CH₃),

2.12 (2Η, >SCH₂CH₂CH₂-), 3.4-4.3 (8Η, -OCH₂CHCh₂OCH₂CH₃)

OCOCH₂CH₃

91.2 3.55 (2H, ^SCH₂₂₂ 4.40 (2H, >SCH₂CH₂CH₂-), 5.30 (IH, -OCH₂CHCH₂O-),

6.3-7.3 (4H, -O-fJ

7.10, 7.50 (4H,

1.09 (3Η, CH₃CH₂O-) 2.28 (3Η, C
CH.

2.93 (6H,

CH,

92.7

2.7-3.1 (2H, ₂₂

3.30 (3H, CH₃OCH₂CO-), 4.06 (2H, CH₃OCH₂CO-), 4.09 (2H,

5.1-5.4 (IH,

6.91, 7.50 (4H, -

-V-/-7.11, 7.50 (4H, CIi₃-O-SO₃),

10.15 (IH, CONH)

340870Ö

	63	15	EX
			0.94 (3H, CH3CH2CH2CH2-S-),
5		1.86 (3H, CH3CO),
	20	2.8-3.1 (2H, ^SCH2CH2-),
		2.99 (3H, 3^S-)
10		3.29 (3H, CH3O-),
	25	3.85 (2H, CH3CONHQi2CO-),
30	89.3 4.08 (2H, jfjl ),
35	OCH2CHCH2-
5.0-5,3 (IH, jfjl ), /xOCH2CHCH2-
- X/~
6.5-6.8, 7.0-7.4 (4H, jTjf ),
CONH/YvOs
8.32 (IH, CH3CONH),
10.22 (IH, >SCH2CH2CONH-)

¹ In A ι

10

64

0.92 (3H, CH₃CH₂CH₂CH₂-S-), 1.86 (3H, CH₃CO),
2.29 (3H, CH₃-ZjVsO₃), 2.8-3.1 (2H, >SCH₂CH₂-),

2.95 (3H, /,

3.28 (3H, CH₃O-),

3.85 (2H, CH₀CONHCH₀CO-),

4.08 (2H, ffl] . ),

^0CH₀CHCH₀-—1\ 2

92.5 5.0-5.3 (IH,

OCH₀CHCH₀-²Γ

20 25

6.5-6.8, 7.0-7.4 (4H,

-CONH

7.12, 7.52 (4H,

8.35 (IH, CH₃CONH), 10.29 (IH, >SCH₂CH₂CONH)

35

25

30

10

65

0.93 (3H, CH₀CH₀CH₀CH₀O-)

CH₀CH₀CH₀ » 1.11 (6Η, —^{3 2 2}^S-),

3.02 (2Η, >
4.0-4.3 (2Η,

OCH₂CHCH₂-

90.2 4.82 (2Η,

15

5.3-5.6 (IH,

OCHoCHCH,-

20

6.7-7.4 (5Η, 6.7-7.2, 7.7-7.9 (4Η, W

Vh) ,

9.10 (IH, CONH)

35

66

ItS

OQQ I IU PIT PU PU PU t . yj k-jti, utigOn. _o u ti η un._ov

PXJ PU PU Un ₀UtI₀UtI₀ ..

1.11 (6H, ^{J z Z}/S·

CH₃CH₂CH₂

2.28 (3H, CH₃-^-SO₃) 2.96 (2H, >SCH₂CH₂-), 4.1-4.3 (2H,

OCH_nCHCHo-

</uUa

94.7 4.81 (2H, ^-0CH

5.2-5.6 (IH, -f%

OCH₀CHCH₀

6.7-7.4 (5H,

6.7-7.2, 7.7-7.9 (4H,

7.11, 7.48 (4H,

9.15 (IH, CONH)

H' Ή

	67	15	ΓιΠ	1.00 (3Η, CH3CH2CH2-S-),
			2.20 (3Η, CH3-(^-),
5		2.90 (3Η, """3^S-)
		3.60 (2Η,-/~^ ), ^S)CH0CHCH0- Z, I
10	20	90.6 5.20 (IH, -Γ% ), ^-K)CH2 CHCH2-
	Η\/Η
	7.00, 7.30 (4Η, CH3-f3-S03),
25	H^H
30	-W-
35	7.0-7.6 (4Η, C0NH-/3-H) ,
H^O-
-W-
7.40 (10Η, 2(OCOOCH2-β)-Η) ),
10.05 (!Η, CONH)

<ίΤ-

	68	15	0.88	(12Η,	2((CH3)	2CH~)	),
5			1.30 2.30	(3Η, (3Η,	CH3CH2-	S-),
		2.90	(3Η,	01Vs-)	f
	20	3.8	(2Η, -		CHCH2	-),
10	25
30	91.0 5.20	(IH,	hQ-OCH		2->.
35	6.80	, 7.40	(4Η, CO	K γ=
				H
7.20	, 7.40	(4Η, CH		Κ5Ο3),
9.80	(IH,	CONH) ·

	69 ■ ' ■	15	<	(3H, CH .,CHCO-), — ι
		1.24	OH
5	20		(6H, ~"3 2^S-), —3CH2 (3H, CH3-^-SO3),
		1.35 2.28	r / OU ^^ O/^LJ f*13 CXI \ .0 ^ ^n, / jL>n.o\-»n.Qυπ.ρ — ι ,
10	25	2.3-2	(2H, — v' V-OCH9CHCH9-) ,
		4.34	.5~ (IH, -/^-OCH9CHCH9-),
30	• ■ 92,2 5.2-5	-V-Y- .6 (5H, -OCONH-Z^y-H),
35	6.8-7	-w- 7.46 (4H, CONH-kQ-0-),
6.86,	H ^H
	7.48 (4H, CH3-O-SO3),
7.10,	(IH, -OCONH-/3 ^»
9.68	(IH, -CONH-^-O-)
9.92

	- fi?	Sv	),
	1.0-1.5 (9H, ~~ό 2^ CH3CH2	6.5-7.6 (13H, CONH-f	2CH2-),
5	CH3CH2O-),	11S	^SCH2CH2CH2-
	2.28 (3H, CH3-^~\-S03	Ην/Η Η -OCH2 -(_)-H , CH3 -i	H2O-),
	2.4-2.7 (2H, >SCH2CH		/H
10 70	CH0CH0 ^ 91.6 3.1-4.2 (13H, 3~~2
15	0CH0CHCH2-		\>-
		^TsO3)
20
25
30
35

	C(I -
	0.92 (3H, CH3CH2CH2CH2^S-),
5	1.2-1.8 (4H, CH3CH2CH2CH2^S-),
	2.0 (2H,>SCH2CH2CH2-),
	2.88 (2H, >SCH2CH2CH2-),
10	CH 2.90 (3H, 3>S-),
	3.1-3.6 (4H,
	• ^SCH0CH0CH0-), CH^CH0CH0CH0 —222'
15 71	■j t. JL Z - 92.0 3.7-5.0 (9H, -F\ ),
	OCH0CHCH0- Zj 2
	OCH2OCH2-
20	Hn /H
	6.7-8.0 (14H, CONH-/A-H ,
	Hv/H Hn /H O // \\_M r\ntr H V\ ττ ν
25	\_/"— » -OCH0-f y-H ) Η/Λί H^H
30
35

72 -

0.81 (3H, CH₃CH₂CH₂NH-) 2.20 (3H, CH,

CH 2.90 (6H, ³>S-),

CH₃

3.30 (3H, CH₃COCH₂CO-), 3.50 (2H, -fS ),

OCH₀CHCH₀-I ^z

95.2 5.20 (IH, J~\

OCH₂CHCH₂-

6.5-7.5 (4H, C0NH-/3-H),

Hy/H

7.20, 7.40 (4H,

10.20 (2H, -CONHCH₂CH₀CH₃)

73

112 -

92.0 für C₂₅H₃₅NO₈S₂

	C	(6	H	(2	N
(55	.43)	6	.51)	2	.59)
55	.21	.84	.36

	74	10	3408708 .^. ι"::": V ί
	15	ClCl I
		ÜB " 1.10 (3H, CH3CH2O-),
5	20 75	2.28 (3H, CH3-^j)-SO3), 2.93 (6H, (CH3J2S-),
	25	OQOT /OLf ^N. rj /ITT Γ*1Ι \
30	90.4 3.4-3.7 (3H, -/"VoCH2CHCH2OH),
35	-W- 6.90, 7.50 (4H, -CONH-QkO-),
-W- 7.12, 7.51 (4H, CH3-(^JySO3),
10.14 (IH, CONH)
0.92 (3H, CH3CH2CH2CH2-S-), 2.59 (2H, >SCH2CH2CH2-), 2.93 (3H, /S-), CH3 90.0 3.9-4.4 (5H, <f~^)-0CHoCHCHo-),
-W- 6.7-8.0 (9H, -0-O-H ,
—y/H -C0NH-f>H) , H". 9.15 (IH, CONH)

	76	10	•73· :.	Cl 7	'.'''- - - ...	-W- 52 (4H, CH3-Q)-SO3>»
			0.87 (3H		, CONH)
	15	1.03 (6H 3.09 (2H	, CH3CH2CH2CH2O-),
5		90.2 3.8-4.2	, (CH3CH2CH2)2S-), , >SCH2CH2-),
	6.7-7.2,	/ *3U // \V Oi^II Pll N
ac 77		7.8-8.1 (4H,
	9.32 (IH	-CONH-fyH) ,
	0.92 (3H 1.00 (6H	, CONH)
25	2.28 (3H	, CH3CH2CH2CH2O-), , (CH3CH2CH2)2 S-),
	3.10 (2H	. CH3-O-SO3),
	90.6 3.8-4.2
30	6.7-7.2,
35	7.8-8.1 (4H,
-CONH-Zj)-H),
7.11, 7.
9.37 (IH

	Im folgenden werden Beispiele pharmakologischer Zusammen	wurden.	der erfindungsgemä-	mg	hergestellt:	mg	200	•
	setzungen angegeben, die unter Verwendung			mg	200	mg	520	mg
	ßen Verbindungen hergestellt		mg	540	mg	100	mg
	Präparat 1: Tabletten	folgenden Zusammensetzung (300 mg	mg	100	mg	100	mg
5	Es wurden Tabletten mit der		mg	100	mg	70	mg
	pro Tablette) hergestellt:	100	mg	50	mg	10	mg
	Verbindung 20	47	mg	10	mg	1000	mg
	Lactose	50	mg	1000		mg
	Maisstärke	50	mg		Präparat der folgenden Zusammen-
10	kristalline Cellulose	15	mg		setzung (1000 mg pro Umhüllung) hergestellt
	Hydroxypropylcellulose	2	mg	Verbindung 7
	Talkum	2		Mannit
	Magnesiumstearat	30	Es wurde ein granuläres Präparat der folgenden Zusammenset	Maisstärke
	Ethyl-eellulose	2	zung (1000 mg pro Umhüllung)	kristalline Cellulose
15	Fettsäureglycerid	2	Verbindung 19	Hydroxypropylcellulose
	Titandioxid	300	Mannit	Talkum
	insgesamt		Maisstärke	insgesamt
	Präparat 2: Granulat		kristalline Cellulose
	Hydroxypropylcellulose
20	Talkum
	insgesamt
	Präparat 3: Teilchen
	Es wurde ein fein zerteiltes
25
30
35

Präparat 4: Kapseln

Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung (250 mg pro Kapsel) hergestellt:

Verbindung 25 100 mg

Lactose 50 mg

Maisstärke 47 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Talkum 2 mg

to Magnesiums tearat 1 mg

insgesamt 250 mg

Präparat 5: Sirup

Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt: ;

Verbindung 8 Ig

gereinigter weißer Zucker 60 g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Geschmacksmittel angemessene Menge

Färbemittel angemessene Menge

gereinigtes Wasser angemessene Menge

insgesamt 100 ml

Präparat 6: Injektionslösung

Es wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung (2 ml pro Ampulle) hergestellt:

Verbindung 4 100 mg

dest.Wasser zur Injektion angemessene Menge

insgesamt 2 ml

Präparat 7: Suppositorien

Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1500 mg pro Stück):
Verbindung 32 100 mg

Fettsaureglycerxd "Witepsol W-35"^ 1400 mg der Dynamit Nobel AG

insgesamt 1500 mg

	/U ■ Präparat 8: Inhalationsmittel	folgenden Zusammenset-	mg	100	mg	200	mg
	Es wurden 10 g Inhalationsmittel der		mg	47	mg	540	mg
	zung hergestellt:	100	mg	50	mg	100	mg
	Verbindung 10	10	g	50	mg	100	mg
5	Sorbitanmonooleat	9890		15	mg	50	mg
	Flon 12	10	Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt	2	mg	10	mg
	insgesamt		(300 mg pro Tablette):	2	mg	1000	mg
	Präparat 9-: Tabletten		Verbindung 45	30	mg
		Lactose	2	mg		der folgenden Zusammen-
10		Maisstärke	2	mg	setzung hergestellt (1000mg pro Umhüllung):
		kristalline Cellulose	300	mg
		Hydroxypropylcellulose
	Talkum		folgenden Zusammenset-
	Magnesiumstearat	zung hergestellt (1000 mg pro Umhüllung):
15	Ethylecellulose	Verbindung 44
	Fettsaureglycerid	Mannit
	Titandioxid	Maisstärke
	insgesamt	kristalline Cellulose
	Präparat 10: Granulat	Hydroxypropylcellulose
20	Es wurde ein granuläres Präparat der	Talkum
		insgesamt
	Präparat 11: Teilchen
	Es wurde ein fein zerteiltes Präparat
25
30
35

Verbindung 51 200 mg

Mannit 520 mg

Maisstärke 100 mg

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 70 mg

Talkum 10 mg

insgesamt 1000 mg

Präparat 12: Kapseln

Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt (250 mg pro Kapsel):
Verbindung 46 100 mg

Lactose 50 mg

Maisstärke 47 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

insgesamt 250 mg

Präparat 13: Sirup

Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 42 Ig

gereinigter weißer Zucker 60 g

Ethyl -p-hydroxybenzoat 5 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg

Geschmacksmittel angemessene Menge

Färbemittel angemessene Menge

gereinigtes Wasser angemessene Menge

insgesamt 100 ml

Präparat 14: Injektionslösung

Es wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (2 ml pro Ampulle):

Verbindung 48 100 mg

dest. Wasser zur Injektion angemessene Menge

insgesamt ■ 2 ml

Fettsaureglycerid "Witepsol W-35" ^Viy 1400 mg

Präparat 15: Suppositorien

Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1500 mg pro Stück):
Verbindung 47 _ 100 mg

Fettsaureglycerid "Wite

der Firma Dynamit Nobel

insgesamt 1500 mg Präparat 16: Inhalationsmittel

Es wurden 10 g Inhalationsmittel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 60 100 mg

Sorbitanmonooleat 10 mg

Flon 12 9890 mg

insgesamt 10 g

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf pharmakologische Aktivität und akute Toxizität getestet, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:
(1) Wirkung auf die passive kutane Anaphylaxe (PCA) Nach dem Verfahren von Tada et al (J.of|lmmun. 106, 1002 (1971)) wurde ein homocytotroper Antikörper für diesen Test hergestellt, indem eine Wister-Ratte mit DNP-As (einem Produkt, hergestellt durch Kupperln der Dinitrophenylgruppe an den Extrakt von Ascaris suum) und mit Pertussis-Vaccine immunisiert wurde. Ein den homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wirde an 4 Punkten des rasierten Rückens von männlichen Wister-Ratten von 1280 bis 200 g Gewicht intrakutan injiziert. 48 h nach der Injektion wurde eine physiologische Kochsalzlösung gegeben, die 2,0 mg DNP-As und 2,5 mg Evans Blue zum

_go Induzieren des Ansprechens enthielt, und die Ratten wurden in 30 min bis zum Tod ausbluten gelassen. Die Menge der Farbstoffeffusion wurde nach dem Verfahren von Katayama et al (Microbiology and Immunolgy 2^2_, 89 (1978)) gemessen und die gemessenen Werte als Index für PCA verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden den Ratten 1 h vor der Antigenreizung verabreicht. Tabelle 3 zeigt'die Ergebnisse.

	Verb. No.	Tabelle 3	PCA Inhibieruna (%)
5	4		48,8
	7	Dosis (mg/kg)	57,0
	8	50	57,0
10	10	100	47,0
	17	20	47,0
	18	100	34f0
	19	100	51,6
15	20.	100	35,1
	25	10	63,6
	29	50	46,2
	32	100	47,0
20	" 40	50	53r2
	42	10	58,4
	44	■ 200	57,0
25	45 46	200	59f0 64,8
	47	200	39,2
	48	200 100	48jO
30	49	50	42,5
	51	20	56,7
	52	20	53,3
	54	100	51,8
35	55	100	55,2
	56	20	44,7
		50
	100

= Ί-k -

(2) Akuter Toxizitatstest

Es wurden männliche ddy Mäuse von etwa 20 g Gewicht verwendet. Eine Lösung der Verbindung in physiologischer Koch-5 salzlösung wurde intraperitoneal injiziert. Die für 50 % der Mäuse lethale Dosis wurde nach dem auf-ab-Verfahren bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle

Verb.No.	LD1. n (mqAg)
4	1040
7	359
δ	254
10	171
17	93,6
18	112,5
19	254
20	179
25	233
29	75I2
32	366
40	283
42	231
44	352
45	302
47	293
48	302
49	221
51	150 j 5
52	132
54	327
55	291
56	85

Claims (1)

1. Sulfoniumverbindung der Formel:

   R f ^{2 n} A=/ R₃

   in welcher R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phen

   10

   oxycarbonyloxyiAcylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy carbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy-

   15

   methoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R^, fur Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl oxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit

   Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest'ist, A für -0- oder -CONH-

   25

   steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R₃ und R. nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen.

   2.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffato men oder Phenoxycarbonyloxy steht und R. Wasserstoff, Hydroxy Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyloxy, Ethoxy, das mit C^, Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet.

   _ 2 —

   3.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R für Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy steht, R. Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamolyoxy bedeutet und A -CONH- ist. 4.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y ein Rest von Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5 Naphthalindisulfonsäure, Pierylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure_fPalmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure oder Bernsteinsäure ist.

   5.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R_ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Hydroxy, Alkoxy bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeuten.
   6.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

   ³ SCH₂C0NH-( X)-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

   OH

   -j

   '3

   7.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:

   _my

   SCH₂CH₂CONH-Z^)-OCH₂CHCH₂OCH₂Ch₃

   OH

   - 3 Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

   CH.

   CH,

   OCOCH

   9.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:

   CH © ³^

   ³^SCH₀CH₀Ch₀CONH-/ VoCH₀CHCH₀OCH₀CH ^{Z L Z} \/ I

   ₀CHCH₀OCH₀CH.

   I
   OCOCH

   10.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

   ^CH

   11.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

   ³^

   SCH₀CH₀CONH-/ \>-OCH₀CHCH₀OCOCH₃ 2 2 W 2, Z

   12,-

   Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

   ³^SCH₀CH₀CONH-/ VoCH₂CHCH₂OH

   /"•IT

   OC₀H₁-

   13.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung der Formel:

   ® /^OCH₀CHCH₀R,

   S-(CH₀) -A-/ -y ²I ²⁴·γ©

   (I)

   in welcher R,, R₀, R-, R₄, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Sulfidverbindung der Formel:

   CHCH₀R,

   \ ^L* (II)

   R₁S(CH₀) -A-f

   χη welcher R , R , R , η und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   R₂Y (III)

   in welcher R- und Y wie oben definiert sind, umsetzt.

   14.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung

   der Formel:

   ¹^

   S-(CH₂)_n-A

   OCH₂CHCH₂R₄
   R*,

   (I)

   in welcher R,, R₂ 1 R3/ R₄/ n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfoniumhalogenid der Formel:

   A/ n \

   (VI)

   R , R , A und η wie oben definiert sind

   15 2

   in welcher R.,

   und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:

   ZY (VII)

   20'umsetzt, in welcher Z ein Silberatom oder Alkalimetallatom bedeutet und Y ein Säurerest ist, der von dem durch X dargestellten Halogen verschieden ist.
   15.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung

   der Formel: OCH₉CHCH₉R, _ö

   ¹^S-(CH₉) -A-f Ύ ^l\ ^Z4.Y^Ö (I)

   ¹^S-(CH₉) -A-f R₂ v/

   in welcher R₁, R₃, R₃, R₄, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfoniumhalogenid der Formel:

   R in welcher R,, R

   OCH₉CHCH₉R,
   ²I ^Z
   R₃

   (VI)

   „, R^,

   R., η und A wie oben definiert sind

   und X ein Halogen bedeutet, mit einem Silberoxid zu einem 35SuIfoniumhydroxid der Formel umsetzt:

   ⁴*

   0H

   (IX)

   in welcher R,, R-, R,, R-, η und A wie oben definiert sind, und das Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel

   HY (VIII)

   umsetzt, in welcher Y wie oben definiert ist. 16,- Pharmakologische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine SuIfondumverbindung der Formel R-i s. © Ζ}—·\^* OCHnCHCHo«/: ^. R₂ — R₃

   in welcher R^, R₃, R₃, R , n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger oder Streckmittel. 17.- Pharmakologische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Allergie.