DK163061B

DK163061B - 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Info

Publication number: DK163061B
Application number: DK129885A
Authority: DK
Inventors: Gabor Bernath; Jeno Kobor; Ferenc Fueloep; Attila Sohajda; Alajos Kalman; Elemer Ezer; Gyoergy Hajos; Eva Palosi; Laszlo Denes; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-22
Publication date: 1992-01-13
Also published as: FI79321C; DK163061C; AR240325A1; FR2561647A1; JPS60260581A; FI79321B; SE462850B; FI851155A0; HU191301B; CA1288100C; GB2157289A; IT1187643B; FI851155L; AR240644A1; HUT37941A; AT385756B; DK129885D0; GB2157289B; SE8501421D0; GB8507526D0

Description

i

DK 163061B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte isoquinolinderivater og farmaceutiske præparater indeholdende dem som virksom bestanddel. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte 1-(hydroxymetyl)-1,6,7,11b-5 tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino- eller -tiazino[4,5-a]isoquinolinderivater med den almene formel R1

OH

hvor 1 2 R og R hver betegner en alkoxygruppe med 1-6 kulstofatomer, X betegner oxygen eller svovl, 3 3 Y betegner =0, =S eller en gruppe =NR hvor R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 kulstofatomer eller en eventuelt med halogen substitueret fenylgruppe, eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf .

Med betegnelsen alkyl med 1-6 kulstofatomer i definitionen af R3 sigtes til ligekædede eller forgrenede alkyl-25 grupper, fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl etc.

1 2

Alkoxygrupperne i definitionen af R og R er lige-kædede eller forgrenede og indbefatter bl.a. metoxy, æto-xy, n- og isopropoxy, n-, s- og t-butoxy, n- og isopen-toxy og n- og isohexyloxy.

3 I definitionen af R er den foretrukne substituent på en fenylgruppe klor.

En foretrukken repræsentant for cykloalkyl med 3- 35 *3 8 kulstofatomer i definitionen af R er cyklohexyl.

12 3

Forbindelser med formel I hvor R , R , X, Y og R har de ovenfor angivne betydninger, og syreadditionssalte

DK 163061 B

2 og kvaternære salte deraf kan fx fremstilles ved følgende processer: a) Til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 3 12 X er oxygen og Y en gruppe =NR kan man, idet R , R og 5 R^ har de ovenfor angivne betydninger,

a^) omsætte et bis-(hydroxymetyl)-metylisoquinolinderi-vat med den almene formel II

10 > 3 82/UvK'“ 11 Λ OH OH 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med 15

et alkylhalogenid og derpå behandle det vundne tiuronium-salt, efter eller uden isolering, med en base, eller a2) behandle et bis-(hydroxymetyl)-metylisoquinolinderi-vat med den almene formel III

20 π1 R2^Ar^-C-NHR 111

OH OH

25 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et dehydratiseringsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 3 12 3 ^ X er svovl, Y er en gruppe =NR og R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, behandle et bis-(hydroxyme- tyl)-metylisoquinolinderivat med den almene formel II, 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en syre, eller 35 c) til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 1 2 X er oxygen, Y er oxygen eller svovl og R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsætte et bis-(hydroxymetyl)-

DK 163061 B

3 metylisoquinolinderivat med den almene formel IV 5

OH OH

1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller ^ et syreadditionssalt deraf, med et reaktivt karbonsyrederi-vat, eventuelt i nærværelse af en syre eller en base, hvorpå man eventuelt omdanner den vundne forbindelse med formel I, hvor Y er oxygen, til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor Y er svovl, hvorpå man om ønsket omdanner en oxazinoforbindelse 15 fremstillet i henhold til en hvilken som helst af proces- 12 3 seme a^), a2) og c), hvor X er oxygen og Y, R , R og R har de i de forskellige procesvarianter definerede betydninger, til en tilsvarende tiazinoforbindelse,hvor X er svovl,mens de øvrige substituenter er uændrede, 20 og/eller om ønsket omdanner en forbindelse med for- 1 2 mel I, hvor Y er svovl og X, R og R har de ovenfor angivne betydninger, til en tilsvarende forbindelse med for- 3 3 mel I, hvor Y er =NR , hvor R har den ovenfor angivne 1 2 betydning mens X, R og R forbliver uændret, 25 og/eller om ønsket i en forbindelse med formel I, 3 12 3 hvor Y er en gruppe =NR og X, R , R og R har de ovenfor 3 angivne betydninger, udskifter gruppen R med en anden . 3 gruppe inden for rammerne af definitionen af R , og/eller om ønsket omdanner en vunden forbindelse 30 med formel I til et syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.

Forbindelserne med formel I er farmaceutisk aktive idet de fx udviser vasodilaterende, antispasme- og antidi-arrétisk aktivitet. Ifølge et andet træk ved opfindelsen er der derfor tilvejebragt farmaceutiske præparater der indeholder en eller flere forbindelser med formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære

DK 163061 B

4 salte deraf som virksom bestanddel, sammen .med farmaceutisk acceptable bærere og/eller excipienter.

Forbindelserne med formel I kan strukturelt anses som typiske analoger til 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinolin-5 karboxamid (US patentskrift nr. 3.157.573), der et kraftigt virkende hypotensivt middel.

Forbindelserne med formel II og III, der bruges som udgangsmaterialer i reaktionerne a^), a2) og b), kan fremstilles ud fra de tilsvarende N-usubstituerede forbindelser 10 i overensstemmelse med ungarsk patentansøgning nr. 3652/83 (europæisk patentansøgning nr. 84112855.6) ved konventionelle teknikker til N-substituering.

De N-usubstituerede forbindelser med formel IV, der bruges som udgangsmaterialer i reaktion c), er angivet 15 i ungarsk patentansøgning nr. 3651/83 (europæisk patentansøgning nr. 84112856.4).

I reaktion a^) bruges fortrinsvis metyljodid som alkylhalogenid. Reaktanten kan bruges i en molær ækvivalent mængde, men fortrinsvis udføres reaktionen med over-20 skud af alkylhalogenidet, fx metyljodid. Ved en foretruk- ken udførelsesform for procesvariant a·^) omsættes forbindelsen med formel II med metyljodid ved stuetemperatur, men reaktionen kan også gennemføres ved svagt forhøjet temperatur. Det dannede metyltiuroniumjodid sønderdeles 25 efter eller uden isolering med base i et organisk opløsningsmedium. Parallelt med nedbrydningen af tiuroniumsal-tet finder der ringslutning sted, hvilket fører til den ønskede forbindelse med formel I. Som base bruges der fortrinsvis et alkalimetalhydroxyd eller -karbonat, navnlig 30 foretrækkes natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, fortrinsvis i et alkanolisk medium, fx metanolisk eller ætanolisk.

Ifølge reaktion a2) udføres ringslutning ved at man behandler en forbindelse med formel III med et dehydrati-seringsmiddel. Som dehydratiseringsmiddel kan der bruges 35 et hvilket som helst middel der er kendt til dette formål, fx tionylklorid eller fosforoxyklorid. Reaktionshastigheden er tilfredsstillende allerede ved stuetemperatur og der er derfor intet behov for at sætte temperaturen i vejret.

DK 163061 B

5

Ved proces b) bruges der fortrinsvis .en mineralsyre såsom saltsyre, svovlsyre eller fosforsyre, i særlig grad foretrukket saltsyre, som syre. Reaktionen udføres i et inert, fortrinsvis polært organisk opløsningsmiddel, idet 5 det især foretrækkes at bruge en alkanol med 1-4 kulstofatomer, fx ætanol.

Ifølge proces c) fremstilles isoquinolin-4-on-deri-vaterne med formel I ved at man omsætter forbindelser med formel IV med reaktive karbonsyrederivater. Som reaktive 10 karbonsyrederivater kan der fx bruges fosgen, klormyresy-remetyl- eller-ætylester, urinstof eller tiourinstof. I afhængighed af arten af karbonsyrederivatet udføres reaktionen i nærværelse af en base eller en syre. Hvis der fx bruges ætylklorformiat udføres reaktionen i nærværelse 15 af en base, fx et alkalimetalbikarbonat såsom natriumbikarbonat.

De ved proces c) vundne isoquinolin-4-on-forbindel-ser (Y = oxygen) kan omdannes til de tilsvarende isoquino-lin-4-tioner (Y = svovl) ved metoder der er kendt i teknik-20 ken. Omdannelsen udføres med en passende svovlforbindelse, fx fosforpentasulfid, i et inert apolært organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt, fortrinsvis ved forhøjet temperatur. Oxazinforbindelserne med formel I, der indeholder 25 oxygen som X, kan omdannes til de tilsvarende tiazinfor-bindelser (X = svovl) på kendt måde. Reaktionen udføres med en passende svovlforbindelse, fx fosforpentasulfid, i fravær af opløsningsmiddel, ved smeltning af en blanding af udgangsforbindelsen med formel I og fosforpentasulfid.

30 Forbindelser med formel I hvor Y er svovl kan om ønsket omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel 3 I hvor Y er en gruppe =NR . Fx kan forbindelser med formel 3 I, hvor R er fenyl, fremstilles ved at man omsætter den tilsvarende isoquinolin-4-tion med anilin i nærværelse 35 af Hg(II)-oxyd. Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved stuetemperatur.

3 . . 3 I gruppen =NR i definitionen af Y kan R om ønsket omdannes til en anden gruppe inden for definitionen af R .

DK 163061B

e 3

Fx kan forbindelser hvor R er fenyl vindes ved at man om- 3 sætter de tilsvarende forbindelser hvor R er en alkylgrup-pe med 1-4 kulstofatomer, fortrinsvis ætyl, med anilin. Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, 5 fortrinsvis en alkanol, mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis under tilbagesvaling.

Antispasme-aktiviteten af forbindelserne prøvedes ved følgende metoder.

10 Maksimalt elektrochok (MES) på mus

Choket påførtes gennem en korneal elektrode (20 mA, 0,2 msek, "HSE Schockgeråt” type 207). De dyr som ikke udviser tonisk, ekstensorisk spasme som resultat af elektrochokbehandlingen anses for beskyttede (se Swinyard et 15 al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952).

Metrazolspasme (MET) på mus

Efter forbehandling fik dyrene subkutant indgivet 125 mg/kg pentylentetrazol. De dyr som ikke udviste a) 20 klonisk, b) tonisk ekstensorisk spasme og som overlevede forsøget blev anset for beskyttede.

Observationstid: 1 time (L.M. Everett og R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402, 1944).

Testforbindelser: 25 Forbindelse A: 1-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dime- toxy-1/6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxa-zino[4,3-a]-isoquinolin.

Forbindelse B: l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-di- ætoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tia-30 zin[4,3-a]-isoquinolin.

Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I.

Tabel I

Forbindelse Antispasme-aktivitet (%)

35 _MES_MET

Forbindelse A - 40

Forbindelse B 40

DK 163061 B

7

Forbindelser med formel I ifølge opfindelsen kan omdannes til syreadditionssalte ved omsætning med passende syrer.

Saltdannelse kan fx udføres i et inert organisk op-5 løsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol med 1-6 kulstofatomer ved opløsning af forbindelsen med formel I opløsningsmidlet og tilsætte den valgte syre eller en opløsning deraf i samme opløsningsmiddel til førstnævnte opløsning indtil denne bliver svagt sur. Derefter udskiller 10 syreadditionssaltet sig og kan fjernes fra reaktionsblandingen fx ved filtrering.

De kvaternære salte af forbindelser med formel I fremstilles ved konventionelle kvaterniseringsteknikker.

Eventuelt kan forbindelserne med formel I eller sal-15 te deraf underkastes yderligere rensning, fx omkrystallisation. De opløsningsmidler der bruges ved omkrystallisation udvælges i afhængighed af opløseligheden og krystallisationsegenskaberne af den forbindelse som skal krystalliseres .

20 De nye forbindelser med formel I og deres fysiolo gisk acceptable salte kan oparbejdes til terapeutiske formål. Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt 25 deraf, sammen med farmaceutiske bærere og/eller excipienter. Der kan bruges bærere som er konventionelle til dette formål og egnede til parenteral eller enteral indgift såvel som andre additiver. Som bærere kan der bruges faste eller flydende forbindelser såsom vand, gelatine, laktose, sti-30 velse, pektin, magniumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske olier såsom jordnøddeolie og olivenolie, gummi arabicum, polyætylenglykol og vaselin. Forbindelserne kan oparbejdes som konventionelle farmaceutiske præparater, fx i fast form (kugleformede eller kantede piller, drageer, 35 kapsler som fx hårde gelatinekapsler) eller flydende form (injicerbare olieagtige eller vandige opløsninger og suspensioner) . Mængden af den faste bærer kan variere inden for vide grænser men er fortrinsvis mellem 25 mg og 1 g.

DK 163061 B

8

Præparaterne kan eventuelt også indeholde konventionelle farmaceutiske additiver såsom konserveringsmidler, befugt-ningsmidler, salte til regulering af det osmotiske tryk, puffere, smagsstoffer og aromastoffer.

5 Præparaterne ifølge opfindelsen indeholder eventuelt forbindelserne med formel I sammen med andre kendte virksomme bestanddele. Enhedsdoserne vælges i afhængighed af indgiftsvejen. De farmaceutiske præparater fremstilles ved konventionelle teknikker herunder sigtning, blanding, 10 granulering, presning eller opløsning af de virksomme bestanddele. De vundne blandinger underkastes derefter yderligere konventionelle behandlinger såsom sterilisation.

Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres fremstilling belyses udførligt i de følgende eksempler.

15

Eksempel 1 1- (Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin_

Til 4,0 g (0,01 mol) 1-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]- 2- (fenyltiokarboxyamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin sættes der 4,3 g (0,03 mol) metyljodid og reaktionsblandingen henstår i 3-4 timer. Overskydende metyl- 25 jodid afdampes og reaktionsblandingen omrøres med 3 mol absolut metanolisk kaliumhydroxyd indtil den samlede mængde metylmerkaptan er elimineret, 4-6 timer.

Reaktionsblandingen inddampes til tørhed hvorefter der tilsættes en ringe mængde vand og det udskilte krystal-30 linske produkt frafiltreres og vaskes til neutralt med vand.

5§§]Stignsve j_B)

Til 4,0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-35 2-(fenyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin sættes der 4,3 g (0,02 mol) metyljodid og reaktionsblandingen henstår i 3-4 timer. Overskydende metyljo-

DK 163061 B

9 did afdampes hvorefter reaktionsblandingen- omrøres med 3 mol absolut metanolisk kaliumhydroxyd indtil total elimination af metylmerkaptan, 4-6 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen ekstraheres med 5 x 5 30 ml varmt benzen. De forenede benzenfaser inddampes og remanensen tritureres med en ringe mængde æter til frembringelse af den ønskede forbindelse i krystallinsk form.

De i nedenstående tabel 1 anførte forbindelser kan fremstilles på analog måde ved passende valg af udgangs-10 stofferne.

DK 163061 B

10 i ffl on o co — cd oo r~ ro <λ°

«—I

>—' Q) r +i cd -p ^ >1 - Λ -ri t n Od) cm D > 0 < «jr* in

Pi oo oo oo oo >1 Λ fO P4 μ ' O) μ LncMHCMooH,'3’VDr^--i’coo 1 r-'3,voo’3’p-ocooooo

Si S·.»»»..»».*.*.«....»

H 00 00 C- CO r~ r- oooo [--1-- io ID

i—1 Γ- - o\°

co co inop-CMoor-oincMHHH

»PS » moinooocMHcMHromr- i—1 2 QJpd »» »» »» »» »» »» I II CD Γ- 00 ID lO 0000 OOOO Γ- P~ 0000 >1 >1 X II Ή 0 <ΰ M >H ΰ t—i <; fom^D^moocnor^Hcs'^ (O Γ'ΐη^σιΠ'^'^τοοίΌηινοιη

Ή O V ^ ^ V V V ^ V V ». S

'd πηοοΓ^Γ^-Γ^ιηιησ^σιοοοο 1 II cd covdcovocdvoiococdvdco o

H X

i—I » —

CTl I

i-i 1 H CO

ω — cn .q o) η α d <β Ό <D O ·Η cm m oo oo ro co

E-t Φ g β H H H OH P~ Η «tf H OH OOH

MM » CO Φ HO CM O HO HO CM O HO

<D0 •©'dicicicisdicici p μ QjH Ό ocO cm (tf in ttf cd (tf cm (0 m (tf μ g Cu-H Ημ ομ r-μ ^μ ομ οομ

Hd Oiog η 8J CM ίΒ ΗίΒ η ft! cm fB HfB

μ Q) to g

XI

P U μ end) cn ^ << ^ ^ 0 c goooooo

£ -H > CM CM CM (M CM CM

•Η Η \ h 2 2 2 2 2 2 gO h>i *3* oo ^ cm or- corn oo r- <3* cm

-H £ Φ iS CM CO CM <3* CO H CM -31 CM -31 COlO

—· η go) td»cc»K»æ»td»td» IP Pi Η r-o H oo H^r noo coco ro cm

00 H CM CM CO CMP- Η ·3< CM O CM O

10 Eng OroUroOroUroOroO'S'

— to rH »H

>1 <— Η H

μ (0 m m h m in h <d i ca cd ca cd ca td

£ CO ro CM CD CD CM CD CD

>i»ps ο o u a u u X <3- 0 —

Pi O CM

OP PS

>1 -Η Ο O

EdNii OOO minin —-US rocoroidtdCd

1 X H Cdfdtd CM CM CM

hops auuuuu

DK 163061 B

Eksempel 2 11 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b-tetrahydro~2H, 4H-[1,3]-tiazinof 4,3-a]isoquinolin_ 4.0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(fe-nyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolin tilbagesvales i 20 ml af en opløsning af saltsyre i absolut ætanol i 15 minutter. Blandingen inddampes til 10 tørhed og remanensen optages i en ringe mængde vand, neutraliseres med en base og ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørres og inddampes til frembringelse af det ønskede tiazinderivat i krystallinsk form.

15 ?§§ktionsvej__B

4.0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(fe-nyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin tilbagesvales i 15 minutter i 20 ml absolut ætanol indeholdende 25% tør hydrogenkloridgas. Blandingen inddam- 20 pes til tørhed og efter tilsætning af en ringe mængde vand neutraliseres den med natriumbikarbonat. Det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med vand.

De i nedenstående tabel 2 anførte forbindelser fremstilles på analog måde ved passende valg af udgangsstoffer.

12

DK 163061B

dP O 00 CQ r- o JL ji m 4j Η £! -n —J Ό ro o m - o m in m o i D > f< 00 CO CTi CO 00 00 Γ' a <3· S r- in

I H in CM

0 o ‘V

P in in

O HH

>1 Æ 10 cM'a’CTiinr'OOcnocriiMcjicNinr^aio P ΠσιΝΠΗθνθΓ»Γ''5ΐ,<Λ·>5ΐ,ΗΗ10Η P dP 52 v ^ ^ ·. k. k* v w k k k. k.

ro co r- t~~ r~- c— r- γ-γ-- id id id w io vo oo P ^ ' ro rQ 10 H >, οθΓ~σισι»3,οο>^,Γ^«3,·ςΐ,σι^ιηΗ'ί'οο 1-1 h H^,mmr'~vor'-oicoHHOomr~o ** (0 ϋ3 < < < < «.«. ·* *k v ^ .* * *.«» ih.

C Γ'~Γ'·νοιθΓ'·Γ''Γ'··Γ''ΐθΓ''θθοοιηιηΐ'^οο

* ^ <C

vo ro _r os

H Ja OOr^OCMOOOOOlDlCfMCTilMHfnOlO

1 II vDmvoooinoom<7i'=i'ommr''iocyi N|| ooinin<3’'3,mmiot^-intninmmm 0 νοιονοοο^οιονοιο^οιηιοιηιηιοιο X >i (0 •η ω h

Ό <D

1 II Ό <N O u Ό 1-1 X OH m o Η m Η o% m m H“'-' g ΟΗσιΗσιΗτΤΗσιΗΟΗΗΗιηΗ

<ϋ θ' - I HOHOHOHOHOOlOCNOHO

Λ 1 η ·· ΐβΐΰΐβίβίβίβίβΐβ ro -~· DjH ^ ro coro σι ro nro o ro r* ro oro oro E-« —i EQj VO+l CO -p 00 -P *3* -P σι .p O -P H-p «tf -p Ό0) CQ o H s H SI H 18 H Si H Sj CM 8} CM 8} H 83

E

^ p ω o h M ^ o

y . -pcncocncncnætQW

•Ho tr>mmmmmmmm

4^0) «OOOOOOOO

"E >mCMCMmmmmm

•S ^ H SIZSSSSSS

P P H >i «tf m «tf cn o «tf oo o oo «tf «tf σι nro oo o ω ro QJXi m «tf m «tf n in m in min min _ cm «tf min og gro a-a-a-a^a-a-a-a- c*h pH r-> o H «tf ho σι 'i1 mm noo Hin •pH 00 Hn m oo m o h o cmh mH min hvo 50 fe g Om om om om O «tf O «3* O «tf Om -1-1 C! r ·ρ 1 d m σ a I O 10 P I» o r1 -P H Hl >1 ‘— inmHinmHH σι -J^ro aaaaaaoa ro i m moiomoioi «tf

Små O O O O O O OuO

X «tf 0 ^ P O m ό c a £· -^ o o o ® n II O O O ininmoo — ro m m m a a a mm *hh a a a m m m a a >-* +> 1 es I· o o o o o o o o

DK 163061 B

Eksempel 3 13 1- (Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoguinolin_ 5 Til 3,9 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]- 2- fenylkarboxamido-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolin sættes der 10 ml tionylklorid hvorefter reaktionsblandingen henstår natten over. Overskydende tionylklorid afdampes, remanensen optages i en ringe mængde vand under 10 afkøling, neutraliseres med natriumbikarbonat og ekstrahe-res med kloroform. Kloroformfasen tørres og inddampes og remanensen krystalliseres fra en blanding af ætanol og æter.

Den ønskede og vundne forbindelse smelter ved 202-15 205°C efter omkrystallisation fra ætanol. Udbytte 17%.

Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopiske data er identisk med de tilsvarende parametre fra produktet vundet i eksempel 1, og der indtræder ikke nogen smeltepunktnedgang når de to produkter blandes.

20

Eksempel 4 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoguinolin_ 3,68 g (0,01 mol) 1-(hydroxymetyl)-4-iminofenyl)-^ 9,10-dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H—[1,3]-oxaz ino- [4,3-a]isoquinolin homogeniseres grundigt med 4,4 g (0,02 mol) fosforpentasulfid. Blandingen holdes på 150°C i 2,5 timer. Smelten får lov til at køle til stuetemperatur og derefter pulveriseres den hvorpå der tilsættes 25 ml 10%s 30 natriumhydroxydopløsning og blandingen ekstraheres med vand. Den æteriske fase tørres og inddampes til tørhed og remanensen krystalliseres fra en ringe mængde af en blanding af n-hexan og æter. Den ønskede og vundne forbindelse smelter ved 187-190°C efter omkrystallisation fra 35 en blanding af n-hexan og ætanol. Udbytte 34%.

Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopiske parametre er identisk med de tilsvarende data for det pro-

DK 163061 B

14 dukt der fremstilles i henhold til eksempel 2, og ved sammenblanding giver de to produkter ingen smeltepunktsnedgang.

5 Eksempel 5 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro~2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin_ 3,4 g (0,01 mol) 1-(hydroxymetyl)-4-(iminoætyl)-9,10- dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]iso- quinolin tilbagesvales med 1,86 g (0,02 mol) anilin i 30 ml ætanol i 5 timer. Overskydende ætanol og anilin afdestilleres og krystalliseres fra ætanol til frembringelse af den ønskede forbindelse der har smp. 187-189°C. Udbytte 62%.

__ Den vundne forbindelses fysiske data er identiske lo med dem for forbindelsen ifølge eksempel 2 og de to produkter giver ikke nogen smeltepunktsnedgang når de sammenblandes.

Eksempel 6 pn l-[ Bis- (hydroxymetyl) -metyl ] -6,7-dimetoxy-l ,2,3,4-tetrahy- droisoguinolin-N-tiokarboxamid_ 2,67 g (10,1 mmol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7- dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin suspenderes i 10 ml vand. Til suspensionen sættes der 1,16 g (0,012 mol) 25 o kaliumrodanid, hvorpå reaktionsblandingen koges i 6 timer.

Den vundne substans afkøles og ekstraheres med 4 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Det olieagtige produkt tritureres med æter til frembringelse af den ønskede forbindelse i krystallinsk form. Udbytte 39%, smp. 146-148°C (ætanol).

Beregnet for ci5H22N2°4S (326,42): C 55,19 H 6,79 N 8,58 S 9,82 Fundet: C 54,91 H 6,69 N 8,23 S 10,30%.

Eksempel 7

DK 163061 B

15 1“[Bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7-diætoxy-l,2,3,4-tetrahy- droisoguinolin-N-tiokarboxamid_

Ved at gå frem på den i eksempel 6 beskrevne måde, 5 men ved at gå ud fra det tilsvarende diætoxyisoquinolinde-rivat, vindes den ønskede forbindelse i et udbytte på 35%.

Smp. 115-117°C (fra ætanol).

Beregnet for (354,46): C 57,60 H 6,82 N 7,90 S 9,05 10

Fundet: C 57,13 H 6,35 N 7,61 S 9,50%.

Eksempel 8 1-(Hydroxymetyl)-4-imino-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahy- 15 dro-2H-[1,3]-oxazino[ 4,3-a]isoquinolin_ 3,26 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-N-tiokarboxamid, fremstillet i henhold til eksempel 6, omsættes med 1,42 g (0,1 mol) metyljodid. Reaktionsblandingen henstår ved 20 stuetemperatur i 24 timer. Overskydende metyljodid afdampes og remanensen omrøres i 3N metanolisk kaliumhydroxyd i 3 timer, dvs. indtil total elimination af metylmerkaptan. Metanolen afdampes derefter og remanensen ekstraheres med varm benzen. Efter afdanpning af opløsningsmidlet omkrystal-25 liseres det vundne produkt fra en blanding af diisopropyl-æter og ætanol. Udbytte 50%, smp. 124-127°C.

Beregnet for ci5H20N2^4 (292,33): C 61,63 H 6,89 N 9,58 Fundet: C 62,03 H 6,04 N 8,78%.

30 Eksempel 9 1-(Hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H- [1,4]-oxazino[4,3-a]isoquinolin-4-on_

Til 2,67 g (*0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-35 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin sættes der 0,84 g (0,01 mol) natriumbikarbonat opløst i 10 ml vand samt 1,08 g (0,01 mol) klormyresyreætylester og den dannede bian-

DK 163061 B

16 ding koges i 1 time under omrøring. Efter afkøling ekstra-heres reaktionsblandingen med 4 x 100 ml æter og de forenede æteriske faser tørres over natriumsulfat og inddampes 5 til tørhed. Der sættes 0,10 g natriummetylat til remanensen og den opvarmes til 120°C i 30 minutter. Smelten ekstra-heres med 4 x 50 ml varm ætylacetat og inddampes derefter til 50 ml. Efter afkøling udfældes der nåleformede krystaller. Udbytte 60%, smp. 125-128°C (fra ætylacetat).

10 Beregnet for C15H19NC>5 (293,31): C 61,42 N 6,52 N 4,78

Fundet: C 60,96 N 6,46 N 6,45%.

Eksempel 10 1- (Hydroxymetyl) -9,10-diætoxy-l ,6,7, llb-2H-[ 1,3] -oxazino- [4,3-a]isoquinolin-4-on_

Ved at gå frem på den i eksempel 9 beskrevne måde, men ud fra den tilsvarende diætoxyanalog vindes den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 58% og med 2Q smp. 119-121°C (fra ætylacetat).

Beregnet for C17H23N05 (321,36): C 63,53 H 7,21 N 4,36

Fundet: C 63,10 H 7,08 N 4,17%.

Eksempel 11 ^ l-( Hydroxymetyl) -9,10-dimetoxy-l, 6,7, llb-tetrahydro-2H- [1,3] -oxazino-[ 4,3-a] isoquinolin-4-t ion_

Til en opløsning af 2,67 g (0,01 mol) l-[bis-(hydro- xymetyl) -metyl ] -6,7-dimetoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquino- lin i 150 ml absolut kloroform sættes der en opløsning 30 af 2,0 g (0,02 mol) triætylamin i 10 ml absolut kloroform og til blandingen sættes der dråbevis under omrøring og afkøling med is 1,15 g (0,01 mol) tiofosgen. Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter og vaskes derefter til neutralt med 15 ml 5%s saltsyreopløsning og derefter vand.

O C

Klormyresyrefasen tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen optages i 15-20 ml ætanol og der sættes æter til blandingen indtil der indtræder svag tur-biditet. Den ønskede forbindelse opnås i krystallinsk form 17

DK 163061B

i et udbytte på 19%, smp. 139-141°C (fra ætanol/aeter) . Beregnet for C^H^gNO^S (309,37): C 58,23 H 6,19 N 4,53 S 10,36 Fundet: C 57,96 H 6,36 N 4,55 S 10,60%.

5

Eksempel 12 1(Hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H- [1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin-4-tion_ 10 2,93 g (0,01 mol) l-(hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy- 1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino[ 4,3-a]isoquinolin- 4-on og 3,33 g (0,015 mol) fosforpentasulfid koges i 50 ml absolut pyridin i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles og udhældes på is og ekstraheres med 3 x 50 ml kloroform.

^ De forenede organiske faser tørres og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Den vundne olieagtige remanens føres gennem en kolonne af neutralt aluminium(III)-oxyd.

Den opløsning som forlader kolonnen inddampes og den vundne krystallinske remanens omkrystalliseres fra en blanding 2q af ætanol og æter. Udbytte 21%, smp. 139-14l°C.

Det rå produkts karakteristika er identiske med dem for produktet ifølge eksempel 11.

Eksempel 13 ^ 1-(Hydroxymetyl)-4-(metyltio)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-te- trahydro-2H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinoliniumjodid_

Til en opløsning af 3,09 g (0,01 mol) l-(hydroxyme-tyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino-[ 4,3-a]isoquinolin-4-tion i acetone sættes der 1,94 g 30 (0,02 mol) metyljodid. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer. Det krystallinske produkt fra-filtreres, vaskes og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og æter. Udbytte 70% (sønderdeling).

Beregnet for C^gH22lNO^S (451,31): C 42,58 H 4,69 N 3,10 35 Fundet: C 43,01 H 4,18 N 2,97%.

Eksempel 14

DK 163061 B

18 1-(Hydroxymetyl)-4-( iminof enyl) -9*, 10-dimetoxy-l, 6,7,11b- tetrahydro-2H-[1,3]-oxa2ino[4,3-a]isoquinolin_ 2 Til en opløsning af 4,51 g (0,01 mol) 1-(hydroxyme tyl )-2-(metyltio)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H- [l,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolinjodid i ætanol sættes der 9,3 g (0,10 mol) anilin og reaktionsblandingen koges i 3 timer. Efter afkøling udskiller produktet sig fra blan-dingen i krystallinsk form i et udbytte på 53%. Smp. 201-203°C.

Det vundne produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med dem for produktet ifølge eksemplerne 1 og 3.

15

Eksempel 15 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino[4,3~a]isoquinolin_

Til en opløsning af 3,09 g (0,01 mol) l-(hydroxyme-20 tyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino-[4,3-a]isoquinolin-4-tion i 200 ml dioxan sættes der 0,015 mol HgO og blandingen omsættes med 9,3 g (0,1 mol) anilin. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer hvorefter HgS frafiltreres og opløsningsmidlet samt over-

2 S

skud af anilin afdestilleres. Den ønskede forbindelse vindes i et udbytte på 45% med smp. 201-209°C.

Det vundne produkt er identisk med produkterne af eksemplerne 1, 3 og 14.

qn

Eksempel 16 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin_

Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, dog 35 således at mængden af anvendt metyljodid nedsættes til 0,012 mol og der anvendes 20 ml metanol som opløsningsmiddel. Reaktionen gennemføres i øvrigt som beskrevet i eksempel 1. Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopi-

DK 163061 B

19 ske data er identiske med dem for produktet fremstillet i henhold til eksempel 1.

Eksempel 17 5 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminometyl)-9,10-dimetoxy-1,6,7,11b- tetrahydro-2H~[1,3]-tiazin[4,3~a]isoquinolin_

Denne forbindelse fremstilles i henhold til den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 1, rute A, med ud-gangsnpunkt fra l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(N,-metyl-tiokarboxamido) -6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Smp. 149-151°C (fra ætanol/æter), udbytte 65%.

Beregnet for C16H22N03S (308,41): C 62,31 H 7,29 N 4,54 Fundet: C 62,73 H 7,45 N 4,18%.

15

Eksempel 18 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminometyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro~2H~[1,3]-tiazin[4,3-a]isoquinolin_

Til en opløsning af 3,68 g (0,01 mol) l-(hydroxyme- 20 tyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro- 2H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin i ætanol sættes der en 20%s opløsning af 3,1 g (0,1 mol) metylamin i metanol.

Blandingen holdes i et hermetisk lukket rør ved 70°C i 3 timer hvorefter den inddampes til tørhed under nedsat 25 tryk. Den olieagtige remanens krystalliseres ved tnture-ring med æter. Smp. 149-151°C (fra ætanol/æter). Udbytte 45%.

Produktets fysiske og spektroskopiske data er identiske med dem for den ud fra Ν'-metyltiokarboxamid i hen-30 hold til eksempel 17 fremstillede substans.

Eksempel 19 1-(Hydroxymetyl)-4-imino-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b-tetrahy- 35 dro-2H~[1,3]-oxazino[4,3~a]isoquinolin_

Denne forbindelse fremstilles i henhold til eksempel 1, rute A, ud fra 1-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-tiokarbox-amido-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Udbytte

DK 163061 B

20 57%, smp. 125-127°C (fra ætanol).

Beregnet for C]_5K20N2°4 (292,33): C 61,63 H 6,89 N 9,58 Fundet: C 61,90 H 6,34 N 9,18%.

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 1 2 ved at R og R begge er ætoxy eller metoxy og X, Y og 3 R har de i krav 1 angivne betydninger, eller udgøres af 25 syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimeto-xy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquino-lin eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf, 30 eller l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-diætoxy-l,6,7, llb-tetrahydro-2H,4h-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbin-35 delse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf, sammen med en eller flere farmaceutiske bærere og/eller exci-pienter. For: Richter Gedeon Vegyészeti Gyår R.T.