FI84062B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar. Download PDF

Info

Publication number
FI84062B
FI84062B FI845126A FI845126A FI84062B FI 84062 B FI84062 B FI 84062B FI 845126 A FI845126 A FI 845126A FI 845126 A FI845126 A FI 845126A FI 84062 B FI84062 B FI 84062B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
pyridine
alkyl
alk
Prior art date
Application number
FI845126A
Other languages
English (en)
Other versions
FI84062C (fi
FI845126A0 (fi
FI845126L (fi
Inventor
Juergen Engel
Gerhard Scheffler
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Bernd Nickel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of FI845126A0 publication Critical patent/FI845126A0/fi
Publication of FI845126L publication Critical patent/FI845126L/fi
Publication of FI84062B publication Critical patent/FI84062B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84062C publication Critical patent/FI84062C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

84062
Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uu-5 sien, terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistamiseksi, joilla on kaava I
R2%Jx /(CH2,"\ X-Alk-( N-R3 (Z) \cH ) / z m 15 jossa ryhmät Rx ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, nitroryhmää, aminoryhmää, aminoryhmää, jossa on substituenttina halogeenibentsyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli, C1.5-alkanoyyliaminoryhmää, C1.6-alkoksikarbo-20 nyyliaminoryhmää, mahdollisesti fenyyliryhmällä substitu-oitua C1.6-alkyyliryhmää tai C1.6-alkoksiryhmää; R3 on vety, C1.6-alkyyliryhmä, C3.6-alkenyyliryhmä, C3.7-syk-loalkyyliryhmä, fenyyli-C^-alkyyliryhmä, karb-C1.6-alkok-siryhmä, mahdollisesti C3.6-sykloalkyyliryhmällä substituoi-25 tu C2.6-alkanoyyliryhmä tai Cx_4-alkyyliryhmä, jossa on sa massa C-atomissa yksi C2_4-alkyleenidioksiryhmö; tai R3 on Cx_4- alkyyliryhmä, jossa on yksi tai kaksi C3_7-sykloalkyy-li-, hydroksi-, C^-alkoksi-, halogeeni- tai di-C1.6-alkyy-liaminosubstituenttia; 30 X on happi, rikki tai SO;
Alk on 0 - 4 C-atomia sisältävä alkyleeni; ja n ja m ovat samoja tai eri lukuja 1-3, jolloin n voi olla myös 0, kun Alk on vähintään yhden hiiliatomin sisältävä alkyleeni, jolloin tässä tapauksessa m on luku 2-6 35 ja jolloin ryhmittymä 2 84062 /(CH2)b x ~ \ xN'Ra 5 voi tarkoittaa myös kinuklidyyli- tai tropanyyliryhmää; ja niiden pyridiini-N-oksidien ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 4-(2-metyyli-6-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin sekä näiden johdan-10 naisten valmistusta.
BE-patenttijulkaisusta 630 125 tunnetaan pyridiini-johdannaisia, joiden yleinen kaava on ‘-fl ^ / K1 N ^ /
X-Alk-N
^2 ja niiden suoloja. Tässä kaavassa R3 ja R2 ovat alkyyliryh-20 miä, edullisesti sellaisia, jotka muodostavat toistensa kanssa renkaan, joka voi sisältää toisen heteroatomin, erityisesti happiatomin. Alk on suora tai haarautunut alempi alkyleeniketju, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, X on rikki, happi tai NH-ryhmä. Y voi olla halogeeni, 25 edullisesti 3-asemassa, alkyyli-, trihalogeenimetyyli- tai alkoksiryhmä, tai -CN, -COOR tai C0R3R4, joissa R, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai alempia alkyyliryhmiä.
BE-patentti julkaisusta 650 361 tunnettuja ovat myös 30 edellä mainittujen yhdisteiden vastaavat sulfonit ja sul-foksidit (edellä esitetyssä kaavassa X on SO tai S02). Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan analgeettista tai tulehduksenvastaista vaikutusta.
EP-patenttihakemuksesta 21 973 tunnettuja ovat 4-35 amino-l-(2-pyridyyli)-piperidiinit, joiden kaava on 5 3 84062 R -ί^]] V-NH, U \ / 2 \ N v ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; jossa kaavassa R on vety, halogeeni, metyyli, trifluorimetyyli, alempi alkoksi, trifluorimetoksi, 2,2,2-trifluorietoksi, 10 alempi alkyylitio, trifluorimetyylitio, fenoksi, fenoksi, jonka fenyylirenkaassa on substituentteina halogeeni-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, alempi alkyylitio- tai syaaniryhmiä, fenyylitio tai fenyyli-tioryhmä, jonka fenyylirenkaassa on substituentteina halo-15 geeni-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, alempi alkyylitio- tai syaaniryhmiä.
Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan ruokahalua vähentäviä aineita.
DE-hakemusjulkaisusta 2 230 392 tunnetaan seuraavan 20 yleisen kaavan mukaisia pyridiiniyhdisteitä
X
A-Y
A A
25 Z^ N Z2 jossa kaavassa X on mahdollisesti haarautunut ja/tai subs-tituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substi-tuoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu sykloalkyy-30 li-, aralkyyli-, aryyli- tai heterosyklinen ryhmä, tai kun Y ei ole vety, myös vety; Y on syaani, amino, nitroso, nitro, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu sykloalkyyli-aralkyyli-35 ryhmä tai kaavan 4 84062 /> Λ
-COORi, -COR2, -CO-N , S02R2 tai -S02-N
r4 xr4 5 mukainen ryhmä, tai kun X ei ole vety, myös vety; Z1 merkitsee mm. ryhmiä -OR12, -SR12 tai -S02R12; Z2 merkitsee mm. klooria tai bromia, syaani-, hydroksi- tai merkaptoryhmää, ja Rj ja R2 ovat mahdollisesti haarautuneita ja/tai substi-tuoituja alkyyliryhmiä tai mahdollisesti haarautuneita ja-10 /tai substituoituja alkenyyliryhmiä; R2 voi lisäksi olla mahdollisesti substituoitu sykloalkyyli-, aralkyyli-, aryyli-tai heterosyklinen ryhmä; R3 ja R4 ovat vetyatomeja, mahdollisesti haarautuneita ja/tai substituoituja alkyyliryhmiä tai mahdollisesti substituoituja sykloalkyyli-, 15 aralkyyli- tai aryyliryhmiä, jolloin alkyyliryhmät R3 ja R4 voivat myös olla liittyneinä toisiinsa suoraan tai hete-roatomin välityksellä; ja R12 on mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu 20 sykloalkyyli-, aralkyyli tai aryyliryhmä.
Nämä yhdisteet ovat välituotteita erityisesti väriaineiden valmistuksessa. Lisäksi ilmoitetaan, että nämä yhdisteet saattavat olla sopivia käytettäviksi tuholaistorjunta-aineina ja farmaseuttisiin tarkoituksiin.
25 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat farmakologisesti vaikuttavia. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erityisesti selvä ja vahva anal-geettinen vaikutus. Lisäksi niillä on myös verenpainetta alentavaa vaikutusta.
30 Keksinnön kannalta oleelliset tiedot selvitetään seuraavassa.
Kaavassa I esiintyvät alkyyliryhmät, alkenyyliryh-mät, alkoksiryhmät, alkanoyyliaminoryhmät tai alkanoyyli-ryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. Sama pätee 35 alkyyli- ja alkoksiryhmiin, kun nämä ovat osana muissa yhdistetyissä ryhmissä (esimerkiksi alkanoyyliaminoryhmäs-sä, alkoksikarbonyyliaminoryhmässä, karbalkoksiryhmässä 5 84062 tai muissa sen kaltaisissa ryhmissä). Samoin fenyyli-C^-alkyyliryhmän alkyyliosa voi olla suora tai haarautunut, jos se sisältää 2-4 C-atomia. Halogeeniatomi voi olla kloori, bromi tai fluori, erityisesti kloori tai fluori.
5 Alkyyli- ja alkoksiryhmät sellaisenaan tai muiden yhdistettyjen ryhmien osana sisältävät erityisesti 1-4 C-atomia, edullisesti 1 tai 2 C-atomia. Alkenyyliryhmät sisältävät edullisesti 3 tai 4 C-atomia. Alkanoyyliryhmissä tai alkanoyyliaminoryhmissä on erityisesti 2-4, edullisesti 10 2-3 C-atomia. Fenyyli-C1.4-alkyyliryhmän alkyyliosassa on erityisesti 1-3, edullisesti 1 tai 2 C-atomia. C3_7-syklo-alkyyliryhmä sisältää erityisesti 5 tai 6 C-atomia. C2_4-alkyleenidioksiryhmässä on erityisesti 2-3 C-atomia.
Ryhmä X (CH2)n^ muodostaa erityisesti 5-, 6- tai 7-renkaan. Esimerkkejä 20 näistä ovat piperidiinirengas [piperidyyli-(4)-, piperid-yyli-(3)- tai piperidyyli-(2)-rengas], homopiperidiiniren-gas [esimerkiksi homopiperidyyli-(4)-rengas], tai pyrroli-diinirengas [pyrrolidyyli-(2)- tai pyrrolidyyli-(3)-rengas] . Edullinen kinuklidiinirengas on kinuklidyyli-(3)-25 ryhmä ja edullinen tropanyylirengas on tropanyyli-(3)-ryhmä.
X on edullisesti rikki.
Erityisen tärkeitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikki, toinen ryhmistä Rx ja R2 on 30 vety, tyydyttynyt typpipitoinen rengas on piperidyyliryh-mä, joka on liittynyt suoraan rikkiatomiin (Alk on 0 C-atomia; ts. Alk-ryhmää ei ole), ja R3 on vety, C3_6-alkenyy-liryhmä (suora tai haarautunut) tai suora tai haarautunut C^alkyyliryhmä, joka voi pääteaseman C-atomissa sisältää 35 kaksi C1.4-alkoksiryhmää tai yhden C2_4-alkyleenidioksiryh-män. Tällöin pyridiinirengas sisältää myös edullisesti 6 84062 substituentin, jonka merkitys vastaa ryhmien Rj ja/tai R2 ilmoitettuja merkityksiä; edullisesti tämä substituentti on halogeeniatomi (esimerkiksi kloori), joka on erityisesti pyridiinirenkaan 6-asemassa.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais
ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
R1 10 r2~t II (ii) ^ N z
15 tai sen pyridiini-N-oksidi, jossa kaavassa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
/(CH’K
20 R3N CH-Alk-Y (III) X <ch2)/ jossa R3, n, m ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 voi lisäksi olla ryhmä S' ja S' on tavallinen aminosuoja- 25 ryhmä, ja Y on halogeeni, C^-alkyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, jos Z kaavassa II on hydr-oksiryhmä tai merkaptoryhmä, tai Y on hydroksiryhmä tai merkaptoryhmä, jos Z kaavassa II on halogeeni,
ja läsnäoleva ryhmä S' lohkaistaan ja/tai kaavan I
30 mukaisen yhdisteen ryhmät R3, R2 ja R3 muutetaan muiksi mahdollisiksi merkityksiksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Rx - R3 ja Alk, X, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi sulfoniksi, sulfoksi-diksi, pyridiini-N-oksidiksi tai suolaksi.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä tapahtuu liuottimessa tai dispergointiväliaineessa lämpötilassa 20 - 200 °C, edulli- 7 84062 sesti 40 - 150 °C, erityisesti 50 - 120 °C. Liuottimina tai dispergointiaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi alemmat alifaattiset alkoholit (1-6 C-atomia), propanoli, isopropanoli, butanoli, alemmat alifaattiset eetterit (di-5 etyylieetteri ja di-isopropyylieetteri), aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, tolueeni ja ksyleeni), sykliset eetterit (dioksaani ja tetrahydrofuraani), alempien alifaattis-ten karboksyylihappojen esterit alempien alifaattisten alkoholien kanssa, alifaattisten C1.4-karboksyylihappojen ami-10 dit ja N-alkyylisubstituoidut amidit (dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi), C^-dialkyylisulfonit (dimetyyli-sulfoni ja tetrametyylisulfoni), C1.6dialkyylisulfoksidit (dimetyylisulfoksidi) sekä muut aromaattiset liuottimet, kuten N-metyylipyrrolidoni, tetrametyyliurea, heksametyy-15 lifosforihappotriamidi ja asetonitriili. Edellä mainittujen liuottimien sisältämät alkyyliryhmät sisältävät esimerkiksi 1-6, erityisesti 1- 4 hiiliatomia.
Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kon-densointiaineen läsnäollessa. Tällaisina kondensointiai-20 neina tulevat kysymykseen esimerkiksi epäorgaaniset kon-densointiaineet, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidit, alkalihydridit, alkaliamidit, alkali- tai maa-alkalikarbo-naatit tai orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, tertiääri-set amiinit, piperidiini, alkalialkoholaatit, alkaliase-25 taatit tai myös trietyylifosfaatti.
Reaktio voidaan suorittaa myös faasinsiirto-olosuh-teissa ts. lisäämällä yhtä tai useampaa pitkäketjuista amiinia, kuten bentsyylitributyyliammoniumhalogenidia, tetrabutyyliammoniumhalogenidia tai bentsyylitrifenyyli- 30 fosfoniumkloridia.
Yleensä lähtöaineesta, joka sisältää hydroksi- tai merkaptoryhmän, valmistetaan ensin vastaava suola käyttäen jotakin edellä mainituista alkaliyhdisteistä, joka suola sitten saatetaan reagoimaan toisen reaktiokomponentin 35 kanssa. Voidaan myös käyttää kaavan III mukaista lähtöai- nekomponenttia, joka ryhmän R3 sijasta sisältää tavanomai- 8 84062 sen aminoryhmän, joka reaktion päätyttyä voidaan helposti lohkaista solvolyyttisesti tai hydraamalla. Jotkut R3:n merkityksistä ovat jo tällaisia suojaryhmiä (esim. alkok-sikarbonyyli). Näitä ryhmiä ei jälkeenpäin tietenkään tar-5 vitse lohkaista.
Jos Y kaavassa III on C1.6-alkyylisulfonyylioksiryh-mä, niin sen alkyyliryhmässä on edullisesti 1-4 C-atomia (esimerkiksi metyylisulfonyylioksiryhmä). Jos Y kaavassa III on aryylisulfonyylioksiryhmä, niin aryyliryhmä on 10 edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C1_4-alkyyliryhmillä (erityisesti metyyliryhmillä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksiryh-mä).
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistus, joissa 15 Z on SH: Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi sellaisista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Z on halogeeni (fluori, kloori, bromi tai jodi), saattamalla tällainen yhdiste reagoimaan natrium- tai kaliummerkapti-20 din kanssa alkoholissa (metanoli, etanoli tai propyleeni-glykoli) lämpötilassa 20 - 150 °C tai myös vesipitoisessa väliaineessa 100 - 150 °C:ssa tai tiourean kanssa alemmassa alkoholissa (etanoli tai isopropanoli) lämpötilassa 20 -100 °C ja hajottamalla reaktiotuote sitten alkalilla (esi-25 merkiksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella höyryhauteel- la). Toinen mahdollisuus on kuumentaa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on hydroksiryhmä, fosforipentasulfidin kanssa lämpötilassa 50 - 200 °C, esimerkiksi 60 - 160 °C. Tämä reaktio voidaan suorittaa analogisesti menetelmän 30 kanssa, jonka Erwin Klingenberg on kuvannut teoksessa Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964) sivuilla 348 -351; tai DE-hakemusjulkaisussa 2 230 392 sivulla 9 kuvatulla tavalla.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R3 merkit-35 see muuta kuin vetyä, voidaan valmistaa sellaisista kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on vety, liittämällä R3 N-alkyloimalla tai N-asyloimalla, sekä liittämällä vas- 9 84062 taava α,β-tyydyttymätön yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla tai olosuhteissa, jotka tässä hakemuksessa esitetään ryhmän R3 liittämiseksi kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on H.
5 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety, voidaan valmistaa sellaisista kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on metyyliryhmä (muut ryhmät ja symbolit voivat merkitä aikaisemmin määriteltyä), saattamalla tällainen yhdiste reagoimaan kloorimuurahaishappoetyylieste-10 rin kanssa ja lohkaisemalla sitten karbetoksiryhmä (reaktio-olosuhteet ovat samat kuin tämän hakemuksen analogisessa kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiossa).
Kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa Y on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa sellaisia kaavan III mu-15 kaisla yhdisteitä, joissa Y on halogeeniatomi, esimerkiksi saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan tionyy-lihalogenidin (kloridi, bromidi tai jodidi) tai sulfoni-happokloridin kanssa halogeenihiilivedyssä (kloroformi) tai aromaattisessa hiilivedyssä (bentseeni) tai pyridii-20 nissä lämpötilassa 20 - 150 °C (edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä).
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on al-kyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista hydroksyhdis-25 teistä (Y on OH) saattamalla hydroksiyhdiste reagoimaan C1.6-alkyylisulfonihappokloridin tai vastaavan aryylisulfo-nihappokloridin kanssa inertissä liuottimessa, jota tällaisessa reaktiossa yleensä käytetään (bentseeni, toluee-ni, ksyleeni, kloroformi, metyleenikloridi tai dioksaani), 30 lämpötilassa 20 - 150 °C. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen (esimerkiksi tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini) läsnäollessa.
Jos R3 on vety, voidaan N-atomi suojata helposti poistettavalla suojaryhmällä.
35 Kaavan III mukaisista halogenideista (Y on halogee ni) saadaan esimerkiksi reaktiossa alkalisulfidien kanssa sellaisia kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on 10 84062 merkaptoryhmä. Tällainen reaktio voidaan suorittaa analogisesti C. Ferr'in teoksessa Reaktionen der organischen Synthese 1978, sivuilla 205 - 209 kuvatun menetelmän kanssa, tai analogisesti DE-hakemusjulkaisun 2 230 392 sivulla 5 9 kuvatun menetelmän kanssa.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joilla on seuraa-va rakenne JCH2)n / \ 10 R3N CH-Y (lila) X(CH2)n^ (Y on OH, halogeeni tai SH) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 15 Kaavan lila mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety ja ryhmä ]>CH-Y on ^rC=0, ryhmä R3 liitetään alkyloimalla tai asyloimalla siten kuin seuraavilla sivuilla kuvataan. Näin saatu kaavan Illb mukainen yhdiste 20 χ(0Η2)η r3n xc=o (mb)
Nch,)/' voidaan sitten saattaa reagoimaan menetelmällä, jonka H. 25 Barrera ja R. E. Lyle; J. Org. Chem. 27 (1962), ss. 641 -643 ovat kuvanneet, rikkivedyn kanssa ja sitten pelkistää natriumboorihydridillä kaavan lila mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on SH.
Kaavan IIIb mukaisen yhdisteen ketoryhmä voidaan 30 kuitenkin myös pelkistää tunnetulla tavalla alkalikarbo-naateilla (natrium, kalium tai litium) tai muilla kompleksisilla metallihydrideillä (esimerkiksi litiumaluminium-hydridi) hydroksiryhmäksi [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 4/ld, 1981, sivu 271 ff], Hydrok-35 siryhmä voidaan vaihtaa klooriatomiksi käyttäen tavallisia kloorausaineita (esimerkiksi tionyylikloridi tai sulfuryy-likloridi) [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen 11 84062
Chemie, Band 5/3, 1962, sivut 862 - 912]. Saadusta kloridista voidaan valmistaa magnesiumin avulla vastaava Grig-nard-yhdiste (kaava lila; Y on MgCl) [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 13/2a, 1973, sivut 5 53 - 85] ja saadusta Grignard-yhdisteestä voidaan valmis taa rikin tai tionyylikloridin avulla [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 9, sivu 19; E. E. Reid; Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, osa I; Chem. Pubi. Corp., New York, 1958, sivu 37] merkaptoyhdiste 10 Ilia, jossa Y on SH. Haluttaessa ryhmä R3 (metyyli- tai asyyliryhmä) voidaan jälleen poistaa tavallisella tavalla.
Kaavan lila mukaisia lähtöaineita, joissa Y on hydroksiryhmä ja R3 on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi myös vastaavista pyridinoleista pelkistämällä natriumilla 15 tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä (mahdollisesti paineessa, esimerkiksi aina 10 000 kPa:n paineeseen asti) lämpötilassa 20 - 150 °C (liuotin: C^-alkoholi). Näihin yhdisteisiin voidaan liittää ryhmä R3 seuraavassa kuvatulla tavalla.
20 Ryhmien R3, R2 ja R3 muuttaminen kaavan I mukaisissa yhdisteissä toisen merkityksen omaaviksi ryhmiksi voi tapahtua esimerkiksi seuraavilla reaktioilla: 1.) Alkyloimalla tai asyloimalla.
Tämä tulee kysymykseen varsinkin silloin, kun ryhmä 25 R3 liitetään kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety, mutta myös aminoryhmien asyloinnissa tai alkyloin-nissa (esimerkiksi kun R3 ja/tai R2 ovat aminoryhmiä). Al-kylointi suoritetaan esimerkiksi reaktiolla kaavan R'Hal, ArS020R' tai S02(0R'3)2 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa 30 Hai on halogeeniatomi (erityisesti kloori, bromi tai jodi) ja Ar on aromaattinen ryhmä (esimerkiksi yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu fenyyli-tai naftyyliryhmä) ja R':lla voi olla R3:n merkitykset (ei kuitenkaan vety). Esimerkkejä ovat p-tolueenisulfonihappo-35 C1.6-alkyyliesterit, C^-dialkyylisulfaatit, C^-alkyyliha-logenidit, C3_6-alkyylihalogenidit, C3_6-sykloalkyylihaloge-nidit ja muut sen kaltaiset. Edellä mainituissa yhdistessä 12 84062 alkyyliryhmä voi olla substituoitu vastaten R3:n merkitystä vastaavia substituentteja. Alkylointi ja asylointireaktio suoritetaan mahdollisesti käyttäen mukana tavanomaista happoa sitovaa ainetta, kuten alkalihydroksideja, alkali-5 karbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja, maa-alkalikarbo- naatteja, alkaliasetaatteja, tertiäärisiä amiineja (esimerkiksi trialkyyliamiini, kuten trietyyliamiini), pyri-diiniä tai myös alkalihydridejä, lämpötilassa 0 - 200 °C, edullisesti 40 - 140 °C inertissä liuottimessa tai suspen-10 dointiväliaineessa. Liuottimina tai dispergointiväliainei- na sopivat käytettäviksi esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; halogenoi-dut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, kloo-15 ribentseeni tai metyleenikloridi; alifaattiset eetterit, kuten butyylieetteri; sykliset eetterit, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfok-sidi; tertiääriset happoamidit, kuten dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyylifosforihappotriamidi; 20 alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropa- noli, amyylialkoholi tai tert-butanoli; sykloalifaattiset hiilivedyt, kuten sykloheksaani jne. Voidaan käyttää myös mainittujen liuottimien vesiseoksia. Reaktio suoritetaan usein käytetyn liuottimen tai dispergointiväliaineen pa-25 lautusjäähdytyslämpötilassa. Alkylointireaktiokomponent- teja käytetään usein ylimäärin. Alkylointi voidaan suorittaa myös tetra-alkyyliammoniumsuolojen (erityisesti halo-genidit) läsnäollessa yhdessä alkalihydroksidien kanssa lämpötilassa 20 - 80 °C aproottisessa liuottimessa, kuten 30 kloroformissa tai metyleenikloridissa. Aproottisina liuot timina tulevat erityisesti kysymykseen tertiääriset amidit (dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyy-lifosforihappotriamidi) dimetyylisulfoksidi, asetonitrii-li, dimetoksietaani, asetoni tai tetrahydrofuraani.
35 Asyloitaessa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jois sa R3 on vety, liitetään esimerkiksi C3_6-sykloalkyyliryh-mällä substituoitu C2_6-alkanoyyliryhmä tai karb-C1.6-alkok- 13 84062 siryhmä. Tällöin menetellään sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti käytetään karb-C1.6-alkoksihalogenideja (tai vastaavia anhydridejä) tai C2_6-alkanoyylihalogenideja (tai vastaavia anhydridejä), joiden alkanoyyliryhmä voi myös 5 olla substituoitu C3_6-sykloalkyyliryhmällä. Reaktiolämpö-tila on edullisesti 30 - 120 °C.
Alkylointi ja asylointi voidaan haluttaessa suorittaa myös siten, että ensin valmistetaan alkyloitavasta tai asyloitavasta yhdisteestä alkaliyhdiste (esimerkiksi nat-10 rium-, kalium- tai myös litiumsuola) saattamalla alkyloi-tava tai asyloitava yhdiste reagoimaan inertissä liuotti-messa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentsee-nissä tai tolueenissa alkalimetallin, alkalihydroksidin tai alkaliamidin (erityisesti natriumin tai natriumyhdis-15 teiden kanssa) tai butyylilitiumin kanssa lämpötilassa 0 -150 °C ja lisäämällä sitten alkyloiva aine.
Esitettyjen alkylointi- ja asylointiaineiden sijasta voidaan käyttää myös muita kemiassa käytettyjä kemiallisesti samanarvoisia aineita [kts. esimerkiksi myös L. F. 20 ja Mary Fieser; "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, voi. 1, sivut 1 303 - 1 304 ja voi. 2, sivu 471].
2. ) Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on vety, voidaan liittää esimerkiksi C3.6-alkenyyliryhmiä, joiden 25 kaksoissidoksen viereisessä asemassa on C1.6-alkyylikarbo- nyyliryhmä, karb-Cj.6-alkoksiryhmä tai bentsoyyliryhmä. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa lämpötilassa 20 - 150 °C. Liuottimiksi sopivat esimerkiksi C1.6-alkanolit, alifaattiset tyydyttyneet eetterit, aromaattiset hiilive-30 dyt (bentseeni, tolueeni tai ksyleeni) tai klooratut alifaattiset hiilivedyt (metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani).
3. ) Sellaisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on metyyliryhmä, voidaan liittää karb-C^g-alkoksiryhmä 35 reaktiolla halogeenimuurahaishappo-C^-alkyyliesterin tai fosgeenin kanssa ja suorittamalla sitten reaktio C1.6-alka-nolin kanssa. Edullisesti käytetään kloorimuurahaishappo- 14 84062 C^-alkyyliestereitä (esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyy-liesteriä).
Nämä reaktiot suoritetaan liuottimessa tai suspen-dointiväliaineessa tai ilman tällaista väliainetta lämpö-5 tilassa 20 - 180 °C, edullisesti 40 - 120 °C. Liuottimina näissä reaktioissa tulevat kysymykseen esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt (tolueeni tai ksyleeni) tai klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi.
4. ) Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä R3 on karb-Cj.g-10 alkoksiryhmä tai C2_6-alkanoyyliryhmä (joka on mahdollisesti substituoitu sykloalkyyliryhmällä), niin nämä ryhmät voidaan lohkaista solvolyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety. Tämä lohkaisu suoritetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi saippuoimalla ha-15 polla (mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo tai erityisesti väkevä halogeenivetyhappo, kuten HBr/jää-etikka) tai emäksisillä aineilla (kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, alkalien vesiliuokset, alkalien alkoholi-liuokset tai NH3-vesiliuos) lämpötilassa 10 - 150 °C, eri-20 tyisesti 100 °C. Jos R3 on ryhmä S' ja S' on solvolyyttisesti poistettavissa oleva suojaryhmä (esimerkiksi tri-fluoriasetyyliryhmä, trityyliryhmä, p-tolueenisulfonyyli-ryhmä, formyyliryhmä, tert-butyylioksikarbonyyliryhmä, tms.), niin tämä ryhmä poistetaan samalla tavalla.
25 Jos R3 on bentsyyliryhmä, o-fenyylietyyliryhmä tai ryhmä S', joka on tavallinen hydraamalla poistettavissa oleva suojaryhmä, niin suojaryhmä poistetaan tarkoituksenmukaisesti katalyyttisesti hydraamalla tavanomaisen hyd-rauskatalysaattorin läsnäollessa, erityisesti palladium-30 katalysaattorien, platinaoksidin tai myös Raney-nikkeli-katalysaattorin läsnäollessa liuottimessa tai suspendoin-tiväliaineessa, mahdollisesti korotetussa paineessa lämpötilassa 20 - 100 °C, erityisesti 40 - 80 °C. Liuottimina tai suspendointiväliaineina tulevat kysymykseen esimerkik-35 si vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, alifaattiset eetterit, dimetyyliformamidi jne. ja näiden seokset. Suo- is 84062 jaryhminä, jotka voidaan poistaa hydrogenolyysillä, tulevat kysymykseen esimerkiksi α-aryylialkyyliryhmä, bentsee-nirenkaaseen substituoidut bentsyyliryhmät (p-bromi- tai p-nitrobentsyyliryhmä) ja aralkoksikarbonyyliryhmät, kuten 5 karbobentsoksiryhmä tai karbobentsotioryhmä.
Suojaryhminä S’ tulevat kysymykseen erityisesti peptidisynteesissä käytetyt tavalliset suojaryhmät [Tämän suhteen viitataan mm. Jesse P. Greenstein* in ja Milton Wi-nitz'in teokseen "Chemistry of Amino Acids", New York, 10 1961; John Wiley and Sons, Inc., Vol. 2, esimerkiksi sivu 883 ja seuraavat sivut].
5. ) Jos yksi ryhmistä Rx ja R2 tai molemmat tarkoittavat nitroryhmää, niin nitroryhmä voidaan pelkistää vastaavaksi aminoryhmäksi. Pelkistys suoritetaan erityisesti katalyyt- 15 tisesti hydraamalla. Katalysaattoreina tulevat kysymykseen esimerkiksi Raney-nikkeli, jalometallit, kuten palladium ja platina sekä näiden yhdisteet, jotka katalysaattorit voivat olla kantaja-aineella, esimerkiksi bariumsulfaatil-la, kalsiumsulfaatilla jne. Nitroryhmän hydraus suorite-20 taan edullisesti lämpötilassa 20 ~ 80 °C ja paineessa noin 490 - 4 900 kPa liuottimessa, esimerkiksi alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne. Joissakin tapauksissa saattaa pelkistettyjen yhdisteiden eristämisen kannalta olla edullista, jos hydrattavaan seokseen lisätään 25 alussa kuivausainetta, kuten vedetöntä natrium- tai magnesiumsulfaattia. Pelkistys voidaan kuitenkin suorittaa myös vedyllä in statu nascendi, esimerkiksi sinkki/kloorivety-happo-, tina/kloorivetyhappo- tai rauta/kloorivetyhappo-seoksella tai rikkivedyn suoloilla alkoholi/vesi-seoksessa 30 noin 70 - noin 120 °C:ssa tai aktivoidulla alumiinilla vesipitoisessa eetterissä 20 - 40 °C:ssa, tai tina(II)klori-di/kloorivetyhapolla.
6. ) Pyridiinirenkaassa olevat aktivoidut halogeeniato-mit voidaan korvata esimerkiksi muilla ryhmillä, kuten 35 aminoryhmällä, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-tai halogeenibentsyyli- tai fenyyli-C:_4-alkyyliryhmällä. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä 16 84062 liuottimessa tai suspendointiväliaineessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa, alemmassa alkanolissa (etanoli tai n-propanoli), dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyli-formamidissa, tai myös käyttäen ylimäärin emäksistä reak-5 tion osanottajaa, lämpötilassa 50 - 200 °C, edullisesti 80 - 130 °C. Tällöin voidaan lisätä happoa sitovia aineita, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kalsiumkar-bonaattia tai ei-kvaternisoivia tertiäärisiä amiineja, kuten di-isopropyylimetyyliamiinia. Soveltuvia tähän ovat 10 pyridiinirenkaan 3-, 4- tai 5-asemassa olevat halogeeni-atomit silloin, kun ne ovat esimerkiksi nitroryhmän aktivoimia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi amiinioksideiksi (esimerkiksi hapettamalla N-atomi, 15 johon R3 on liittynyt) ja/tai pyridiini-N-oksideiksi esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa tai muissa kloorihiilivedyissä, bentseenissä, tolueenissa, asetonissa, laimeassa etikkahapossa tai etyyliasetaatissa vetyperoksidin tai tavallisen alifaattisen tai aromaatti-20 sen perhapon (peretikkahappo, perbentsoehappo tai m-kloo-ribentsoperhappo) tai vetyperoksidin muiden monosubstituu-tiotuotteiden, kuten alkaliperoksidien tai alkyyliperoksi-dien (esim. tert-butyyliperoksidi) avulla lämpötilassa 0 -150 °C, edullisesti 0 - 100 °C. Jos X on S, saadaan aluksi 25 vastaavia sulfoksideja tai sulfoneja. Nämä voidaan sitten helposti hapettaa amiinioksideiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikkiato-mi, voidaan samoin muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla hapettamalla sellaisiksi yhdisteiksi, joissa X on SO tai S02. 30 Hapettimina voidaan hyvällä menestyksellä käyttää esimerkiksi vetyperoksidia, dityppitetroksidia, kaliumpermanganaattia, perhappoja (esimerkiksi bentsoperhappo, ftaalimo-noperhappo tai peretikkahappo), typpihappoa, kromihappoa tai muita tunnettuja hapettimia. Hapetus suoritetaan tar-35 koituksenmukaisesti veden tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholien, etikkahapon (jääetikka), etyyliasetaatin, bentseenin, asetonin tai kloroformin läsnäol- 17 84062 lessa. Erityisen sopivia ovat alemmat alkoholit, esimerkiksi metanoli tai myös etikkahappo. Kun hapetus suoritetaan 30-%:isella vetyperoksidilla, perhapoilla, typpihapolla tai typpidioksidilla jäähdyttäen, esimerkiksi lämpö-5 tiloissa -20 - +20 °C, saadaan yleensä päätuotteena vastaava sulfoksidi ja vähäisiä määriä sulfonia sivutuotteena. Vastaavia sulfoksideja voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa X on S, hapettamalla kromihapolla (esimerkiksi etikkahappoisessa liuoksessa lämpötilassa 10 50 - 100 °C), hapettamalla esimerkiksi jodibentseenillä tai käsittelemällä bromilla (esimerkiksi halogeenihiilivedys-sä, kuten kloroformissa tai hiilitetrakloridissa jäähdyttäen) ja sen jälkeen hydrolysoimalla dibromijohdannainen vedellä tai laimealla alkaliliuoksella. Muita reaktio-olo-15 suhteita sekä muita hapettimia on esitetty esimerkiksi teoksessa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IX (1955), sivuilla 211 - 218. On myös mahdollista hapettaa kaavan I mukaiset sulfidit (X on S) dimetyylisul-foksidilla korotetussa lämpötilassa (150 - 180 °C) julkai-20 sussa J. Org. Chem. 23 (1958), sivuilla 2 028 - 2 029 kuvatulla menetelmällä.
Saadut sulfonit ja sulfoksidit voidaan erottaa tavanomaisilla erotusmenetelmillä, esimerkiksi kromatogra-foimalla silikageelikolonnissa.
25 Vahvemmilla hapettimilla, kuten esimerkiksi kalium permanganaatilla etikkahappo- tai vesipitoisessa rikkihap-poliuoksessa lämpötiloissa 50 - 100 °C saadaan vastaava sulfoni suuremmalla saannolla tai päätuotteena. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on S tai SO, hapetus voi-30 daan suorittaa myös esimerkiksi vetyperoksidilla tai perhapoilla korkeammissa lämpötiloissa, esimerkiksi 80 - 120 °C:ssa (etikkahappopitoisessa liuoksessa tai jääetikassa ja etikkahappoanhydridissä fosforihapon tai muun tähän tarkoitukseen sopivan inertin aineen läsnäollessa), kromiha-35 polla, anodisella hapetuksella tai mahdollisesti myös nat-riumhypokloriittiliuoksella [kts. Houben-Weyl, Methoden 18 84062 der organischen Chemie, Band IX (1955), sivut 227 - 231], On myös mahdollista hapettaa orgaanisella vetyperoksidilla (esimerkiksi alkyylihydroperoksidit, kuten tert-butyyli-hydroperoksidi) vanadiini-, molybdeeni- tai titaaniyhdis-5 teiden (esimerkiksi mainittujen metallien oksidit, kuten molybdeenidioksidi tai vanadiinipentoksidi) läsnäollessa orgaanisissa liuottimissa, kuten aromaattisissa hiilivedyissä (bentseeni), alkanoleissa (etanoli) tai alifaattis-ten karboksyylihappojen estereissä alkanolien kanssa 10 (etyyliasetaatti) lämpötilassa 40 - 120 °C, edullisesti 50 - 80 °C, julkaisussa Angewandte Chemie 78 (1966), sivu 937 kuvatulla tavalla.
Sellaiset kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetrisiä hiiliatomeja ja jotka tavallisesti saadaan 15 rasemaatteina, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen optisesti aktiivista happoa, jakaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On myös mahdollista alunperin käyttää optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin lopputuotteena saadaan vastaavaa optisesti aktiivista tai 20 diastereomeeristä muotoa.
Esillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvat siten myös D- ja L-muoto sekä DL-seos siinä tapauksessa, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä on asymmetrinen C-atomi, ja siinä tapauksessa, että asymmetrisiä C-atomeja on kaksi 25 tai useampia, myös vastaavat diastereomeeriset muodot.
Valmistusolosuhteista ja lähtöaineista riippuen kaavan I mukaiset lopputuotteet saadaan vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa. Lopputuotteiden suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalilla 30 tai ioninvaihtajilla jälleen emäksiksi. Viime mainituista voidaan reaktiolla orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, erityisesti sellaisten happojen kanssa, jotka soveltuvat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen, valmistaa suoloja. Tällaisista hapoista mainit-35 takoon esimerkkeinä halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosfo- rihapot, typpihappo, perkloorihappo, orgaaniset alisykli-seen, aromaattiseen tai heterosykliseen sarjaan kuuluvat 19 84062 mono-, di- tai trikarboksyylihapot sekä sulfonihapot. Esimerkkejä näistä ovat muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, as-korbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini- tai pa-5 lorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminosalisyy- li-, emboni-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksi-etaanisulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfo-ni-, naftaleenisulfoni- tai sulfaniilihappo tai myös 8-klooriteofylliini.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen voidaan käyttää tavanomaisia far-15 maseuttisia kantaja- ja apuaineita.
Yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi enteraalises-ti, parenteraalisesti (esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti) tai oraalisesti.
Annostus voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kap-20 selien, pillerien, drageiden, lääkepuikkojen tai laastarien muodossa. Nestemäisinä valmisteina tulevat kysymykseen esimerkiksi öljy- tai vesiliuokset tai -suspensiot (esimerkiksi seesam- tai oliiviöljyyn valmistetut), emulsiot, tai injektoitavat vesi- tai öljyliuokset tai -sus-25 pensiot. Lisäksi voidaan valmistaa esimerkiksi kuiva-ampulleja, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin kuiva-ampullin sisältö ennen käyttöä liuotetaan esimerkiksi veteen, fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai sekoitetaan fysiolo-30 gisen keittosuolaliuoksen kanssa ja liuotetaan esimerkiksi dimetyylisulfoksidiin.
Farmakologiset vertailukoetulokset 1. Haffner-testl
Kokeet suoritettiin nojautuen julkaisuun F. Haff-35 ner, Dtsch. Med. Wschr. 55, s. 731, 1929; menetelmän C.
Bianchi ja J. Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, s. 280, 1954, mukaan.
20 B4062
Kivun aiheuttajana toimi suonenpuristin, joka oli asetettu hiirien hännänjuureen. Testattavat yhdisteet annettiin suun kautta yhdessä kantaja-aineen Methocel (kaupallinen metyyliselluloosapohjäinen kantaja-aine) kanssa 5 vesipitoisen suspension muodossa.
Eläinten lukumäärä, jotka 30 sekunnin kuluessa eivät näyttäneet kipureaktiota (pureminen puristimeen), ilmaistuna prosentteina ryhmän kokonaismäärästä, ilmaisi analgeettisen vaikutuksen ilmoitetuilla annoksilla.
10 2. Sähköklputestl
Nojautuen julkaisuun B. Blake et ai., Med. exp. 9, ss. 149 - 150, 1963, muutamia hiiriä vietiin tilaan, jossa niitä ärsytettiin pohjaristikon lävitse suorakulmavirral-la. Virran voimakkuutta lisättiin niin kauan kunnes eläi-15 met reagoivat äänin (kipuaaltoja).
Testattavat yhdisteet annettiin suun kautta yhdessä kantaja-aineen Methocel (kaupallinen metyyliselluloosapoh-jainen kantaja-aine) kanssa vesipitoisen suspension muodossa. Kontrolliryhmä sisältää kulloinkin saman määrän 20 suspensiota, joka sisältää nyt kuitenkin vain Methocel 'iä.
Aineiden analgeettinen vaikutus ilmoitetulla annoksella ilmaistiin prosentteina kipuaallon lisääntymisenä (yksikkönä mA) kontrolliryhmään verrattuna.
25 Vertailuyhdisteenä D 1126 on käytetty hakijan DE- patenttijulkaisun 630 125 esimerkin 5 mukaista yhdistettä, joka on 2-(morfolinoetyylimerkapto)-6-klooripyridiini.
Seuraavassa esitetystä taulukosta käy ilmi, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat oleellisesti anal-30 geettisesti tehokkaampia kuin tunnettu vertailuyhdiste D 1126.
21 84062
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden analgeettinen vaikutus sähkökipu- ja Haffner-testissä ver-tailuyhdisteeseen D 1126 verrattuna 5 Yhdiste Sähkökiputesti Haffner-testi esi- annos annos merkistä mg/kg (%) mg/kg (%) n: o suun vaikutus suun vaikutus _Koodi_kautta kautta 10 D 1126 50 0 50 0 125 15 100 33 283 50 173 50 1 D 16 218 50 31 8 50 4 D 16 277 50 16 - - 15 5 D 16 903 - 71 50 6 D 16 904 - - 71 50 8 D 16 938 50 31 - 9 D 17 002 - - 50 20 10 D 17 092 - 50 60 20 12 D 16 222 50 50 - 13 D 16 294 87 50 29 50 14 D 16 300 50 14 100 50 15 D 16 481 14 50 - 16 D 16 586 10 50 14 50 25 17 D 17 244 50 23 50 80 18 D 17 256 50 16 50 100 19 D 17 298 18 50 10 50 20 D 17 299 50 14 50 30 21 D 17 379 50 20 50 30 30 23 D 16 949 3 50 4 50 24 D 18 050 50 18 50 20 25 D 17 003 50 19 20 50 26 D 16 819 20 43 20 20 27 D 17 104 9 50 12 50 35 28 D 17 114 13 50 11 50 29 D 17 166 50 10 50 50 30 D 17 180 5 50 7 50 22 84062
Yhdiste Sähkökiputesti Haffner-testi esi- annos annos merkistä mg/kg (%) mg/kg (%) n:o suun vaikutus suun vaikutus 5 _Koodi_kautta_kautta_ 31 D 17 183 50 54 50 40 32 D 17 240 50 25 50 30 33 D 17 242 7 50 11 50 34 D 17 243 6 50 8 50 10 35 D 17 251 10 50 10 50 36 D 17 254 8 50 6 50 37 D 17 255 50 30 - 38 D 17 259 8 50 50 70 39 D 17 260 50 44 50 10 15 40 D 17 261 50 21 50 10 41 D 17 295 32 50 9 50 42 D 17 348 11 50 17 50 44 D 17 356 9 50 12 50 45 D 17 384 20 50 22 50 20 46 D 17 168 25 50 33 50 47 D 17 030 50 22 - 48 D 17 031 50 18 50 30 49 D 17 007 11 50 7 50 50 D 16 818 7 50 7 50 25 51 D 16 949 3 50 4 50 52 D 17 097 20 30 20 67 53 D 17 258 10 50 50 90 54 D 17 355 49 50 39 50 56 D 18 086 50 12 - 30 57 D 16 948 50 28 - 58 D 17 002 - - 50 20 59 D 16 924 20 10 20 20 (sulfoksidi) D 16 928 20 37 20 20 35 (sulfoni) 23 84062
Esimerkit
Taulukossa 1 esitettyjen esimerkkien 1-21 yleinen valmistusmenetelmä, jossa käytetään kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa Z on halogeeniatomi (kloori): 5 0,05 mol 80-%:ista natriumhydridiä suspendoidaan noin 30 ml:aan ilmoitettua vedetöntä liuotinta (kts. taulukko 1). Suspensioon tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,04 mol vastaavaa kaavan III mukaista alkoholia (Y on OH) tai 0,05 mol vastaavaa kaavan III mukaista mer-10 kaptaania (Y on SH) mahdollisesti liuotettuna samaan liuottimeen. Reaktio alkaa vetyä kehittäen. Seos kuumennetaan 60 °C:seen ja 0,05 mol NaH:ta liuotetaan kulloinkin käytettyyn liuottimeen. Reaktion päätyttyä seokseen tiputetaan 0,05 mol vastaavaa klooripyridiiniä (mahdollisesti 15 samassa vedettömässä liuottimessa) edullisesti huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen joitakin tunteja (3-6 tuntia) (merkaptaania käytettäessä kuumennetaan 80 - 100 °C:ssa). Jäähdyttämisen jälkeen hydrolysoidaan vedellä ja saatu vesiliuos uutetaan 20 useita kertoja dietyylieetterillä tai metyleenikloridillä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jatkokäsittely voidaan suorittaa kolmella eri tavalla: A) Jäännös puhdistetaan preparatiivisella pylväs- 25 kromatografiällä silikageelillä, minkä jälkeen mahdolli sesti muodostetaan suola esimerkiksi HCl/isopropanoli-liuoksen avulla.
B) Puhdistus vakuumitislaamalla ja mahdollisesti suolanmuodostuksella samoin kuin kohdassa A).
30 C) Jos saatu jäännös sisältää vain vähän epäpuh tauksia, voidaan suola muodostaa ilman edeltävää puhdistustoimenpidettä. Tavallisesti jäännös liuotetaan isopro-panoliin ja liuokseen lisätään HCl/isopropanoliliuosta.
Kiteytynyt suola suodatetaan ja kiteytetään uudel-35 leen liuottimesta.
Näin valmistetut, seuraavan kaavan mukaiset yhdis teet 24 84062
Ri 5
RrtNA /(CH2)nX
X-Alk-( n_CH3 \cH ) / λ m 10 on koottu taulukkoon 1.
25 84062 c υυουυυυ 3 Π 3
rW OOOOOOO
.¾ r* ro vo m co ^ vo TJ
Π CO go CO r— XT r- zz n t— i— τ- t- r- t- CM fo H I I I I I I I Γ-, 2 >x> o h o oo h γ? ΟΟΟΟΓΟτ— Ti*VOr- Π
8 - ^ ^ ^ -H M
Si 3 ^
K CO g H
(0 3 4-) « I ό $ i wc “ ^ £ "g Ή
Sciu u u u u u u u τ' & .
-P <D <D r-H
ε ° 9 ° " :« ^ U :3 ^ < ε
cNT-mn-^rocN Q
, ε ••ι
^ -H X
0 'S 3 X -H < M 6 _ 3 (0 :m
\ B S
1 £ " c (N fO O «N O T- <N ·γ4«- ** rH (0 >i 05 >i +J 4-) 4-1
(N <U H
^ „ * ξ I
§ ,,5,50. ^ « fe —
OOOOOOO § X
X
·» o3 •H > Ό H H H W > -¾ o m gCN >44 >
H QJ
ΓΜ I ? H
pi tn κ k tc sc κ h mo
•rH
H 03 >1 W >1 W 4-) Φ φ a)
HHHHHHH
h VVVVVYY * OVDVDVOVOCOVD Ό03 II io ε w HO o wm τ-ΓΜΠ^ιηνοι^· Sh W < 84062 26
d I
ω ·η 5 5 8 3 υυυυϋυυ·Η^ΰ&
ö o o o o o o Ο -P ·—I -M
rS ° *” O CO Γ" 2* -y . ^ H
rj m tj· co m in δ -P & ^ -¾ <N CM CM CM CM »- >H <0 'Π W Q .
P I I I I I I I (0 -H M · H m o vd o t— m cm i—I m1 E -ri m
P <tr rr cm in t? in 1-1 d - '"I J
jg1 CM CM CM CM CM i— “<£ P G Η P
S & > 5 H 4J fl P ΤΪ .V ·Η £ 44
I 2 4-J H C
I 5-) CO C CD -Γ-, 3 =3 δ co ·η « R _§ ε QJ -Η AC o 35 Ills 2 ε ·η 3 §S o υ u υ u < u -r I s
'•P q ^ '3 ill! I
3 ha # % In 3 £ · +j ai ε cm cm cm :g Jj m cm ^ 'o if1 ^ ®
s5 I I
•H >i ^
-R S -I
_, >1 Ό -R i C CM CM CM g1 ^ O CM [9 I I 3
H -r-J ö -U
-p £ o a) <w •H ** e—i rrt ™ % jg
K >, -P
M U -ft .¾ rH I I I I I CM I g 3 C ffi -H ^ . u ό y
II -P
X ooooowco cn .- nj R rJ > U t3 -h Q ·Η — rsi Q u> > fd E ^ O bT f t £5 ·* m a: m χ χ χ χ )h δ
t. ί H
<0 cn 0
•n -H
ι-H fd >i cn , S cn ^ fN 4-) Φ r—I Q rH rH rH rH Φ Φ 3 pT Y Y Y Y Y Y I 3 "0 coniDiovocox 'bra ie H &
3 6 Q W
Sj h p q jc Ε^έ3δ 00 Oi O r- CM ro M· g 0 27 8 4 0 6 2 I 1 ό cv ra ä m g in *H Ή ή d ω ε --h +j C -H Q) J. a) ;g -h - - 5d5 q
n U -P U U rH U u u-hu-h -H C 9 -P
X O -P O O ^ O O O -P O -P 4JJ-H4J
3 n 4J r- oo o σ\ KO 4-) -P id :n3 1—ι Φ
75 h d CO iHÖvo ct\ ro id in rd K Ή'd -P
X H d H CSTjrH rH H d H d φ -P d >ί
Λ J <D I l>tl I I Φ I <1) -H >1 Q <U
s, o I—I ΐΏ£ιη oo ri m h njiid-p-u •S’ h d oo h rl ίο σ> n g oi d S J4 0) -h ~ i—I P rH (N Ό rl H rHgr-HE UJ^i
% -5 * 4H
I :¾ -H C (d (0
ω -id S3 4-J δ *η -P
§ '9 -P a 0 in
n ,5 ^ id g 3 H
m a3 u u mm u u a k w h
P
21 j I I I I 1 I 1 1 t 3 rH (d .j q -π
M -P rH
^ .
c OJ ON IN ON <N CM Cvi -PQJ
B ω rH
E °
Ό -H
..:
§ I
·· I
c CM CM (N IN CM CM CM -P Λ4
T3 H
1 3 ο ω ip
S I I I I 1 I I § I
I "q it 5 m *H £> Έ 3 3 o Q > % S* m m κ m m m m $ $ Γ So
•H
ΓΟ rH (d rH E >1 « rHi—IpdÖMrHrH Jj1 2]
V Y Y ? ? Ϋ Ϋ II
2 0d U3VD<OVDU3inrO -h2 D d d
3| »I
pSwP inior-comor- O
^ W G r- r- t-r- r- CM <N 0¾ 28 84062
Esimerkki 22 6-kloori-2-[(N-2-fenyylietyyli)piperidyyli-(4)- oksi]pyridiini 5 /—\ /—λ ci^_N-CH2-CH2—^) N-(2-fenyylietyyli)-4-hydroksipiperidiinin (8,2 g; 10 0,04 mol) liuokseen 60 ml:ssa vedetöntä dimetyyliasetami- dia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa annoksittain 1,3 g 75-%:ista natriumhydridiä. Lisäyksen päätyttyä lisätään 5,9 g (0,04 mol) 2,6-diklooripyridiiniä. Reaktioseos-ta kuumennetaan 8 tuntia 120 - 130 °C:ssa. Seos jäähdyte-15 tään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan noin 300 ml:aan vettä. Muodostunut kiteinen tuote erotetaan. Sitä sekoitetaan tunnin ajan 2 N HCl-vesiliuoksessa, kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Hydrokloridin sp. on 253 - 254 °C.
20 Esimerkki 23 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini
25 X
^ Cl ( NH
\_/
Reaktio suoritetaan argon-kehässä. 0,27 g 80-%:ista 30 natriumhydridiä (0,009 mol) suspendoidaan 10 ml:aan dime-tyyliasetamidia, suspensio jäähdytetään jäillä ja siihen lisätään 0,615 g (0,004 mol) kiinteätä 4-merkaptopiperi-diinihydrokloridia ja sekoitetaan sitten 10 minuuttia. Tähän seokseen tiputetaan sitten 2,6-diklooripyridiinin 35 (0,588 g; 0,004 mol) liuos 5 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa.
29 84062
Reaktioseoksen jatkokäsittely:
Seokseen tiputetaan jäähdyttäen 25 ml vettä ja sitten lisätään 20 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan metyleenikloridin (2 x 5 15 ml) kanssa, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedel lä (2 x 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vedetöntä etanolia ja sitten haihdutetaan jälleen kuiviin. Saadaan noin 1,5 ml keltaista nestettä, joka puhdistetaan 10 silikageelikolonnissa (60 g silikageeliä, Gerudan Si 60, Merck, Darmstadt, Saksa) (kolonnin täyttökorkeus 400 mm, läpimitta 22 mm). Eluointiin käytetään kloroformi/etanoli-/väkevä NH40H:n vesiliuos-seosta (850:150:10 ml).
Eluointiaineen poistamisen jälkeen saatuun tuottee-15 seen lisätään 10 ml eetteriä ja sitten tipoittain ekvivalenttien määrä HCl/isopropanoliliuosta ja ymppikiteiden lisäämisen jälkeen seoksen annetaan seistä pakastimessa useiden tuntien ajan. Kiteytynyt 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-hydrokloridi imusuodatetaan, pestään 20 eetterillä ja kuivataan öljypumppuvakuumissa 50 °C:ssa. Hydrokloridin sp. on 132 - 133 °C.
4-merkaptopiperidiini-hydrokloridi voidaan valmistaa l-metyylipiperidinoni-(4):stä esimerkiksi seuraavasti:
Vastatislatun l-metyylipiperidinoni-(4) :n 25 (1 026 g; 9,066 mol) liuokseen 1,5 litrassa isopropanolia johdetaan samalla sekoittaen runsas virta rikkivetyä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 10 - 15 °C:ssa. Ylimääräinen rikkivety absorboidaan kaupalliseen natriumhypoklo-riittiliuokseen. Noin 2 tunnin rikkivetykäsittelyn jälkeen 30 liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta. Kaasun johtamista jatketaan vielä 2 tuntia. Näin saatu 1-metyylipipe-ridiini-4-bis(hydrosulfidi)hydraatti imusuodatetaan ja pestään kylmällä isopropanolilla (300 ml) ja dietyylieet-terillä (2 x 500 ml). Tuotetta säilytetään eksikkaattoris-35 sa pimeässä fosforipentoksidin yllä, ja se tulisi käyttää jatkoreaktioihin mahdollisimman pian.
84062 30 350 g (9,23 mol) jauhemaista natriumboorihydridiä suspendoidaan 2,5 litraan isopropanolia. Suspensioon lisätään sekoittaen annoksittain 1 396 g (7,7 mol) 1-metyyli-piperidiini-4-bis(hydrosulfidi)hydraattia. Reaktio on 5 eksoterminen. Reaktioseosta jäähdytetään jäähauteella ja lämpötila ei saisi kohota yli 25 °C:n. Vapautuva rikkivety absorboidaan kaupalliseen natriumhypokloriittiliuokseen.
Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistetaan ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Sitten reaktioseos 10 kuumennetaan noin 60 minuutin aikana vähitellen 80 °C:seen, jossa sen annetaan seistä 2 tuntia. Käyttäen pystyjäähdy-tintä tislataan isopropanoli hieman alennetussa paineessa (100 mmHg) suurimmaksi osaksi pois.
Tahnamainen jäännös jäähdytetään huoneen lämpöti-15 laan ja laimennetaan 1,5 litralla dietyylieetteriä. Saadaan sekoituskelpoinen suspensio. Siihen lisätään hitaasti tipoittain ja jäähdyttäen 740 ml jäävettä. Kun suunnilleen puolet vedestä on lisätty, kolvin sisältö on jälleen muuttunut konsistenssiltaan vaikeasti sekoitettavaksi tahnak-20 si. Lisäämällä edelleen vettä seos tulee jälleen helpommin sekoitettavaksi, ja orgaaninen faasi ja epäorgaaninen bo-raattijäännös erottuvat selvemmin. Sekoittaminen lopetetaan ja eetterifaasi poistetaan lapolla. Jäännökseen sekoitetaan 3 kertaa uusi eetterierä (500 ml kullakin ker-25 ralla). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa pyöröhaihduttimessa. Jäännös vakuumitislataan.
Saatu l-metyyli-4-merkaptopiperidiini (kp2 = 35 - 40 °C) kootaan alhaisen kiehumispisteen vuoksi metanoli/hiilihap-30 pojää-seoksella jäähdytettyyn astiaan.
l-metyyli-4-merkaptopiperidiinin (65,5 g; 0,5 mol) liuokseen 300 ml:ssa asetonia tiputetaan sekoittaen 15 -20 °C:ssa 59,6 g (0,56 mol) kloorietyyliformiaattia. Tällöin saadaan l-metyyli-4-etoksikarbonyylimerkaptopiperi-35 diini-hydrokloridi kiteisenä tuotteena, joka reaktion pää tyttyä imusuodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
i 31 84062
Suolasta vapautetaan vesiliuoksessa emäs väkevän NH4OH-ve-siliuoksen avulla. Emäksen eetteriliuos kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan tislaamalla. Kp12 128 - 130 °C.
5 90 °C:seen kuumennettuun l-metyyli-4-etoksikarbo- nyylimerkaptopiperidiinin (100 g; 0,48 mol) liuokseen 80 ml:ssa tolueenia tiputetaan sekoittaen 30 minuutin kuluessa 106,3 g (0,88 mol) kloorietyyliformiaattia. Sitten kuumennetaan 2 tuntia 100 - 110 °C:ssa. Uuden kloorietyylifor-10 miaattilisäyksen (40 g) jälkeen kuumennetaan vielä 3 tuntia. Seosta seisotetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja suodatetaan sitten lasisintterisuotimella. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös tislataan. Saadaan 120 g (94 % teoreettisesta) l-etoksikarbonyyli-4-etoksi-15 karbonyylimerkaptopiperidiiniä. Kp02 = 138 - 140 °C.
269,7 g (1,032 mol) l-etoksikarbonyyli-4-etoksikar-bonyylimerkaptopiperidiiniä liuotetaan väkevän HCl-vesi-liuoksen (886 ml; 10,3 mol) ja jääetikan (443 ml) seokseen. Liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyt-20 täen tunnin ajan. 60 tunnin reaktioajan jälkeen liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Liuottimen poistamiseksi mahdollisimman tarkoin tuotteesta kiteiseen jäännökseen lisätään 2 x 200 ml isopropanolia ja sitten jälleen tislataan. Näin saatu 4-merkaptopiperidiini-hydrokloridi ki-25 teytetään uudelleen etanolista. Sp. 183 - 184 °C (hajoaa). Saanto 117,6 g. Lisää tuotetta (27,5 g) saadaan käsittelemällä emäliuosta. Kokonaissaanto on tällöin 96 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 30 6-kloori-2- [N-metyylipiperidyyli- (4) -tio] pyridii- ni-N-oksidi ^ s / ^N-CH, ir \_/ 3
O
32 84062 N-metyyli-4-merkaptopiperidiinin (4,5 g; 0,035 mol) liuokseen 20 ml:ssa etanolia tiputetaan 4,9 g (0,03 mol) 2,6-diklooripyridiini-N-oksidia. Piperidiiniyhdiste on natriumsuolana, joka on valmistettu 20-%:isen natriummety-5 laattiliuoksen (11,9 g; 0,035 mol) avulla. Reaktioseos kuumennetaan 50 °C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 3 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan noin 200 ml:aan jää-vettä, jolloin saostuu kiteinen sakka. Se imusuodatetaan, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan ja kiteytetään 10 uudelleen etanolista. Sp. 129 - 130 °C.
Lähtöaineena käytetty 2,6-diklooripyridiini-N-ok-sidi valmistetaan esimerkiksi seuraavasti: 2,6-diklooripyridiinin (16 g; 0,108 mol), 35-%:isen vetyperoksidin (17 g; vastaa 5,9 g aktiivista H202:ta, eli 15 noin 0,17 mol) ja trifluorietikkahapon (250 g) liuosta kuumennetaan 8 tuntia vesihauteella. Reaktioseoksen lämpötila on noin 75 °C. Liuos kaadetaan sitten 1,5 litraan vettä. Saostuu vähäinen määrä kiteistä ainetta, joka on muuttumatonta 2,6-diklooripyridiiniä. Se imusuodatetaan ja 20 suodos haihdutetaan vesisuihkupumppuvakuumissa haudelämpö-tilassa 30 - 35 °C mahdollisimman kuiviin. Nestemäinen jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään vedetöntä kaliumkarbonaattia, kunnes kaasua ei enää kehity ja liuoksen sisältämä vesi on sitoutunut. Seos suo-25 datetaan haudelämpötilassa 30 - 35 °C ja haihdutetaan jonkin verran alennetussa paineessa kuiviin. 2,6-diklooripy-ridiini-N-oksidi saadaan kiteisenä jäännöksenä. Sp. 137 -138 °C.
Esimerkki 25
30 Valmistus kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Z
on SH tai OH, ja kaavan lii mukaisesta yhdisteestä, jossa Y on halogeeni:
Seosta, jossa on 0,06 mol kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Y on halogeeni, ja 0,06 mol 6-kloori-2-35 merkaptopyridiinin natriumsuolaa esimerkiksi 60 ml:ssa n-propanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen useita tunteja (esimerkiksi 6 tuntia). Seoksen jääh- 33 8406' dyttyä liukenematon aine suodatetaan pois. Liuos haihdutetaan ja siirappimainen jäännös tehdään happameksi HCl/iso-propanoliliuoksella. Liuokseen lisätään asetonia, jolloin hydrokloridi kiteytyy. Kiteet eristetään, pestään aseto-5 nilla ja sitten vedellä. Lisäpuhdistus suoritetaan kiteyttämällä.
9,3 g:sta N-metyyli-2-(2-kloorietyyli)piperidiiniä ja 9,6 g:sta 2-natriummerkapto-6-klooripyridiiniä valmistetaan kuvatulla tavalla seuraavan kaavan mukainen 2-[2-10 (N-metyylipiperidyyli )-( 2 )-etyylimerkapto] -6-klooripyri-diini /V. CH, n 15 Cl N^NS-CH,-CH,-/ ) \_/
Hydrokloridln sp. on 165 - 167 °C; kiteytys etanoli-20 /eetteri-seoksesta.
Taulukossa 1 luetellut esimerkkien 13 - 16 yhdisteet valmistettiin myös tällä tavalla.
6-kloori-2-merkaptopyridiini voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 25 700 ml:aan butanolia lisätään 103,1 g (0,70 mol) 2,6-diklooripyridiiniä ja 110,0 g (2 x 0,70 mol) vesipitoista natriumvetysulfidia (71-%:inen) ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Seos suodatetaan 35 °C:ssa ja suodos haihdutetaan vakuumissa 60 °C:ssa (170 g 30 jäännöstä). Jäännöstä sekoitetaan 1 litrassa eetteriä. Yön seisottamisen jälkeen muodostunut tuote (natriumsuola) imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 24 tuntia vakuumissa 35 °C:ssa.
Esimerkit 26 - 45 (taulukko 2) koskevat ryhmän R3 35 liittämistä alkyloimalla tai asyloimalla sellaiseen kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety.
84062 1 34
Esimerkkien 26 - 45 yleinen menetelmä:
Kaavan I mukaista amiinia, jossa R3 on vety, kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaavan HalR3 mukaisen halogeni-din (10 - 300 mol-%:n ylimäärä halogenidia) ja emäksen 5 (2- - 6-kertainen ylimäärä) kanssa liuottimessa useiden tuntien ajan (kunnes ohutkerroskromatografinen kontrolli osoittaa, että reaktio on päättynyt). Reaktioseos jäähdytetään, sakka suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja tuote muutetaan tavallisella tavalla suolaksi tai joissakin ta-10 pauksissa puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä.
Näin valmistetut yhdisteet, joilla on kaava
15 jCX
Cl^N^^S-/ N-R3 1 on koottu taulukkoon 2.
84062 U U O U — o o u ° o r-' ud ro m cm m o r> r~ · r- r- O «- T- d t I Γ— t I 3
• kd ·& I cn cm G
Cu cm ro Γ' vd r>- 7·,
CO *— r- VO *— T— -P
to n
H
-H -P
•P -P
-P (0 (0 (0 (0 <0 Ή
i-H 1) (0 tfl iH iH
ο ή « =2 y ω 3 (0 Λ! E κ ~
CO ε O <D
CM
o λ; λ: 3
H
d
fö G
EH O) OO
CO) < < 8 < <
ω ω ö ö vi'4 E E
Ai -H
:t0 Ό fig,
•H -H -H -H
G C -H G G
G <0 rfl G G G
-H (0 G 0) <0 (0 +j uj en CL) tn m o λ: λ: ή -v d o o >i o o
rH -H -H <Λ -rH -H
►J Ό TJ M T3 "O
o ~ 9 ΐ
Vise s (N CM OM CM e’ ro — rn K K >»
OC cm U U U r- -P
n: cm cm cm ac n) § S δ S cP £
-P
ε 11 •HO f£ tOP & r- oo en o ω WC CM CM CM CM CO p 36 84 062 o u u o ooo o oo vo un vo in o o m ό »— r- CN T- ' ' iti tr» m ro o m · r·'· tn o vo m .
1— T— CN * '— 0 3 λ; -μ
•H -H . , fO
m S « « -2 s st
g § ” I o | J
^ w 0 0 ® o rt 4j e rt n
CN
_ £ O 0) λ; ca) ^ Ή -p (η f*~) 3 ω tn o o ·η
oj ·* ·ρ Q , . OO
:rt P5 ^ W ή £ e.c SöSSIe
Ei(3>i ^ ^ ^ ^ 2 rt
-P
0)
•P -H S
G C 5
d) C -H
Φ m 1-1 •H 3 .j , O >, S c ή c c £ -P <tJ o irt ^5 '—1 -P* -P (0 ij 5 2 O Q) s s a · - § 5 ^ | s 5 5 S ? ^ a -o -a q 11 u
pr Q
f^l ™ ^ -H
Ϊ2 > S -S
ΊΓ «, tn δ pe aT» V a 6 § s Ϊ CT s 6 - ϊ>Ί >1
n -P
« (U
™ S in £ tn P
ε il -P o WP < wc w E-t 37 84062 O U U U oi ^ Γ" o o o o σι r~ vo tn _ VO P» O T- ° r-t • r- «N CN CM 2 Q, I I I I II 3 CO ro in o Λ! vo r- o «- n, +j - (N <N (N £ ro n <0 Ui Ui c r-H rH .H :m :n3 5 2 y y y e e o 3 a $ x dj <u
M CO
P <0 •n Q)
— -P
W
™ Z* m 0 SZ 8 2
rH fH
ri m m m Γ0 a c 8 8 8 n g -5 S i 3 §S °m
>> IZ ££ 12 c* X
:nj
•H *H *H
c c, c (1) 0) o 0 <L> Φ 3 3 3 -H -3
C Ή H >H C C
•H O O O 3 (Ö P -P -P -P rd (fl O \ \ \ in tn 3 y y y λ: *: o o
•J S S S -H -H
Q Q Q Ό Ό > Θ § fecs ^ SS sf
CM (N λ U
5 δ Γ^ι jP =r * 5 5^88 e
Tj P vo r- oo σ\ o ui h n n ro ro -o·
W G
38 84062 1κ U U U S u o o o o in 00 *— 0 o Γ- Γ— O T— * T— r- CM II ΓΜ
Qj III I
m n 10 oo u. oo r- t" cn V o
T— I— T— tH (N
I—I
•H · -P ^
3 -P
ή (0 in 0 p—1 3 I—I to I—I σ\ — 3 O Ή Ο :3 υ- Α W :n (0 k g re o tn w -h Μ Φ Ό
-P -P O -H
<0 W UJ
•r-ι -rj ^
— Ό O
n ro ,¾
" * 8 8 U
O C OJ CNJ r> λ; Q> « ·ρ3 ”3 -H ^rn m 3 3 3 o" 8 „8 8 '3 3« Hm s S «j 5 s
HE « Z F 3 Z S
W § c
•H -H CU
•H CC -He C e (0 Q) e •h <d <tj α> a> dvo
-P <1) W 3 d) I
O .. 3 λ; rH 3 m
3 Si »H O O i—I (N
-H §< O -H -P O \
►3 Q E-l Ό \ -P -H
t! rH
< O
s c Q 3 -p ω 6 \ Ή i-1 l K J o °\ /° ?T o V7 li o «° I x
CM <N (N I
g" S SS <γ> S
• o e -h
•HO J
WP ^ m e m m v
^ <» «q· Tr rj· K
39 84062
Esimerkki 46 2-[N-(2,3-dlhydrokslpropyyli)piperidyyli-(4)-tio]- 6-klooripyridilni 5
I ,_„ OH
xk / \ 1
cr N S —(^N-CH2-CH-CH2OH
10 4,85 g (0,0212 mol) 2-piperidyyli-(4)-tio-6-kloori-pyridiiniä (vapaa emäs) kuumennetaan kiehuvana yhdessä glysidin (1,4 ml) ja isopropanolin (40 ml) kanssa 5 tun-15 tia. Isopropanoliliuos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 6 ml HCl/isopropanoliliuosta. Hydrokloridi saostuu hitaasti liuoksesta. Hydrokloridin sp. on 115 - 121 °C.
Esimerkki 47 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-asetyyliamino-20 6-(4-fluoribentsyyliamlno)pyridiini nh-co-ch3 F —^ k>—CH2-NH-k^N o—\-CH3 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4-30 fluoribentsyyliamino)pyridiinin (0,025 mol) hydrausliuok-seen, joka saatiin hydraamalla 4,5 g (0,025 mol) vastaavaa 3-nitroyhdistettä 125 ml:ssa dioksaania Pd/C-katalysaatto-rin läsnäollessa 60 °C:ssa ja 500 kPa:n paineessa, lisätään typpikehässä 1,8 ml asetyylikloridia. Saostunut hydroklo-35 ridi suodatetaan ja emäs vapautetaan natriumhydroksidilla tavallisella tavalla. Hydrokloridin sp. on 188 - 190 °C.
40 84062
Esimerkki 48 2- [N-metyylipiperidyyli-( 4 )-oksi] -3-etoksikarbonyy- liamino-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiinl 5 NH-C00CoHc ^ XT ^ F —XV—CH2-NH^ N o —( N-CH3 10 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiinin (0,02 mol) hydrausliuok-seen, joka saatiin hydraamalla 7,2 g (0,02 mol) vastaavaa 15 3-nitroyhdistettä 125 ml:ssa dioksaania Pd/C-katalysaatto-rin läsnäollessa 60 °C:ssa ja 500 kPa:n paineessa, tiputetaan sekoittaen typpikehässä 4 ml kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan ja jäännöstä sekoitetaan 20 bentseeni/eetteri-seoksessa (1:1). Kiteinen aine imusuoda-tetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Dihydroklori-din sp. on 202 - 207 °C.
Vapaa emäs saadaan dihydrokloridistä esimerkiksi käsittelemällä natriumhydroksidilla. Emäksen sp. on 168 -25 169 °C (ilman uudelleenkiteytystä).
Esimerkit 49 - 55 (Taulukko 3) Nämä esimerkit koskevat piperidiinirenkaan metyyli-ryhmän vaihtamista kaavan I mukaisissa yhdisteissä (R3 on CH3) etoksikarbonyyliryhmäksi ja viimeksi mainitun ryhmän 30 lohkaisemista.
Yleinen menetelmä: 0,09 mol kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CH3, liuotetaan 30 ml:aan tolueenia ja liuos tiputetaan sekoittaen noin 30 minuutin kuluessa kloorimuurahaishappo-35 etyyllesterin (0,18 mol) 85 °C:seen lämmitettyyn liuokseen 30 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen vielä 6 tuntia, 41 84062 seoksen annetaan jäähtyä, kiinteä aine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin. Saatua N-karboksietyyliyhdis-tettä ei tavallisesti puhdisteta enempää, vaan käytetään raakatuotteena seuraavassa reaktiossa. Raakatuote (kaavan 5 I mukainen yhdiste, jossa R3 on CO-OC2H5) liuotetaan väkevän HCl-vesiliuoksen (80 g) ja jääetikan (40 ml) seokseen. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään isopropanolia ja jälleen haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös 10 puhdistetaan kiteyttämällä. Valmistetut yhdisteet, joilla on kaava
„ "‘"CX
15 ^ \ X -/ MH
\_/ on koottu taulukkoon 3.
42 84062 u u u u u u u O O O O O O 0 o m oo Γ" om γί (n rr oo m t- σ CN t— ,—( IN CN CN m
I I I I I I I
• o^'j'rsjioro»— r—
« r-Typrjin^r-O
W <N r-ι tN (N ΓΜ <N
00 •r-i
O -P
·* Ή ^ U U rH rH
m <β u 2 u rc rn u u ? ^ K^KtNfNKa: S3 ή nj W 3
Eh 2 x ocncncnwcncn 00 <H Ή f—I ffi r-t r-l u u u u u u III 1,11 (¾ lOvovoKicinoo e
•rH O
σ\ o ·>— cm ro t m WC rt in m m in m m 43 84062
Esimerkki 56 (Piperidiinirenkaan metyyliryhmän vaihtaminen etoksikarbonyyliksi ja viimeksi mainitun lohkaiseminen ) 5 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-N-oksidi .s,
10 Cl N v S-( NH
1 \-/ 0 2- [l-metyylipiperidiini-4-merkapto] -6-klooripyri-15 diini-N-oksidin (3,5 g) liuosta 20 ml:ssa kloorimuurahais-happoetyyliesteriä sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen. Aina 3 tunnin välein (kaikkiaan 3 kertaa) lisätään vielä 20 ml kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Kuumennetaan kaikkiaan 9 tuntia ja sitten seos haihdutetaan 20 kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään etanolista, Saadaan 6-kloori-2-[N-karbetoksipiperidyyli-(4)-tio]pyridiiniä; sp. 151 - 152 °C.
2,4 g (0,0075 mol) tätä karbetoksiyhdistettä, 7,6 g (0,075 mol) väkevää HC1-vesiliuosta ja 5 ml jääetikkaa 25 kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoitetaan 16 tuntia.
Sitten liuos haihdutetaan ja kiteiseen jäännökseen lisätään 25 ml metanolia. Haihdutetaan jälleen kuiviin. Jäännös liuotetaan tarvittavaan määrään kiehuvaa metanolia. Lisätään piimaata ja suodatetaan ja suodokseen lisätään 30 eetteriä kunnes suodos alkaa samentua. Siitä saostuu kiteinen 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-N-oksi-di-hydrokloridi. Tunnin seisotuksen jälkeen jäähauteessa tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Hydro-kloridin sp. on 232 - 233 °C (hajoaa).
44 84062
Esimerkki 57 2-[N-metyyllplperidyyli-(4)-oksi]-3-nitro-6-(4- fluorlbentsyyliamino)pyridiini 5 N0, F—^ ^>-CH2/^N X0 ^~CH3 10 31 g (0,114 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]- 3-nitro-6-klooripyridiiniä, 15,6 g (0,125 mol) 4-fluori-bentsyyliamiinia, 34,5 ml (0,125 mol) trietyyliamiinia ja 70 ml isopropanolia kuumennetaan 7 tuntia palautusjäähdyt-15 täen. Seoksesta jäähtyessä erottunut trietyyliammoniumklo-ridi erotetaan ja emäliuos haihdutetaan vakuumissa. Tällöin otsikon yhdiste kiteytyy vapaana emäksenä, se imusuo-datetaan ja kuivataan. Sp. 90 - 94 °C.
Esimerkki 58 20 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4- fluorlbentsyyliamino)pyrldiini 25 | _ 4,5 g (0,0125 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-ok-30 si]-3-nitro-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiiniä ja 0,6 g 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria suspendoidaan 125 ml:aan di-oksaania ja hydrataan hydrauslaitteessa 5 tuntia 60 °C:ssa 500 kPa:n paineessa. Katalysaattori poistetaan ja liuokseen lisätään ylimäärin HCl/isopropanoliliuosta. Saostunut 35 dihydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä vähän eetteriä. Dlhydrokloridin sp. on 245 - 248 °C.
45 84062
Esimerkki 59 2- [ N-metyylipiperidyyli- (4) - tio] -6-klooripyridiinl- sulfoksidi ja -sulfoni 5 g (0,018 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-tio]-5 6-klooripyridiini-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan meta-nolia. Liuoksen pH säädetään 1 N HCl-vesiliuoksella arvoon 4 ja liuos lämmitetään 50 °C:seen. Liuokseen tiputetaan sekoittaen 2,4 g (noin 0,021 mol) 30-%:ista H202:a. Reaktio-seos kuumennetaan kiehuvaksi. Noin 2 tunnin kuluttua lisä-10 tään jälleen noin 2,5 g 30-%:ista H202:a. Kaikkiaan 16 tunnin reaktioajan jälkeen ylimääräinen H202 hajotetaan lisäämällä väkevää muurahaishappoa. Liuos haihdutetaan huoneen lämpötilassa ja siirappimainen jäännös liuotetaan vähäiseen määrään vettä. Liuos tehdään alkaliseksi väkevällä 15 natriumhydroksidiliuoksella ja vapaa emäs eristetään uuttamalla useita kertoja eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin tislataan pois vakuumissa, kiteinen jännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa (eluoidaan CHCl3/metanoli/ammoniakki-seoksella, 90:9:1).
20 Saadaan eristettyä 2 yhdistettä: 1) 400 mg sulfonia; sp. 123 - 124 °C; ja 2) 2,3 g sulfoksidia; sp. 136 - 137 °C.
Sulfonia voidaan saada seuraavalla tavalla suuremmalla saannolla: 25 3 g (0,012 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-tio]- 6-klooripyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen tiputetaan 40 °C:ssa sekoittaen 3,5 g (0,022 mol) kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa vettä (60 minuutin kuluessa). Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan vielä 2 tuntia 60 30 °C:ssa. Muodostunut sakka suodatetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. Kiteistä jäännöstä hierretään eetterissä ja suodatetaan sitten. Sp. 124 - 125 °C.

Claims (8)

  1. 46 84062 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten pyri-diini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistami-5 seksi, joilla on kaava I _,R1 R2* k" jl /(CH2)nv (I)
  2. 10 VN/XX-Alk-N-R3 jossa ryhmät R3 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät 15 vetyä, halogeenia, nitroryhmää, aminoryhmää, aminoryhmää, jossa on substituenttina halogeenibentsyyli tai fenyyli-C^-alkyyli, Ci.g-alkanoyyliaminoryhmää, C^-alkoksikarbo-nyyliaminoryhmää, mahdollisesti fenyyliryhmällä substitu-oitua C^.g-alkyyliryhmää tai C1.6-alkoksiryhmää;
  3. 20 R3 on vety, C1.6-alkyyliryhmä, C3.6-alkenyyliryhmä, C3_7-syk-loalkyyliryhmä, fenyyli-C^-alkyyliryhmä, karb-C1.6-alkok-siryhmä, mahdollisesti C3_6-sykloalkyyliryhmällä substituoi-tu C2.6-alkanoyyliryhmä tai C1.4-alkyyliryhmä, jossa on samassa C-atomissa yksi C2_4-alkyleenidioksiryhmä; tai R3 on 25 C^-alkyyliryhmä, jossa on yksi tai kaksi C3_7-sykloalkyy-li-, hydroksi-, C^-alkoksi-, halogeeni- tai di-Cj^-alkyy-liaminosubstituenttia; X on happi, rikki tai SO; Alk on 0-4 C-atomia sisältävä alkyleeni; ja 30 n ja m ovat samoja tai eri lukuja 1-3, jolloin n voi olla myös 0, kun Alk on vähintään yhden hiiliatomin sisältävä alkyleeni, jolloin tässä tapauksessa m on luku 2-6 ja jolloin ryhmittymä 35 ,(CH2)n^ —/ n-r3 47 84062 voi tarkoittaa myös kinuklidyyli- tai tropanyyliryhmää; ja niiden pyridiini-N-oksidien ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 4-(2-metyyli-6-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin ja 5 4-(2-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin sekä näiden johdan naisten valmistusta, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
  4. 10 R2__ | UI) tai sen pyridiini-N-oksidi, jossa kaavassa R3 ja R2 merkit-15 sevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III R3N CH-Alk-Y (III)
  5. 20 X(CH2)b/ jossa R3, n, m ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 voi lisäksi olla ryhmä S' ja S' on tavallinen aminosuoja-ryhmä, ja Y on halogeeni, C1.6-alkyylisulfonyylioksiryhmä 25 tai aryylisulfonyylioksiryhmä, jos Z kaavassa II on hydr-oksiryhmä tai merkaptoryhmä, tai Y on hydroksiryhmä tai merkaptoryhmä, jos Z kaavassa II on halogeeni, ja läsnäoleva ryhmä S' lohkaistaan ja/tai kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmät R3, R2 ja R3 muutetaan muiksi mah-30 dollisiksi merkityksiksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Rx - R3 ja Alk, X, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi sulfoniksi, sulfoksidiksi, pyridiini-N-oksidiksi tai suolaksi. 48 84062 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar med formeln 5 »rML /,CH2>nx (I) 10 ^N/Vx-Aik-( N-R3 X<CH2>/ väri grupperna R3 och R2 är lika eller olika och betecknar väte, 15 halogen, en nitrogrupp, en aminogrupp, en aminogrupp som susbtituerats med en halogenbensyl eller en fenyl-Ci.,,-alkyl; en C^-alkanoylaminogrupp, en C^g-alkoxikarbonylami-nogrupp, en eventuellt med en fenylgrupp substituerad Ci.g-alkygrupp eller en C^-alkoxigrupp;
  6. 20 R3 är väte, en C^-alkylgrupp, en C3.6-alkenylgrupp, en C3.7-cykloalkylgrupp, en fenyl-C1.4-alkylgrupp, en karb-C^-alkoxigrupp, en eventuellt med en C3_6-cykloalkylgrupp substituerad C2_6-alkanoylgrupp eller en C1.4-alkylgrupp, vilken pä samma C-atom bär en C2_4-alkylendioxigrupp; eller R3 är 25 en C1.6-alkylgrupp som bär en eller tvä C3_7-cykloalkyl-, hydroxi-, C^-alkoxi-, halogen- eller di-C^-alkylamino-substituenter; X är syre, svavel eller SO; Alk är alkylen med 0-4 C-atomer; och 30 n och m är lika eller olika och betecknar talen 1-3, varvid n även kan vara 0 dä Alk är alkylen med ätminstone en kolatom och därvid är m talen 2-6, och varvid grupp-eringen 35 (ch2)„x \ N R3 (0H2)o' 49 84062 även kan beteckna en kinuklidyl- eller tropanylgrupp; och deras pyridin-N-oxider och/eller farmaceutiskt godtagbara salter, med undantag av framställning av 4-(2-metyl-6-pyridyloximetyl)piperidin och 4-(2-pyridyloximet-5 yl)piperidin och derivat därav, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II ^<Rl
  7. 10 R-—— | dl) eller dess pyridin-N-oxid, i vilken formel Rx och R2 be-15 tecknar samma som ovan, med en förening med den allmänna formeln III /<CH‘K R3N CH-Alk-Y (III)
  8. 20 NCH2)/ väri R3, n, m och Alk betecknar samma som ovan och R3 kan dessutom stä för gruppen S' och S' Sr en sedvanlig amino-skyddsgrupp, och Y är halogen, en C1.6-alkylsulfonyloxigrupp 25 eller en arylsulfonyloxigrupp, ifall Z i formeln II är en hydroxigrupp eller en merkaptogrupp, eller Y är en hydr-oxigrupp eller en merkaptogrupp, ifall Z i formeln II är halogen, och avspjälker en för handen varande grupp S' och/-30 eller i föreningen med formeln I överför grupperna R2, R2 och R3 i andra möjliga betydelser och/eller överför föreningen med formeln I, väri grupperna Rx - R3 och Alk, X, n och m betecknar samma som ovan, i motsvarande sulfon, sulfoxid, pyridin-N-oxid eller sait-
FI845126A 1983-12-28 1984-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar. FI84062C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347276 1983-12-28
DE3347276 1983-12-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI845126A0 FI845126A0 (fi) 1984-12-27
FI845126L FI845126L (fi) 1985-06-29
FI84062B true FI84062B (fi) 1991-06-28
FI84062C FI84062C (fi) 1991-10-10

Family

ID=6218282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI845126A FI84062C (fi) 1983-12-28 1984-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4643995A (fi)
EP (1) EP0149088B1 (fi)
JP (1) JPS60169476A (fi)
KR (1) KR870000354B1 (fi)
CN (1) CN85101353A (fi)
AT (1) ATE40131T1 (fi)
AU (1) AU566560B2 (fi)
DD (1) DD231354A5 (fi)
DE (2) DE3476205D1 (fi)
DK (1) DK613384A (fi)
ES (1) ES8607014A1 (fi)
FI (1) FI84062C (fi)
GB (1) GB2152048B (fi)
GR (1) GR82596B (fi)
HU (1) HU194209B (fi)
IL (1) IL73608A (fi)
NO (1) NO164237C (fi)
PT (1) PT79736B (fi)
SU (1) SU1417796A3 (fi)
ZA (1) ZA848275B (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
EP0287908A3 (de) * 1987-04-18 1989-12-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
IL107184A (en) * 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
WO1999024422A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
MXPA02002115A (es) * 1999-09-14 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CA2530023A1 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005121121A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US7413805B2 (en) * 2005-02-25 2008-08-19 Fry's Metals, Inc. Preparation of metallic particles for electrokinetic or electrostatic deposition
WO2007035355A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2007137030A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
UA99620C2 (en) 2007-05-23 2012-09-10 Мерк Шарп Энд Доме Корп. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
CA2739919A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2739915A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739917A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
WO2011094008A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630125A (fi) *
GB1041342A (en) * 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
GB1054338A (fi) * 1963-07-11
US3308129A (en) * 1964-06-05 1967-03-07 Smith Kline French Lab 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
GB1306139A (fi) * 1970-08-06 1973-02-07
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
FR2187317B2 (fi) * 1972-06-07 1975-06-20 Hexachimie
US3947463A (en) * 1972-06-22 1976-03-30 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Certain 2-amino-nicotinonitrile derivatives
US3946024A (en) * 1972-06-22 1976-03-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-Hydrocarbyloxy-pyridine compounds
US4061642A (en) * 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Also Published As

Publication number Publication date
EP0149088B1 (de) 1989-01-18
SU1417796A3 (ru) 1988-08-15
HU194209B (en) 1988-01-28
ES539076A0 (es) 1986-05-16
HUT36115A (en) 1985-08-28
CN85101353A (zh) 1986-10-15
AU3699684A (en) 1985-07-04
AU566560B2 (en) 1987-10-22
NO845250L (no) 1985-07-01
ES8607014A1 (es) 1986-05-16
KR870000354B1 (ko) 1987-03-05
FI84062C (fi) 1991-10-10
JPS60169476A (ja) 1985-09-02
FI845126A0 (fi) 1984-12-27
KR850004755A (ko) 1985-07-27
ATE40131T1 (de) 1989-02-15
NO164237C (no) 1990-09-12
GR82596B (en) 1985-04-29
GB2152048A (en) 1985-07-31
IL73608A (en) 1987-12-31
GB8432162D0 (en) 1985-01-30
US4643995A (en) 1987-02-17
ZA848275B (en) 1985-08-28
FI845126L (fi) 1985-06-29
EP0149088A1 (de) 1985-07-24
NO164237B (no) 1990-06-05
GB2152048B (en) 1987-11-11
DD231354A5 (de) 1985-12-24
PT79736A (de) 1985-01-01
DE3476205D1 (en) 1989-02-23
DK613384D0 (da) 1984-12-20
DK613384A (da) 1985-06-29
PT79736B (de) 1986-12-30
DE3443968A1 (de) 1985-10-31
IL73608A0 (en) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84062B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar.
KR101517154B1 (ko) Ｒｈｏ-키나제의 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
FI94343C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia
CA2078264A1 (en) Substituted derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
NO318026B1 (no) Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat
CZ63199A3 (cs) Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
IE68346B1 (en) Condensed heterocyclic compounds their production and use
AU8959998A (en) D-proline derivatives
CA2078025A1 (en) Substituted amine derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DK159115B (da) En logifremgangsmaade til fremstilling af et ketal- eller thioketalderivat af en mercaptoacylprolin
DK163061B (da) 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
NO121950B (fi)
US9932355B2 (en) 2,5,6,7-tetrasubstituted thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives and use thereof
NO760774L (fi)
AU653059B2 (en) Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
NO136713B (fi)
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
DE2804519A1 (de) Oxadiazolopyrimidin-derivate
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
JP4826983B2 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
IE56231B1 (en) Isoindole derivatives,preparation,and uses
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT