DE3510526A1

DE3510526A1 - 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)oxazino-beziehungsweise 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3510526A1
Application number: DE19853510526
Authority: DE
Inventors: Gábor Dipl.-Chem. Dr. Bernáth; László Dipl.-Pharm. Dr. Dénes; Elemér Dipl.-Chem. Ezer; Ferenc Dipl.-Chem. Dr. Szeged Fülöp; György Dipl.-Pharm. Dr. Hajós; Alajos Dipl.-Chem. Dr. Kálmán; Jenö Dr. Kóbor; Eva Dr. Pálosi; Attila Dr. Kisvárda Sohajda; László Dr. Budapest Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-22
Publication date: 1985-10-03
Also published as: CA1288100C; FI79321C; GB2157289B; HUT37941A; ATA86585A; AR240644A1; IT8520023A0; FI79321B; IT1187643B; US4605653A; BE901958A; AR240325A1; GB8507526D0; DK163061C; DK129885A; FR2561647B1; FI851155A0; JPH0523269B2; JPS60260581A; SE8501421D0

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT -40-

YNR: 101265

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DACHAU BEI MÖNCHEN

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P 2 146

Patentansprüche und Beschreibung;

zur Patentanmeldung RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYA^R R.T. Budapest, Ungarn

betreffend

1-(Hydroxymethyl)-1,6,7«11b-tetrahydro-2H_t»H- - beziehungsweise 1-(Hydroxy-

, Verfahren zu

ihrer Herstellung und diese enthaltende Arznei-

mittel

351

- 11 -

Beschreibung;

Die Erfindung betrifft neue 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7» -tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7, iib-tetiBtodro-ZE^H- [I^jünadnc^^-ajisochincüiinerivate einschließlich ihrer Säureadditionssalze und quaternären Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit gefäßerweiternden und krampfhemmenden Wirkungen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1,6,7>11b- -Tetrahydro-2H,4-H-[1,3]oxazine·- beziehungsweise -thia-' zino[4-,3-a]isochinolinderivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere gefäßerweiternden und krampfhemmenden Wirkungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7111b- -tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel

I ,

- 12 -

ORIGINAL INSPECTED

worin

R₁ und R₂ für je 1 Alkoxyrest mit je 1 bis 6

Kohlenstoffatom(en) stehen,

χ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

·- -bedeutet und

γ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

oder einen Rest der allgemeinen Formel

-R₃

II

in welchletzterer

für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatom( en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls, insbesondere durch Λ oder mehr Halogenatom(e) und/oder Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom( en), substituierten, Phenylrest steht,

darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze

- 13 -

Die Alkoxyreste, für welche R^. und Hp stehen, können

geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methoxy-, A'thoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, aek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, Isopentoxy-, n-Hexyloxy- und Isohexyloxyreäte. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] iL und/oder R₂ steht beziehungsweise stehen, [ein] solche[r] mit 1 bis 4-insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).

Auch der Alkylrest, für welchen R* stehen kann, kann, geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Ientyl-, Isopen.tyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste. Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für welchen Rx stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen ist.

Besonders bevorzugt ist der Phenylrest, für den R, stehen kann, sofern er substituiert ist, durch 1 oder mehr Halogenatom(e) substituiert. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der Phenylrest, für welchen R, stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Chlorafcom(e).

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der Phenylrest, für welchen R, stehen kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen

sind 1-(Hydroxymetliyl)-4-(phenylimino)-9,10-di-(nietlioxy)-

und 1-(Hydroxymethyl)-4-(phenylimino)-9,10-di-(äthoxy)-

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze.

Gegenstand der Erfindung iat auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»'11^-tetrahydro-2H,4H-[ 1,3] ox azino[4,3-a] isochinolin-4-( imino)- -derivaten der allgemeinen Formel I₁ bei welchen X für Sauerstoff steht und Y einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und IL

tungen wie oben haben,

, R₀ und R, dieselben Bedeu-

[bis-(Hydroxymethyl)-methyl]-isochinolin- -N-(thiocarbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

S H

N-C-N-R,

III ,

worin R_x, , R₀ und R, dieselben Bedeutungen

" £ O
wie oben.haben, mit Alky!halogeniden umge-

-15- 3 510'-

setzt werden und die erhaltenen Thxuroniumsalze, gegebenenfalls nach ihrem Abtrennen, mit Laugen behandelt werden oder

[bis-(Hydroxymethyl)-methyl]-isochinolin- -N-C carbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

O H

N-C-N-R,

IV ,

worin R- , Rp und R, dieselben Bedeutungen wie oben haben, mit wasserentziehenden Mitteln behandelt werden oder

b) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4-H-[ 1,3 }thiazino[ A-, 3-a] isochinolin-4-( imino )- -derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Schwefel steht und Y einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R- , Rp und R, dieselben Bedeutungen wie oben haben, bis-[(Kydroxymethyl)-methyl]- -isochinolin-N-thiocarbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

S H

III ,

N-C-N-R,

OH

_ 16 ORIGINAL INSPECTED

und R, dieselben Bedeutungen wie oben

worin R^ ,

haben, mit Säuren umgesetzt werden

oder

c) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»11b- -tetrahydro-2H,4-H-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H- -[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4--onen beziehungsweise -4-thionen der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R^. und Rp dieselben Bedeutungen wie oben haben, bis-[ (Hydroxymethyl)-methyl ]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

N-H

V ,

OH

worin R^ und Rp dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren oder Laugen, mit reaktionsfähigen Kohlensäurederivaten umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b- -tetrahydro-2H,4-H-[i ,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H- -[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4~one der allgemeinen Formel I, bei welchen Y für Sauerstoff steht, zu den entsprechenden 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»Hb-tetrahydro- -2H,A-H-[1,3Joxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,A-H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4—thionen der allgemeinen Formel I, bei welchen Y Schwefel bedeutet, umgesetzt werden,

- 17 -

worauf

gegebenenfalls nach der Variante a.), a~) oder c) erhaltene 1-(Hydroxymethyl )-1,6,7,11b-tetrahydro-2H, 4fl-[1,3] oxazino[4,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Y, R^ , R₂ und R, die bei den entsprechenden Varianten angegebenen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»11b- -tetrahydro-2H,4^[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I₁ bei welchen X für Schwefel steht, umgesetzt werden und/oder

gegebenenfalls gegebenenfalls erhaltene i-(Ifydrcßqymetijyl)-1,6,7»11b- -tetrahydro-2H,4-H-[i ,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4—thione der allgemeinen Porrael I, bei welchen Y für Schwefel steht und X, R^. und Rp dieselben Bedeutungen wie oben haben, zu den entsprechenden i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,^-H-[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4-(imino)-derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Y einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, umgesetzt werden und/oder

gegebenenfalls in gegebenenfalls erhaltenen 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»11b-tetrahydro- -2Η,4·Η-[1,3] thiazino[4,3-a] isochinolin-4—( imino)-derivat en der allgemeinen Formel I, bei welchen Y für einen Rest der allgemeinen Formel II steht und X, Y, R, , Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, der Substituents für welchen R, steht, gegen einen anderen Substituenten, den R, bedeuten kann, ausgetauscht wird und/oder

- 18 -

ORIGINAL INSPECTED

gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11t>-tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]thiazino[>,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1- -(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro- -2H,A-H-[1,3]thiazino[4-,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»11b- -tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino[>,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt werden.

Die erfindungsgemä£en Verbindungen können als die oyclisierten Analoga, des 3,4-Dihydro-2[lHJ-isochinolincarboxamida (Debrisoquine, US-PS 3 157 573) betrachtet werden. Debrisoquine wirkt blutdrucksenkend.

Die für die Varianten a^), a₂) beziehungsweise b) als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Ponaeln HI und IV können gemäß der ungarischen Patentanmeldung Nr. 3652/83 aus den entsprechenden, am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen hergestellt werden.

Die Herstellung der bei der Variante c) als Ausgangsstoff eingesetzten, am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen der allgemeinen ?onael Y ist in der ungarischen Patentanmeldung 3&51/Θ3 beschrieben.

Bei der Variante a) verwendet man als Alkyllialogenid vorzugsweise Methyljodid. Das Alkylhalogenid kann in äqulmolekularer ilenge eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch die

3510 - 19 -

Verwendung im Überschuß. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforni der Variante a^.) wird die Umsetzung der Verbindung III" mit Jiethyljodid Bei Raumtemperatur vorgenommen. Mgη kann jedoch auch bei leicht erhöhter Temperatur arbeiten. Das gebildete Methyl-thiuroniura-jodid wird gegebenenfalls isoliert und in einem organischen Lösungsmittel mit Lauge zersetzt. Gleichzeitig mit der Zersetzung des Thioroniuosalzes erfolgt Ringschluß, und es entsteht die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I. Als 3ase verwendet man vorzugsweise Alkalihydroxide oder -carbonate, insbesondere Natriunhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zweokmäElg in alkanolisohem, zum Beispiel methanolischem oder äthanoliflohem, Medium·

Gemäß der Yax±a±e a ) wird der gewünschte Ringschluß dadurch erreicht, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem wasaerentziehenden Kittel behandelt. Als wasserentziehendes mittel können zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft auch bei Raumtemperatur mit ausreichender Geschwindigkeit, eine Erhöhung der Temperatur ist daher nicht erforderlich.

Bei der Variante b) verwendet man als Säure vorzugsweise Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure! am vorteilhaftesten ist Salzsäure. Die Reaktion wird in einem inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkenol mit 1-4 Kohlen-

It

stoffatomen, zum Beispiel Äthanol, vorgenommen.

Gemäß der Variante c) verden die Iaxidnolin-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ψ mit reaktionsfähigen Kohlensäurederivaten erhalten. Als reaktionsfähige Kohlensäurederivate

- 20 ORIGINAL INSPECTED

kommen zum Beispiel Phosgen, Thiophosgen, Chlorameisensäuremethyl- oder-äthylester, Harnstoff und Thioharnstoff in !rage. Abhängend von der Art des reaktionsfähigen Kohlensäurederivates wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base oder einer Säure vorgenommen. Wird als reaktionsfähiges Kohlensäurederivat zum Beispiel Chlorameisensäureäthylester verwendet, so wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat, vorgenommen.

BLe gemäß der Variante c) erhaltenen Isochinolin-4-one (Y » Sauerstoff) können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Isochinolin-4-thionen (Y ■ Schwefel) umgesetzt werden. Die Umsetzung mit einer geeigneten Schwefelverbindung, zum Beispiel Phoaphor(V)sulfid, kann in einea inerten, apolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt de* Gemisches vorgenommen werden.

Die als I Sauerstoff enthaltenden Qxazinoverbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls zu den entsprechenden Thiaζinverbindungen (X » Schwefel) umgesetzt werden. Zu diesem Zweck wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel .I. zusammen mit einer geeigneten Schwefelverbindung, vorzugsweise Phosphorpentaaulfid, ohne Lösungsmittel zur Schmelze erhitzt.

Die als Y ein Schwefelatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls zu Verbindungen ungesetzt werden, in denen Y für =NR, steht. Als Substituenten R₃, eine Phenylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel hergestellt werden, indem nan das entsprechende Isochinolin-4-thion in Gegenwart von \uecksilber(II)oxyd ait Anilin WMetet» Die Umsetzung kann in einem inerten oiganiachen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperator vorgenccsen werden. ~" ~

Der Substituent R_ in der Gruppe -NR, kann gewünschtenfalls zu einer anderen, ebenfalls unter die Definition von R, fallenden Gruppe ucgebildet werden. Ala R* eine Phenjlgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel aus den entsprechenden, ala R_ eine Alkj!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen durch Umsetzen mit Anilin hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einen Alkenol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur, vorzugsweise unter Rückfluß, vorgenommen werden.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten Sauren Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Salzbildung kann die Verbindung der allgemeinen Formel .1 in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst und die Lösung so lange mit der Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt werden, bis das Gemisch schwaoh sauer reagiert. Dann kann das ausgefallene Säureadditionssalz auf geeignete Weise, zum Beispiel duroh Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Die quatemaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den bekannten Methoden der Quaternisierung hergestellt werden.

Die erfindungsgemäCen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können gewünschtonfalls, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden. Die dafür geeigneten Lösungsmittel werden von der Löslichkeit und den Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Substanz bestiamt.

- 22 ΟΜΘΜΜ. INSPECTED

Ferner sind erfiattungsgemäß" Arzneimittel, welche 1 oder
mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e),
zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemäßen i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- beziehungsweise
1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate haben nämlich wertvolle
pharmakologische, insbesondere gefäßerweiternde und krampfhemmende, Wirkungen und können daher in der Therapie eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken also unter anderea kratnpfheacend. Diese Wirkung wurde taittels dor folgenden Methode untersucht.

Metrazolkraapf (MET) an Mäusen

Den Tieren wurden nach der Vorbehandlung 125 cg/kg Pentylentetrazol auboutan applisiert. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen der toni3che Sxtensorkrampfanfall ausblieb. Die Beobachtungsdauer betrug eine Stunde (Everett, L.M. und Richards, R.K.i J. Pharmacol. Ebcp. Ther. 81, 402 /1944/).

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3510-26 - 23 -

Zu den Verauoh wurden die folgenden Verbindungen verwendet ι

^.6,7,11.b-tetrahydro-2H,4H-[l,3Joxazinor4,3-a]iao-

ohinolin [Beispiel 1, 15, 24, 25 oder 26]. "B": i-CHjdroxjaiethyD^-fpliesaylimiaoi-StiOdiäthoxj-1.,6,7,11.b-tetrahydro-2H,4H-[l,3Jthiazino[4,3-ajiso-

chinolin [Beispiel 11],
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I enthalten.

	Tabelle I
Verbindung	Krampfhemmende Wirkung (f>)
	MET
"A"	40
"B"	40

Die Wirkstoffe der allgeceinen ?orinel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können nit den in der Arzneimittelheratellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, inerten, nicht-toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneiaittelpräparaten formuliert werden. AIa 'Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Laotose, Stärke, Pektin, Hagnesiumatearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöle, wie Erdnußöl Oder Olivenöl, verwendet werden. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Darreichungaformen, zum Beispiel festen Formulierungen (abgerundeten oder eckig·* Tabletten, Dragees, Kapseln, wie zum Beispiel Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorlen) oder flussigen ?onculierungen (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereiteten. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup, Weichgelatinekapseln,

- 24 -

ORIGINAL INSPECT»

- 2A- -

ait Öl oder Wasser bereiteten injizierbaren LösuÄge*. oder Suspensionen) formuliert werden. Die Menge der festen Tragerstoffe kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, eine Doseneinaeit enthält vorzugsweise 25 ag bis 1 g Trägerstoff. Die Formulierungen können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Konaervierunga-, Stabilisierunga-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotisohen Druokes, Puffer, Duft- und Geaohmacksatoffe enthalten. Die Formulierungen können ferner weitere, pharmazeutisch wirksame bekannte Verbindungen enthalten, ohne daß eine synergistische Wirkung eintritt. Die Formulierungen werden zweckmäßig in Doseneinheiten bereitet, die der gewünschten Verabreichungsform entsprechen. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt mittels der übliohen Methoden, zum 3eispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Bestandteile oder durch Auflösen. Die Foraulierungen können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.

Die cirfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeiapielen nfcher erläutert.

Beispiel e 1 bis 6

1 -(Hy droxy methyl )-4-(ph.aiyliniiilo)-9» 10-dimethoxy- -1,6,7,1"b-tetrahydro-2H,4H- Cl,3]oxazino [4,3-aJ iao chinolin

Weg A

Zu 4,0 g (0,01 Mol) l-Cbis(Hydroxjmethjl)-methyl3-2-HjSf'-phenjl-thiocarboxamidoJ-ö.T-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro iaochinolin werden 4,3 g (0,03 Mol) Methjljodid gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 3-4 Stunden lang stehen und dampft dann den Überschuß des Methyljodida ab. Nach Zuaatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3 m

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Kalilauge wird daa Reaktionsgemiach ao lange gerührt, bis daa ilethvlmercaptan vollständig entwiohen iat (4-6 Stunden). Dann wird daa Reaktionsgemiaoh zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wenig Waaaer versetzt, daa kristallin auafallende Produkt abfiltriert und mit Waaaer neutral gewaschen.

Weg B

Zu 4,0 g (0,01 Mol) l-[bia(Hydroxymethyl)-methylJ-2-(phenyl-thiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroiaochinolin werden 4,3 g (0,03 Mol) iSethyljodid gegeben. Man läßt daa Reaktionsgemlsch 3-4 Stunden lang stehen und dampft dann den Überschuß des Methyljodida ab. Nach Zusatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3 a Kalilauge wird daa Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis daa Methlyaercaptan vollständig entwichen iat (4-6 Stunden). Daa Reaktionsgeraiach wird zur Trockne eingedampft und der Rückatand mit 5x30 al heißen Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phaaen werden eingedacpft, und der Rückatand wird mit wsnig Äther verrieben. Die Titelverbindung fällt in kristalliner Form an. Ihr Schmelzpunkt und ihre Daten der Elementaranalyse sowie die von weiteren analog hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Tabelle II angegeben.

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- 26 -Tabelle II

1 -(Hydroxyraethyl)-S,iO-dialkoxy-l,6,7,11b-tβtrahydro-2H,4H- Γ 1,3Joxazine» [4,3-a]isochinoline mit substituierter Iminogruppe in 4-ätellung (Ji ■ O, ϊ -

Bei- E. « R spiel ^η

Molgewicht

Schmp., C Lösungsmittel

Analyse, C II

Ausbeute, io

Weg A Weg B

1	CH_xO	C₆H₅	C₂₁H₂₄N₂O₄	202-205	68,46	6,57	7,61
			368,42	Äthanol	67,94	6,82	8,02
2	- CH_xO	^C2^H5	C₁₇H₂₄N₂O₄	110-112	63,73	7,55	8,75
			320,38	η Äthanol	63,53	S,OO	8,42
3	CH_xO	C₆H₁₁	O₂₁H₃₀N₂U₄	175-178	67,35	8,08	7,48
			374,47	Il Äthanol	67,48	8,27	7,71
4	C₂H₅O	C₂U₅	^C19^H28^N2°4	146-148	65.49	8,10	8,04
			348,43	Il Äthanol	65,80	8,25	8,66
5	C₂H₅O	^C6^H5	^C23^H2b^N2°4	202-203	69,67	7,12	7,07
			396,47	η Äthanol	69,21	7,31	7,04
6	C₂H₅O	C₆H₁₁	G₂₃H₃₄N₂O₄	185-186	68,62	8,51	6,96
			402,52	Il Äthanol	68,54	8,71	6,90

84 80

87

84

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351052S

Beispiele 7 bis

tetrahydro-2H,4H-C 1,3Jthiazino[4,3-a]iaochinolin Weg A

4,0 g (0,01 Mol) i-CbiaiHydroxyaethyD-oiethylil^-iphenylthiooarboxaaido)-6,7-dimethoxy-"1_f2,3,4-tetrahydroisochlnolin Herden in 20 ml salzsaurea absolutem Äthanol 15 Minuten lang unte" Rückfluß ' gekocht. Das Reaktionsgemiach wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die Lösung alt Lauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedacpft; das Thiazinderivat entsteht in kristalliner ?orm.

Weg B .

4,0 g (0,0 KoI) 1.-[bis(Hydroxycethyl)-aethylJ-2-(phenylthiocarboxaaido)-6,7-dimethoxy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 20 al 25 i> Clilorwaseerstoffgas enthaltendem absdhitea Äthanol 15 Minuten lang unter Rückfluß gekocht· Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit SaIIGO- neutralisiert. Die kristallin ausfallende Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Schmelzpunkte und Analysenwerte "VCCl- nach den Wegen A und hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle III zusammengefaßt.

- 28 -

ORIGINAL INSPECTED

- 28 Tabelle III

1-(Uydroxymathyl)-9,lO-dialkoxy-l,b,7,llb-tatrahydro-2H,4H-[1,3Jthiazino[4,3-aJ iaoohinolina mit aubatituierter Iminogruppe in 4-3tellung (X ■ 3, Ϊ - -NH )

Bei- j spiel	I₁ .- R₂	^R3	SummanTonuel Molgewtoht	LoBunganii t tul
7	CH₃O	C₆H₅		188-190
			384,49 "*	Il Äthanol
8	CH₃O	C₂H₅	C₁^₂₄N₂O₃S	164-166
			336,45	Il Äthanol
9	CH₃O	^{; 0}^	^C21^H3O^N2^O3³ 390,54	189-191 Il Äthanol
10	C₂H₅O	C₂H₅	364,50	141-143 Il Äthanol
11	C₂H₅O	^C6^H5	412,54	I9O-19I Il Äthanol
12	C₂H₅O	^C6^H11	418,59	207-209 Äthanol
13	CH 0	p-Cl-C.H_t 0 5 (HCl)	C₂₁H₂₃N₂O₃SCl 455,43	210-213 η Äthanol
14	CH₃O	C₄H₉	364.50	0 49-152 Il Äthanol

Analyse

Cl

Ausbeute X> Weg A Weg B

b5,6O	6,29	7,29	85	70	'· ' ■	*
t>5,82	6k 29	7,35			66 /
60,68	7,18	8 32	80		■fc
60,27	7,47	7,94
64,58	7,74	7,17	90	CO cn
64,08	7,68	7,08		0
62,60	7,74	7,69		cn Κ) cn
62,26	7,97	7,70
66,96	6,84	6,79	83
67,42	7,44	6,42
65,99	8,19	6,69	65
65,32	8,04	6,42
55,33	5,05	6,15	15,57 82
55,73 62,60	5,31 7,74	6,17 7,69	15,25 70
62,96	8,08	8/LO
			- 29 -

Beispiel 15

1-(Hy droxy me thyl)-4-( pieiiylini i no)-9, ΙΟ-dime thoxy-1,6,7 , tetrahydro-2H,4H-a,3Joxazino[4,3-aJiaoohinolin

Zu 3,9 g (0,01 Mol) l-[bis(Hydroxycethyl)-methyl]-2- -lba^IcarboxaiEido)-6,7-dimethoxy -1,2,3,4-tetrahydro! 30-ohinollB werden 10 ml Thionylohlorid gegeben. Man läßt daa Reaktionsgemiach über Nacht stehen und dampft dann den Überschuß dea Ihionylohlorids ab. Der Rückstand wird unter Kühlung in wenig Wasser gelöst, die Lösung wird mit NaHCO.. neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organiache Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rücketand

It It

aua einem Äthanol-Ather-Gemisch umkristallisiert.

It

Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 202-205 ⁰C. Ausbeute: 17 #. Die Verbindung zeigt mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression, die physikalischen und spektroskopischen Daten der beiden Produkte stiemen miteinander überein.

3ei3Piel16

l-(Hydro xyaethyl)-4-(phenylimino)-9,lO-dicethoxy-1,ό,7 tetrahydro-2H,4H-a,3lthiazinoC4,3-a]isochinollja

3,68 g (0,01 Mol) <L-(Hydroxymethyl)-4-4>henylimino)- -9,10-dimethoxy-1,6,7,<Llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- -{4-,3-a}isochinolin werden in einem Möraer mit 4,4 g (0,02 Mol) Phoaphorpentaaulfid sorgfältig homogenisiert. Das 3emiech wird 2,5 Stunden lang auf. 15Ο ⁰C gehalten. Nach den

Abkühlen wird die Schmelze pulverisiert, mit 25 al 10

It

Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird naoh dem Trocknen zur trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus wenig n-Hexan-Ather-Gemiach kriatel-

It

lisiert. Naoh Umkristallisieren aus einem n-Hexan-Athanol- -GemLsch schmilzt das Produkt bei 187-190 °C. Ausbeute« 34 ,4.

Die physikalischen und »pektroakopischen Parameter der Verbindung stimmen mit denen der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung überein. Zusammen zeigen die beiden Produkt· k»»ine Schmelzpunktdepression.

- 30 -

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel I7

l-(Hydroxymethjl)-4-(p]ieriylimino)-9,10-dimethoxy a,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-KL,3Jthiazino[4,3-ali3O- ohinolln

3,4 g (0,01 KoI) l-(Hydroxjmethyl)-4-(äthylimino)- -9,10.dioethoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H_t4H-['l_t3]-thiazino- -[^3-äHaoohinolin werden zuaatnaen mit 1,86 g (0,02 Mol) Anilin in 30 ad Äthanol 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Anilinübersohusses und des

It «

Äthanols verbleibende ölige Rückstand wird mit Äther verrieben. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 62 #, Sohmp.: 187-189 ⁰G. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen ^Qit denen der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung überein. Das Gemisch beider Produkte zeigt keine Schmelzpunkt — depression*

Beispiel 18

l-(Hydroxymethyl)-4-imino-9_t10-dini6thoxy~l,6,7,llb- -tetrahydro-2H>4H-[i3]oxazino[4,3-a]isochinolin 3,26 g (0,01 Mol) des wie unten beschrieben hergestellten 1- [bis(Hydroxyraethyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N-thiocarboxaraids werden mit d,42 g (0,1 Mol) Methyljodid umgesetzt. Man laßt das Reaktionsgemiach bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen und dampft dann den Überschuß des Methyljodids ab. Nach Zusatz von mit wasserfreiem Methanol bereiteter 3n Kalilauge wird das Gezisch ao lange gerührt, bis das ilethyloercaptan restloe entwichen iat (3 Stunden). Dann wird das Methanol abgedampft und der Rückstand mit kochendem Benzol extrahiert. Die nach dem Verdacpfen des Lösungsmittels erhaltene kristalline Substanz wird aus einem Gemisch von Diisopropyl-

It

äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 50 i, Schmp.: 124-127 °C.

- 31 -

Elementaranalyse	für C	63	5^H2(	6	2°4	/ Il \ ^*	- 292,	33)
*berechnet, f>:* C**	61,	03	H	6	.89	N	9,58
gefunden, £: C	62,	H	,04	N	8,78.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-[bis(Hydroxymethyl )-methyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- -N-thiocarboxamid ist wie folgt beschrieben erhalten worden·

<L-[bis(Hydroxymethyl)-methyU-6,7-dimethoxy-<l ,2,3,4- tetrahydroisochinolin-N-thiocarboxamid

2,67 g (10,1 mliol) l-[bia(Hydroxymethyl)-ciethyi;i-6,7-dioiethoxy-l^^^-tetrahydroisochinolin werden in 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird snit 4,16 g (0,012 Kaliumrhodanid versetzt und 6 Stunden lang gekooht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit je 50 al Athylacetat viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft· Der ölige Rückstand kristallisiert bei Verreiben mit wenig Äther. Ausbeutet 39 £· Schmp.i 146-14θ °G (Äthanol). Sleaentaranalyse für C^ H₃₂H₂O₄S (326,42) berechnet, %t C 55,19 H 6,79 Ϊ 8,58 3 9,82 gefunden, *t C 54,91 H 6,69 Ä 8,23 S 10,30.

Analog kann das 1-[bis(Hydroxymethyl)-methyl]-6,7- -diäthoxy-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-N-thiocarboxamid hergestellt worden sein.

-1-CbIs(Hydroxymethjl)-aethjlJ-6,7-diäthoxy-1,2,3,4-tetrahjdroiaochinolin-i-thiocarboxeiaid

Man arbeitet auf die vorstehend beschriebene Weise, geht jedooh von der entsprechenden Diäthoxyisochinolinverbindung aus. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 35 %. Sohmp.i 115-117 ⁰C (Äthanol). Elementaranalyse für C₁₇H₂₆N₂O₄S (M « 354,46) berechnet, %i C 57,60 H 6,82 R 7,90 S 9,05 gefunden, #1 0 57,13 H 6,35 N 7,61 S 9,50.

- 32 -

Beispiel 1Q a-(Hydroxyaethyl)-9,10-dimethoxy-l,6_t7,'llb-tetra-

hydro--2H ,4H-[ 1,3] oxazino[4,3-a}isochinolin-4-on 2,67 g (0,01 MoI) 4-[bia(Hydroxyinethyl)-methyi:i-6,7- -<timethoxy-l,2,3,4-tetrahydroieoohinolin werden mit der Lösung von 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat in Ί0 al Wasser und 1,08 g (0,01 Mol) Chlorameiaenaäureäthyleater versetzt. Da« Gemisch wird unter Rühren eine Stunde lang gekocht und nach dem Abkühlen mit je Ί0Ο ml

Äther viertaal extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trookne eingedampft. Der Rückstand wird mit 0,10 g Natriuomethylat versetzt und 30 Minuten lang »uf 120 C gehalten. Die Schmelze wird cit je 50 ml kochendem Athylaoetat viermal extrahiert. Der Extrakt wird auf 50 ml eingedampft und dann gekühlt. Nadelf breiige Kristalle scheiden sich aus. Ausbeute: 60 i>. Schmp.: 125-428 ⁰G (Athylacetat). a'leaentaranalyse für ⁰^₅H₁₉HO₅ (^K - 293,31) berechnet, f>i G 61,42 M 6,52 NT 4,78 gefunden, t>i C 60,96 N 6,46 N 4,65.

Beispiel 9 η

4-(Hydroxynethyl)-9 /lO-diäthcxy-l,6,7 ,KLb-tetrahydro-

-2H,4H-[i,3]»x*«ino[4,3-a]isochinolin-4--on Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise, geht jedoch von dea entsprechenden Diäthoxyderivat aus. \usbeute: 58 #, Schmp.:119-121 °G (Athylacetat). Eleaentaranalysa für C₁₇H₂₃NO₅ (M = 321,36) berechnet, £ C 63,53 H 7,21 N 4,36 gefunden, hx C 63,10 H 7,08 N 4,47.

- 33 -

IN9PFCTED

Beispiel pj

l-(Hydroxyniethyl)-9,10-di2ethoxy-l, 6,7 ,lib- tetrakydro- -2H, 4H-[ 1,3 ] oxasino [ 4,3-a] i so chiaöli*-4-thi·* Zu der Losung von 2,67 g (0,01 McI) /L-[bis(Hydroxymethyl)-methylJ-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroi3ochinolin in 150 ml wasserfreiem Chlorofora wird die Lösung von 2,0 g (0,02 Mol) Triäthylaaiin in 10 ml wasserfreiem Chlorofora gegeben. Das Geniach wird unter Rühren und Siskühlung tropfenweise mit 1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen versetzt, dann Ί0 Minuten lang gerührt und zuerst alt 15 ml 5 £iger Salzsäure, anschließend alt Wasser bis zur neutralen Reaktion gewasahen. Die organieohe Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne

It

eingedampft. Der Rückstand wird Ln. 15-20 ml Äthanol gelöst und die Lösung bis zum beginnenden Trübewerden

If

mit Äther versetzt. Das Produkt fällt kristallin aus.

o.

η η

Ausbeute: <L9 *, Schmp.: Ί39-Ί41 C (Athanol/Ather).

Elementaranalyse	für	⁰15^U	H	6	(M	.Ί9	: - 309	.37)	S	/LO,	36
berechnet, %i C	58,	23	H	6	.36	N 4,	53	S	-LO,	60.
gefunden, #: C	57,	96				N 4,	55
Beispiel 22

-2S_T4H-»[1,3] oxazino[4,3-a] iaochinolin-4-tkion 2,93 g (0,01 Mol) l-(Hydroiymethyl)-9,10-dimethoiyl,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino[4,3-a]isochinolin- -4-on und 3,33 g (0,015 Mol) Phosphor(V)sulfid werden in 50 Ql wasserfreiem Pyridin 2 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemiach wird abgekühlt, auf Eis gegossen und mit je 50 ml Chloroform dreiaal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter verninciertea Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird

auf eine Säule aua neutralem Aluininiuiaoxyd aufgebracht. Die aua der Säule austretende Lösung wird eingedampft, der erhaltene kristalline Rückstand wird aus einem Athanol-

Ather-Gemisch umkriatallisiert. Ausbeute: 21 #, Schnp.: 139-141 ⁰C.

Das Produkt ist mit der Verbindung gemäß Beispiel identisch.

Beispiel 25

l-(Hydroxymethyl)-4-(aethylthio)-9,10-diciethoxy- ^.,6,7,llb-tetrahydro-2H/t-H-[i,3]oxazino[4,3-a]iso-

chinoliniumjodid

Zu der mit Aceton bereiteten Losung von 3,09 g (0,CKL Mol) l-(Hydroxy£aethyl)-9_t10-dimethoxy-l,6_t7,llb- -tetrahydro-2H4fl-[ 1,3] oxazino[4_t 3-a] isoch.inolin.-4-tliioii werden 2,94 g (0,02 Hol) Methyljodid gegeben. Man läßt das Reaktionagemisoh bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen, filtriert, wäscht und kristallleiert das Produkt aus einem Acetcn-Ather-Gemisch um. Ausbeute: 70 .i, Schmp.: 158-Ί59 °C (Zers.) Elementaranalyae für C^Hgg^
berechnet, #i G 42,58 H 4,69 N 3,10 gefunden, *: C 43,01 H 4,18 N 2,97.

Beispiel 24-

l-(Hydroxyo:athyl)-4-(pil«Qyliiflin()-9,iO-dimethoxy-

l,6,7,llb-tetrahydro-2^4H-[i,3]oxaziÄo[4,3-a]iso«Jiinoliii

It

Zu der mit Äthanol bereiteten Lösung von 4,51 g (0,01 Mol) i-(HyiT._Oxym6thyl)-^methylthio)-9,10-dim6thoxy-1,6,7,1Ib-tetrahydro-2H- [1,3J oxazino[4,3-aJ isochinolinimmjodid gibt man 9,3 g (0/1 Mol) Anilin und kooht das Reaktionsgemiaoh 3 Stunden lang. Beim Abkühlen des Gemisches scheidet sich das Produkt kristallin aua. Ausbeute: 55,3 $, Schmp.: 201-203 ⁰C.

Das Produkt ist ait der Verbindung gemäß den Beispielen beziehungsweise 15identiaoh.

- 35 -

35105/8

Beispiel P5 -!-(Hydroxymethyl )-4-(ρΙιβη3ΐΙπΐΐη.ο)-9 ,lO-dinethoxy-d ,6,7,11b-

Zu der Lösung von 3_tO9 g (0,01 Mol) l-(Hydroxymethyl)- _9,10-dime thoxy-Ί,6,7,14b-tβtrahydro-2H- M., 3 J oxazino [4,3-a J -laochinolin-4-thion in 200 ml Dioxan werden 0,015 Mol Quecksilber(II)oxyd und dann 9_t3 g (0,1 Hol) Anilin gegeben. Daa Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann das Quecksilber(II)aulfId abfiltriert und das Lösungsmittel sowie das Überschüssige Anilin abdestilliert.

Ausbeute» 45 £, Sohmp.: 201-209 ⁰C.

Das Produkt ist mit der Verbindung gemäß den Beispielen 1,15 beziehungsweise 24- identisch.

Beispiel 26

l-(Hjdroxjmethyl)-4-(phfiQ^.imino)-9t'lO-dimethox5-

-1,6,7_lllb-tatrahydro-2H,4H-tl,3_J ^loxazino[4,3-eJieochinolin

Man arbeitet genau ffeg A des Beispiels 1, ysrwendet jedoch nur 0,012 Mol Kethyljodid und als Lösungsmittel 20 dl Xethanol. Umsetzung und Aufarbeitung bleiben unverändert. Die physikalischen und spektroskopischen Daten der erhaltenen Verbindung stimmen ait denen der Verbindung gemäß Beispiel \ überein.

Beispiel 27

1 -(Hydroxyae thyl )-4- (methylimind)^ ,lo-dine thoxy-

chtnolin

Die Titelverbindung wird gecäß .lieg A de9 Beispiels i aus l-[bis(Hydroxymethyl)-mathylJ-2-(N'-methyl-thiocarboxamido )-6,7-diaethoxy-<L, 2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt.

- 56 -

OR₁GlNAl

Ausbeute: 65 Jt, Schmp.: 149-151 °C (Athanol/Ather) iLetuentaranalyse für ^c/\c^i{22^⁰'i^S ^^M " ^^oa*^ berechnet, *t C 02,31 H 7,19 N 4,54 gefunden, *: C 62,73 H 7,45 N 4,13.

Beispiel 28

l-(Hydroxyo:ethyl )-4-(methylimino)-9 ,10-dimethoxy-

d,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[i,3]tliiazino[4,3-a]isochinoliri

ti

3u der mit Äthanol bereiteten Lösung von 3,68 g (0,CXL Mol) l-(Hjdroxyaethjl)-4-(piienylLmino)-9,'10-dicethoiy-

1,6,7,llb-tetrahjdro-2H-₎4H-[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolin Wird die 20 ^ige aethanoliache Lösung von 3,Ί g (Ο,α Mol) Methylamin gegeben. Dae Gemisch wird io Bombenrohr 3 Stunden lang auf 70 C gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Proοtee eingedampft. Der ölige Rückstand kriatallisiert bei Verreiben mit Äther.

Ausbeutet 45 f>_t 3chmp.: 149-151 °C (Athanol/Ather). Die physikalischen und spektroskopischen Daten des Produktes stiaaen mit denen des gemäß Beispiel 27 aus des N'-Methjlthiooarboxamidderivat hergestellten überein.

3elapiel 29

l-(Hydroxynethvl)-4-imino-9,10-dime thoxy-4,6,7,1Ibtetrah7dro-2HAH-[i ,3]oxazino[4,3-a]isoch.inolin Die Titelvorbindung wird genäß Weg A des Beispiels

aus 1- [bi8(Hydroxyaiethyl)-'nethyl]-2-thiooarboxamido-6_t7- -dimethoxy-l,2,3_f4-tetrahydroi3oohinoltn hergestellt.

Ausbeute: 57 K>, Schmp.: 125-127 ⁰C (Äthanol).

iaeaentaraualyae für ^C/_L5 ^H _2O ⁱⁱ2^O4. ^^M " ²92

berechnet, %-. C 61,63 H 6,89 N 9,58 gefunden, ,i: C 61,90 H 6,34 N 9,13.

Zusammenfassung

Claims

Patent anspräche

,-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)- -i^^^ib-tetrahydro^H^H-ii^lthiaainoC^^-ajisochinolinderivate der allgemeinen Formel

I ,

worxn

und

für je 1 Alkoxyrest mit je 1 bis Kohlenatoffatom(en) stehen,

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der allgemeinen Formel

N - R,

II

in weichletzterer

R, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls, insbesondere durch 1 oder mehr Halogenatom(e) und/oder Alkylrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoff atom( en), substituierten, Phenylrest steht,

darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze,
2.) 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,A-H-

-[i,3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,A-H-[1,3]thiazino[A-,3-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R. und/oder R₂ steht beziehungsweise stehen, [ein] solche[r] mit 1 bis A-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
3.) 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-

-[i,3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen IU stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4··, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
4.) 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-

-[1,3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4-H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für welchen R, stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen ist.
5·) 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-te tr ahydro-2H, 4H-

-[i,3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)-

chinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der Phenylrest, für welchen H, stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Chloratom(e) ist beziehungsweise sind.
6.) i-CHydroxymethyl)-^, 6,7,11b-t etrahydro-2H, 4-H-

-[i,3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkyl- rest(e), durch welche[n] der Rienylrest, für welchen Ε, stehen kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
7.) 1-(Hydroxymethyl)-4-(phenylimino)-9»10-di-(methoxy)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino[4,3-a]isochinolin sowie seine Säureadditionssalze und quaternä ren Salze.
8.) 1-(Hydroxymethyl)-4-(phenylimino)-9,10-di-(äthoxy)- -1,6,7»11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino(>,3-a]isochinolin sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Salze.
9·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7 -tetrahydro-2H,4H-[ 1,3]oxazino[4,3-a] isochinolin- -4-(imino)-derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Σ für Sauerstoff steht und T einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und IL

und R, dieselben Bedeutungen, wie in den

Ansprüchen 1 bis 6 haben,

a^) [bis-(Hydroxymethyl)-methyl]-isochinolin-N -(thiocarbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

S H

N-C-N-R,

III ,

worin R^ , R₂ und R, dieselben Bedeutungen wie in den Ansprüchen Λ bis 6 haben, mit Alkylhalogeniden umsetzt und die erhaltenen Thiuroniumsalze, gegebenenfalls nach ihrem

Abtrennen, mit Laugen bekandelt

oder

[bis-(Hydroxymetb.yl)-methyl]-isochinolin- -N-(carbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

OH

O H

N-C-N-R,

OH

worin R,

Rp und

dieselben Bedeutungen

wie in den Ansprüchen 1 bis 6 haben, mit wasserentziehenden Mitteln behandelt oder

b) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»^/l1b- -tetrahydro-2H,4H-[i,3]thiazino[4,3-a]isochinolin- -4-(imino)-derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Schwefel steht und Y einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet und R,. , Rp und R, dieselben Bedeutungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 haben, bis-[(Hydroxymethyl)-methyl]-isochinolin-N-^hiocarbonsäureamid)-derivate der allgemeinen Formel

'Jf-

N-C-N-R

III.,

OH OH

worin IL· , R₂ und R, dieselben Bedeutungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 haben, mit Säuren umsetzt oder

c) zur Herstellung von 1-(Hydroxymethyl)-1, -tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H- -[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4-onen beziehungsweise -4—thionen der allgemeinen Formel bei welchen X für Sauerstoff steht und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R. und Rp dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben, bis-[(Hydroxymethyl)-methyl]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

OH

N-H

V ,

OH

worin R_x. und H^ dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben^ oder Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren oder Laugen, mit reaktionsfähigen Kohlensäurederivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro- -2H,411-[1,31OXaZtIiO- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3 ] thiazino[4,3-a]isochinolin-4-one der allgemeinen Formel I, bei welchen T für Sauerstoff 'steht, zu den entsprechenden 1-(Hydroxymethyl)-1_>6,7,11b- -tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1_t6,7i11b-tetrahydro-2H,4H- -[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4-thionen der allgemeinen Formel I₁ bei welchen Y Schwefel bedeutet, umsetzt,

worauf man

gegebenenfalls nach der Variante a^), ag) oder c) erhaltene 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7i11b-tetrahydro- -2H_t4H-[1,3]oxazino[4,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und T₁ R_x. , R^ und R, die bei den entsprechenden Varianten angegebenen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden 1-(Hydroxymethyl)-1 »e^tHb-tetrahydro-2H,4H-[i ,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I₁ bei welchen X für Schwefel steht, umsetzt und/oder

gegebenenfalls gegebenenfalls erhaltene i-(Hydraxymetiiyl)-

-1,6₁7»^/l1b-tetrahydro-2H,4H-[i ,3]oxazino- beziehungsweise

— 9 —

1-(Hydroxymethyl)-1,6,7>11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]thiazino[4-,3-a]isochinolin-4--thione der allgemeinen Formel I, bei welchen Y für Schwefel steht und X, R. und Rp dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben, zu den entsprechenden 1~(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b- -tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,A-H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4-(imino)-derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Y einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, umsetzt und/oder

gegebenenfalls in gegebenenfalls erhaltenen 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[i,3]oxazinobeziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7i11k-tetrahydro- -2H,4H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolin-4-(imino)- -derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Y für einen Rest der allgemeinen Formel II steht und X, Y, R^ , R₂ und R, die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, den Substituenten,für welchen R, steht, gegen einen anderen Substituenten, den R, bedeuten kann, austauscht und/oder

gegebenenfalls die erhaltenen i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,A-H-[1,3]oxazino- beziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7»11b-tetrahydro-2H,4-H- -[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazinobeziehungsweise 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7_T11b-tetrahydro- -2H,4H-[1,3]thiazino[4,3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel. I in die freien

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1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-t et rahydro-2H, AH- -[i»3]oxazino- beziehungsweise i-(Hydroxymethyl)- -1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4-H-[1,3]thiazino[4_t3-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt,
10.) Verfahren nach Anspruch 9 a*)» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylhalogenid Methyljodid verwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 9 Sp), dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Mittel Thionylchlorid oder Ehosphoroxychlorid verwendet..
12.) Verfahren nach Anspruch 9 b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, verwendet·
13·) Verfahren nach Anspruch 9 c), dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Kohlensäurederivat Chlorameisensäureäthylester verwendet.
14.) Arzneimittel, gekennzeichnet.durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger, Streck- und/oder Hilfsstoff(en).

Beschreibung