NL8500839A

NL8500839A - 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h-4h-1,3-oxazino- of -thiazino4,3 - aisochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.

Info

Publication number: NL8500839A
Application number: NL8500839A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-22
Publication date: 1985-10-16
Also published as: JPS60260581A; GB2157289B; SE462850B; DK129885D0; ATA86585A; FI79321B; FI851155A0; DE3510526A1; BE901958A; IT1187643B; FI851155L; US4605653A; DK163061B; HUT37941A; SE8501421D0; FI79321C; JPH0523269B2; DK129885A; CA1288100C; FR2561647A1

Description

r NL 32.698-Kp/vdM , - 1 - 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37~oxazino-of -thiazino/4,3 - a/isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochino-linederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin als werkzaam bestanddeel. Meer in het bijzonder heeft de 5 uitvinding betrekking op nieuwe 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,3/oxazino- of -thiazino/4,5-a7isochino- linederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 R en R alkoxy met 1-6 koolstofatomen voorstellen, X zuurstof of zwavel is, 3 10 Y =0, =S of een =NR -groep voorstelt, waarin 3 R waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-8 koolstofatomen of evt. gesubstitueerd fenyl is, en de zuuradditie- en quartemaire zouten ervan.

15 De term "alkyl met 1-6 koolstofatomen" in de defi- 3 nitie van R slaat op onvertakte of vertakte alkylgroepen, bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, iso-hexyl, enz.

1 2

20 De alkoxygroepen in de definitie van R en R

slaan op onvertakte dan wel vertakte alkoxygroepen en stellen methoxy, ethoxy, n- of isopropoxy, n-, sec.- of tert.-butoxy, n- of isopentoxy of n- of isohexyloxy, enz. voor.

3

In de definitie van R zijn de voorkeurssubstituen-25 ten van fenyl halogenen, bij voorkeur chloor.

Van de cycloalkylen met 3-8 koolstofatomen verdient 3 het de voorkeur wanneer R cyclohexyl is.

Volgens de uitvinding kunnen verbindingen met 12 3 formule 1, waarin R , R , X, Y en R de boven vermelde bete-30 kenis hebben en zuuradditie- en quartemaire zouten ervan, worden bereid volgens de volgende werkwijzen: a) voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y een 8500839 * i > - 2 - f 3 12 3 een =NR -groep voorstelt (R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben), • a1) wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinoli- 1 12

nederivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R , R

3 5 en R de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet met een alkylhalogenide, waarbij het verkregen thiuroniumzout wordt behandeld met een base na of zonder isolatie; of a9) wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochino- ^ 1 10 linederivaat met formule 3 van het formuleblad, waarin R , 2 3 R en R de boven vermelde betekenissen hebben, behandeld met een dehydratatiemiddel; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 15 1 van het formuleblad, waarin X zwavel, Y een =NR -groep is, 12 3 R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 2 12 3 van het formuleblad, waarin R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, behandeld met een zuur? of 20 c) voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is, Y zuurstof of 1 2 zwavel voorstelt, R en R de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinolinederi- 1 2 vaat met formule 4 van het formuleblad, waarin R en R de 25 boven vermelde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout ervan, omgezet met een reactief carbonzuurderivaat, evt. in aanwezigheid van een zuur of een base en, desgewenst, wordt een verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zuurstof is, omgezet in een overeenkomstige verbin- 30 ding- met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is? en, desgewenst, wordt een oxazinoverbinding, bereid volgens een der voorgaande werkwijzen aj , a9) en c) , 12 3 I / waarin X zuurstof is, Y, R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een overeenkomstige thiazinover-35 binding, waarin X zwavel is, terwijl de andere substituenten onveranderd zijn? en/of,'desgewenst, wordt een verbinding met formule 1 2 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is, X, R en R de 8500839 * i - 3 - boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een overeenkomstige verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin 3 3 Y een =NR -groep voorstelt, R de boven vermelde betekenis 1 2 heeft, terwijl X, R en R onveranderd zijn; 5 en/of, desgewenst, wordt in een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y een =NR^-groep is, X, 12 3 R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, de groep 3 3 R vervangen door een andere groep binnen de definitie van R ; en/of, desgewenst, wordt een verbinding met formule 101 van het formuleblad omgezet in een zuuradditiezout of quarternair zout ervan.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn farmaceutisch werkzaam, ze hebben bijv. een vasodilatore, antispasme- en antidiarreewerking. Volgens een ander aspect 15 van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel verbindingen met formule 1 van het formuleblad, of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipientia.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad 20 kunnen structureel worden beschouwd als cyclische analogen van 3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinecarboxamide (Amerikaans octrooischrift nr. 3.157.573), welke verbinding een sterk hypotensief middel is.

De verbindingen met formules 2 en 3 van het formu-25 leblad, welke gebruikt worden als uitgangsmaterialen in de werkwijzevarianten a.), a„) en b) , kunnen worden bereid uit de I z overeenkomstige N-ongesubstitueerde verbindingen volgens de'. Hongaarse octrooiaanvrage 3652/83 (Europese octrooiaanvrage nr. 84112855.6) onder toepassing van gebruikelijke technieken 30 van N-substitutie.

De N-ongesubstitueerde verbindingen met formule 4 van het formuleblad, die gebruikt worden als uitgangsmaterialen in werkwijzevariant c), zijn beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage 3651/83 (Europese octrooiaanvrage nr.

35 84112856.4).

In werkwijzevariant a^) wordt bij voorkeur methyl-jodide gebruikt als een alkylhalogenide. Het reagens kan worden gebruikt in een equimolaire hoeveelheid, doch bij 85 00 839 ‘ *' - 4 - voorkeur wordt de reactie uitgevoerd met een overmaat van het alkylhalogenide, bijv. methyljodide. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van werkwijzevariant a^) wordt een verbinding met formule 2 van het formuleblad omgezet met methyljodide 5 bij kamertemperatuur, waarbij echter de reactie ook kan worden uitgevoerd bij een enigszins verhoogde temperatuur. Het gevormde methylthiuroniumjodide wordt na of zonder isoleren ontleed met een base, in een organisch oplosmiddelmedium. Parallel met de ontleding van thiuroniumzout vindt er ring- 10. sluiting plaats, onder oplevering van de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad. Als base wordt bij voorkeur een alkalimetaalhydroxide of carbonaat gebruikt, waarbij natriumhydroxide of kaliumhydroxide de voorkeur verdienen, bij voorkeur in een alkanolische, bijv., methanolische of 15 ethanolische omgeving.

Volgens werkwijzevariant ) vindt de ringsluiting plaats door behandeling van een verbinding met formule 3 van het formuleblad met een dehydratatiemiddel. Als dehydratatie- -middel kan elk voor dit doel bekend middel worden gebruikt, 20 zoals thionylchloride of fosforoxychloride. De reactiesnelheid is reeds bevredigend bij kamertemperatuur, hetgeen betekent dat verhoging van de temperatuur niet noodzakelijk is.

Bij werkwijzevariant b) worden bij voorkeur minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en 25 liefst zoutzuur, gebruikt als zuur. De reactie wordt uitgevoerd in een inert, bij voorkeur polair organisch oplosmiddel, bij voorkeur een alkanol met 1-4 koolstofatomen, bijv. ethanol,

Volgens werkwijzevariant c) worden de isochino-30 line-4-onderivaten met formule 1 van het formuleblad bereid door omzetting van verbindingen met formule 4 van het formuleblad met reactieve carbonzuurderivaten. Als reactieve carbon-zuurderivaten kunnen bijv. fosgeen, chloormierezuurmethyl-of -ethylester, ureum, thioureum, enz. worden gebruikt.

35 Afhankelijk‘van de aard van de carbonzuurderivaten wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een base of een zuur. Wanneer bijv. ethylchloorformiaat wordt gebruikt, wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijv. een 85 0 0 8 39 • « - 5 - alkalimetaalbicarbonaat, zoals natriumbicarbonaat.

De in werkwijze c) verkregen isochinoline-4-on-verbindingen (Y = zuurstof) kunnen worden omgezet in de overeenkomstige isochinoline-4-thionen (Y = zwavel), onder toepas-5 sing van op zichzelf bekende methoden. De omzetting wordt uitgevoerd met een geschikte zwavelverbinding, bijv. fosfor-pentasulfide, in een inert apolair organisch oplosmiddel, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het mengsel, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur.

10 De oxazineverbindingen met formule 1 van het formuleblad, die als X zuurstof bevatten, kunnen worden omgezet in de overeenkomstige thiazinoverbindingen (X = zwavel) op een op zichzelf bekende wijze. De reactie wordt uitgevoerd met een geschikte zwavelverbinding, bijv. fosforpentasulfide, 15 in afwezigheid van het oplosmiddel, door smelten van een mengsel van de uitgangsverbinding met formule 1 van het formuleblad en fosforpentasulfide.

Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is, kunnen indien gewenst worden omgezet in de 20 overeenkomstige verbindingen met formule 1 van het formule- 3 blad, waarin Y een =NR -groep voorstelt. Een verbinding met 3 formule 1 van het formuleblad, waarin R fenyl is, kan bijv. worden bereid door omzetting van het overeenkomstige isochino-line-4-thion aniline, in aanwezigheid van Hg(II)oxide. De 25 reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

3 3

In de =NR -groep in de definitie van Y kan R

desgewenst worden omgezet in een andere groep binnen de defi-3 3 nitie van R . De verbindingen waarin R fenyl is, kunnen bijv.

30 worden verkregen door omzetting van de overeenkomstige verbindingen, waarin R3 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, bij voorkeur ethyl, met aniline. De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur alkanol, tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur, 35 bij voorkeur bij terugvloeitemperatuur.

De antispasmewerking van de verbindingen werd onderzocht volgens de volgende methoden.

85 00 839 - 6 - ♦ » • «

Maximum elektroshock (MES) bij muizen.

De shock werd teweeg gebracht met behulp van een comeale elektrode (20 mA, 0,2 msec, HSE SchockgerSt typ. 207). De dieren die geen tonische extensorische spasme vertoonden 5 als resultaat van de elektroshock behandeling, werden beschouwd als beschermd ^Zie Swinyard e.a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 206, 319 (1952) J.

Metrazool-spasme (MET) bij muizen.

Na voorbehandeling werd aan de dieren 125 mg/kg 10 pentyleentetrazool subcutaan toegediend. De dieren die geen a) een clonisch, b) een tonisch extensorisch spasme vertoonden en die de proef overleefden werden als beschermd beschouwd.

Observatietijd: 1 uur /Êverett L.M. en Richards R.K. ï J. Pharmacol. Exp. Ther. 8_t, 402 (1944) __7-15 Onderzochte verbindingen: verbinding "a": 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dime- thoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37oxazi-no/4,3-a7isochinoline verbinding "b": 1:(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dietho-20 xy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thiazino- /4,3-a7isochinoline.

De resultaten zijn in tabel A weergegeven.

TABEL A

verbinding antispasmewerking (%)

MES MET

25 verbinding "a” - 40 verbinding "b" - 40

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad kunnen volgens de uitvinding worden omgezet in zuuradditie-zouten door omzetting met geschikte zuren.

30 Zoutvorming kan worden uitgevoerd bijv. in een organisch oplosmiddel, zoals een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, door oplossen van de verbinding met formule 1 van het formuleblad in het oplosmiddel, gevolgd door toevoeging van het gekozen zuur of een oplossing ervan, gevormd met 8500839 • « - 7 - hetzelfde oplosmiddel aan de eerste oplossing, totdat het enigszins zuur begint te worden. Daarna slaat het zuuradditie-zout neer en kan uit het reactiemengsel worden verwijderd, bijv. door filtratie.

5 De quaternaire zouten van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad worden bereid door toepassing van gebruikelijke technieken van quatemisering.

Desgewenst kunnen de verbindingen met formule 1 van het formuleblad of de zouten ervan aan verdere zuivering, 10 bijv. omkristallisatie, worden onderworpen. De voor het omkristalliseren bruikbare oplosmiddelen worden gekozen afhankelijk van de oplosbaarheid en de kristallisatie-eigenschappen van de om te kristalliseren verbinding.

De nieuwe verbindingen met formule 1 van het 15 formuleblad en hun fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen worden verwerkt voor therapeutische toepassingen. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op de farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar 20 zout ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of ecipien-tia. Voor dergelijke doeleinden geschikte dragers, die geschikt zijn voor parenterale of enterale toediening, alsmede andere toevoegsels, kunnen worden gebruikt. Als dragers kan men gebruik maken van vaste of vloeibare verbindingen, bijv.

25 water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiurastearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals pindaolie, olijfolie, arabische gom, polyalkyleenglycolen en vaseline (geregistreerd handelsmerk). De verbindingen kunnen worden verwerkt tot gebruikelijke farmaceutische preparaten, bijv.

30 in vaste (bolvormige en rechthoekige pillen, dragées, kapsu-les, bijv. harde gelatinekapsules) of vloeibare (injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies) vorm.

De hoeveelheid van de vaste drager kan binnen ruime grenzen variëren, maar ligt bij voorkeur tussen 25 mg en 1 g. De 35 preparaten kunnen eventueel gebruikelijke farmaceutische toevoegsels* zoals conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, zouten voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen en aromastoffen bevatten.

8500839 • » - 8 -

De preparaten volgens de uitvinding kunnen evt. de verbindingen met formule 1 van het formuleblad bevatten samen met andere bekende werkzame bestanddelen. De eenheids-doseringen, die gekozen worden, zijn afhankelijk van de wijze 5 van toediening. De farmaceutische preparaten worden bereid volgens gebruikelijke technieken, waaronder zeven, mengen, granuleren, samenpersen of oplossen van de werkzame bestanddelen. De verkregen preparaten worden dan onderworpen aan extra gebruikelijke behandelingen, zoals sterilisatie.

10 , De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,1O-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-15 /T,37oxazino/4,3-a7isochinoline.

Route A)

Aan 4,0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7 -2- (fenylthiocarboxyamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 4,3 g (0,03 mol) methyljodide 20 toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3-4 uur werd bewaard. De overmaat methyljodide werd ingedampt, waarna het reactiemengsel werd geroerd met 3 mol abs. methanolisch kaliumhydroxide totdat de totale hoeveelheid methylmercaptaan was verwijderd (4-6 uur).

25 Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt, waarna een kleine hoeveelheid water werd toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne produkt werd afgefiltreerd en vervolgens met water neutraal gewassen.

Route B) 30 Aan 4,0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)- methyl7"2“(fenylthiocarboxamide)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinoline werd 4,3 g (0,02 mol) methyljodide toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3-4 uur werd bewaard. De overmaat methyljodide werd afgedampt, waarna het 35 reactiemengsel met 3 mol abs. methanolisch kaliumhydroxide werd geroerd, zolang tot alle methylmercaptaan was verdwenen (4-6 uur). Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt, waarna het residu met vijf porties'van 30 ml heet benzeen werd 85 00 8 39 » « - 9 - geëxtraheerd. De verenigde benzeenfasen werden ingedampt, waarna het residu werd behandeld met een kleine hoeveelheid ether, onder oplevering van de gewenste verbinding in kristal-lijne vorm.

5 De in tabel A' vermelde verbindingen kunnen op analoge wijze worden bereid door de juiste keuze van de uitgangsstoffen.

10 85 0 0 8 39 f ) -ΙΟ Ι o s

H

n a n o co (O co oo Γ" X ' * 0 <&

co I

*> -p

Ir- M CU

"-P tT -P

3 G 3 ^ cu o

PM

3 rQ

cn a 1 0 O < rj< r' m s-ι oo oo oo co ’ü >1 -G «S M -p

(jjr- incsr— nJoo^'^mn'^f'OO

[^·*ψιασ*^Γ^οΐ£)θοσΐ(τ> | Q} J2 ^ cococ^oor^r^oooo P* >10 10 <-* 3 Λ

t— Ë cfP

μ w inOr^<NOOC^OinCNr-r-r- [-. Q .inomcOO- CMr-CMr-fomt''

^ ιμΐ (UK

io cn >®ioiooo««o>>ooo3 *=« -p >t

t— <U iH

ig nj n(*rio<!fincoffiO>rN^ >, Λ · β r'ifi'j' ofn^'jcooNioin

Jd jj co nj o *·*·*·^*»*·*·“^·***^ 0 ¢1 (¾ ηηοί>>>ιιΐιποιο\οοβ

^(3 2 10 101Q1010 1O10101O101DVQ

- Η Η II

rij id r—I

•H O II

iJ t> G

13 l Ή »

EO O ί H

rij t— o ·>· CU

& “ O O -P 'Ü

cn M ej Ό NH in HCOHCOrHfOiHVOr—I

| -i-l II ö -,-j T- O O Op- O^QoQooO

Λι->ν a —. e gtSvS^STS

OtdIX +> O M InJI (ölnJInJIcültÖ Μ I ^ H O O O λ CM ΛιηΛιοΛΝ,βίΛί! nifo Q) « η T“ 4-1 O -ΡΓ-*4-»«3»-ΡΟ·ΡθΟ-Ρ

a) g ft rMD N (Ur-CUr-(UCM(Ur-(U

3 l^f MO

4J ·\Ι

•H 4-1 M

Λ

3 5-) *3* r}< ·π* TJ* rC

M -r! O O O O O O

® nj CM CM CM CM CM CM

Ö» (U Η -P 3 co 3 X 53 3 3

1 Ρ-Ι3Λ rP CO *3* CM o> CO n 00 Is M« CM

0 3 0 0 cm «. cm co rp cm ·=τ cm m* com Ö. g <D -H BOK »3 - 3·*® **3·*

rl· Μ I-! Se Γ- CM r 00 M1 (Tl CO CO CO CO CM

g o 0 CU r— CO CM m CM P» r--ri« CM <J) CM O

•H iw g &v ü OcoOeoOcoOfo U^t· «**«* Γ~~ H m m r- m m *- >3 co 3 3 3 3 3 3

rj 3 CM CO VO CM 10 lO

-p OU O O O O

CU

8 8

M CM

Ό 3 O O O

>i O O O cn m m 3 II co co cn 3 3 3

W 3 3 CM CM CM

I Γ- O O O O O O

r- 3 mom o 8500839 * - 11 -

O N

VOORBEELD II

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37“ thiazino^4,3-a7isochinoline.

5 Route A

4.0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-2-(fenylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahdroisochi-noline werd in 20 ml van een oplossing van zoutzuur in absolute ethanol gedurende 15 min. tot terugvloeiïng verhit. Het 10 mengsel werd tot droog ingedampt, waarna het residu werd opgenomen in een kleine hoeveelheid water, gevolgd door neutralisatie met een base en extractie met chloroform. De verenigde chloroformextracten werden gedroogd en ingedampt, onder oplevering van het gewenste thiazinederivaat in kristal- 15 lijne vorm.

Route B

4.0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-raethyl7_2- (fenylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- · isochinoline werd gedurende 15 min. in 20 ml absolute ethanol 20 met daarin 25 % droog zoutzuurgas tot terugvloeiïng verhit.

Het mengsel werd tot droog ingedampt, gevolgd door toevoeging van een kleine hoeveelheid water en neutralisatie met natriumbicarbonaat. Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen.

25 De in tabel B' vermelde verbindingen worden op analoge wijze bereid door de juiste keuze van de uitgangsstoffen. 1 85 0 0 839 * - 12 -

«J

H

A O

l\ — P3 r~> ml <x>

•V

|T-

^i -P

I 01 01

JU On -P

• Ί· (3 3 - 0) 0

S3 P P

04 Λ I O, ο vn o m m cn o 0 o <; ao qo cn oo oo oo r-

P

rrj t— LO

>, % ™

A H LD LD

«J O ^— i—

P

4J

(D N ^ <T\ LD Γ" CO 0Ί O CT\ 04 ® OJ LD r- on o +) m<J\ mm τ— o vo r~· ^ vo τ- vo τ- 1 2 *> »» «». ** ·» ·» ·* % *· ·· **·**· ******* A οοΓ^Γ^Γ'Γ^Γ^Γ'Γ^ωιχί'ΰ'χινονοΐ^οο τ“ Γ° Λ » dp . _ t-» «—> oot^ φ® ψοο o» in t- ^ co ifc r-Tjt m 04 ο* vo r- ση oo *- r- ο o m Γ- o vs ID jj ·. ·»·» *»<»·» * * - ****· *» oi o* r* vo vo r- ο- vo r- oo oo vn m c— oo

I H

m Λ 53 ooo'ooi coco ovocooi onmmmovo » On <; io d vo oo in o vo οι on on m m r-· vo cn m^oi rv ·.<·,>»» ·» * ·» ** *» *► ··*·*·**'*· A Z oo in in rf if 0404 vo Γ" in in n m cn oi

JiQII vovovovovovovovovovo VO VO LD ID VO VO

w ή '

CQ >Ö II

<1 &H O t* *·* f-4 ση Μ -P Ό I q T3

Λ II 3 «Η VOr-i Ο I—( T-H mH T-H CTi H m Η 04 H

φ ft _ g voO ση 0 Οι Ο 0 σνΟ ο 0 τ- 0^0

<Τ3 X -Ρ ϋ Μ *- C <-q r-q 3 Τζ 7 5^ S 7 S

qw η ο 0 IfÖ I (ΰ 1(0 1(0 1(0 1(01(01(0 φ 0)·^Η ΊΡ,ΰ οοί <“Λ °ί ι^-ΛΟΛσιΛ

φ τ- g ftvo-P co -Ρ co -U τρ -P on -P o -P t- -P -P

<3 01 Q τ— φ τ- φ τ— φτ-φτ— φ 04 φ O] Φ *“ Φ -Pd) •Η H 1 -p a , ω g £j 30 CO 05 05 05 05 050505 oim P m m co co m m co m φ -H o o o o o o o o t ÖJ+1 \ (ö CM CN 04 04 04 04 Ol 04 I φ · Φ Η -P S Z z B 5 . B B B _ 05 η ΰ ή -cpin ^ ση oo o co ^ n» ση mm co o 3 3 π o 04·^* es'a· mm es m 04m mui 04-3· 04 m •HÖ g Φ -H 13 ·*03 ·* B ·· S3 *- S3 “S3 “S3 “ S3 “ g φ ρη!? Γ'· vo T- ^ t-ο cnrt* moi m co ·<— in cn q' T-iq 0 0 Φ t— m 04 co 04 οί vo 04 t— 041— oild »-vo «e' *H ιμ g tji o o Om Om O co O^ O ^ O ^ O m I rl

O

JL5- · H J3 r*· ^r- JX5 s-η m in T-* m ld t— σ> A 0 m 0303030303¾^¾ 4J01 Ρί 04 vo vo 04 vo vo I rp

φ-H O O O O O OHO

grs V

>1 «ft 1 x! 1 a 0 m P *. 04 „ ^

OW ¢4 _ O O O

>, ^4 OOO ld vo lo O O

k o 11 mmmffiCCiCro co wq in 33 33 04 04 04 S3 D3

IH r- OOOOOOOO

T- t4 Pi tn ° (m o 8500839 - 13 -

VOORBEELD III

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H, 4H/^T, 37“ oxazino/4,3-a?isochinoline.

5 Aan 3,9 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)methyl7-2- fenylcarboxamido-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 10 ml thionylchloride toegevoegd, waarna het reactie-mengsel gedurende de nacht werd bewaard. De overmaat thionylchloride werd ingedampt, waarna het residu werd opgenomen in 10 een kleine hoeveelheid water onder koeling, gevolgd door neutraliseren met natriumbicarbonaat en door extraheren met chloroform. De chloroformfase werd gedroogd en ingedampt, waarna het residu uit een mengsel van ethanol en ether werd gekristalliseerd.

15 De verkregen beoogde verbinding smolt bij 202-205°C

na omkristalliseren uit ethanol. Opbrengst: 17 %. De fysische en spectroscopische gegevens van de verkregen verbinding zijn identiek met de overeenkomstige parameters van het produkt verkregen in voorbeeld I, terwijl de twee produkten geen 20 smeltpuntdaling geven na vermengen.

VOORBEELD IV

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9, 1Q-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thia-zino/4,3-a7isochinoline.

25 3,68 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-4-iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-i/Ï,37oxazino/4,3-a7-isochinoline werd grondig gehomogeniseerd met 4,4 g (0,02 mol) fosforpentasulfide. Het mengsel werd gedurende 2,5 uur op 150°C gehouden. Men liet de smelt afkoelen tot kamertempera-30 tuur, gevolgd door verpoederen en toevoeging van 25 ml van een 10 % natriumhydroxide-oplossing. Het mengsel werd met water geëxtraheerd. De etherfase werd gedroogd, tot droog ingedampt, waarna het residu uitkristalliseerde uit een kleine hoeveelheid van een mengsel van n-hexaan en ether. De verkregen ge-35 wenste verbinding smolt bij 187-190eC na omkristalliseren uit een mengsel van n-hexaan en ethanol. Opbrengst: 34 %.

De fysische en spectroscopische parameters van de verkregen verbinding waren identiek met die van de overeen- 8500839 * * - 14 - komstige gegevens van het produkt, bereid volgens voorbeeld II, terwijl de twee produkten geen smeltpuntdaling gaven na vermengen *

VOORBEELD V

5 Bereiding van 1 - (hydroxymethyl) -4 - ('iminof enyl) - 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/ï,37-th ia z in o ^4,3 -a 7 i s och in ol ine.

3,4 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-4-(iminoethyl)- 9,1O-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thiazino-10 /4,3-a7isochinoline werd tot terugvloeiïng verhit met 1,86 g (0,02 mol) aniline in 30 ml ethanol gedurende 5 uur. De overmaat ethanol en aniline werd afgedestilleerd en vervolgens uit ethanol omgekristalliseerd, onder oplevering van de gewenste verbinding, die smolt bij 187-189°C. Opbrengst: 62 %. 15 De fysische gegevens van de verkregen verbinding waren identiek met die van voorbeeld II, terwijl de twee produkten geen smeltpuntdaling vertoonden na vermengen.

VOORBEELD VI

Bereiding van 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-6,7-20 dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N - thiacarb oxamide.

' 2,67 g (10,1' mmol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl/- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd gesuspendeerd in 10 ml water. Aan de suspensie weid 1,16 g (0,012 mol) 25 kaliumrhodanide toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 6 uur werd gekookt. De aldus verkregen stof werd af gekoeld, geëxtraheerd met vier porties van 50 ml ethylacetaat, terwijl de verenigde organische fasen boven natriumsulfaat werden gedroogd en ingedampt. Het olieachtige produkt werd 30 met ether behandeld, onder oplevering van de gewenste verbinding in kristallijne vorm. Opbrengst 39 %.

Smeltpunt: 146-148°C (ethanol).

Analyse voor C15H22N2°4S (326'42) 5 berekend: C % = 55,19, H % = 6,79, N % = 8,58, S % = 9,82;

35 gevonden: C %= 54,91, H %= 6,69, N % = 8,23, S % = 10,30. VOORBEELD VII

Bereiding van 1-/bis(hydroxymethyl)methyl7“6,7- . diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N-r- λ n o t λ thiocarboxamide.

8500859, - 15 -

Volgens de in voorbeeld VI beschreven procedure, doch uitgaande van het overeenkomstige diethoxyisochinoline-derivaat, werd de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 35 %.

5 Smeltpunt: 115-117°C (ethanol).

Analyse voor C.j(354,46) : berekend: C % = 57,60, H % = 6,82, N % = 7,90, S % = 9,05; gevonden: C % = 57,13, H % = 6,35, N % = 7,61, S % = 9,50.

VOORBEELD VIII

10 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-imio-9,10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/i,37oxazino-/4,3 -a7isochinoline.

3,26 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N-thiocarboxamide 15 bereid volgens voorbeeld VI, werd omgezet met 1,42 g (0,1 mol) methyljodide. Het reactiemengsel liet men afkoelen tot kamertemperatuur gedurende 24 uur. De overmaat methyljodide werd ingedampt, waarna het residu werd geroerd in 3 n methanoli-sche kaliumhydroxide gedurende 3 uur, d.w.z. totdat alle 20 methylmercaptaan verdween. De methanol werd afgedampt, waarna het residu werd geëxtraheerd met hete benzeen. Na afdampen van het oplosmiddel werd het verkregen kristallijne produkt omgekristalliseerd uit een mengsel van diisopropylether en ethanol.

25 Opbrengst: 50 %.

Smeltpunt: 124-127°C.

Analyse voor c-j5H20N2°4 (292'33) j berekend: C % = 61,63, H % = 6,89, N % = 9,58; gevonden: C % = 62,03, H%=6,04,N%= 8,78.

30 VOORBEELD IX __

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy- 1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,47oxazino/4,3-a7~ isochinoline-4-on.

Aan 2,67 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)- 35 methyl7-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 0,84 g (0,01 mol) natriumbicarbonaat, opgelost in 10 ml water, en 1,0g (0,01 mol) chloormierezuurethylester toegevoegd, waarna het verkregen mengsel gedurende 1 uur onder roeren werd 8500839 - 16 - I % * · gekookt. Na afkoeling van het reactieraengsel werd dit met vier porties van 100 ml ether geëxtraheerd, waarna de verenigde etherische fasen boven natriumsulfaat werden gedroogd en tot droog ingedampt. Aan het residu werd 0,10 g natriummethylaat 5 toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 min. tot 120°C werd verhit. De smelt werd geëxtraheerd met vier porties van 50 ml heet èthylacetaat, waarna het mengsel werd ingedampt tot 50 ml. Na afkoeling sloegen naaldvormige kristallen neer.

Opbrengst; 60 %.

10 Smeltpunt; 125-128°C (ethylacetaat).

Analyse voor ci5Hi9N05 (293,31); berekend: C % = 61,42, N % = 6,52, N % = 4,78; gevonden: C % * 60,96, N % = 6,46, N % a 6,45.

VOORBEELD X

15 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-diethoxy- 1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/?,37oxazino/4,3-a7- isochinoline-4-on.

Overeenkomstig de in voorbeeld IX beschreven pro- ; cedure, doch uitgaande van het overeenkomstige diethoxy- 20 analoog, werd de titelverbinding verkregen.

Opbrengst; 58 %.

Smeltpunt: 119-121°C (ethylacetaat).

Analyse voor C^H^NO^ (321,36): berekend: C % = 63,53, H % = 7,21, N % = 4,36; 25 gevonden: C % = 63,10, H % = 7,08, N % = 4,17.

VOORBEELD XI

\ rr“ ,

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy- 1 ,6,7,11b-tetrahydro-2H-i/T,37oxazino-/4,3-a7- isochinoline-4-thion.

30 Aan een oplossing van 2,67 g (0,01 mol) 1-/bis- (hydroxy methyl) -methyl 7”6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in 150 ml absolute chloroform werd een oplossing van 2,0 g (0,02 mol) triethylamine in 10 ml absolute chloroform toegevoegd, waarna aan het mengsel 1,15 g (0,01 mol) 35 thiofosgeen onder roeren druppelsgewijs werd toegevoegd, terwijl bovendien met ijs werd gekoeld. Het reactiemengsel werd gedurende 10 min. geroerd en vervolgens met 15 ml van een 5 % zoutzuuroplossing neutraal gewassen en vervolgens nagespoeld 8500839 * ' 2 - 17 - met water. De chloroformfase werd boven natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen in 15-20 ml ethanol, waarna aan het mengsel ether werd toegevoegd totdat het mengsel enigszins troebel werd. De gewenste 5 verbinding werd verkregen in de vorm van kristallen.

Opbrengst: 19 %.

Smeltpunt: 139-141°C (ethanol/ether}.

Analyse voor C1gH^gN04S (309,37): berekend: C % = 58,23, H % = 6,19, N % =4,53, S % = 10,36;

10 gevonden: C % = 57,96, H % = 6,36, N % = 4,55, S % = 10,60. VOORBEELD XII

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T, 3/oxazino/4,3-a?“ isochinoline-4-thion.

15 2,93 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-9,10-dime- thoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/ï,37oxazino/4,3-a7isochino-line-4-on en 3,33 g (0,015 mol) fosforpentasulfide werden gekookt in 50 ml absolute pyridine gedurende 2 uur. Het reac- : tiemengsel werd afgekoeld en vervolgens uitgegoten in ijs en 20 dan geëxtraheerd met drie porties van 50 ml chloroform. De verenigde organische fasen werden gedroogd en tot droog ingedampt en wel onder verminderde druk. Het verkregen olieachtige residu werd geleid door een neutrale aluminium (III)-oxidekolom. De de kolom verlatende oplossing werd ingedampt, 25 waarna het verkregen kristallijne residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether.

Opbrengst: 21 %.

Smeltpunt: 139-141°C.

De karakteristieken van het verkregen ruwe pro-30 dukt waren identiek met die van het produkt van voorbeeld XI. VOORBEELD XIII

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(methylthio)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/1,37-oxa zino/4,3-a?isochinolin iumj odide.

35 Aan een oplossing van 3,09 g (0,01 mol) 1- (hydroxymethyl)-9,1Q-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino/4,3-a7isochinoline-4-thion in aceton werd 1,94 g (0,02 mol) methyljodide toegevoegd. Men liet het reactie- 8500839

I L

- 18 - mengsel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur staan. Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd, gewassen en uit een mengsel van aceton en ether omgekristalliseerd. Opbrengst: 70 % (ontleding).

5 Analyse voor C16H22IN04S (451,31): berekend: C % = 42,58, H % = 4,69, N % = 3,10; gevonden: C % = 43,01, H % = 4,18, N % = 2,97.

VOORBEELD XIV

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-10 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37“ oxa zino^4, 3 -a7isochinoline.

Aan een oplossing van 4,51 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl) -2-(methylthio)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/ï,37oxazino£4,3-a7isochinolinejodide in ethanol werd 9,3 g 15 (0,10 mol) analine toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3 uur werd gekookt. Na afkoeling scheidde zich het produkt uit het mengsel af in de vorm van kristallen.

Opbrengst: 53 %. ·

Smeltpunt: 201-203°C.

20 De fysisch-chemische eigenschappen van het verkre gen produkt waren identiek met die van het produkt van resp. voorbeelden I en III.

VOORBEELD XV

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-25 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,3>7“ oxa zino/4,3-a7isochinoline.

Aan een oplossing van 3,09 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino/4,3-a7isochinoline-4-thion in 200 ml dioxaan 30 werd 0,015 mol HgO toegevoegd, waarna het mengsel werd omgezet met 9,3 g (0,1 mol) aniline. Men liet het reactiemengsel bij kamertemperatuur staan gedurende 24 uur, waarna het HgS werd afgefiltreerd en het oplosmiddel en de overmaat aniline werden afgedestilleerd. De beoogde verbinding werd verkregen 35 in een opbrengst van 45 %.

Smeltpunt: 201-209°C.

De verkregen verbinding was identiek met de pro-dukten van voorbeelden I, III en XIV.

SS 00 839 * - 19 -

VOORBEELD XVI

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37“ oxazino/4,3-a/isochinoline.

5 " De in voorbeeld I beschreven procedure werd her- opgevolgd, met dien verstande, dat de hoeveelheid methyl-jodide werd verlaagd tot 0,012 mol, onder gebruikmaking van 20 ml methanol als oplosmiddel. De reactie werd verder uitgevoerd zoals in voorbeeld I beschreven. De fysische en spec-10 troscopische gegevens van de verkregen verbinding waren identiek met die van het produkt, bereid volgens voorbeeld I.

VOORBEELD XVII

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-^T,37- 15 thiazino/4,3-a7isochinoline.

De verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I, Route A, beschreven procedure, uitgaande van 1-^bis-(hydroxymethyl)-methyl7-2-(N'-methyl-thiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline. Smeltpunt: 149-151°C 20 (ethanol/ether).

Opbrengst: 65 %.

Analyse voor c-j5H22N03S (308,41): berekend: C % = 62,31, H % * 7,29, N % = 4,54; gevonden: C % = 62,73, H % = 7,45, N % = 4,18.

25 VOORBEELD XVIII

Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-^T,37- thiazino/4,3-a7isochinoline.

Aan een oplossing van 3,68 g (0,01 mol) 1-30 (hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37thiazino/4,3-a7isochinoline in ethanol werd een 20 % oplossing van 3,1 g (0,1 mol) methylamine in methanol toegevoegd. Het mengsel werd in een gesloten buis gedurende 3 uur bij 70°C bewaard, waarna het mengsel tot 35 droog werd ingedampt onder verminderde druk. Het olieachtige residu werd omgekristalliseerd door behandeling met ether.

Smeltpunt: 149-151 °C (ethanol/ether)'.

Opbrengst: 45 %.

8500839 4 * - 20 -

De fysische en spectroscopische gegevens van het produkt waren identiek met die van de stof, bereid uit N'-methyl-thiocarboxamide, volgens voorbeeld XVII.

VOORBEELD XIX

5 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-imino-9,10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino- /4,3-a7isochinoline.

Deze verbinding werd bereid volgens voorbeeld I, Route A, uit 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-2-thiocarboxamido- 10 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.

Opbrengst: 57 %.

Smeltpunt: 125-127°C (ethanol).

Analyse voor c-j5H20N2°4 ^29 2,33) : berekend: C % = 61,63, H % = 6,89, N % = 9,58; 15 gevonden: C % = 61,90, H % = 6,34, N % = 9,18.

20 8500839

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met 1 2 het kenmerk, dat R en R beide ethoxy of methoxy 3 zijn, terwijl X, Y en R de in conclusie 1 gedefiniSerde 15 betekenis hebben, alsmede de zuuradditie- en quaternaire zouten ervan.
3. Verbindingen gekozen uit de groep van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b- - tetrahydro-2H',4H-^T,37oxazino/[4,3-a7isochinoline en de zuur-20 additie- en quaternaire zouten ervan, en 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-diethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-^ï,37thiazino^4,3-a7isochinoline, alsmede de zuuradditie- en quaternaire zouten ervan. -- 4. Farmaceutische preparaten met als werkzaam 25 bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipientia.
5. Werkwijze voor de bereiding van 1-(hydroxymethyl) -1 ,6,7,1 1b-tetrahydro-2H,4H-£1,3 7oxazino- of thiazino-30 /4,3-a/isochinolinederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin t 2 R en R alkoxy met 1-6 koolstofatomen voorstellen, X zuurstof of zwavel is, 3 Y =0, =S of een =NR -groep voorstelt, 3 35 waarin R hydroxyl, alkyl met 1-6 kool stof atomen, cycloalkyl met 3-8 koolstof-atomen'of evt. gesubstitueerd fenyl is, alsmede zuuradditie- en quaternaire zouten ervan, met het kenmerk, dat 85 00839 r <· . >«. - 22 - a) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y een =NR - . 12 3 groep voorstelt, terwijl R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, 5 a1) een bis(hydroxymethyl)-methylisochinoline- 1 2 derivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R , R en 3 R de boven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet met een alkylhalogenide, gevolgd door behandeling van het verkregen thiuroniumzout met een base, na of zonder isoleren; of 10 a^) behandeling van een bis(hydroxymethyl)- methylisochinolinederivaat met formule 3 van het formuleblad, 12 3 waarin R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, met een dehydrateringsmiddel; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 15. van het formuleblad, waarin X zwavel is en Y een =NR -groep 12 3 voorstelt, R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, een bis-(hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 12 3 2 van het formuleblad, waarin R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, wordt behandeld met een zuur; of 20 c) voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y zuurstof of 1 2 zwavel voorstelt, R en R de boven vermelde betekenis hebben, een bis (hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 1 2 4 van het formuleblad, waarin R en R de boven vermelde 25 betekenis hebben, of een zuuradditiezout ervan, wordt behandeld met een reactief carbonzuurderivaat, eventueel in aanwezigheid van een base of een zuur en desgewenst, wordt een verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zuurstof is, omgezet in een overeenkomstige verbinding met 30 formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is; en, wordt een verbinding met formule 1 van het formuleblad, bereid volgens een der voorgaande werkwijze- 1 2 varianten , a2) en c) , waarin X zuurstof is en Y, R , R en R^ de boven vermelde betekenissen hebben, desgewenst omge- 35 zet in een overeenkomstige thiazinoverbinding, waarin X zwavel is, terwijl de andere substituenten onveranderd zijn; en/of wordt een verbinding met formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y zwavel is en X, R en R de boven 8500839 ' ·* 2* - 23 - vermelde betekenissen hebben, desgewenst omgezet in een overeenkomstige verbinding met formule 1 van het formuleblad, 3 3 waaron Y een =NR -groep is, R de boven vermelde betekenissen 1 2 heeft en X, R en R onveranderd blijven, 3 5 en/of wordt de groep R desgewenst in een verb in - 3 ding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y een =NR - 12 3 groep is, terwijl X,Y,R,R en E de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een andere groep binnen de 3 definitie van R ; 10 en/of wordt een verbinding met formule 1 van het formuleblad desgewenst omgezet in een zuuradditiezout of quatemair zout ervan.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwijzevariant a^ als alkylhaloge- 15 nide methyljodide wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwij zevariant a2) als dehydratatie-middel thionylchloride of fosforoxychloride wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het 20 kenmerk , dat in werkwij zevariant b) als zuur een mineraal zuur, bij voorkeur zoutzuur, wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwijzevariant c) als reactief carbonzuurderivaat chloormierezuurethylester wordt gebruikt.
10. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu tisch preparaat, met het kenmerk, dat een 1 2 verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R , R . 3 R , X en Y de in conclusie 5 gedefiniëerde betekenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan wordt vermengd 30 met een inerte, farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel en eventueel andere gebruikelijke farmaceutische toevoegsels. 35 8500839