DE3408708A1 - Neue sulfoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue sulfoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München
dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL· dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
SIEGFRIEDSTRASSE βΟΟΟ MÜNCHEN
TELEFON: <O89> 33SO24+ 335025
TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679
Case: K.320
TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY, LIMITED 2-9, Kandatsukasa-cho, Chiyoda-ku,
Tokyo-to, JAPAN
NEUE SULFONIUMVERBINDUNGEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE
ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Sulfoniumverbindungen,
auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die diese Verbindungen enthaltenden pharmakologischen Zusammen-Setzungen.
Die erfindungsgemäßen Sulfoniumverbindungen werden durch
die Formel gekennzeichnet:
R2" - n W R3
in welcher R. und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils
für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R_ Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy,
Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phen oxycarbonyloxy,Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy,
Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy carbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy
mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R. für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl oxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy,
Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy
oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest ist, A für -0- oder -CONH-steht
und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R3 und R. nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff
stehen.
Beispiele der durch R, und R2 in Formel (I) dargestellten Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isoproypl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, usw.
Dies gilt auch für zusamnengesetzte Reste wie Alkoxy oder Acyl (Alkyl-CO)
R^ kann z.B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy usw.; Acyloxygruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy,
Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy usw.; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxj<
Ethoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy usw.; Acylacetyloxygruppen
mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylacetylox^ Propionylacetyloxy, Butyrylacetyloxy und ähnliche niedrige
Alkylcarbonylacetyloxygruppen usw.; Alkoxyacetyloxygruppen, mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyacetyloxy, Ethoxyacetyloxy,
Propoxyacetyloxy, Butoxyacetyloxy usw.; Acylaminoacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminoacetyloxy,
Propionylaminoacetyloxy, Butyrylaminoacetyloxy und ähnliche niedrige Alkylcarbonylaminoacetyloxygruppen
usw.; Phenylalkyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropyloxy, Phenylbutyloxy
usw.; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy,
Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy · usw.; Phenylalkyloxymethoxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen,
wie Benzyloxymethoxy, Phenethyloxymethoxy, Phenylpropyloxymethoxy,
Phenylbutyloxymethoxy usw.
R4 kann z.B. für die folgenden Gruppen stehen: Alkoxygruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyl
oxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy usw.; Acyloxygruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy,
Pivaloyloxy, Caproyloxy usw.; Cycloalkyoxygruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffaotmen, wie Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy,
Cycloheptyloxy usw.; Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy,
Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy usw. ;die Alkoxygruppen in den mit
C,_6 Alkoxygruppen substituierten Ethoxygruppen sind die
gleichen, wie sie oben dargestellt wurden; Alkylcarbamoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylcarbamoyloxy,
Ethylcarbamoyloxy, Propylcarbamoyloxy, Butylcarbamoyloxy
usw.; Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbony10x5
Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy usw.
Die durch Y in Formel (I) dargestellten Säurereste sind pharmazeutisch annehmbare protonische Säurereste, z.B. Reste
anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphor
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure usw., und Reste organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naph-10thalindisulfonsäure,
Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren, sowie Milchsäure,
Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,
Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisen-15säure,
Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren.
Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen der
Formel (I) sind diejenigen, in welchen R,, R2, n, A und Y wie
oben definiert sind, R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff-20atomen,
Carboxyethylcarbonyloxy, Benzolyoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy steht
und R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Ethoxy, das
2^nit C, 6 Alkoxy substituiert ist ., Tetrahydrofurfuryloxy,
Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet.
Aus der obigen Klasse noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R1 und R_ wie oben definiert sind, R., für Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl-3(pxy
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Phenoxycarbonyloxy steht, R. Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen 3£>der Benzoyloxy steht, A für -CONH- steht und η und Y wie oben
definiert sind. Ebenfalls noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R, und R„ wie oben definiert sind, R_ für
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht,
R. Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethoxy, das mit C, g Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy,
Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy bedeutet,
A für -0- steht und η und Y wie oben definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen
auch die Klasse von Verbindungen, in welchen R, und R„ wie oben definiert sind, R_ für Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy,
Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffaotmen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen,
Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy steht, R für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy,
Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ihenylalkyloxycarbonyloxy
mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyl oxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy
steht und A -CONH- bedeutet sowie η und Y wie oben definiert sind.
Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen
Sulfoniumverbindungen haben antiallergische Aktivität und eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine
Allergiereaktion vom Typ I induziert werden. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. zur Behandlung von
Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Arzneimittelallergie usw.
im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) beschrieben;" dazu stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, wie z.B.:
Verfahren A
Eine Sulfidverbindungen der Formel (II)
jr-rs^ OCH9CHCH9R,
R1S(CH,) n-k-CY 2I 24 <XI>
1 zn \—/ ο
in welcher R,, R-, R., A und η wie oben definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel (III)
R2Y (III)
in welcher R_ und Y wie oben definiert sind, umgesetzt.
Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa
1500C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 1000C, und ist in etwa
0,5 bis etwa 72 Stunden beendet. Die Verbindung (III) wird in überschüssiger Menge in Bezug auf die Sulfidverbindung (II),
vorzugsweise in einer Menge (Mol) von etwa dem 1- bis etwa 4-Fachen der theoretischen Menge pro Mol Verbindung (II), ver
wendet. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole; Acetonitril, Nitromethan,
Dimethylformamid, Dimethylsulfi-d und ähnliche polare Lösungsmittel;
Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische
Kohlenwasserstoffe; Ethylether, Propylether und ähnliche Ether; Aceton; Petrolether; Ethylacetat; Wasser, usw.
Die Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung verwendet. Die Reaktion kann nach Bedarf in einem versiegelten Behälter
durchgeführt werden.
Von den als Ausgangsmaterial dienenden Sulfidverbindungen (II) können die Verbindungen der Formel (II.-a)
R1S(CH9) CONH-/ *f ^i 2 4 (II-a)
in welcher R, und η wie oben definiert sind, R,1 Wasserstoff,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy
bedeutet und R.1 für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyoxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phen oxy oder Benzoyloxy steht, hergestellt werden, indem man z.B.
die Verbindung der Formel (IV-a)
(IV-a) in welcher R, und η wie oben definiert sind und hai für Halogen
steht, mit einer Verbindung der Formel (V-a)
H,N-f -^l Ί * - (V-a)
V
JIL
in welcher R ' und R.' wie oben definiert sind, umsetzt.
Von den Sulfidverbindungen (II), kann eine Verbindung der
Formel (II-b)
OCH0 CHCH9 R,"
I (II"b)
R3
in welcher R.. und η wie oben definiert sind, R3 11 für Wasser-:
stoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffaotmen, Acyloxy
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, R"' für
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Ethoxy, das mit C,_6 Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy,
Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht,
hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel (IV-b)
R1S(CH2)n-hal (IV-b)
in welcher R. und η wie oben definiert sind und hai für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel (V-b)
λ-λ^ OCH9CHCH9R,"
HO-Z^T I (V-b>
\ / R «»
3
in welcher R-" und R4 11 wie oben definiert sind, umgesetzt werden
in welcher R-" und R4 11 wie oben definiert sind, umgesetzt werden
Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV-a) und Verbindung
(V-a) und die Reaktion zwischen Verbindung (IV-b) und Verbindung (V-b) erfolgen beide vorzugsweise in Anwesenheit einer
basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnliche: Alkalimetall, Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder
Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, Morpholin, Piperidin, Pipe razin, Triethylamin oder einem ähnlichen Mittel in einem geeigneten
Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 2000C. Die im folgenden
gegebenen Bezugsbeispiele beschreiben im Einzelnen die Synthese der Sulfidverbindungen (II-a) und (II-b).
Von den Sulfidverbindungen (II) kann eine Verbindung der Formel (II-c) ^—, ^.OCH,CHCH,R"1
H)comH(27 Ä :
in welcher R, und η wie oben definiert sind, R,"' für Acylacetyl
mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyl mit3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Phenylalkyloxycarbonyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen Phenylalkyloxymethyl mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyl steht und R4 1" Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, AIkoxycarbonyloxy
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy
mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy steht,
hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel
R1S(CH9) conh/-y 2I <IV"C)
in welcher R-, R.1" und η wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel
R3'"-hai - (V-C)
in welcher R '" wie oben definiert ist und hai für Halogen
steht, in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich
von etwa 0 bis etwa 1000C umsetzt. Die Reaktion erfolgt
vorzugsweise in Anwesenheit einer basischen Verbindung, wie Natrium, Kalium oder einem ähnlichen Alkalimetall,Hydrid oder
Hydroxid eines Alkalimetalls, Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Triethylamin usw. Die Synthese der Sulfidverbindung
(II-c) wird im folgenden noch näher veranschaulicht.
Verfahren B
Ein Sulfonxumhalogenid der Formel (VI)
Ein Sulfonxumhalogenid der Formel (VI)
Rl\® ^r1V/OCH2CHCH R4 Q
1ZS(CH9) -A-f ^f L\ Z 4 -XW (VI)
κ
in welcher R., R9,. R3, R , A und η wie oben definiert sind
und X für Halogen steht, wird mit einer Verbindung der Formel
ZY1 (VII)
in welcher Z ein Silber- oder Alkalimetallatom ist und Y1 ein
35von einem durch X dargestellten Halogen unterschiedlicher
Säurerest ist, umgesetzt.
Dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion des SuIfoniumhalogenids (VI) (der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel (I), in welcher Y ein Halogenwasserstoffsäurerest
ist). Das Ausgangsmaterial, d.h. das Sulfoniumhalogenid (VI), wird nach dem Verfahren A hergestellt und kann zweckmäßig so,
wie es in der Reaktionsmischung enthalten ist, ohne Isolieruni verwendet werden. Selbstverständlich kann es auch nach Abtren
nung von der Reaktionsmischung und Reinigung verwendet werden Geeignete Verbindungen (VII) sind z.B. Silber- oder Alkali
metallsalze von Säuren, die einen durch Y in Formel (I) dargestellten Säurerest ergeben können. Geeigneten Säuren sind
z.B. Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff,
Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure usw. und die Reste
organischer Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure,
Picrylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren, und Milchsäure, Maleinsäure,
Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure,
Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren. Geeignete
Alkalimetalle sind Natrium, Kalium, Lithium usw.
Die Salzaustauschreaktion dieses Verfahrens wird in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa -30 bis
etwa 1500C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 1000C, durchgeführt.
Die bevorzugte Menge an Verbindung (VII) beträgt das etwa 1-bis 4-Fache der theoretischen Menge des SuIfoniumhalogenids
(VI). Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion des obigen Verfahrens A erwähnt wurden.
Verfahren C
Auch dieses Verfahren verwendet die Salzaustauschreaktion und umfaßt die Umsetzung des SuIfoniumhalogenids (VI) mit einem
Silberoxid und einer Verbindung der Formel (VIII)
HY1 (VIII)
in welcher Y, wie oben definiert ist.
9-
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden SuIfoniumhalogenide
(VI) sind dieselben, wie sie bereits oben in Verfahren B erwähnt wurden. Geeignete Verbindungen (VIII) sind frei von
5 organischen oder anorganischen Säuren, die den durch Y in For mel (I) dargestellten Säurerest bilden können. Solche Verbindungen
wurden bereits oben in Verfahren B angegeben.
Das Silberoxid wird in der Reaktion gewöhnlich in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro
Mol SuIfonxumhalogenid (VI) verwendet. Die Menge der Verbindung (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise bei etwa 1 bis
etwa 4 Mol, pro Mol SuIfonxumhalogenid (VI). Die Reaktion die ses Verfahrens erfolgt in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur
gewöhnlich von etwa -30 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 1000C. Die in der Reaktion von Verfahren A
geeigneten Lösungsmittel sind auch in dieser Reaktion geeignet Obgleich die Reaktion dieses Verfahrens durchgeführt werden
kann, indem man SuIfonxumhalogenid (VI), Silberoxid und Verbindung (VIII) gleichzeitig in einen geeigneten Reaktor
gibt, wird ein zwei-stufiges Verfahren bevorzugt, das die Reaktion des Sulfoniumhalogenids und Silberoxid zur Bildung
eines Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) als Zwischenprodukt und die anschließende Einführung der Verbindung (VIII) in den
Reaktor zur weiteren Reaktion mit dem Sulfoniumhydroxid umfaßt. Diese Reaktion wird durch die folgende Reaktionsgleichung
dargestellt:
OCH0CHCH9R
2| 2
2| 2
Ag9O
(VI)
OCH9CHCH9R, R3
(IX)
(VIII)
R,
S- (CH2) J1-
OCH9CHCH9R
2| 2
/It-
In den obigen Formeln sind R1, R3, R3, R4, n, A, Y, und X
wie oben definiert.
Das in dieser Reaktion zu verwendende Silberoxid wird gewohnlich
in einer Menge über 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol Sulfoniumhalogenid (VI) eingesetzt.
Die Menge der Säure (VIII) liegt über 1 Mol, vorzugsweise be etwa 1 bis etwa 4 Mol, pro Mol SuIfoniumhydroxid (IX). In de
Reaktion dieses Verfahrens sind dieselben Lösungsmittel verwendbar, die oben in Verfahren A angegeben wurden. Die Reaktion
zwischen dem Sulfoniumhalogenid (VI) und dem Silberoxid und die Reaktion zwischen dem SuIfoniumhydroxid (IX) und der
Verbindung (VIII) werden beide bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 1500C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 1000C, durch
geführt.
Die durch Verfahren A bis C hergestellten, erfindungsgemäßen
Sulfoniumverbindungen können durch übliche Abtrennverfahren, wie ümkristallisation, Extraktion, Konzentration,
Kolonnenchromatographie usw., isoliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben neben der oben
genannten antiallergischen Aktivität eine immunoregulatorisch Wirkung und eignen sich als eine aktive Komponente in Arzneimitteln.
Zur Verwendung als Arzneimittel können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Form pharmakologischer Zusammensetzungen mit verschiedenen Dosierungsformen, z.B. als orales Präparat,
Injektionsmittel, rektales Suppositorium oder Inhalationsmittel, gemäß der beabsichtigten Therapie gegeben werden. Solche
Präparate können in bekannter Weise unter Verwendung üblicher pharmakologisch annehmbarer, nicht-toxischer Träger oder
Streckmittel formuliert werden. Zur Formulierung fester Präpa rate zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Dragees, Granulate,
Pulver und Kapseln können der erfindungsgemäßen Verbindung Streckmittel und, nach Bedarf, Binder, Mittel zum Desintegrieren,
Schmiermittel oder Glasuren, Färbemittel, Korrigentien usw. zugefügt werden. Derartige Zusätze sind bekannt;
geeignete Streckmittel sind z.B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin,
kristalline Cellulose und Kieselsäure; Binder sind z.B.
Wasser, Ethanol, Propanol, Glucose, Carboxymethylcellulose,
Shellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Mittel zum Desintegrieren sind z.B. getrocknete Stärke
Natriumalginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat,
Natriumlaurylsulfat, Glycerylmonostearat, Stärke und Lactose; Schmiermittel oder Glasuren sind z.B. gereinigtes
Talkum, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, festes PoIyethylenglykol;
Korrigentien sind z.B. Sucrose, zerkleinerte Bitterorangenschale, Zitronensäure, Weinsäure usw. Zur Formulierung
flüssiger Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Lösungen zur oralen Verabreichung, Sirupe usw., können der
erfindungsgemäßen Verbindung übliche Korrigentien, Puffer, Stabilisatoren usw. zugefügt werden. Solche Präparate können
in üblicher Weise formuliert werden. Geeignete Korrigientien wurden oben erwähnt. Typische Puffer sind z.B. Natriumeitrat.
Stabilisatoren umfassen Tragacanth, Gummi arabicum, Gelatine usw. Die so hergestellten pharmakologischen Zusammensetzungen
werden oral verabreicht. Parenterale Lösungen können in üblieher
Weise unter Verwendung von dest. Wasser als Träger für die Injektion formuliert werden, wobei der erfindungsgemäßen
Verbindung übliche Zusätze, z.B. Mittel zur Einstellung des pH Wertes, Puffer, Stabilisatoren, isotonische Mittel, Lokalanästhetika,
zugegeben werden. Mittel zur Einstellung des pH-Wertes und Puffer sind z.B. Natriumsalze von Zitronen-, Essig
und Phosphorsäure. Stabilisatoren sind z.B. Natriumpyrosulfit (Antioxidationsmittel); EDTA, Thoglycolsäure, Thiomilchsäure
usw. Geeignete Lakolanästhetika sind z.B. Procainhydrochlorid Xylocainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid usw. Derartige Lösungen
können subcutan, intramuskulär oder intravenös gegeben werden. Zur Herstellung von Rektalsuppositorien können der er
findungsgemäßen Verbindung übliche Streckmittel und, nach Bedarf, oberflächenaktive Mittel usw., zugefügt werden, worauf
in üblicher Weise formuliert wird. Diese Suppositorien werden rektal verabreicht. Inhalationsmittel können in üblicher
Weise hergestellt werden, indem man z.B. der erfindungsgemäßen Verbindung ein übliches Treibmittel, wie Flongas*usw.,
und gegebenenfalls andere übliche Zusätze zufügt.
* (Fluorkohlenstoffe)
Die Menge an erfindungsgemäßer Verbindung, die in die
obigen Präparate einverleibt werden soll, variiert mit den Symptomen des Patienten oder dem Typ des Präparates. Die Menge pro verabreichter
Einheit beträgt vorzugsweise für orale Zwecke etwa 5 bis etwa 1000 mg, für parentorale Zwecke etwa 0,1 bis etwa 500 mg, für intrarektale Zwekke
etwa 5 bis etwa 1000 mg und zur Inhalation etwa 1 bis etwa 500 mg. Die Tagesdosis für einen Erwachsenen, die mit den Symptomen
variable ist, beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5000 mg •(o für übliche Zwecke.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung veranschaulichen
die folgenden Bezugsbeispiele die Herstellung der als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendeten Sulfidverbindungen (II); weiterhin sind Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegeben.
Bezugsbeispiel 1
Bezugsbeispiel 1
Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl-•
. methylmethylsulfid
2,00 g Triethylamin und 2,11 g 4-(3-Ethoxy-3-hydroxypropoxy)-anilin
wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösunc wurde 1,25 g Methylmercaptoacetylchlorid unter Kühlung mit Ei
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12h gerührt.
Die Reaktionsmxschung wurde konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde
mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäuregelkolonnenchromatographie unter Verwendung
einer Ii 5 Ethanol/Chloroform-Mischung gereinigt und
ergab 2,85 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethylmethylsulfid
in 95,3-%iger Ausbeute. NMR (DMSO-d6, δ Wert, ppm)
1,15 (3H, CH3CH2O-), 2,19 (3H, CH3S-),
3,33 (2H, -SCH2-), 3,9-4,3 (3H, -£]
Hn
6,89, 7,46 (4H, -//_\\-0-), 8,30 (IH, CONH)
6,89, 7,46 (4H, -//_\\-0-), 8,30 (IH, CONH)
Synthese von 2-/]4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy) -phenylcarbmoyl/
ethylmethylsulfid
1,46 g Triethylamin'und 1,5 2 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-anilin
wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösunc wurde unter Eiskühlung 1,10 g 3-Methylmercaptopropionylchlorid
zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert
und die Chloroformschicht nacheinander mit IN Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen und konzentriert. Zum Rückstand wurde Ether zugefügt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert
und lieferten 1,52 g 2-/2-(3-Ethoxy-2-hydroxyprooxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid
in 67,4-%iger Ausbeute; F. 79 bis 81°C.
Synthese von 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 1) 2,99 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyl
methylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5,50 g Methyl-p-toluolsulfonat zugefügt, die
Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde Ether zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und
und aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert, wodurch man
4,75 g 4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 1) in 97,7-%iger Ausbeute erhielt; F. 139 bis 1410C.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung entsprechender
Ausgangsmaterialien zur Bildung der in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 8, 12, 16, 27, 28, 32 und
34 wiederholt.
Beispiel 3
Beispiel 3
Synthese von 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylinethyldimethylsulfonium
.-p-toluolsulfonat (Verbindung 2)
7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 3,41 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethylmethylsulfid
zugefügt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 h gerührt, Ether wurde zur Reaktionsmischung zugefügt und der unlösliche Fest
stoff wurde abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristalli-.5
siert; so erhielt man 5,10 g 4-(2-Acetoxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylmethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 2) in 96,6-%iger Ausbeute; F. 100 bis 1050C.
Unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt und lieferte die Verbindungen
5, 6, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 33, 73, 74 und 77 der folgenden Tabelle 1.
Synthese von 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid
(Verbindung 3)
2,85 g 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid
wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Methyjodid zugefügt und die Mischung bei
Raumtemperatur 12 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethea zugefügt, und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und
aus Methanol/Ether umkristallisiert und lieferte 4,05 g 2- /A- (2,3-Dihydroxypropoxy) -phenylcarbamoyy'-ethyldimethylsulfoniumjodid
(Verbindung 3) in 94,8-%iger Ausbeute; F. 113 bis 115°C.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 5 wiederholt und lieferte die Verbindungen
9, 13, 35, 37, 75 und 76 der folgenden Tabelle 1.
Synthese von 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl?-
ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4)
2,85 g 2-Z4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid,
hergestellt in Beispiel 5, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-ptoluolsulfonat
zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwas
serstoff und Aktivkohle zugefügt. Die erhaltene Mischung wurd filtriert und das Filtrat konzentriert; der Rückstand wurde
unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether gereinigt und er-
gab 4,11 g 2-/4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylcarbamoy!/-ethyl
dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4) in 96,3-%iger
Ausbeute.
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien zur Bildung der Verbindungen 10, 36
und 38 der folgenden Tabelle 1 wiederholt. Beispiel 9
Synthese von 2-/4-{3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl
ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14)
4,83 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoylj?-
ethyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 2,31 g Silberoxid
zugefügt und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und zum FiI-trat
wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 5 ml
Methanol zugefügt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von Acetonitril/Ether gereinigt:
so erhielt man 5,10 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenyl
carbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung
14) in 96,6-%iger Ausbeute.
Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat
(Verbindung 11)
4,69 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumjodid,
hergestellt in Beispiel 6, wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6 g
Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten
Kristalle wurden abfiltriert und lieferten 6,11 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)-phenylcarbamoy^-ethyldimethylsulf
oniumpicrylsulfonat (Verbindung 11) in 96,2-%iger Ausbeute;
F. 117 bis 119°C.
Beispiel 11
Beispiel 11
Synthese von 2-/4~-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl
ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15)
5,28 g 2-/4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoy 1.7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
wurden in 5 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 9 g Natriumpicrylsulfonat
in 10 ml Wasser zugefügt. Die sich abtrennenden Kri stalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkri'stallisiert
und lieferten 6,50 g 2-/"3-( 3-Butoxy-2-hydroxypropoxy )-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat
(Verbindung 15) in 93/5-%iger Ausbeute; F. 106 bis 1080C.
Synthese von 2-/4"-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy) -phenylcarbamoylZ-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 7)
4,00 g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat
wurden zu einer Lösung aus 2,99 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid
in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei,Raumtemperatur 12 h
gerührt, filtriert, dann wurde zum Filtrat Schwefelwasserstofi und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert, das
Filtrat konzentriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert:
so erhielt man 4,71 g 2-/5-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyljp-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 7) in 96,9-%iger Ausbeute; F. 144 bis 146°C.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 12 wiederholt und lieferte die Verbindungen
20, 23, 30, 31, 33 und 39 von Tabelle 1.
Synthese von 2-/3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 24)
4,34 g 2-/3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-ethoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid
wurden .in 10 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 5,00 g Propyljodid und dann 2,79 g
Silber-p-toluolsulfonat zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
12 h gerührt, filtriert und lieferte nach dem Ver· fahren von Beispiel 12 6,05 g 2-/3f-( 2-Phenoxycarbonyloxy-3-.
ethoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethyldimethylsulfonium-ptoluolsulfonat
(Verbindung 24) in 93,4-%iger Ausbeute.
Synthese von 2-/4-( 2, 3-Dihydroxypropoxy)-phenoxyj?-ethy lmethylsulfid
1,84 g 4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenol wurde in 0,40 g
Natriumhydroxid und 10 ml 90-%igem Methanol gelöst. Zur Lösum wurde 1,11 g 2-Methylmercaptoacetylchlorid zugefügt und die
Mischung 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurd< konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Benzol/
Petrolether umkristallisiert und lieferte 2,25 g 2-/4"-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy_7-ethylmethylsulfid
in 87,2-%iger Ausbeute; F.59 bis 610C.
Elementaranalyse für C,„H,„0.S
ber.: C 55,79 H 7,02 %
gef.: C 55,61 H 7,18 %
Bezugsbeispiel 4
Synthese von 2-/%~( 2, 3-Diethoxypropoxy) -phenoxy^ethylmethylsulfid
ber.: C 55,79 H 7,02 %
gef.: C 55,61 H 7,18 %
Bezugsbeispiel 4
Synthese von 2-/%~( 2, 3-Diethoxypropoxy) -phenoxy^ethylmethylsulfid
2,40 g 4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenol wurden in 0,56 g Kaliumhydroxid
und 10 ml 90-%igem Ethanol gelöst. Zur Lösung wurde 1,55 g 2-Methylmercaptoethylbromid zugefügt. Die Mischunjg
wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser gewaschen, mit Glaubersalz entwässert und konzentriert. Das Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert
und lieferte 2,95 g 2-/4-(2,3-Diethoxypropoxy)-phenoxy_7-ethylmethylsulfid
in 93,9-%iger Ausbeute; Kp 176-177°C (bei 1,3 - 2,7 mbar).
Synthese von 2-/2"-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 40) 7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,58 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy7-ethylmethylsulfid
und 5 ml Methylenchlorid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt; dann wurde Ether zugefügt, das ausgefallene
ölige Produkt wurde abgetrennt und mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte 4,01 g 2 -/2~- (2, 3 -Dihydroxypropoxy) -phenoxy/
ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in 90,l-%iger Ausbeute
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das
Verfahren von Beispiel 15 wiederholt und lieferte die Verbindungen 42, 44, 48 und 54 der folgenden Tabelle 1.
Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)-phenoxy7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 45) . 6g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 2,72 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)
-phenoxy_7-ethylmethylsulf id zugefügt
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, Ether wurde zugefügt, und der unlösliche Feststoff wurde abgetrennt
und aus Ethanol/Ether umkristallisiert; so erhielt man 4,15 g 2-/T-( 2-Hydroxy-3-methoxypropoxy J-phenoxyJ'-ethyldimethylsulf
onium-p-toluolsulf onat in 90,4-%iger Ausbeute; F. 88 bis
91°C.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das
Verfahren von Beis'piel 17 wiederholt und lieferte die Verbindungen
46, 47, 49, 52, 55 und 56 der folgenden Tabelle 1.
Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfoniumjodid
(Verbindung 50) 5g Methyljodid wurden zu 3,34 g 2-/T-(2-Hydroxy-3-phenoxy
propoxyj-phenoxy^-ethylmethylsulfid und 5 ml Acetonitril zugefügt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, konzentriert und der Rückstand aus Ethanol/Ether umkristallisiert.
So erhielt man 4,45 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy phenoxy_7~ethyldimethyl sulfonium jodid in 93,5-%iger Ausbeute;
F. 112 bis 112,8°C.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 19 wiederholt und lieferte die in der
folgenden Tabelle 1 genannte Verbindung 59.
Synthese von 3-/4-( 3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy )-phenoxyj7-propyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 60)
•IS
-i-9-
4,42 g 3-/.4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxY7~propyldimethylsulfo.niumjodid,
hergestellt in Beispiel 20, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wurden 2,79 g Silber-ptoluolsulfonat
zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff
und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtiert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus
Ethanol/Ether umkristallisiert und lieferte 4,48 g 3-Z4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-phenoxy7-propyldimethylsulfonium-p-
toluolsulfonat in 92,0-%iger Ausbeute; F. 114 bis 116°C.
Synthese von 2-/4-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 53) 5g Methyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat
wurden zu 3,42 g 2-£k-(2,3-Dipropoxypropoxy)-phenoxy_7~ethylmethylsulfid
und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, filtriert, und zum Filtrat
wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der
Rückstand wurde aus Methanol/Isopropylether umkristallisiert und lieferte 4,81 g 2-/4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
in 90.9-%iger Ausbeute; F. 123 bis 125°C.
Beispiel 23
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 22 wiederholt und lieferte die Verbindungen
57 und 58 der folgenden Tabelle 1. Beispiel 2_4
Synthese von 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy7~
ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 51)
4,76 g 2-Z4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxY7-ethyldimethylsulfoniumjodid,
hergestellt wie in Beispiel 19, wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. 2,32 g Silberoxid wurden zur Lösung
zugefügt, und die Mischung wurde 30 min gerührt und filtriert ?um Filtrat wurden 3,44 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die
Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Aceto-
nitril/Ether umkristallisiert und lieferte 4,65 g 2-/4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxY7-ethyldimethylsulfonium-ptoluolsulfonat
in 89,3-%iger Ausbeute; F. 88 bis 90°C.
Synthese von 2-/2-( 2, 3-Dihydroxypropoxy )-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-picrylsulfonat
(Verbindung 41)
4,45 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy )-phenoxy_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
wurden in 2 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 6,30 g Natriumpicrylsulfonat in
10 ml Wasser zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltirert
und aus Ethanol umkristallisiert und lieferten 5,10 g 2-/2-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxyy-ethyldimethylsulfoniumpcirylsulfonat
in 90fl-%iger Ausbeute; F. 124 bis 125°C.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 25 wiederholt und lieferte die in
Tabelle 1 gezeigte Verbindung 43.
' Beispiel 2_7
Synthese von 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxyJ7-propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 61)
3,56 g 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxv7-propylmethylsulfid
wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 5 g Methyljodid und 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat
zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Dann wurde sie filtriert, zum Filtrat wurden Schwefe
wasserstoff und Aktivkohle zugefügt und die Mischung anschlie ßend filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde konzentriert und
der Rückstand durch Acetonrbil/Isopropylether gereinigt; so erhielt man 4,95 g 3-/3-(3-Ethoxy-2-propionyloxypropoxy)-phenoxyy'-propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat
in 91,2-%iger Ausbeute.
Bezugsbeispiel 5
Bezugsbeispiel 5
Synthese von 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl/-ethylmethylsulfid.
3,13 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy)-carbamoyl7-ethylmethylsulfid
und 0,87 g Pyridin wurden in 60 ml Benzol gelöst Zur Lösung wurde 1,09 g Methoxyacetylchlorid mit Eiskühlung
•η
-24—
eingetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt,
die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Kolon· nenchromatographie unter Verwendung einer 2:5-Mischung aus
Aceton und Benzol gereinigt und lieferte 3,50 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid in 90l9-%iger Ausbeute.
NMR (DMSO-d6, Ö.Wert, ppm)
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Kolon· nenchromatographie unter Verwendung einer 2:5-Mischung aus
Aceton und Benzol gereinigt und lieferte 3,50 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylmethylsulfid in 90l9-%iger Ausbeute.
NMR (DMSO-d6, Ö.Wert, ppm)
1,10 (3H, CH3CH2O-), 2,09 (3H, CH3S-),
2,4-2,9 (4H, CH3SCH2CH2CONH-),
3,37 (3H, CH3O-), 3,47 (2H, CH3CH2O-),
2,4-2,9 (4H, CH3SCH2CH2CONH-),
3,37 (3H, CH3O-), 3,47 (2H, CH3CH2O-),
3,62 (2H, -/3-OCH2CHCH2-), 4,06 (2H, CH3OCH2CO)1
4,09 (2H, -^-OCH2CHCH2-),
5,1-5,4 (IH, -^-OCH2CHCH2-),
5,1-5,4 (IH, -^-OCH2CHCH2-),
-W-6,88, 7,51 (4H, C0NH-O-0-), 9,85 (IH, CONH)
H^H
Bezuqsbeispiel 6
Synthese von 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethylpropylsulfid
3,70 g 2-/2-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)-phenylcarbamoyl7~
ethylpropylsulfid und 0,87 g Pyridin wurden in 100 ml Chloroform
gelöst. Zur Lösung wurde 1,71 g Phenoxacetylchlorid zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt,
dann mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wur de durch Kieselsäuregel-Kolonnenchromatographie unter Verwendung
einer 5:3-Mischung aus Ether/Petrolether gereinigt und
lieferte 4,80 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy-ethylpropylsulfid
in 95,2-%iger Ausbeute.
NMR (DMSO-d6, δ Wert, ppm)
0,87 (3H, CH3CH2CH2CH2O-), 0,91 (3H, CH3CH2CH2S-),
1,0-1,7 (6H, CH3CH2CH2S-, CH3CH2CH2CH2O-),
2,3-2,6 (2H, CH3CH2CH2S-),
2,5-2,8 (4H, SCH2CH2CONH-),
3,2-3,6 (2H, CH3CH2CH2CH2O-),
3,68 (2H, -Q )7~4,0-4,3 (2H, hQ ),
OCH2CHCH2- OCH2CHCH2-
4,81 (2H, ^)-OCH2CO-), 5,3-5,6 (IH, -Q. ),
OCH0CHCH0-6;7-7,4
(5H, (J)-O-),
-w-
6;7-7;2, 7,9-8,1 (4H, -CONH-Q-H), 8,7 (IH, CONH)
Ά ■
Beispiel 28
Synthese von 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy'-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 62)
3,85 g 2-Z4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyiy-ethylmethylsulfid
wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu wurden 5,58 g Methyl-p-toluolsulfonat zugefügt, und
die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Zur Reaktionsmischung
wurde Isopropylether zugefügt und der unlösliche Feststoff abgetrennt. Dieser wurde mit Acetonitril/Ether gereinigt
und lieferte 5,30 g 2-/4-(3-Ethoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 62) in 92,7-%iger Ausbeute. Beispiel 29
Synthese von 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxysspropoxyj-phenylcarbamoylj^-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 72)
5,5 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden zu 4,54 g 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl/
ethylmethylsulfid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
24 h gerührt, dann wurde Ether zur Reaktionsmischung zugefügt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus
Acetonitril/Ether umkristallisiert und lieferte 6,10 g 2-/3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)-phenylcarbamoyl_7-ethyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat
in 95,2-%iger Ausbeute; F. 74 bis 760C.
Synthese von 2-/3~-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy) phenylcarbamoyiy-ethylbutylmethylsulfoniumjodxd
(Verbindung 63) 4,41 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenyl
carbamoyl7-ethylbutylsulfid wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 5,00 g Methyljodid zugefügt, und die Mischung
wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ether zugefügt und der unlösliche Feststoff
abgetrennt. Dieser wurde mit Ethanol/Ether gereinigt und lieferte
5,20 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7~ethylbutylmethy1sulfoniumjodid
(Verbindung 63) in 89,3-%iger Ausbeute.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 30 wiederholt und lieferte die Verbindungen
65 und 71 von Tabelle 1.
Beispiel 32
Beispiel 32
Synthese von 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 66)
5,10 g Propyljodid und dann 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat
wurden zu 5,04 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylpropylsulfid
und 20 ml Acetonitril zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt,
filtriert, und zum Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle zugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das
Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril/
Isopropylether gereinigt und lieferte 6,80 g 2-/2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)-phenylcarbamoyl7-ethyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 66 ) in 94,7-%iger Ausbeute.
Beispiel 33
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde das Verfahren von Beispiel 32 wiederholt und lieferte die Verbin
düngen 67, 68, 69 und 70 von Tabelle 1.
Synthese von 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 64)
5,82 g 2-/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenyl
carbamoylZ-ethylbutylmethylsulfoniumjodid, hergestellt wie in
Beispiel 30, wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Dazu wurden 2,31 g Silberoxid zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur
30 min gerührt und filtriert. Zum Filtrat wurde eine Lösung aus 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Acetonitril
zugegeben. Die Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde aus Acetonitril/Isopropylether umkristallisiert und
lieferte 5,80 g 2-,/3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoylZ-ethylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat
(Verbindung 64) in 92,5-%iger Ausbeute.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Strukturen der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen 1 bis 77 und die Tabelle2
die Ausbeutenimd Schmelzpunkte und die Ergebnisse der NMR Analyse
( ei Wert, ppm) oder der Elementaranalyse. Die NMR Werte
wurden in DMSO-d, unter Verwendung von TMS als inneren Standard bestimmt. In der Elementaranalyse bedeuten die Werte in
Klammern die berechneten Werte, diejenigen ohne Klammer die gefundenen Werte, jeweils in %.
Verb. Nr.
Tabelle 1 Struktur
SOUCONH
2·
2·
CH.
OCH2CHCH2OCH2Ch3
OH
SO
CH
©
SCH0CONH
SCH0CONH
OCH2CHCH2OCH2Ch3
OCOCH,
Λ1Τ
OCH0CHCH0OH
3^
2| OH
SCH0CH0CONH-/ VOCH0CH0CH0OH
°0N,
'ON
HO
HO HO
TT
HO
'HO
OT
HO
£HO3HO3HOO2HOHO3HOO-^ VhNOO^HO^HOS^ ,.
^ V^HO^HOS
HO
'HO HO
St
T ν=
'HO
HO
'HO
80/,δονε
^33
CH,
12 3^SCH0CH0CONH-/ VOCH99HCH?OCH(CH^
3 OH
13 J ^SCH0CH0CONH-/ V0CHoCHCH0O(CH0)
CH/ Z 2 N=/ Z| 2 2
OH
14
CH
CH.
SCH2CH2CONH
CH3-Zj)-SO/
OCH2CHCH2O(CH2)
OH
15
CH CH
f NyOCH0CHCH0O(CH0)
OH
NO,
NO,
16
CH,
SCH2CH2 C0NH
OCH2CHCH2O(CH2),
OH
CH 17 J ^SCH2CH2
CH3-OS03«
10 CH
18
>0CH, CHCH0 0-f\
1I 2 \—/
19
OCH.
ptl
20 3^ SCH0CH0CONH-ZV-OCH0CHCH0OCH9CHo
/ 2 2 \ / 21 2 2 3
21
CH CH
OCH2CHCH2OCh2CH3
OCOCHo
CH CH
OCH0CHCH0OCH0Ch0
ι 2 2 3
ÖCO
23
SCHoCH„C0NH-/vS
OCH2CHCh2OCH2CH3
OCOCH^
CH
SCH2CH2CONH OCH2CHCH2OCH2Ch3
0C00-/ Y
CH
0 SCH0CH0CONH-^
,CHCH0OCH0CH^
OCOCH-
CH CH
CH3 \/ S°3
OCOOCH2CH3
27 J ^SCH0CH0CONH-/ VOCH0CHCH0OCH0CH.,
CH3-^ 2 2 \=/ 2| 2—2 3
•3*
28
CH
CH,
OCOCH2Ch2COOH
29
CH CH,
OCH2CH2CH3
30
CH CH.
SCH2CH2CONH-Zy-OCH2CHCH2O(CH2)3CH3
J O(CH2)3CH3
31
CH CH
CH3-/
■ VoCH2CHCH2O (CH2 )5CH3
O(CH2)5CH3
CH.. ©
32 J ^SCH2CH2C0NH-(/ XVOCH2CHCH2OCOCH,
3 OCOCH,
33
CH, <[ VoCH0CHCH0OCOC (CH-)
\=J 2| 2
OCOC(CH3)3
34
CH
CH,
SCH0CH0CONH
Z Z
OCH2CHCH2OCO -\γ
OCO
CH „CH
.SCH2Ch2CH2CONH
3
/1 Ζ ZJ
OCOOCH2CH3
36
CH3CH2 Θ
SCH0CH0CH0CONh
OCOOCH2CH3
37
CH-
CH3CH2"
Zi Z ZJ
OCOCH0CH.
38
CH, ^ ©
'0CHoCHCHo0CHoCH~
Zi Z ZJ
. OCOCH2CH3
39
CH3\©
CH,
OCOCH,
34087Q8 -3<f·:-":
40
CH CH
OCH0CHCH0OH
OH
41
CH0O
NO2
0CH0CHCH0OH
2I 2
OH
42
CH CH.
3\
SCH„CH„O
■r\ vliAv ^\*
OCH2CHCH2OH OH
43
NO,
NO
2 SO.
OCH2CHCH2OH OH
NO,
44
CH CH, OH
45
CH CH ,0-/ VoCH2CHCH2OCH3
1 ·
OH
ίο 46
CH0V @ /7-\
J .SCH0CH0O-^ \>-0CH2CHCH20CH2CH,
OH
CH
3\ SCH2CH2O-/ VOCH2CHCH2OCH2Ch2CH3
j
OH
OH
48
CH.
OH
SCH0CH0O-/ >0CHoCHCHo0CHo
> 1
I
OH
50
CH,
^0CH2CHCH2O -Py
OH
-34 '
CH. ^Θ η
J"5sCH9CH90-</
/-ιιτ **^ Li.
OH
52
CH
CH,
OCH2CH3
53
CH CH.
I
OCH2CH2CH3
OCH2CH2CH3
PH
54 3^SCH0CH0O-^ yoCHoCHCH90C0NH9
IjIIo 1
J OH
CH
55 ° ^SCH^CH-O-^ VOCHoCHCH0OCOCH,
CH / 2 2 Λ=/ 2| 2
J OCOCH0
56
CH CH. SCH0CH00-/VoCH
OCO
J Λ
57
58
CH. ©
J^SCHoCHo0
CH0
rt wil/sV γ
CH
CH, SCH7CH90-f\-0CH,,CHCH.
OH
59
CH CH SCH0CH0 CH0O -/"A-OCH9 CHCH9OCH9 CH-
LLL \ / 11 ^ Δ j
OH
60
CH CH,
-OCH2CHCH2OCh2CH3
OH
CH3/3-S0/
61
OCOCH2CH3
62
CH CH, SCH2CH2CONH
OCH9CHCH0OCH0Ch0
Lt-L L J
' OCOCH2OCH3
ti-
63 schochoconh
OCH2CHCH2OCH3
OCOCH2NHCOCh3
64
CHo v®
OCOCH2NHCOCh3
65
SCH0CH0CON^ OCH0CHCH0OCH0Ch0CH0CH.,
Ll
L\ λ L L L 5
66
CH λ CH0 CH
0 L
SCH0CHoCONH' nOCH0CHCH0OCH0CH0CH0CH,
2 2 · 21 2 Z Z Z j
CH .CH,
CH.
OCH0CHCH0OCOOCh0
ZiZ Z
3\_/ 3
35 68
CH CHoCH,
-H0,
3 2^SCH0Ch0CH0CONH-/ VOCH0CHCh0OCONH-/
CLi.
\ / / ι Ζ
CH3CH
\ OCOCHCH3
70'
CH3CH2
Lr\ "-»υ«
OCH2CHCH2OCH2Ch3
CH3CH2CH2CH2'
OCH9CHCH0O-^/
OCH2OCH2 (/ \
CH3\© // \\
0 .SCH0CH0CONH-// X)
CH
0CH0 1OCH2CHCH2OCONHCH2Ch2CH3
/t-\ 0 OCOCH0COCH- CH3\_/ S°3
CH
73
VoCH0CHCH0OCOCH0
=/ 2\ Z 3
OC2H5
35 - CH0^ ©
74
CH
V-OCH2CHCH2OH
OC2H5
75 λ δ ί ζ ^sCH0CH0CH0CONH J/ ^
CH3^
OCH0CHCH2O
ζ, r OH
76 (GH3CH2CH2)2SCH2CH2CONH-^ M
OCH2CHCH2OCH2CH2CH2Ch,
77 (CH3CH2CH2)2SCH2CH2C0NH-^
I OH
Verb. No.
F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR
139 -
für C22H31NO7S2
97.7" CHN
(54.41) (6.43) (2.88) 54.31 6.40 2.75
100 96.6
für C24H33NO3S2
C | 63) | (6 | H | (2 | N |
(54. | 35 | 6 | .30) | 2 | .65) |
54. | .25 | .51 | |||
113 94.8
für C14H22NO4SI
(39.35)
39.31
39.31
(5.19) 5.33
(3.28) 3.43
96.3
2.28 (3H,
3^
2.93 (6H1 Vs")»
CH3
3.7-4.1 (3H,
,CH-), ■I
Hv/H 6.90, 7.50 (4H, -^V0").
Tj/ \TJ ti ti
TT TT
7.12, 7.53 (4H, CH3-O-SO3),
10.15 (IH, CONH)
5 | 34G8708 | 2 | .28 | 14 | (3H, | CH3-< | ) (4H, | j». | ) | ;-) | so3 | H | H | ), | |
2 | .93 | (6H, | CH3\ CH3^ |
CONH | .-) | CH0CH-), | H. | I | ~V( | ||||||
28 | H. | I OH |
-\- | H | |||||||||||
5 | 6 | .88 | 93 | , 7.50 (4H, | -ff | CiL3-C | >-), | ||||||||
W | CH3^' | Ψ | |||||||||||||
90.7 | 90, | CH, | ,Μ | ||||||||||||
7 | .10 | , 7.5( | CH | (4H, | ^-SO3) , | ||||||||||
10 | 10.1] | L (IH1 | |||||||||||||
1. | 10, | (3H, | |||||||||||||
6 | (4H, | 43) 39 |
t | ||||||||||||
15 | 2. | .11 | (3H1- | ||||||||||||
2. | für C | (6H, | CONH) | 66) 61 |
|||||||||||
20 | 6. | (54 54 |
7.45 | H (6. 6. |
-), | ||||||||||
91.5 | für C | ™7S2 | |||||||||||||
H (6. 6. |
|||||||||||||||
25 | 7. | (55 55 |
7.49 | ||||||||||||
7 144 - 146 |
|||||||||||||||
10 | (IH, | ||||||||||||||
8 70 - 73 |
22H311 | ||||||||||||||
30 | C .41) .30 |
N (2.88) 2.71 |
|||||||||||||
23H33! | |||||||||||||||
96.9 | C .29) .10 |
N (2.80) 2.75 |
|||||||||||||
35 — | |||||||||||||||
91.3 | |||||||||||||||
■43t
0.85 (3Η, CH3CH2CH2O-),
2.98 (6Η,
90.6 3.3-3.7 (2H, ITSCH2-),
3.7-4.1 (3H, -0-00Jl2 0H-) ,
6.90, 7.50 (4H,
10.09 (IH, CONH)
10
91.5
0.85 (3H, CH3CH2CH2O-),
2.28 (3H, CH,-<f\-S0,) ,
2.93 (6H,
CH
3.2-3.7 (2H, ^SCH2-)
3.7-4.1 (3H,
6.89, 7.50 (4H, -Q-O-),
Η'Έ
7.12, 7.51 (4H, CH3-O-SO3),
10.15 (IH, CONH)
11
-
96.2
Tür C23H30N4O13S2
C | H | 76) | (8 | N | |
(43 | .53) | (4. | 64 | 9 | .83) |
43 | .46 | 4. | .10 | ||
-43-
10
12
90.5
1.07 (6Η,
2.28 (3H, CH3-^J
CH
2.93 (6H, J/S-),
CH,
3.7-4.4 (3Η,
6.89, 7.50 (4H, -Q-O-),
15
7.11, 7.50 (4Η, CH
10.14 (IH, CONH)
20
25
13
91.1
0.86 (3H, CH3(CH2)3O-)
CH-. 2.96 (6H, ^S-),
■ ^3
3.3-3.7 (2H,
3.3-3.7 (2H,
3.7-4.2 (3H, ., .
I Ην/Η
6.90, 7.49 (4H, -Ö-O-)
30 10.09 (IH, CONH)
35
3408708 | 14 96.6 | 6 | .86 (3H, CH3(CH2) | 15 106 93.5 - 108 |
0. | C H (44.95) (5.51 44.77 5.. 43 |
3°-' | ) | ; " - ;■ | > | |
«■ 0 |
.28 (3H, CH3-{~V | 2. | 84 (3H, CH3(CH2)5 | SO3) | O-), | ||||||
2 | 7 | CH .93 (6H, "3^S-) CH3 |
2. | 29 (3H, CH3-^)-S | I | O3), | |||||
5 | 2 | .3-3.7 (2H, ^SCH | 3. 16 90.1 |
93 (6H, J^S-), CH3 |
2-), | ||||||
3 | .7-4.1 (3H, -ζ^- | 6. | 7-4.2 (3H, -(J^-C Hv |
OCH2 | /H ' | ι— ' | |||||
3 | 88, 7.50 (4H, -f_ | /H | =< | I | |||||||
10 | .89, 7.50 (4H, J | 7. | Z | ||||||||
IC | 12, 7.50 (4H, CH, | ||||||||||
.11, 7.50 (4H, CH | ).14 (IH, CONH) | /-SOo)» | |||||||||
15 | 10.14 (IH, CONH) | ||||||||||
für C24H32N4O13S2- | C2H | 50H | |||||||||
20 | N (8.06) 8.22 |
||||||||||
QC | |||||||||||
H-), | |||||||||||
30 | }' | ||||||||||
,H | |||||||||||
H5O3), | |||||||||||
35 | |||||||||||
■44-
10
17
1.0-2.0 (1OH, -O H
2.29 (3H, CH--/^
H H
2.93 (6H,
CH
CH
90.7 3.7-4.2 (3H, -^^-OCH^CH-),
HwH ' 6.89, 7.50 (4H, -/\o-),
15
20
25
30
Ä1
7.11, 7.50 (4H, CH,-f_>SO3),
10.59 (IH, CONH)
132 - 133 |
ί | .3 | für C27H33NO | '7S2 | N (2.56) 2.52 |
|
18 | 91 | C (59.21) 58.93 |
H (6.07) 6.15 |
|||
85 - 90 |
.8 | für C23H33NO | 7S2 | N (2.80) 2.75 |
||
19 | 90 | - | C (55.29) 55.15 |
H (6.66) 6.51 |
||
107 - 108 |
.5 | für C25H37NO | 7S2 | N (2.65) 2.80 |
||
20 | 91 | C (56.90) 56.99 |
H (7.07) 7.18 |
|||
35
21 | 10 | 22 | 25 | 3408708 xSA%\ | 91.0 | 6.60-7.26 | CH3CH2O-), | 92.2 | W | I H | CONH) | ^S-), | CH3 | NH-(J)-H)> | -W- | -CONH-) | |
7—45 1.10 (3H, |
CH3CO), | -OCH2CH3), | (9H, -CO-/"^ , | (4H, CH,-/yS0-), | |||||||||||||
2.04 (3H, | CH -vf^-SO ), | V=/ | 7.10, 7.50 | — — | |||||||||||||
5 | 15 | 2.28 (3H, | CH_ | ||||||||||||||
30 | 3/S-), Oil Λ |
CH. | 9.24 (IH, | ||||||||||||||
2.94 (6H, |
TT TT
\ / |
||||||||||||||||
35 | (4H, ~\\n ), | ||||||||||||||||
20 | IwI | ||||||||||||||||
7.09, 7.50 (4H, CH3-(J)-SO3), | |||||||||||||||||
9.21 (IH, | |||||||||||||||||
1.10 (3H, | |||||||||||||||||
2.28 (3H, | |||||||||||||||||
2.92 (6H, | |||||||||||||||||
6.70-8.10 |
23 .. | 92. | 1 | 1. |
46—
09 (3H, |
- - · - | CONH) | -V- | ι | ... | |
2. | 04 (·3Η, | «· CH3CH2O-), |
) (4Η, CH-Y" β)= |
|||||||
2. | 28 (3H, | CH3CO), | -OCH2CH3), | CONH) | ), | |||||
S | 2. | 92 (6H, | CH3-O-SO3) | CH3"O^S03) | >N08S2 | |||||
6. | 94-7.17 | CH3\ CH3^ |
/S-CH3) , | H (6.51) 6.61 |
fs | |||||
10 | HWH (4Η, -/jVh |
.6-6.9 (9H, -COO-^ -w- |
NO9S2 | Ά | ||||||
7. | 09, 7.50 | H | ■ΝΗ-£>ί | H (6.52) 6.65 |
||||||
(4Η, CH3^(J | H Ο | j), | O3), | |||||||
15 | 10 | .24 (IH, | η' | ΙΟ, 7-4S | ||||||
O | .92 (3H, | ).Ο (IH, | ||||||||
24 | 93. | 4 | 1 | .14 (3H, | ■Fiiv Γ Η 25 3c |
|||||
2 | .28 (3H, | I | ||||||||
20 | 2 | .95 (3H, | C (55.43) 55.23 |
|||||||
7 | für C26H37 | /H | ||||||||
25 | C (54.62) 54..43 |
|||||||||
25 87 - 91 |
93. | 0 | 7. | |||||||
IC | (2 2 |
O3), | ||||||||
30 | 26 90 - 92 |
91. | 0 | |||||||
(2 2 |
||||||||||
35 | N .59) .35 |
|||||||||
N .45) .34 |
||||||||||
27 116 - 120 |
An | 95.1 | 1 | - | 7 | (59 59 |
30H37NO8S2 | N (2.32) 2.30 |
), | /H | |
für C | 2 | .09 | C H .68) (6.18) .52 6.20 |
.7 (4H, -OCOCH2Ch2COOH), | |||||||
5 | 2 | 0. | .29 | (3H, -OCH2CH3), | CH3 (6H, 3>S-), CH3 |
Έ | |||||
2 | 2. | .4-2 | (3H, CH3-^^-SO3 | / ου __// ^\^r\r*tj ptl | /H >so3), |
||||||
4 94.2 |
2. | .93 | 7.51 (4H, NH^fJ | ^H | |||||||
10 | 28 | 6 | 3. | .07 | H' | ||||||
92.1 6. |
.88, | Hy 7.51 (4H, CH3-/ |
|||||||||
15 | 7 | ||||||||||
.12, | (3H, CH3CH2CH2O-) | ||||||||||
(3H, CH3-^-SO3) | »-), | ||||||||||
20 | 85 | (6H, 3^S-), CH3 |
/H >so3), |
||||||||
28 | {JrI, -Ρ 7-υϋΗ.21,η- | ΛΗ | |||||||||
92 | U U Π. /BL 7.50 (4H, "G)-C |
||||||||||
95 | 7.50 (4H, CH3-^ | ||||||||||
25 | 29 | 89, | |||||||||
12, | (IH, CONH) | ||||||||||
30 | |||||||||||
10.14 | |||||||||||
35 | |||||||||||
30 | - | 109 | 92 | - | 92. | .5 | .1 | für C29H45NO7S2 | H | H | *°9S2 | H | H | H, | CONH) | N | |
- Ill | 1 | c' | (7.77) | (6.07) | (7.09) | (5.49) | .6-8.0 (4H, -i | (2.40) | |||||||||
1 | (59.66) | 8.00 | 6.10 | 7.01 | 5.52 | O' | 2.45 | ||||||||||
31 | 90 | 90 | .6 | 59.92 | H | OCH2CH3), | N | ||||||||||
5 | - 93 | 5 | C | (8.35) | für C35H37NO9S2 | COOCH2CH3), | (2.19) | ||||||||||
(61.94) | 8.40 | C | CHqCH0V. 3 2/S-), |
2.40 | |||||||||||||
61.80 | (61.84) | CH3CH2- | |||||||||||||||
6 | für C25H33NO9S2-1/2H2O | 61.68 | -OCH0CHCH0O-) Zi- L |
||||||||||||||
10 | 32 | 94 | 90 | .5 | C | .11 (3H, | I O |
N | |||||||||
- 95 | 8 | (53.17) | .22 (3H, | (2.48) | |||||||||||||
53.32 | .38 (6H, | 2.53 | |||||||||||||||
für C31H41 | .15 (IH, | ||||||||||||||||
15 | 33 | 149 | 93. | 1 | C | N | |||||||||||
- 150 | (58.19) | (2.19) | |||||||||||||||
58.10 | .7-7.2, 7 | 2.03 | |||||||||||||||
.97 (IH, | |||||||||||||||||
20 | 34 | 135 | 90. | 3 | N | ||||||||||||
- 138 | (2.06) | ||||||||||||||||
2.10 | |||||||||||||||||
25 | |||||||||||||||||
35 | 6 | ||||||||||||||||
30 | |||||||||||||||||
W-/H | |||||||||||||||||
^H | |||||||||||||||||
35 | |||||||||||||||||
36
91.8
1.09, 1.11 (3H, -OCH2CH3),
1.21 (3H, -COOCH2CH3),
CH^CH0 _
1.35 (6Η, ~~J /S-),
CH3CH2
1.8-2.2 (2H, >SCH2CH2CH2-),
2.28 (3H, C
2.60 (2H, 222),
3.67 (2H, OCH2CHCH2OCH2),
5.14 (IH, -OCH0CHCH0O-),
TT TT
EL /ti
6.8-7.2, 7.6-8.0 (4H, -Q-H),
(T^ H
7.10, 7.49 (4H,
8.97 (IH, -CONH-)
37 1.03 (3H, -COCH2CH3),
1.10 (3H, -OCH2CH3),
CH 0CH0
1.36 (3H, J
1.36 (3H, J
2.92 (3H,
CH,
93.3 4.079 (2H,
5.21 (IH, OCH2CH-
OCOCH2CH3
HWH
6.5-6.7, 7.0-7.4 (4H,
10.01 (IH, CONH)
tt
38
92.8 1.03 (3H, -COCH2CH3),
1.10 (3H, -OCH2CH3), 1.33 (3Η,
>SCH2CH3), 1.8-2.2 (2Η,
>SCH2CH2), 2.29 (3H, CH3-^jJ)-SO3),
2.89 (3H, 4.07 (2H,
OCH2-5.206 (IH, -OCH2CHCH2O-),
6.5-6.7, 7.0-7.4 (4H, -Q-H),
7.11, 7.50 (4H,
10.05 (IH, CONH).
39
91.4 1.09 (3H, CH^CH0-), 2.03 (3H, CH3CO),
2.28 (3H, CH
2.89 (6H,
CH
3.1-3.5 (2H, >SCH2),
4.07 (2H, 5.0-5.2 (IH,
6.88, 7.50 (4H, -Q-O-), 9.92 (IH, CONH)
-Sl·-
2.28 (3H, CH,-f >),
3.05 (6H,
CH
10
40
3.3-4.2 (4H,- -^J)-OCH2CHCH2-3.79
(2H, ^SCH2CH2-)
90.1 4.43 (2H, >SCH2CH2-)
Ην,Η 6.7-7.2 (4H, -O-Q-H),
15
V/
7.10, 7.50 (4H,
für C19H23N3O13S2
41 124 90.1 C H N
- 125 (40.35) (4.10) (7.43)
40.38 4.10 7.40
25
30
42
2.28 (3H, CH.-<f^)-SO,) ,
CH-
2.98 (6H, /S-),
CH3
3.6-4.2 (9H,
>SCH2CH2O
91.5 6.4-6.8 (3H, -(
7.0-7.4 (IH, -
OCH0CHCH-
35
O-
TI
7.11, 7.48 (4H, CH3
;-t>S03>'
43 | 137 - 138 |
91 | .2 | '52' : :-in?:. :':.':-;■ | |
CO. | |||||
5 | 44 | 116 - 117 |
90 | .5 | für C19H23N3O13S2 |
• .. | CHN (40.35) (4.10) (7.43) 40.15 4.16 7.43 |
||||
10 | 45 | 88 - 91 |
90 | .4 | •V*F C20H28°7S2 |
C H (54.04) (6.35) 54.25 6.31 |
|||||
15 | 46 | 105 - 107 |
91 | .7 | für C21H30O7S2 |
C H (55.00) (6.59) 54.85 6.37 |
|||||
für C22H32O7S2 | |||||
20 | 47 | 105 - 106 |
93 | .1 | C H (55.91) (6.82) 55.75 6.75 |
für C23H34O7S2 | |||||
25 | C ■ H (56.77) (7.04) 56.50 7.01 |
||||
1.08 (3H, CH3CH2O-), | |||||
30 | 48 | 90. | 2 | 2.28 (3H, CH3-O-SO3). | |
CH 2.98 (6H, 3>S-), CH3 |
|||||
3.76 (2H, >SCH2-) | |||||
3.8-4.0 (3H, -/^-OCH2CH-),- | |||||
35 | HwH | ||||
6.91 (4H, -O-(~yO), | |||||
-W- | |||||
7.11, 7.49 (4H, CH3-^JVsO3), | |||||
■51 -
49 | - | 50 | 85 - 90 |
92. | 2 | 59 fÜr C25H36°8S2 |
H (6.86) 6.92 |
|
5 | C (56.80) 56.55 |
|||||||
51 | 112 - 112.8 |
93. | 5 | für C19H25O4SI | H (5.29) 5.23 |
|||
10 | C (47.91) 47.75 |
|||||||
52 | 88 - 90 |
89. | 3 | für C26H32O7S2 | H (6.20) 6.24 |
|||
C (59.98) 59.98 |
||||||||
15 | 53 | 126 - 128 |
91. | 5 | für C H O S | H (7.25) 7.12 |
||
C (57.58) 57.45 |
||||||||
20 | 54 | 123 - 125 |
90. | 9 | fÜr C26H40°7S2 | H (7.63) 7.75 |
||
C (59.06) 58.91 |
||||||||
25 | 55 | 134 - 136 |
91. | 2 | für C21H29NOgS2 | N 99) (2.87) 95 2.96 |
||
C H (51.73) (5. 51.88 5. |
||||||||
30 | 56 | 88 - 89 |
91. | 5 | für C24^32C*9^2 | H (6.10) 6.02 |
||
C (54.53) 54.48 |
||||||||
35 | 108 - 110 |
92. | 3 | fur C34H36°9S2 | H (5.56) 5.47 |
|||
C (62.56) 62.28 |
||||||||
-
für C20H28°6S2
90.6 C H
(56.05) (6.59;
56.23 6.39
10
58.
114 für C20H28O6S2 . 1/2 H2O
91.2 C H
(54.90) (6.68) 54.91 6.68
15 1.11.(3H, -OCH2CH3),
2.0-2.3 (2H, -CH2CH2CH2O),
0
2.938 (6H,
2.938 (6H,
20
59 90.4 4.098 (2H, -
5.04 (IH, -CH0CHCH0-)
2, 2
OH
HwH
6.89 (4H, -0-Q-O-), H'MI
60
114 92.0
für
C | (7 | H | |
(56 | .77) | 6 | .04) |
56 | .89 | .91 | |
62
1.16 (3H, >SCH2CH2CH3),
1.13, 1.09 (6H, -OCH2CH3,
-COCH2CH3),
2.12 (2Η, >SCH2CH2CH2-),
3.4-4.3 (8Η, -OCH2CHCh2OCH2CH3)
OCOCH2CH3
91.2 3.55 (2H, ^SCH222
4.40 (2H, >SCH2CH2CH2-),
5.30 (IH, -OCH2CHCH2O-),
6.3-7.3 (4H, -O-fJ
7.10, 7.50 (4H,
1.09 (3Η, CH3CH2O-)
2.28 (3Η, C
CH.
CH.
2.93 (6H,
CH,
92.7
2.7-3.1 (2H, 22
3.30 (3H, CH3OCH2CO-),
4.06 (2H, CH3OCH2CO-), 4.09 (2H,
5.1-5.4 (IH,
6.91, 7.50 (4H, -
-V-/-7.11, 7.50 (4H, CIi3-O-SO3),
10.15 (IH, CONH)
340870Ö
63 | 15 | EX | |
0.94 (3H, CH3CH2CH2CH2-S-), | |||
5 | 1.86 (3H, CH3CO), | ||
20 | 2.8-3.1 (2H, ^SCH2CH2-), | ||
2.99 (3H, 3^S-) | |||
10 | 3.29 (3H, CH3O-), | ||
25 | 3.85 (2H, CH3CONHQi2CO-), | ||
30 | 89.3 4.08 (2H, jfjl ), | ||
35 | OCH2CHCH2- | ||
5.0-5,3 (IH, jfjl ), /xOCH2CHCH2- |
|||
- X/~ | |||
6.5-6.8, 7.0-7.4 (4H, jTjf ), | |||
CONH/YvOs | |||
8.32 (IH, CH3CONH), | |||
10.22 (IH, >SCH2CH2CONH-) | |||
1
In A ι
10
64
0.92 (3H, CH3CH2CH2CH2-S-),
1.86 (3H, CH3CO),
2.29 (3H, CH3-ZjVsO3), 2.8-3.1 (2H, >SCH2CH2-),
2.29 (3H, CH3-ZjVsO3), 2.8-3.1 (2H, >SCH2CH2-),
2.95 (3H, /,
3.28 (3H, CH3O-),
3.85 (2H, CH0CONHCH0CO-),
4.08 (2H, ffl] . ),
^0CH0CHCH0-—1\ 2
92.5 5.0-5.3 (IH,
OCH0CHCH0-2Γ
20
25
6.5-6.8, 7.0-7.4 (4H,
-CONH
7.12, 7.52 (4H,
8.35 (IH, CH3CONH), 10.29 (IH, >SCH2CH2CONH)
35
25
30
10
65
0.93 (3H, CH0CH0CH0CH0O-)
CH0CH0CH0 »
1.11 (6Η, —3 2 2^S-),
3.02 (2Η, >
4.0-4.3 (2Η,
4.0-4.3 (2Η,
OCH2CHCH2-
90.2 4.82 (2Η,
15
5.3-5.6 (IH,
OCHoCHCH,-
20
6.7-7.4 (5Η, 6.7-7.2, 7.7-7.9 (4Η,
W
Vh) ,
9.10 (IH, CONH)
35
66
ItS
OQQ I IU PIT PU PU PU t
. yj k-jti, utigOn. o u ti η un.ov
PXJ PU PU
Un 0UtI0UtI0 ..
1.11 (6H, J z Z/S·
CH3CH2CH2
2.28 (3H, CH3-^-SO3)
2.96 (2H, >SCH2CH2-), 4.1-4.3 (2H,
OCHnCHCHo-
</uUa
94.7 4.81 (2H, ^-0CH
5.2-5.6 (IH, -f%
OCH0CHCH0
6.7-7.4 (5H,
6.7-7.2, 7.7-7.9 (4H,
7.11, 7.48 (4H,
9.15 (IH, CONH)
H' Ή
67 | 15 | ΓιΠ | 1.00 (3Η, CH3CH2CH2-S-), | |
2.20 (3Η, CH3-(^-), | ||||
5 | 2.90 (3Η, """3^S-) | |||
3.60 (2Η,-/~^ ), ^S)CH0CHCH0- Z, I |
||||
10 | 20 | 90.6 5.20 (IH, -Γ% ), ^-K)CH2 CHCH2- |
||
Η\/Η | ||||
7.00, 7.30 (4Η, CH3-f3-S03), | ||||
25 | H^H | |||
30 | -W- | |||
35 | 7.0-7.6 (4Η, C0NH-/3-H) , | |||
H^O- | ||||
-W- | ||||
7.40 (10Η, 2(OCOOCH2-β)-Η) ), | ||||
10.05 (!Η, CONH) | ||||
<ίΤ-
68 | 15 | 0.88 | (12Η, | 2((CH3) | 2CH~) | ), | |
5 | 1.30 2.30 |
(3Η, (3Η, |
CH3CH2- | S-), | |||
2.90 | (3Η, | 01Vs-) | f | ||||
20 | 3.8 | (2Η, - | CHCH2 | -), | |||
10 | 25 | ||||||
30 | 91.0 5.20 | (IH, | hQ-OCH | 2->. | |||
35 | 6.80 | , 7.40 | (4Η, CO |
K
γ= |
|||
H | |||||||
7.20 | , 7.40 | (4Η, CH | Κ5Ο3), | ||||
9.80 | (IH, | CONH) · | |||||
69 ■ ' ■ | 15 | < |
(3H, CH .,CHCO-),
— ι |
|
1.24 | OH | |||
5 | 20 |
(6H, ~"3 2^S-),
—3CH2 (3H, CH3-^-SO3), |
||
1.35 2.28 |
r / OU ^^ O/^LJ f*13 CXI \
.0 ^ ^n, / jL>n.o\-»n.Qυπ.ρ — ι , |
|||
10 | 25 | 2.3-2 | (2H, — v' V-OCH9CHCH9-) , | |
4.34 | .5~ (IH, -/^-OCH9CHCH9-), | |||
30 | • ■ 92,2 5.2-5 | -V-Y- .6 (5H, -OCONH-Z^y-H), |
||
35 | 6.8-7 | -w- 7.46 (4H, CONH-kQ-0-), |
||
6.86, | H ^H | |||
7.48 (4H, CH3-O-SO3), | ||||
7.10, | (IH, -OCONH-/3 ^» | |||
9.68 | (IH, -CONH-^-O-) | |||
9.92 | ||||
- fi? | Sv | ), | |
1.0-1.5 (9H, ~~ό 2^ CH3CH2 |
6.5-7.6 (13H, CONH-f | 2CH2-), | |
5 | CH3CH2O-), | 11S | ^SCH2CH2CH2- |
2.28 (3H, CH3-^~\-S03 |
Ην/Η Η
-OCH2 -(_)-H , CH3 -i |
H2O-), | |
2.4-2.7 (2H, >SCH2CH | /H | ||
10 70 | CH0CH0 ^ 91.6 3.1-4.2 (13H, 3~~2 |
||
15 | 0CH0CHCH2- | \>- | |
^TsO3) | |||
20 | |||
25 | |||
30 | |||
35 |
C(I - | |
0.92 (3H, CH3CH2CH2CH2^S-), | |
5 | 1.2-1.8 (4H, CH3CH2CH2CH2^S-), |
2.0 (2H,>SCH2CH2CH2-), | |
2.88 (2H, >SCH2CH2CH2-), | |
10 |
CH
2.90 (3H, 3>S-), |
3.1-3.6 (4H, | |
• ^SCH0CH0CH0-),
CH^CH0CH0CH0 —222' |
|
15 71 | ■j t. JL Z - 92.0 3.7-5.0 (9H, -F\ ), |
OCH0CHCH0-
Zj 2 |
|
OCH2OCH2- | |
20 | Hn /H |
6.7-8.0 (14H, CONH-/A-H , | |
Hv/H Hn /H
O // \\_M r\ntr H V\ ττ ν |
|
25 | \_/"— » -OCH0-f y-H ) Η/Λί H^H |
30 | |
35 |
72 -
0.81 (3H, CH3CH2CH2NH-)
2.20 (3H, CH,
CH 2.90 (6H, 3>S-),
CH3
3.30 (3H, CH3COCH2CO-),
3.50 (2H, -fS ),
OCH0CHCH0-I z
95.2 5.20 (IH, J~\
OCH2CHCH2-
6.5-7.5 (4H, C0NH-/3-H),
Hy/H
7.20, 7.40 (4H,
10.20 (2H, -CONHCH2CH0CH3)
73
112 -
92.0 für C25H35NO8S2
C | (6 | H | (2 | N | |
(55 | .43) | 6 | .51) | 2 | .59) |
55 | .21 | .84 | .36 | ||
74 | 10 | 3408708 .^. ι"::": V ί | |
15 | ClCl I | ||
ÜB " 1.10 (3H, CH3CH2O-), |
|||
5 | 20 75 |
2.28 (3H, CH3-^j)-SO3), 2.93 (6H, (CH3J2S-), |
|
25 | OQOT /OLf ^N. rj /ITT Γ*1Ι \ | ||
30 | 90.4 3.4-3.7 (3H, -/"VoCH2CHCH2OH), | ||
35 | -W- 6.90, 7.50 (4H, -CONH-QkO-), |
||
-W- 7.12, 7.51 (4H, CH3-(^JySO3), |
|||
10.14 (IH, CONH) | |||
0.92 (3H, CH3CH2CH2CH2-S-), 2.59 (2H, >SCH2CH2CH2-), 2.93 (3H, /S-), CH3 90.0 3.9-4.4 (5H, <f~^)-0CHoCHCHo-), |
|||
-W- 6.7-8.0 (9H, -0-O-H , |
|||
—y/H -C0NH-f>H) , H". 9.15 (IH, CONH) |
|||
76 | 10 | •73· :. | Cl 7 | '.'''- - - ... |
-W-
52 (4H, CH3-Q)-SO3>» |
|
0.87 (3H | , CONH) | |||||
15 | 1.03 (6H 3.09 (2H |
, CH3CH2CH2CH2O-), | ||||
5 | 90.2 3.8-4.2 | , (CH3CH2CH2)2S-), , >SCH2CH2-), |
||||
6.7-7.2, | / *3U // \V Oi^II Pll N | |||||
ac 77 | 7.8-8.1 (4H, | |||||
9.32 (IH | -CONH-fyH) , | |||||
0.92 (3H 1.00 (6H |
, CONH) | |||||
25 | 2.28 (3H | , CH3CH2CH2CH2O-), , (CH3CH2CH2)2 S-), |
||||
3.10 (2H | . CH3-O-SO3), | |||||
90.6 3.8-4.2 | ||||||
30 | 6.7-7.2, | |||||
35 | 7.8-8.1 (4H, | |||||
-CONH-Zj)-H), | ||||||
7.11, 7. | ||||||
9.37 (IH | ||||||
Im folgenden werden Beispiele pharmakologischer Zusammen | wurden. | der erfindungsgemä- | mg | hergestellt: | mg | 200 | • | |
setzungen angegeben, die unter Verwendung | mg | 200 | mg | 520 | mg | |||
ßen Verbindungen hergestellt | mg | 540 | mg | 100 | mg | |||
Präparat 1: Tabletten | folgenden Zusammensetzung (300 mg | mg | 100 | mg | 100 | mg | ||
5 | Es wurden Tabletten mit der | mg | 100 | mg | 70 | mg | ||
pro Tablette) hergestellt: | 100 | mg | 50 | mg | 10 | mg | ||
Verbindung 20 | 47 | mg | 10 | mg | 1000 | mg | ||
Lactose | 50 | mg | 1000 | mg | ||||
Maisstärke | 50 | mg | Präparat der folgenden Zusammen- | |||||
10 | kristalline Cellulose | 15 | mg | setzung (1000 mg pro Umhüllung) hergestellt | ||||
Hydroxypropylcellulose | 2 | mg | Verbindung 7 | |||||
Talkum | 2 | Mannit | ||||||
Magnesiumstearat | 30 | Es wurde ein granuläres Präparat der folgenden Zusammenset | Maisstärke | |||||
Ethyl-eellulose | 2 | zung (1000 mg pro Umhüllung) | kristalline Cellulose | |||||
15 | Fettsäureglycerid | 2 | Verbindung 19 | Hydroxypropylcellulose | ||||
Titandioxid | 300 | Mannit | Talkum | |||||
insgesamt | Maisstärke | insgesamt | ||||||
Präparat 2: Granulat | kristalline Cellulose | |||||||
Hydroxypropylcellulose | ||||||||
20 | Talkum | |||||||
insgesamt | ||||||||
Präparat 3: Teilchen | ||||||||
Es wurde ein fein zerteiltes | ||||||||
25 | ||||||||
30 | ||||||||
35 | ||||||||
Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung (250 mg pro Kapsel) hergestellt:
Verbindung 25 100 mg
Lactose 50 mg
Maisstärke 47 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Talkum 2 mg
to Magnesiums tearat 1 mg
insgesamt 250 mg
Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt: ;
Verbindung 8 Ig
gereinigter weißer Zucker 60 g
Ethyl-p-hydroxybenzoat 5 mg
Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg
Geschmacksmittel angemessene Menge
Färbemittel angemessene Menge
gereinigtes Wasser angemessene Menge
insgesamt 100 ml
Es wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung (2 ml pro Ampulle) hergestellt:
Verbindung 4 100 mg
dest.Wasser zur Injektion angemessene Menge
insgesamt 2 ml
Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt (1500 mg pro Stück):
Verbindung 32 100 mg
Verbindung 32 100 mg
Fettsaureglycerxd "Witepsol W-35"^ 1400 mg
der Dynamit Nobel AG
insgesamt 1500 mg
/U ■ Präparat 8: Inhalationsmittel |
folgenden Zusammenset- | mg | 100 | mg | 200 | mg | |
Es wurden 10 g Inhalationsmittel der | mg | 47 | mg | 540 | mg | ||
zung hergestellt: | 100 | mg | 50 | mg | 100 | mg | |
Verbindung 10 | 10 | g | 50 | mg | 100 | mg | |
5 | Sorbitanmonooleat | 9890 | 15 | mg | 50 | mg | |
Flon 12 | 10 | Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt | 2 | mg | 10 | mg | |
insgesamt | (300 mg pro Tablette): | 2 | mg | 1000 | mg | ||
Präparat 9-: Tabletten | Verbindung 45 | 30 | mg | ||||
Lactose | 2 | mg | der folgenden Zusammen- | ||||
10 | Maisstärke | 2 | mg | setzung hergestellt (1000mg pro Umhüllung): | |||
kristalline Cellulose | 300 | mg | |||||
Hydroxypropylcellulose | |||||||
Talkum | folgenden Zusammenset- | ||||||
Magnesiumstearat | zung hergestellt (1000 mg pro Umhüllung): | ||||||
15 | Ethylecellulose | Verbindung 44 | |||||
Fettsaureglycerid | Mannit | ||||||
Titandioxid | Maisstärke | ||||||
insgesamt | kristalline Cellulose | ||||||
Präparat 10: Granulat | Hydroxypropylcellulose | ||||||
20 | Es wurde ein granuläres Präparat der | Talkum | |||||
insgesamt | |||||||
Präparat 11: Teilchen | |||||||
Es wurde ein fein zerteiltes Präparat | |||||||
25 | |||||||
30 | |||||||
35 | |||||||
Verbindung 51 200 mg
Mannit 520 mg
Maisstärke 100 mg
kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 70 mg
Talkum 10 mg
insgesamt 1000 mg
Präparat 12: Kapseln
Es wurde ein Kapselpräparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt (250 mg pro Kapsel):
Verbindung 46 100 mg
Verbindung 46 100 mg
Lactose 50 mg
Maisstärke 47 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
insgesamt 250 mg
Es wurden 100 ml Sirup der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung 42 Ig
gereinigter weißer Zucker 60 g
Ethyl -p-hydroxybenzoat 5 mg
Butyl-p-hydroxybenzoat 5 mg
Geschmacksmittel angemessene Menge
Färbemittel angemessene Menge
gereinigtes Wasser angemessene Menge
insgesamt 100 ml
Präparat 14: Injektionslösung
Es wurde eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (2 ml pro Ampulle):
Verbindung 48 100 mg
dest. Wasser zur Injektion angemessene Menge
insgesamt ■ 2 ml
Fettsaureglycerid "Witepsol W-35" Viy 1400 mg
Es wurden Suppositorien der folgenden Zusammensetzung hergestellt
(1500 mg pro Stück):
Verbindung 47 _ 100 mg
Verbindung 47 _ 100 mg
Fettsaureglycerid "Wite
der Firma Dynamit Nobel
insgesamt 1500 mg Präparat 16: Inhalationsmittel
Es wurden 10 g Inhalationsmittel der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung 60 100 mg
Sorbitanmonooleat 10 mg
Flon 12 9890 mg
insgesamt 10 g
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf pharmakologische
Aktivität und akute Toxizität getestet, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:
(1) Wirkung auf die passive kutane Anaphylaxe (PCA) Nach dem Verfahren von Tada et al (J.of|lmmun. 106, 1002 (1971)) wurde ein homocytotroper Antikörper für diesen Test hergestellt, indem eine Wister-Ratte mit DNP-As (einem Produkt, hergestellt durch Kupperln der Dinitrophenylgruppe an den Extrakt von Ascaris suum) und mit Pertussis-Vaccine immunisiert wurde. Ein den homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wirde an 4 Punkten des rasierten Rückens von männlichen Wister-Ratten von 1280 bis 200 g Gewicht intrakutan injiziert. 48 h nach der Injektion wurde eine physiologische Kochsalzlösung gegeben, die 2,0 mg DNP-As und 2,5 mg Evans Blue zum
(1) Wirkung auf die passive kutane Anaphylaxe (PCA) Nach dem Verfahren von Tada et al (J.of|lmmun. 106, 1002 (1971)) wurde ein homocytotroper Antikörper für diesen Test hergestellt, indem eine Wister-Ratte mit DNP-As (einem Produkt, hergestellt durch Kupperln der Dinitrophenylgruppe an den Extrakt von Ascaris suum) und mit Pertussis-Vaccine immunisiert wurde. Ein den homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wirde an 4 Punkten des rasierten Rückens von männlichen Wister-Ratten von 1280 bis 200 g Gewicht intrakutan injiziert. 48 h nach der Injektion wurde eine physiologische Kochsalzlösung gegeben, die 2,0 mg DNP-As und 2,5 mg Evans Blue zum
go Induzieren des Ansprechens enthielt, und die Ratten wurden
in 30 min bis zum Tod ausbluten gelassen. Die Menge der Farbstoffeffusion
wurde nach dem Verfahren von Katayama et al (Microbiology and Immunolgy 2^2_, 89 (1978)) gemessen und die
gemessenen Werte als Index für PCA verwendet. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden den Ratten 1 h vor der Antigenreizung verabreicht. Tabelle 3 zeigt'die Ergebnisse.
Verb. No. | Tabelle 3 | PCA Inhibieruna (%) | |
5 | 4 | 48,8 | |
7 | Dosis (mg/kg) | 57,0 | |
8 | 50 | 57,0 | |
10 | 10 | 100 | 47,0 |
17 | 20 | 47,0 | |
18 | 100 | 34f0 | |
19 | 100 | 51,6 | |
15 | 20. | 100 | 35,1 |
25 | 10 | 63,6 | |
29 | 50 | 46,2 | |
32 | 100 | 47,0 | |
20 | " 40 | 50 | 53r2 |
42 | 10 | 58,4 | |
44 | ■ 200 | 57,0 | |
25 | 45 46 |
200 | 59f0 64,8 |
47 | 200 | 39,2 | |
48 | 200 100 |
48jO | |
30 | 49 | 50 | 42,5 |
51 | 20 | 56,7 | |
52 | 20 | 53,3 | |
54 | 100 | 51,8 | |
35 | 55 | 100 | 55,2 |
56 | 20 | 44,7 | |
50 | |||
100 | |||
= Ί-k -
(2) Akuter Toxizitatstest
Es wurden männliche ddy Mäuse von etwa 20 g Gewicht verwendet.
Eine Lösung der Verbindung in physiologischer Koch-5 salzlösung wurde intraperitoneal injiziert. Die für 50 % der
Mäuse lethale Dosis wurde nach dem auf-ab-Verfahren bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Verb.No. | LD1. n (mqAg) |
4 | 1040 |
7 | 359 |
δ | 254 |
10 | 171 |
17 | 93,6 |
18 | 112,5 |
19 | 254 |
20 | 179 |
25 | 233 |
29 | 75I2 |
32 | 366 |
40 | 283 |
42 | 231 |
44 | 352 |
45 | 302 |
47 | 293 |
48 | 302 |
49 | 221 |
51 | 150 j 5 |
52 | 132 |
54 | 327 |
55 | 291 |
56 | 85 |
Claims (1)
- Sulfoniumverbindung der Formel:R f 2 n A=/ R3in welcher R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, R, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, Carboxyethylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phen10oxycarbonyloxyiAcylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy carbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxy-15methoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy bedeutet, R^, fur Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl oxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ethoxy, das mitAlkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, Y ein Säurerest'ist, A für -0- oder -CONH-25steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Bedingung, daß R3 und R. nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen.2.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyethylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffato men oder Phenoxycarbonyloxy steht und R. Wasserstoff, Hydroxy Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyloxy, Ethoxy, das mit C^, Alkoxy substituiert ist, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet._ 2 —3.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R für Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyloxy steht, R. Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamolyoxy bedeutet und A -CONH- ist. 4.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y ein Rest von Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 1,5 Naphthalindisulfonsäure, Pierylsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, LaurinsäurefPalmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure oder Bernsteinsäure ist.5.- Sulfoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R_ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Hydroxy, Alkoxy bis 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeuten.
6.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel3 SCH2C0NH-( X)-OCH2CHCH2OCH2Ch3OH-j'37.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:mySCH2CH2CONH-Z^)-OCH2CHCH2OCH2Ch3OH- 3 Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der FormelCH.CH,OCOCH9.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:CH © 3^3^SCH0CH0Ch0CONH-/ VoCH0CHCH0OCH0CH Z L Z \/ I0CHCH0OCH0CH.I
OCOCH10.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der FormelCH11.- Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel3^SCH0CH0CONH-/ \>-OCH0CHCH0OCOCH3 2 2 W 2, Z12,-Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel3^SCH0CH0CONH-/ VoCH2CHCH2OH/"•ITOC0H1-13.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung der Formel:® /^OCH0CHCH0R,S-(CH0) -A-/ -y 2I 24·γ©(I)in welcher R,, R0, R-, R4, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Sulfidverbindung der Formel:CHCH0R,\ L* (II)R1S(CH0) -A-fχη welcher R , R , R , η und A wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der FormelR2Y (III)in welcher R- und Y wie oben definiert sind, umsetzt.14.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindungder Formel:1^S-(CH2)n-AOCH2CHCH2R4
R*,(I)in welcher R,, R2 1 R3/ R4/ n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfoniumhalogenid der Formel:A/ n \(VI)R , R , A und η wie oben definiert sind15 2in welcher R.,und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:ZY (VII)20'umsetzt, in welcher Z ein Silberatom oder Alkalimetallatom bedeutet und Y ein Säurerest ist, der von dem durch X dargestellten Halogen verschieden ist.
15.- Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindungder Formel: OCH9CHCH9R, ö1^S-(CH9) -A-f Ύ l\ Z4.YÖ (I)1^S-(CH9) -A-f R2 v/in welcher R1, R3, R3, R4, n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfoniumhalogenid der Formel:R in welcher R,, ROCH9CHCH9R,
2I Z
R3(VI)„, R^,R., η und A wie oben definiert sindund X ein Halogen bedeutet, mit einem Silberoxid zu einem 35SuIfoniumhydroxid der Formel umsetzt:4*0H(IX)in welcher R,, R-, R,, R-, η und A wie oben definiert sind, und das Sulfoniumhydroxid der Formel (IX) mit einer Verbindung der FormelHY (VIII)umsetzt, in welcher Y wie oben definiert ist. 16,- Pharmakologische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine SuIfondumverbindung der Formel R-i s. © Ζ}—·\^* OCHnCHCHo«/: ^. R2 — R3in welcher R^, R3, R3, R , n, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger oder Streckmittel. 17.- Pharmakologische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Allergie.
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