CN108440358B

CN108440358B - 甲磺司特及中间体的制备方法

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Publication number: CN108440358B
Application number: CN201810314381.9A
Authority: CN
Inventors: 牟祥; 钟齐昌; 肖光林; 邓祥林
Original assignee: Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd
Current assignee: Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd
Priority date: 2018-04-10
Filing date: 2018-04-10
Publication date: 2020-10-09
Anticipated expiration: 2038-04-10
Also published as: CN108440358A

Abstract

本发明涉及一种甲磺司特及其中间体的制备方法。本方法中以4‑氨基苯酚为起始物料，通过酰胺化、上环氧氯丙烷、开环等步骤，得到目标化合物。本发明避免了使用钯炭催化氢化步骤、合成路线短、收率高、操作简单，适于工业化应用。本发明还提供了用于制备甲磺司特的新中间体及其制备方法。

Description

甲磺司特及中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，本发明具体涉及一种甲磺司特及其中间体的制备方法。

背景技术

甲磺司特（Suplatast tosilate），如式（Ⅰ）所示：

甲磺司特化学名为[±-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基）苯基氨基甲酰]乙基]二甲锍对甲苯磺酸盐]，外消旋药物，由日本大鹏药品工业株式会社开发上市的平喘药，1995年在日本上市，其具有优异的IgE抗体形成抑制作用，可有效地用作各种过敏性疾病如支气管哮喘、过敏性皮炎和过敏性鼻炎的治疗。

甲磺司特的制备方法描述于J. Med. Chem,1998;18(41):3330-3336，该文献中报道以4-硝基苯酚为起始物料，通过与环氧氯丙烷反应、浓硫酸-乙醇开环、钯碳氢化还原，与3-甲巯基丙酰氯酰化后，再与对甲苯磺酸甲酯成盐共5步制得甲磺司特，如路线1所示：

路线1

该路线收率低，中间体均未分离提纯，涉及钯碳氢化还原硝基，钯碳昂贵，物料成本较高，对设备要求高，存在严重的安全风险，生产可操作性差，且该步收率仅为47.3%，偏低。

广东药学院学报, 2009; 25(3):278-280中报道了另一条技术（路线2所示）：

路线2

该路线也使用了钯碳氢化还原硝基，也存在试剂昂贵，设备要求高，安全风险高，生产可操作性差的问题，还使用三氟化硼乙醚制备1-乙氧基-2,3-环氧丙烷，试剂毒性大，且环氧环开环存在反应监控提纯困难的问题。

发明内容

鉴于现有技术中均涉及到采用对硝基苯酚为起始物料，最终通过钯碳催化氢化还原硝基，成本较高，由于涉及到氢气的使用，安全风险高、生产可操作性差，为了解决现有技术中存在的问题，本发明人通过直接以廉价易得的4-氨基苯酚为起始物料与甲硫基丙酰氯反应制备得到中间体1，中间体1与环氧氯丙烷反应制备得到中间体2，中间体2开环制备得到中间体3，中间体3与对甲苯磺酸甲酯反应制备得甲磺司特，具体路线如下技术路线3所示：

路线3

1、一种甲磺司特及其中间体制备方法，该方法包括以下步骤：

1）4-氨基苯酚与3-甲硫基丙酰氯在碱的存在下反应制备得到中间体1，

1

2）中间体1与环氧氯丙反应制备得到中间体2，

2

3）中间体2通过开环反应制备得到中间体3，

3

4）中间体3与对甲苯磺酸甲酯反应制得式（I）。

2、方案1中涉及的制备甲磺司特中间体2，其结构如下：

本发明中，制备中间体1所用的溶剂优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、异丙醚、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，最优选2-甲基四氢呋喃。

本发明中，制备中间体1所用碱为任何合适的碱或碱性氧化物，优选二异丙基乙基胺、三乙胺，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氧化钠、氧化镁、氧化钙，最优选氧化钙。

本发明中，制备中间体2所用碱为任何合适的碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶，优选三乙胺。

本反应中，制备中间体3，开环氧的条件为酸性或碱性试剂，酸性或碱性试剂优选四氯化锡、硫酸、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，最优选硫酸。

本发明所提供的技术方案有益效果在于：以廉价易得的4-氨基苯酚为起始物料，避免了钯炭催化氢化还原硝基的步骤，缩短了反应步骤，利于生产操作。

本发明提到的制备方法（路线3）为本发明的核心思想，本领域技术人员在本发明的思想指导下，根据实验室或生产线的设备和人员实际情况对具体参数、试剂和操作步骤进行非创造性的有限的试验、选择、优化或改进，即可取得所需的结果。

本发明还提供了新的化合物，即中间体2，它是该路线中的重要中间体。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制性的实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1 中间体1的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入4-氨基苯酚20.0 g（0.18 mol）、2-甲基四氢呋喃（200mL），搅拌下加入粉碎后的氧化钙30.8 g（0.55 mol），20~30℃搅拌0.5~1.0 h，降温至-10~5℃，控温-10~5℃滴加3-甲硫基丙酰氯28.0 g（0.20 mol），0.5~1 h滴加完毕，升温至20~30℃搅拌4~6 h，TLC中控原料点消失，抽滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃100 mL洗涤，收集滤液并用200 mL饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机层（2-甲基四氢呋喃）用适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得32.0 g中间体1 ，收率83.0%，直接用于下一步反应。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17(s, 3H).

实施例2 中间体2的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入10.0 g（47.33 mmol）中间体1、13.1 g环氧氯丙烷（141.99 mmol），三乙胺 0.1 g（1 mmol），搅拌升温至60~70℃反应6~8 h，TLC中控原料点消失，减压蒸馏，残余物冷却至室温，加入200ml丙酮，5 mol/L KOH水溶液150ml，于20~30℃下搅拌3小时，控温在30℃以下，减压蒸除去溶剂，冷却至室温，用3×150ml二氯甲烷提取，用3×150ml饱和食盐水洗涤，蒸馏至干，加入250ml乙醇，2.5g活性炭，20~30℃搅拌回流脱色3小时，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液，加热蒸去乙醇约150ml，得9.6 g中间体2，收率75.9 %。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H),6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20（dd,J=11.0,3.1Hz,1H）, 3.92（dd,J=11.0,5.7Hz,1H）,3.33（m, 1H）,2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H),2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。

实施例3 中间体3的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入 8.0 g（29.92 mmol）中间体2、乙醇（160 mL）、五水合四氯化锡0.4 g（1.14 mmol），搅拌，加热回流反应2 h，减压蒸馏除去乙醇。残留物冷却至室温，加入100 mL二氯甲烷，加入80ml 2mol/L HCl水溶液洗涤，再用2×40ml饱和食盐水洗涤，收集有机相，旋干，加入80 mL丙酮重结晶，得到7.3 g中间体3，收率77.8 %。¹H-NMR(DMSO-d₆ ) δ:1.06~1.11(t, 3H, CH₃ ),2.06(s, 3H, S-CH₃ ),2.48~2.74(m, 4H, SCH₂CH₂ ),3.40~3.47 (m, 4H,CH₂ OCH₂ ),3.81~3.89(m, 3H, CH, Ar-OCH₂ ),4.00~5.00(d,1H, OH),6.81~6.84(d, 2H, Ar-H),7.44~7.47 (d, 2H, Ar-H),9.75 (s, 1H,CONH)。

实施例4 甲磺司特（I）的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入5.0 g（15.95 mmol）中间体3、对甲苯磺酸甲酯5.94 g（31.91 mmol），搅拌升温至50~60℃，反应20~24 h，加入10 mL丙酮打浆30分钟，过滤，滤饼加入20mL丙酮重结晶，得到甲磺司特6.8 g，收率85.0 %。¹H-NMR(DMSOd⁶ )δ:1.06 -1.10(t,3H, CH₃ )、2.26(s, 3H, Ar-CH₃ )、2.89-2.94[t, 8H, CH₂ -S(CH₃)₂ ] 、3.32-3.46(m,6H, CH₂OCH₂ , CH₂CONH)、3.80-3.90 (m, 3H, CH, Ar-OCH₂ )、5.02-5.04 (d, 1H, OH)、6.87-6.90(d, 2H, Ar-H)、7.10-7.13(d, 2H, Ar-H)、7.47-7.50 (t, 4H, Ar-H)、10.14(brs, 1H, CONH)

实施例5 中间体1的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入4-氨基苯酚32.7 g（0.3 mol）、二氯甲烷（330 mL），搅拌下，加入三乙胺91.0 g（0.9 mol），降温至-10~5℃，控温-10~5℃滴加3-甲硫基丙酰氯54.0 g（0.39 mol），0.5~0.6 h滴加完毕，升温至20~30℃搅拌2~3 h，TLC中控原料点消失，加入165 mL纯化水，加入LiOH.H2O 6.3 g（0.15 mmol）搅拌3~5 h，静置分液，收集水层，二氯甲烷成用50 mL水萃取，合并水层，搅拌下滴加浓盐酸，调pH至5~6，析出固体，过滤，烘干，得49.2 g中间体1，收率77.7%，直接用于下一步反应。

实施例6 中间体2的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入12 g（56.80 mmol）中间体1、240 mL二氯甲烷、24 mL纯化水、氢氧化钾 3.8 g（68.16 mmol），搅拌10~15 min，再加入7.9 g环氧氯丙烷（85.19mmol），搅拌升温至回流反应5~6 h，TLC中控原料点消失，减压蒸馏，残余物冷却至室温，加入120 mL二氯甲烷，40 mL纯化水萃取分液，收集二氯甲烷相，用120ml饱和食盐水洗涤，蒸干二氯甲烷，加入丙酮120ml，重结晶，得12..6 g中间体2，收率83.0 %。

实施例7 中间体3的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入8.0 g（29.92 mmol）中间体2、乙醇（160 mL），搅拌，再加入乙醇钠0.4g（0.6 mmol），20~30反应4~4.5 h，减压蒸馏除去乙醇，残留物冷却至室温，加入100 mL 二氯甲烷，加入80ml 2 mol/L的HCl水溶液洗涤，再用2×40ml饱和食盐水洗涤，收集有机相，旋干，加入80 mL丙酮重结晶，得到7.8 g中间体3，收率83.2 %。

实施例8 甲磺司特（I）的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入3.0 g（9.57 mmol）中间体3、30 mL二氯甲烷、对甲苯磺酸甲酯1.96 g（10.53 mmol），20~30℃搅拌反应，反应26 h，旋干溶剂，加入21 mL乙酸乙酯打浆1 h，得到甲磺司特3.9 g，收率81.6%。

实施例9 中间体1的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入4-氨基苯酚10.9 g（99.88 mmol）、丙酮（109 mL），搅拌下，加入粉碎后的碳酸钾41.4 g（299.65 mol），20~30℃搅拌2~3 h，降温至-10~0℃，控温-10~0℃滴加3-甲硫基丙酰氯13.9 g（99.88 mol），0.5~1 h滴加完毕，升温至20~30℃搅拌2~3 h，TLC中控原料点消失，抽滤，滤饼用丙酮10 mL洗涤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，加入50 mL乙酸乙酯、50mL正庚烷重结晶，得15.6 g中间体1，收率73.9%，直接用于下一步反应。

实施例10 中间体2的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入7.0 g（33.13 mmol）中间体1、碳酸钠 14.1 g（132.53mmol）、纯化水105 mL，搅拌20~30 min，再加入1.38 g环氧氯丙烷（39.76 mmol），搅拌升温至70~80℃反应3~4 h，TLC中控原料点消失，降温至20~30℃，用2×70ml二氯甲烷萃取反应液，收集二氯甲烷相，减压蒸干二氯甲烷，加入100 mL乙醇重结晶，得6.5 g中间体2，收率73.4 %。

实施例11 中间体3的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入5.0 g（18.7 mmol）中间体2、乙醇（50 mL）、浓硫酸0.5g，搅拌加热回流反应1 h，TLC中控原料点消失，减压蒸去乙醇。残留物冷却至室温，加入50mL 二氯甲烷，加入50ml纯化水洗涤，收集有机相，旋干，加入50 mL丙酮重结晶，得到4.7 g中间体3，收率80.2 %。

实施例12 甲磺司特（I）的制备

20~30℃下，向反应瓶中加入5.0 g（15.95 mmol）中间体3、对甲苯磺酸甲酯 4.46g（23.93 mmol），丙酮70 mL，搅拌升温至回流反应16~18 h，常压蒸出丙酮35 mL，降温析晶，得到甲磺司特6.5 g，收率81.6%。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。