HU194209B - Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194209B
HU194209B HU844869A HU486984A HU194209B HU 194209 B HU194209 B HU 194209B HU 844869 A HU844869 A HU 844869A HU 486984 A HU486984 A HU 486984A HU 194209 B HU194209 B HU 194209B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU844869A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36115A (en
Inventor
Gerhard Scheffler
Klaus Thiemer
Juergen Engel
Vladimir Jakovlev
Bernd Nickel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HUT36115A publication Critical patent/HUT36115A/hu
Publication of HU194209B publication Critical patent/HU194209B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általánosképletű, nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származék ok, valamint piridin-2-tioéter-czármazékok - a képletben
Rí és Rj szubsztituens jelentése azonos vagy eltérd, és hidrogénatomot, halogénatomot,trifluor-metfl-csoportot, cianocsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, vagy olyan aminocsoportot jelent, amely halogén-benzil-csoporttal vagy fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxicsoportot, valamely 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, fenoxicsoportot vagy valamely, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot képvisel,
R3 jelentése hidrogénatom, valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, valamely 3-6 szénatomos alkenilcsoport, valamely 3—6 szénatomos alkinilcsoport, valamely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, valamely fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamely, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 2—6 szénatomos alkilcsoport, amely ugyanazon a szénatomon két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy 2-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált vagy R3 olyan 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, amely 3-7 szénatomos cikloalkil csoporttal, hidroxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfoncsoporttal (-S03H), di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, 3—7 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,
X jelentése oxigénatom, kénatom, -SO- vagy SO2 csoport,
Alk jelentése vegyértékkötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, n és m értdce azonos vagy eltérő és 1,2 vagy 3, emellett n értéke 0 is lehet, amennyiben Alk legalább egy szénatomos alkil én csoportot képvisel és m értéke ebben az esetben 2, 3,4.5 vagy 6, vagy az (1*) általános képletű csoport a kinuklidilcsoportot vagy a tropanilcsoportot is jelentheti —, ezen vegyületek piridin-N-oxidjai, valamint sói előállítására.
A találmány kiterjed az (1) általános képletű vegyületeket és/vagy említett származékaikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is.
A 630.125. sz. belga szabadalmi leírás ismerteti az (A) általános képletű piridinszármazékokat és ezek sóit; a képletben
R, és R2 alkilcsoportot jelent, előnyösen olyanokat, amelyek gyűrűt képeznek, amely egy további heteroatomot, előnyösen oxigénatomot tartalmazhat,
Alk jelentése valamely egyenes vagy elágazó, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilénlánc,
X jelentése kénatom, oxigénatom vagy =NH csoport,
Y halogénatomot, előnyösen 3-helyzetű halogénatomot, valamely alkil-, trihaiogén-metil-vagy alkoxicsoportot, vagy pedig -CN, -CooR vagy -CONR3R4 általános képletű csoportot képviselhet, ahol R, R3 és R« jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelént.
A 650.361. sz. belga szabadalmi leírásból az előzőekben említett vegyületek megfelelő szulfonjai és szulfoxidjai is ismertek [az (A) képletben X jelentése SO2 vagy SO],
Az említett vegyületek hatását illetően a fájdalomcsillapító, illetve gyulladáscsökkentő hatást adnak
A 21973. sz. európai szabadalmi leírásból ismertek továbbá a (B) általános képletű 4-amina-l-(2-piridil)-piperidin-származékok, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói is, ebben a képletben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, trifluor-metoxi-csoport, 2,2,2-trifluoretoxi-csoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-tio-csoport, fenoxicsoport, a benzolgyűrűben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, fenil-tio-csoport vagy egy ,a benzolgyűrűben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkil,rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenil-tio-csoport.
Ezekre a vegyületekre étvágycsökkentő hatást adnak meg.
Végül a 22 3 0 392. sz. német szövetség köztársaságbeli nyílvánosságrahozatali iratban a (C) általános képletű piridinszármazékokat Írják le, ebben a képletben
X valamely, adott esetben elágazó és/vagy szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, aril csoport vagy valamely heterociklusos csoport, vagy, amennyiben Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, X hidrogénatomot is képviselhet,
Y jelentése dano-, amino-, nitrozo-, nitrocsoport, valamely, adott esetben elágazó és/vagy szubsztituált alkenil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkilcsoport vagy /R3
-COOR,, -C0R2, -CO-N^ , -SO2R2vagy R4
-so2n
általános képletű csoport, vagy, amennyiben X jelentése hidrogénatomtól eltérő, Y hidrogénatomot is képviselhet,
Z, jelentése többek között-OR12i -SR,2 vagy -SO2 R, 2 általános képletű csoport,
Z2 jelentése többek között klór- vagy brómatom, ciano-, hidroxi- vagy merkaptocsoport,
R, és R2 jelentése valamely, adott esetben elágazó gQ és/vagy szubsztituált alkil-, valamely, adott esetben elágazó és/vagy szubsztituált alkenilcsoport, és R2 ezen túlmenően még adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil-, aril- vagy heterodklusos csoportot is képviselhet,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, valamely adott 55 esetben elágazó és/vagy szubsztituált; aíkil-, adott esetben szubsztituált dkloalldl-, araiki]- vagy arilcsoport, emellett az R3 és R4 alkilcsoportok közvetlenül vagy valamilyen heteroatomon keresztül is kapcsolódhatnak és
R,2 jelentése valamely adott esetben elágazó 60 és/vagy szubsztituált alkil-, valamely adott esetben elágazó és/vagy szubsztituált alkenil-, valamely adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport.
Ezek a vegyületek közbenső termékek.különösen színezékek előállításához, ezen túlmenően megemlítik, hogy kárlevőirtó szerek számára és gyógyszerészeti célokra is érdekesek.
A találmánynak az a cél ki tűzése, hogy kedvező farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket szolgáltasson, amelyek például analgetikus hatású gyógyszerkészítményekben értékesíthetők.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak, különösen határozott és erős fájdalomcsillapító hatásuk jelentés. Ezen túlmenően vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületeket például az elektro-fájdalom-teszt [B. Blake és szerzőtársai nyomán, Med. exp. 9, 146 -150. oldal (1963)], a Hot-Platc-teszt [Janssen és Jageneau nyomán, J. Pharm- Pharmacol. 9, 381. oldal (1957)], a Tail -Flick-teszt [D’Amour és Smith nyomán, J. of. Pharmacol. and exp. Therap., 72, 74. oldal (1941)], valamint a ílaffner-teszt (Haffner, illetve Bianchi és Franceschini nyomán, Deutsche Medizinische Wochenschrift, 55, 731. oldal (1929), illetve Brit. J. Pharmacol., 9,280. oldal (1954)] szerint vizsgálva, jó fájdalomcsillapító hatást mutattak.
A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatását az alábbi ksérieti eredmények igazolják:
Az alábbi példa szerinti vegyület Elektro-fájdalom-teszt Haffner-teszt
dózis mg/kg per os hatás % dózis mg/kg per os hatás %
1. 40 31 8 50
4. 50 16 -
5. - - 71 50
6. - - 71 50
8. 50 31 - -
9. - - 50 20
10. - - 50 60
12. 50 •50 — -
13. 87 50 29 50
14. 50 14 100 50
15. 14 50 - -
16. 10 50 14 50
17. 50 23 50 80
18. 50 16 50 100
19. 18 50 10 50
20. 50 14 50 30
21. 50 20 50 30
23. 3 50 4 50
24. 50 18 50 20
25. 50 19 20 50
26. 20 43 20 20
27. 9 50 12 50
28. 13 50 11 50
29. 50 10 50 50
30. 5 50 7 50
31. 50 25 50 30
33. 7 50 11 50
34. 6 50 8 50
35. 10 50 10 50
36. 8 50 6 50
37. 50 30 - -
38. 8 50 50 70
39. 50 44 50 10
40. 50 21 50 10
41. 32 50 9 50
42. . 11 50 17 50
44. 9 50 12 50
45. 20 50 22 50
46. 25 50 33 50
47. 50 22 ..
48. 50 18 50 30
49. 11 50 7 50
50. 7 50 7 50
51. 3 50 4 50
52. 20 30 20 67
53. 10 50 50 90
54. 49 50 39 . 50
56. 50 12 - -
57. 50 28 -
58. - - 50 20
59. 20 10 20 20 (szulfoxid)
20 37 20 20 (szulfon)
62. 50 193 50 10
63. 50 -31,6 -
64. 50 153 50 20
65. 50 56,6 50 30
66. 50 20,1 - -
67. 50 27,1 10 10
68. 50 52,1 50 20
69. 50 15 -
70. 50 26 -
71. 50 26 47 50
72. 50 45,6 50 40
73. 68 50 28 50
74. - 50 30
75. 6 28 50 30
76. 50 4 50 10
77. 23 50 47 50
78. 50 63 22 50
79. 23 50 - - -
80. 39 50 -
81. 50 43 50 0
82. 50 35 -
83. 10 25 —
84. 50 13 .. -
85. 41 50 - ..
86. 17,5 50 50 50
87. 6,4 50 50 40
88. 353 50 50 50
89. 11 50 50 30 .
Ez az analgetikus hatás összehasonlítható az ismert Buprenorphin elnevezésű gyógyszerhatóanyagéval.
A legkisebb, már analgetikus hatású dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például 1-14 mg/kg orálisan és 0,1-0,15 mg/kg intravénásán.
A hatás szempontjából általános dózistartományként (állatkísérletet, mint az említett) például a következő jön számításba: 1-8 mg/kg orálisan és 04—03 kg/mg intravénásán.
Az (I) általános képletben helyettesitőként előforduló alkil csoportok, alkenilcsoportok, alkinilcsoport ok, alkoxiesoportok, alkanoil-amino-csoportok vagy alkanoilcsoportok egyenesek vagy elágazóak lehetnek. Ugyanez vonatkozik azokra az alkil- és alkoxiesoportokra is, amelyek valamely összetett cso-31 port részét képezik (pádéul a monoalkil- vagy dialldl-amino-csoport, alkanoil-amino-csoport, alkil -karbonil-amino-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, alldl-karbonil-csoport és hasonlók alakiéban). Ehhez hasonlóan a fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoportban az alkil-rész, amennyiben ez 2-4 szén atomos, ugyancsak egyenes vagy elágazó lehet.
A halogénatomok klór-, bróm- vagy fluoratomot, különösen klór- és fluoratomot képviselnek.
Az alkil- vagy alkoxicsoportok, önmagukban vagy más, összetett csoportok részeként különösen 1 -4 szénatomosak. Az alkenil-, illetve alkinílcsoportok előnyösen 3 vagy 4 szénatomosak. Az alkanoilcsoportok vagy alkanoil-amino-csoportok különösen
2-4, előnyösen 2-3 szénatomot tartalmazhatnak. A fenil-(l—4 szénatomos )-alkíl-csoport alkil-része különösen 1-3, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos. A
2-7 szénatomos cikloalkilcsoport különösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz. A 2-4 szénatomos alkiléndioxi-csoport különösen 2 vagy 3 szénatomos. A (!’) általános képietű csoport különösen 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képez.
Az előbbire példaképpen a következők említhetők meg: piperidingyűrű [piperidil-(4)-, piperidil(3)-, vagy
Eiperidil-(2)-csoport], homopiperidingyűrű [példáid omopiperidil-(4)-csoport], pirrolidingyűrű [pirrolidil-(2)- vagy pirrolidil(3)-csoport],
Kinuklidingyűrűként előnyösen a kin uklidil-(3)-csoport, tropanilgyűrűként a tropanil-(3)-csoport jön számításba.
X jelentése előnyösen kénatom.
Különösen fontosak azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, Ri, illetve R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a telített nitrogéntartalmú gyűrű piperidil csoport, amely közvetlenül kapcsolódik a kénatomhoz (Alk=vegyértékkötés), (és R3 jelentése hidrogénatom,x valamely, egyenes vagy elágazó, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy valamely egyenes vagy elágazó 1 —6 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetű szénatomon két,
1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy egy, 2—4 szén atomos alkil én-dioxi-csoportot is tartalmazhat. Ebben az esetben a piridingyűrű előnyösen egy szubsztituenst tartalmaz, az Rj/R^ szubsztituensekre megadott jelentéseknek megfelelően, és ez a helyettesítő előnyösen halogénatom (például klóratom), amely különösen a piridingyűrű 6-helyzetében kapcsolódik.
Az (I) általános képietű nitrogéntartalmú cíkloalifás gyűrűvel rendelkező piridin-2-éter-, illetve piridln-2-tioéter-származékokat, ezek piridin -N-oxidjait, valamint sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet vagy ezek piridin-N-oxidját - a képletben R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (III) általános képietű vegyülettel reagáltatunk, a (III) általános képletben X, n, ni és Alk jelentése a fentiekben megadottakkal egyező, és R3 szubsztituens jelentése megegyezik R3 jelentésével és ezen túlmenően a W csoportot is képviselheti és W jelentése valamely szokásos amino-védőcsoport, Y jelentése halogénatom, valamely 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxl-csoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aril-szulfonil-oxi-csoport, amennyiben a (II) általános képletben Z hidroxiesoportot vagy merkaptocsoportot képvisel, vagy Y jelentése hidroxicsoport vagy merkaptocsoport.amenynylben a (II) általános képletben Z jelentése halogénatom, mimellett a hidroxi-, illetve merkaptocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet sója alakjában is reagál tathatjuk, és valamely adott esetben jelenlevő W csoportot lehasítunk és kívánt esetben valamely, — Rj jelentésében hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületet alkilezzük,illetve adlezzük, vagy
- R3 jelentésében 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében metilcsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő hangyasav-észter-származékkal adlezzük, vagy
R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében 1—4 szénatomos alkoxi-karbönil-csoportot tartalmazó vegyületekről e csoportot lehasítjuk .vagy — Ri jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil-amino vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amlno-csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott Ri jelentésében aminocsoportot tartalmazó vegyületet adlezzük, vagy
- Rt jelentésében aminocsoportot vagy a tárgyi kör szerint helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott, Ri jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet animáljuk, vagy — Ri jelentésében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítására a kapott, Ri jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületet, amelyben Rj, R2, R3, valamint Alk, n és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, és X kénatomot jelent, a megfelelő szulfon-, illetve szulfoxidszármazékká oxidáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk át.
Az említett vegyületeket a (II) és (III) általános képietű vegyületekből valamilyen oldó- vagy diszpergálószer ben, 20 és 200 °C közötti,előnyösen 40 és 150 °C közötti,különösen pedig 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
Oldó- illetve diszpergálószerként például a következők alkalmazhatók: rövidszénláncú (1-6 szénatomos) alifás alkoholok (propanol, izopropanol, butanol), rövidszénláncú alifás éterek (dietil-éter, diizopropil-éter), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán), rövidszáiláncú alifás karbonsavak rövidszénláncú alifás alkoholokkal képezett észterei, 1—4 szénatomos alifás karbonsavak amldjai és a nitrogénatomon alkilcsoporttal szubsztituált amldjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), 1—6 szénatomos dialkil-szulfonok (dimetil-szulfon, tetrametilén-szulfon), 1-6 szénatomos dialkil-szulfoxidok (dimetil-szulfoxid), valamint további aprotonos szerek, így az N-metil-pirrolidon, a tetrametil-karbamid,hexametil-foszforsav-triamid, az acetonitril. A fentiekben felsorolt oldószerek egyes alkilcsoportjai például 1-6,különösen 1-4 szénatomot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást célszerűen valamely kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Dyen kondenzálószerekként például a következők jönnek számításba: szervetlen kondenzálószerek, Így alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, alkátifém-hldridek, alkálifém-amidok, alkálifém- vagy alkáliföldféni-karbonátok, vagy szerves bázisok, így a piridin, tercier
194 209 aminok, piperidin, alkálifém-alkoholátok, alkálifém-aoetátok vagy a trietil-foszfát. Az alkálifémek esetében különösen a nátriumról vagy a káliumról van szó.
A reakciót fázis-transzfer -reakciókörülmények között is elvégezhetjük (vagyis egy vagy több hosszúszénláncú amin, így valamely benzil-tributil-ammónium-halogenid, tetrabutil-ammónium-halogenid vagy benzil-trifenil-foszfónium-klórid hozzáadásával).
Altaláhan abból a kiindulási vegyületből, amely a hidroxi-, illetve merkaptocsoportot tartalmazza, először a megfelelő sót állítjuk elő a fentiekben megadott alkálifémvegyületek egyikének alkalmazásával, majd ezt a sót reagáltatjuk a másik reakdókomponenssel.
A reakció során olyan (III) általános képietű kiindulási anyagokat is alkalmazhatunk, amelyek az R3 szubsztituens helyén valamely olyan szokásos amino-védőcsoportot tartalmaznak, amely a reakció befejezése után — szolvolízissel vagy hidrogénezéssel — könnyen lehasítható. R3 némely jelentése már ilyen védőcsoportot képvisel (például a benzilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport). Ilyen csoportok esetében az utólagos lehasítás természetesen nem kényszerítőén szükséges.
Amennyiben a (III) általános képletben Y szubsztituens jelentése valamely 1 -6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport, úgy előnyösen olyanról van szó, amely az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmaz például a metil-szulfoniloxi-csoport). Amennyiben a (III) általános képlet Y szubsztítuense valamilyen aril-ezulfonil-oxi-csoportot képvisel, úgy ez az arilcsoportot illetően előnyösen a fenil- vagy naftilcsoport, mimellett ezek adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal (különösen metilcsoporttal) szubsztituálva lehetnek (például p-toluolszulfoniloxi-csoport).
Az olyan (II) általános képietű kiindulási anyagokat, ahol a képletben Z jelentése merkaptocsoport, például az olyan (II) általános képietű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyekben Z jelentése halogénatom (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), éspedig nátrium- vagy kálium-merkaptiddal alkoholban {metanolban, etanolban, propilénglikolban) 20 és 150 C között, vagy vizes közegben 100 és 150 °C között végzett reakció útján, vagy tiokarbamiddal rövidszénláncú alkoholban (etanolban, izopropanolban) 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval, majd ezt követő lúgos bontással (amit például vizes nátrium-karbonát-oldattal végezhetünk vízfürdőn). További előállítási lehetőség, hogy az olyan (II) általános képietű vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidroxicsoport, foszfor-pentaszulfiddal 50 és 200 °C közötti, például 60 és 160 °C közötti hőmérsékleten hevítünk. Ezeket a reakciókat például Erwin Klingenberg, Pyridine and Its Derivatives, Part IV /1964/, 348-351.oldalán vagya 2230.392. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 9. oldalán megadott módszerekkel analóg módon hajthatjuk végre.
Azokat a (III) általános képietű kiindulási anyagokat, amelyekben Y jelentése hidroxicsoport és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azokból a (III) általános képietű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyekben R3 hidrogénatomot képvisel, éspedig az R3 csoportnak N-alkilezés, N-acilezés útján való bevitelével, valamint a megfelelő a JJ-telíte tlen vegyületeknek ismert módon végzett addicionáltatásával, vagy pedig olyan reakciókörülmények között, amelyeket jelen leírásban az R3 csoportnak az R3 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyülete kbe való bevitelére az alábbiakban megadunk.
Azokat a (III) általános képietű vegyületeket, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, például az olyan (III) általános képietű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő, amelyek képletében K3 szubsztituens metilcsoportot képvisel (a többi szubsztituens je lentése a fentiekben megadottakkal megegyező), éspedig ezeknek klór-hangyasav-etil-észterrel végzett reagáltatásával, majd az etoxi-karbonil-csoportnak ezt követő lehasításával [a reakciókörülmények megegyeznek azokkal, amelyeket az (I) általános képietű vegyületek analóg reakcióira az alábbiakban megadunk].
Azon (III) általános képietű vegyületekből, amelyekben Y jelentése hidroxicsoport, olyan (III) általános képietű kiindulási vegyületek nyerhetők, amelyekben Y jelentése halogénatom, éspedig például tionil-halogenidekkel (-kloriddal, -bromiddal, -jodiddal), vagy szulfonsav-kloridokkal halogénezett szénhidrogénekben (kloroformban) vagy aromás szénhidrogénekben (benzolban) vagy piridinben, 20 és 150 UC között (előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén) végzett reakciójával.
Azok a (III) általános képietű kiindulási anyagok, amelyekben Y jelentése alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például a megfelelő hidroxiszármazékokból (Y=-0H), állíthatók elő, 1—6 szénatomos alkil-szulfonsav-kloridokkal vagy a megfelelő aril-szulfonsav-kloridokkal az erre szokásos inért oldószerben (benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban, metilén-kloridban, dioxánban), 20 és 150 °C között végzett reakció útján. Ennek során célszerűen valamely savmegkötő anyag (például tercier amin, így trietil-amin) jelenlétében dolgozunk.
Amennyiben R3 jelentése hidrogénatom, a nitrogénatom valamely könnyen lehasítható védőcsoporttal védhető.
A (III) általános képietű halogénszármazékokból (Y=halogénatom) - például alkálifém-szulfidekkel végzett reakció útján — olyan (III) általános képietű kiindulási vegyületek állíthatók elő, amelyekben Y merkaptocsoportot képvisel. Ezeket a reakciókat C. Ferri: Reaktionen dér organischen Synthese, 1978,205—209. oldalán leírtakkal, vagy a 2 230 392. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratnak például 9. oldalán ismertetettekkel analóg módon végezhetjük.
A (IHa) általános képietű szerkezettel rendelkező (III) általános képietű kiindulási vegyületek [a (Illa) általános képletben Y hidroxicsoportot, halogénatomot vagy merkaptocsoportot jelent] például úgy állíthatók elő, hogy egy olyan (IHa) általános képietű vegyületbe, amelyben R3 jelentése hidrogénatom és a =CHY általános képietű csoport =CO szerkezetű, az R3 szubsztituenst a következőkben ismertetett alkilezés, illetve acilezés útján be visszük és az így előállított (Illb) általános képietű vegyületet a H. Barrera és R.E. Lyle, J. Org. Chem. 27 /1962/, 641-643. oldalán ismertetett módszerével analóg módon kénhidrogénnel reagáltatjuk, majd nátrium-bór-hidriddel olyan (Illa) általános képietű vegyületté redukáltatjuk, amelyben Y jelentése merkaptocsoport._____
Úgy is eljárhatunk azonban, hogy valamely (inb) általános képletű vegyületben az oxocsoportot alkálifémboranáttal (nátrium-, kálium- vagy lítium-boranáttal) vagy más komplex fém-hidriddel (például lítium -dumínium-hidriddel) ismert módon hidroxicsoporttá redukáljuk 0. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 4/ld. kötet, 1981.271. és ezt követő oldalak), a hidroxicsoportot szokásos klórozó szerek segítségével (például tionil-kloriddal, szulfurílkloriddal) klóratomra cseréljük (1. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 5/3.kötet, 1962, 862-912. oldal), az így előállított kloridszármazékból megnéziummal a megfelelő Grignard-vegyületet [(Illa) általános képletben Y=-MgCl] képezzük 0. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 13/2a. kötet, 1973, 53-85. oldal), majd ebből a Grignard-vegyületből kén vagy tionil-klorid segítségével 0. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 9. kötet, 1955, 19. ο., E.E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, I. kötet, Chem. Publ. Corp., New York, 1958, 37. oldal) előállítjuk az olyan (Illa) általános képletű merkaptoszármazékot, amelyben Y jelentése merkaptocsoport.
Kívánt esetben az R3 csoport (metilcsoport vagy acilcsoport) szokásos módon ismét lehasítható.
Azokat a (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyek képletében Y jelentése hidroxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom, például a megfelelő piridin ólokból állíthatjuk elő, nátriummal vagy katalitikusán aktíváit hidrogénnel (adott esetben nyomás alatt, például 100 bár-ig terjedő nyomáson), 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten végzett redukcióval (oldószer: 1-6 szénatomos alkohol). Ezekbe a vegyületekbe azután bevihető az R3 csoport éspedig az alábbiakban leírt módon.
Az (I) általános képletű vegyületek Rj, R2 és R3 szubsztituense jelentésében valamely atomnak vagy csoportnak egy másikká való átalakítását például a következőképpen hajthatjuk végre:
1. Alkilezés, illetve acilezés útján:
Ebben az esetben az R3 csoportnak különösen olyan (I) általános képletű vegyületekbe való beviteléről van szó, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, de az aminocsoportok acilezéséről vagy alkilezéséről is (például abban az esetben,ha Rj és/vagy R2 aminocsoportot képvisel). Az alkilezést például ΗΉβΙ, ÁrSO2OR’ és SO2(OR’)2 általános képletű vegyületekkel való reagáltatás útján végezzük, a képletekben Hal jelentése halogénatom 0<ülönösen klór-, brómvagy jódatom), Árjelentése valamely aromás csoport (például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport) és R jelentése megegyezhet az R3 szubszti tuensre megadottakkal (kivéve a hidrogénatomot! Példaképpen a p-toluolszulfonsav-(l -6 szénatomos)-alkíl- iztereket, az 1—6 szénatomos dialkil-szulfátokat, az 1-6 szénatomos alkil-halogenideket, a 3-6 szénatomos alkenil -halogenideket, a 3-6 szénatomos alkinil-halogenideket, az 5-7 szénatomos dkloalkil-halogenideket és hasonlókat említjük meg. Az előzőekben említett vegyületeknél az alkilcsoport az R3 szubsztituens mindenkori jelentésének megfelelően szubsztituált is lehet. Amennyiben R3 olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, amely legalább egy hidroxicsoporttal szubsztituált (2-helyzetben), úgy megfeleld 1-6 szénatomos alkilén-oxid-vegyülettel is alkilezhetünk, amely természetesen még további szubsztituenseket is tartalmazhat, R3 jelentésének megfelelően.
Az alkilezés- és acilezési reakciót adott esetben szokásos savmegkötő szerek, így alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkáliföldfém-karbonátok, alkálifém-acetátok, tercier-amin ok ( például trialkil-aminok, így trietil-amin), piridin vagy alkálifém-hidridek jelenlétében 0 és 200 °C közötti, előnyösen 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten,inért oldószerben vagy szuszpendálószerben hajtjuk végre. Oldó- vagy diszpergáló szerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, így például a benzol,a toluol, a xilol; alifás ketonok, így például az aceton,a metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, a szál-tetraklorid, a klór-benzol, a metilén-klorid; alifás éterek,így például a dibutil-éter; ciklusos éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán; szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, így pádéul a dimetil-formamid, az N-metil -pirrolidon, a hexametil-foszforsav-triamid; alifás alkoholok, így a metanol, az etanol, az izopropanol, az amilalkohol, a terc-butanol; cikloalifás szénhidrogének, így a ciklohexán és hasonlók. Az említett oldószerek vízzel alkotott elegyei is alkalmazhatók. Gyakran az alkalmazott oldó- illetve diszpergálószer visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. Az alkilezés reakciókomponenseit gyakran feleslegben alkalmazzuk. Az alkilezést tetraalkil-ammónium-sók (különösen ezek halogenidjei) jelenlétében is végezhetjük, alkálifém-hidroxidokkal kombinálva, 0 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, valamely aprotonos oldószerben, de kloroformban vagy metilén-kloridban is reagáltathatunk. Aprotonos oldószerként különösen a következőket alkalmazhatjuk: tercier amidok (dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon , hexametil-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etán, aceton, tetrahidrofurán.
Az acilezésnél például az olyan (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, valamely, adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot viszünk be. Ennek során önmagában ismert módon járunk cl, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-halogenideket (vagy a megfelelő anhidrideket) alkalmazva, vagy 2-6 szénatomos alkanoil-halogenideket (illetve a megfelelő anhidrideket) alkalmazva, mimellett az alkanoilcsoport egy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituálva is lehet. A reakció hőmérséklete előnyösen 30 és 120 °C közötti.
Az alkilezésnéi és az acilezésnél adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy az alkilezendő, illetve acilezendő vegyületből először egy alkálifém-származékot (például nátrium-, kálium- vagy Iftiumsót) állítunk elő olymódon, hogy a vegyületet valamilyen ínért oldószerben - igy dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban - egy alkálifémmel, alkálifém-hidriddel, vagy alkilifémamiddal (különösen nátriummal vagy nátriumvegyülettel) vagy butil-lítiummal 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően hozzáadjuk az alkilezőszert, vagy adlezőszert.
A felsorolt alkilező- és acilezőszerek helyett a vegyészeiben használatos egyéb, kémiailag ekvivalens szerek is alkalmazhatók 0. például L.F. és Mary
Fieser , Reá gén ti fór Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, 1. kötet, 1303-1304. és 2. kötet, 471. oldalakat).
2. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R3 jelentése metilcsoport, halogén-hangyasav-(l-4 szénatomos)-a!kil-észterekkel vagy foszgénnel végzett reakcióval, majd ezt követően valamely 1—4 szénatomos aíkanollal végzett reagáltatás útján, bevihető valamely 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. Éne a célra előnyösen egy klór-hangyasav-0 -4 szénatomos)-alkil-&ztert (például klórűiangyasav-etil-észtert) alkalmazunk.
Ezeket a reakciókat oldószerrel, illetve szuszpendálószerrel, vagy ezek nélkül, 20 és 180 °C közötti, előnyösen 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, Oldószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének (toluol, xilol), klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy a kloroform.
3. Amennyiben az 0) általános képletű vegyületekben az R3 szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, úgy ez a csoport szolvolitíkusan lehasítható; ekkor olyan 0) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. A lehasítást ismert módon, például savval (ásványi savval, Így hidrogén-klorid dal, kénsavval, különösen tömáiy hidrogén-halogeniddel, így HBr) (jégecet-rendszerrel) végzett elszappanosítással, vagy bázisos anyaggal (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vizes alkáli oldat, alkoholos álkálioldat, ammónium-hidroxid), 10 és 150 °C közötti, különösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben R3 a W csoportot jelenti, amely valamely szolvolitikusan lehasítható védőcsoport (például trifluor-aoetil-csoport, tritilcsoport, p-toluolszulfonilcsoport, formilcsoport, terc-butil-oxikarbonil-csoport és hasonlók), úgy ezt a W csoportot hasonló módon hasítjuk le.
Amennyiben R3 jelentése benzilcsoport, a-fenil-etil-csőport, vagy, mint W csoport, valamely más, szokásos, hidrogénezéssel íehasítható védőcsoportot képvisel, úgy a lehasítást célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, szokásos hidrogénező katalizátorok — különösen palládium-katalizátorok, platinaoxid vagy Raney-Nickel - jelenlétében, valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, adott esetben nagyobb nyomáson, 20 és 100 °C közötti, különösen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következőket vehetjük számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklusos éterek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, a dimetil-formamid stb., valamint az említettek elegyek Hidrogénül ízissei Íehasítható védőcsoportok például a következők: a-aril-alkil-csoportok, a ben zol gyűrűben szubsztituált benzil csoportok (p-bróm- vagy p-nitro-benzil-csoport), aralkoxi-karbonil-csoportok, így a benziloxi-karbonil-csoport és a benzil-tio-karbonil-csoport.
W védőcsoportokként különösen a peptidek szintézisénél szokásos védőcsoportok jönnek számításba. Ezt illetően többek között Jesse P.Greenstein és Milton Winitz „Chemistiy of Amino Acids” New York, 1961 (John Wiley and Sons, Inc.) c. könyve 2. kötetének például 883. oldalán, valamint az ezt követő oldalakon leírtakra utalunk.
4. Amennyiben az R t szubsztituens nitrocsoportot jelent, úgy ez a megfelelő aminocsoporttá redukálható. Erre a redukcióra különösen a katalitikus hidrogénezés jön számításba. Katalizátorként például Raneynikkelt,, nemesfémeket - így palládiumot vagy platinát valamint ezek vegyületeit alkalmazhatjuk, éspedig hordozóval - így pádául bárium-szulfáttal,kalcium-szulfáttal stb. _ vagy hordozó nélkül. A nitrogéncsoport hidrogénezését ajánlatos 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és körülbelül 5-5Ö-1O® Pa nyomáson, valamely oldószerben, például valamilyen alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban stb. végezni. A redukált vegyület ezt követő elkülönítése szempontjából bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő reakcjókeverékhez kezdetben száritó anyagot, így például vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfátot adunk. Redukálhatunk továbbá naszcensz hidrogénnel is, például dnk/hidrogén-klorid, ón/hidrogén-klorid, vas/hidrogén-klorid rendszerrel, vagy a kén-hidrogén sóinak alkoholos-vizes oldatával, körülbelül 70 és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten , vagy aktivált alumíniummal, víztartalmú éterben , 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten vagy ón0I)klorid/hidrogén-klorid rendszerrel is.
5. A piridingyűrűben levő aktivált halogénatomók más csoportokra, példaképpen egy olyan aminocsoportra, amely adott esetben fenil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált, kicserélhetők. Ezt a reakciót például valamilyen inért oldó- vagy szuszpendálószerben — így tetrahidrofuránban, dioxánban, rövidszénláncú alkanolban (etanolban, n-propanolban), dimetil-szulfoxidban vagy dimetil -formamidban —,· vagy a bázisos reakciópartner feleslegében is végrehajthatjuk, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 80 és 130 °C közötti hőmérsékleten. Ennek során savakceptorokat - így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy nem kvatemiuálódó tercier aminokat, így diizopropil-metil-amint - is hozzáadhatunk a reakcióelegyhez. Az említettekre a piridingyűrű 3-, 4- vagy 5-helyzetfl halogénatomjai alkalmasak, amennyiben például nitrocsoport révén aktiválva vannak.
Az (I) általános képletű vegyületeket piridin-N-oxidokká, például valamilyen inért oldószerben, így kloroformban vagy egy más klórozott szénhidrogénben, továbbá benzolban, toluolban, acetonban, híg ecetsavban vagy etil-acetátban, hidrogén-peroxiddal, valamely szokásos alifás vagy aromás persavval (perecetsavval, perbenzoesawal, m-klór-benzoesawal) vagy a hidrogén-peroxid valamilyen más monoszubsztituált termékével, így alkálifém-peroxiddal vagy alkil-hidroperoxiddal (például terc-butil-hidroperoxiddal), 0 és 150 °C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk át. Amenynyiben X jelentése kénatom, úgy a reakció során először a megfelelő szulfoxidok, illetve szulfonok képződnek, amelyek azután tovább oxidálhatók.
Az X szubsztituens helyén kénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeknek olyanokká való átalakítását, amelyek képletében X jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport, ugyancsak oxidációval végezzük, ismert módon. Oxidálószerként például a következők alkalmazhatók eredményesen: hidrogén-peroxid, dinitrogén-tetraoxid, kálium-permanganát, persavak (például perbenzoesav, monoperoxl-ftálsav, perecetsav), salétromsav, krómsav vagy egyéb ismert oxidálószerek. Ennél a reakciónál célszerűen víz vagy valamilyen oldószer - például valamely alkohol, ecetsav (jégecet), etil-acetát, benzol, aceton vagy kloro-7194209 form - jelenlétében dolgozunk. Különösen a rövidszénláncú alkoholok, így például a metanol, de az ecetsav is igen alkalmas. 30%-os hidrogén-per oxiddal, persavakkal, salétromsavval, nitrózus gázokkal (nitrogén-dioxid dal) hűtés közben, például -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végzett oxidációnál általában főtermékként a megfelelő szulfoxidot kapjuk, csekély-mennyiségű szulfon mellett.
Azon (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben X jelentése kénatom, a megfelelő szulfoxidokat előállíthatjuk, krómsavval (például ecetsavas oldatban, 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten) végzett oxidációval, vagy például jódozobenzollal való oxidáció útján vagy brómmal végzett kezeléssel (például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy szén-tetrakloridban, hűtés közben) és a dibrómszármazéknak ezt követően víz vagy híg alkálilúg segítségével való hidrolízise útján is előállíthatjuk. A reakciókörülményeket, valamint egyéb oxidálószereket illetően utalunk például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, IX. kötetének /1955/ 211 -218.oldalain ismertetettekre. Az 0) általános képletű szulfideknek (vagyis, ahol a képletben X kénatomot jelent) dimetil-szulfoxiddal magasabb hőmérsékleten (150 és 180 °C között), a J. Org. Chem. 23 /1958/ 2028-2029. oldalai szerinti oxidációja is elvégezhető.
Az előállított szulfonok és szulfoxidok szokásos eljárásokkal, például kovasavgélen oszlopkromatográfiásan , szétválaszthatok.
Erősebb oxidálószerrel, így például kálium-per manganáttal ecetsavas vagy vizes-kénsavas oldatban 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő szulfont nagyobb kitermeléssel kapjuk, illetve főtermékként. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport , például hidrogén-peroxid vagy valamilyen persav segítségével magasabb hőmérsékleten, így például 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten (ecetsavas oldatban vagy jégecet és ecetsavanhidrid elegyében,foszforsav, vagy valamilyen egyéb, erre a célra szokásos inért szer jelenlétében), krómsav segítségével, anódos oxidálással vagy adott esetben nátrium-hipoklorid-oldattal is oxidálhatjuk [l. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, IX. kötet, /1955/, 227-231. oldal]. Oxidálhatunk továbbá szerves hiperoxidokkal is (például alkil-hidroperoxiddal, így terc-butil-hidroperoxiddal), vanádium-, molibdén- vagy titánvegyületek (például az említett fémek oxidjai, így moBbdén-oxid, vanádium-pentoxid) jelenlétében is, valamilyen szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénekben (benzolban), alkanolokban (etanolban) vagy alifás karbonsavak alkanolokkal alkotott észtereiben (így etil-acetátban), 40 és 120 °C közötti, előnyösen 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten, az Angewandte Chemie 78 /1966/,937. oldalán leírtak szerint.
Azok az 0) általános képletű vegyületek,amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és rendszerint racemátokként keletkeznek, önmagában ismert módon - például egy optikailag aktív sav segítségével — az optikailag aktív izomerekre bonthatók szét. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, ekkor végtermékként a megfelelő optikailag aktív, illetve diassztereomer alakot kapjuk.
Az eljárás reakdóKörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végterm éke két szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sói ismert módon, például alkáliával vagy ioncserélők alkalmazásával, ismét bázisokká alakíthatók. Utóbbiakból, szerves vagy szervetlen savakkal - különösen olyanokkal, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható sók képzésére alkalmasak -, sók képezhetők. Ilyen savakra példaképpen a következők említhetők meg: hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, valamint az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos sor szerves mono-, di- vagy trikarbonsavjai, valamint a szulfonsavak. Utóbbiakra példaképpen a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a borostyánkősavat, a gfikolsavat, a tejsavat, az almasavat, a borkősavat, a dtromsavat, az aszkorbinsavat, a maleinsavat, a fumársavat, a liidroxi-maleinsavat, vagy a piroszőlósavat; a fenil-ecetsavat, a benzoesavat, a p-amino-szalicilsavat, az embonsavat, a metánszulfonsavat, az etánszulfonsavat, a liidroxi-benzol-szulfonsavat, a toluolszulfonsavat, a naftalinszulfonsavat vagy aszulfanilsavat vagy a 8-klór-teofillint említhetjük meg. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb farmakológiaiiag, illetve gyógyszerészetileg hatásos anyaggal együtt. A gyógyszereket ismert módon állítjuk elő, amelynek során ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatunk.
Ilyen hordozó- és segédanyagokként például azok az anyagok jönnek számításba, amelyeket a következő irodalmi helyek gyógyszerészeti, kozmetikai és ezekkel rokon területek számára segédanyagokként megadnak, illetve ajánlanak: Ullmanns Encyklopadie dér teschnischen Chemie, 4. kötet /1953/, 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sdences, 52. kötet /1963/, 918. és ezt követő oldalak; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2.füzet, 1961,72. és ezt követő oldalak; dr. HP. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti és galénuszi kezelése szokásos, sztandard módszerekkel történik. Például a hatóanyago(ka)t és a segéd-,illetve vivőanyagokat keveréssel vagy homogenizálással (például szokásos keverőberendezések segítségével) alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 50 °C közötti, különösen pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben a következő alapvető munkára utalunk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.
A gyógyszerek például enterálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan,szubkután) vagy orálisan alkalmazhatók.
A gyógyszerkészítmények általában 0,1-10, előnyösen 05-3 mg találmány szerinti aktív komponenst , illetve komponenseket tartalmazlak).
A találmány szerinti vegyületek például tablettákká, kapszulákká, pirulákká, drazséldcá, kúpokká, kenőcsökké, zselékké, krémekké, púderekké, hintőporokká, aeroszolokká, tapaszokká vagy folyékony alakú készítményekké dolgozhatók fel és adhatók be.
illetve alkalmazhatók. Folyadékokként például olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók (például szezámolajban vagy olívaolajban), emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Előállíthatók továbbá például szárazampuliák is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák; az ilyen szárazampullák tartalmát használat előtt például vízben, fiziológiás konyliasóoldatban vagy fiziológiás konyhasóoldatból és például dimetil-szuífoxidból készített elegyekben oldjuk fel. Előnyös alkalmazási forma a tabletta, amely 03 és 2 mg közötti aktív anyagot, továbbá az oldat, amely 1 és 10% közötti aktív anyagot tartalmaz.
A találmány szerinti aktív komponens egyes dózisa például
a) orális gyógyszerkészítmények esetében 0,1 és 20,előnyösen 03 ás 3 mg közötti,
b) parenterális gyógyszerkészítmények esetében (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,01 és 1, előnyösen 0,05 és 03 mg közötti,
c) rektális vagy vaginális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények esetében 0,05 és 20, előnyösen 0,05 és 5 mg közötti.
A megadott dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak.
Például naponta 3-szor 1-3 tabletta (1-3 mg hatékony anyaggal) vagy például intravénás injekció esetén 1-3-szor naponta 1-10 ml-es ampulla (0,1-03 mg anyaggal) ajánlható. Orális beadás esetén a minimális napi dózis például 1 mg; a maximális napi dózis orális adagolás esetén ne haladja meg a 3 mg-ot.
Kutyák és macskák kezelőére az orális egyes dózis altijában körülbelül 005 és 1 mg/testsúly kg közötti:, a parenterális dózis körülbelül 0,01 és 02 mg/testsúly kg között van.
Lovak és szarvasmarhák kezelésénél az orális egyes dózis általában 0,03 és 03 mg/kg közötti; a parenterális egyes dózis körülbelül 0,01 és 0,1 mg/test$úly kg között van.
A találmány szerinti vegyületek akut toxieitása egereken vizsgálva [ LDS0 mg/kg-ban kifejezve; módszer Miller és Tainter szerint, Proc. Soc. Éxper. Bioi. a. Med. 57,/1944/, 261. oldal] például orális alkalmazás esetén 70 és 110 mg/kg közötti (illetve 80 mg/kg feletti).
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények az embergyógyászatban, az állatok gyógyításánál, továbbá a mezőgazdaságban egyedül, vagy más farmakológiailag aktív anyagokkal kombinálva alkalmazhatók.
1-21. példa
Az alábbi előírások az I. Táblázat 1-21 .példájára vonatkoznak, a felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyagban Z halogénatomot (klóratomot) jelent.
0,05 mól 80%-os nátrium-hidridet körülbelül 30 ml (az I. Táblázatban megadott) vízmentes oldószerben szuszpendálunk. Keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a (III) általános képletű, megfelelő alkohol (Y jelentése hidroxicsoport) 004 mólnyi, vagy a (III) általános képletű, megfelelő merkaptán (Y jelentése merkaptocsoport) 005 mólnyi mennyiségét (esetleg ugyanabban az oldószerben oldva). A reakció hidrogénfejlődéssel indul meg. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük. Amennyiben a kiindulási anyagként merkaptánt alkalmazunk, 60 °C-ra melegítjük az elegyet és 0,05 mól nátrium-hidridet oldunk a mindenkori oldószer 50 mi ében. A reakdó befejeződése után a megfelelő klór-piridin 0,05 mólnyi mennyiségét (esetleg ugyanabban a vízmentes oldószerben oldva) csepegtetjük a reakcióelegyhez,előnyösen szobahőmérsékleten és néhány órán át (3-6 óra) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (merkaptán alkalmazása esetén 80 és 100 °C közötti hőmérsékletre melegítve). Lehűlés után vízzel hidrolizáljuk és a kapott vizes oldatot dietil-éterrel vagy metilén-kloriddal többször extraháljuk. Magnézium-szulfát felett végzett szárítás és szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A feldolgozás 3 különböző módszerrel végezhető:
A) A maradékot kovasavgélen végzett preparatív oszlopkromatográfiás módszenei és esetleg ezt követő sóképzés útján (például izopropanolos hidrogén •kloriddal) tisztítjuk;
B) A tisztítást vákuumban végzett desztillálással és esetleg ezt követő A) szerinti sóképzéssel végezzük;
C) Amennyiben a kapott maradék nem erősen szennyezett, úgy a sóképzés előzetes tisztítás nélkül is elvégezhető. A maradékot rendszerint izopropanolban oldjuk és izopropanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük.
A kikristályosodott sót leszűrjük és valamilyen oldószerből átkristályositjuk.
Az így előállított (la) általános képletű vegyületeket az alábbi 1. Táblázatban foglaljuk össze.
I. Táblázat
A példaszama Ri Ra X Alk n m Oldó- szer Tisztítási A hidroklorid
változat olvadáspontja rc)
1. 6-Cl H 0 2 2 DMSO C 186-187
2. 6-Cl H 0 — 3 1 DMSO C 180-183
3. 6-Cl H 0 -CHaCH2- 0 3 DMSO C 134-136
4. 6-Cl H 0 — 2 3 DMSO C 110-113
5. 6-Cl H 0 -CH,- 0 4 DMAC C 147-148
6. 6-Cl H 0 -CHj - 1 3 DMAC C 168-169
7. 6-Cl 3-NOj 0 — 2 2 DMF C 214-216
. 8. 6-Cl 3-NHj 0 — 2, 2 dioxán C 245-250
9. 3-NOj H 0 — 2 2 dioxán C 240-241
10. 6-Cl 3-NHCOCH3 0 — 2 2 dioxán C 226-230
11. 6-Cl H 0 - tropanil-(3)- DMSO C 250-251
-csoport
12. 6-Cl H O - kinuldidil-(3)- -csoport DMSO C 241-243
13. 6-Cl H S -CHj-CHj- 0 3 DMSO A 155-157
14. H H S 2 2 DMSO C f 132-134 (maleát)
15. 6-σ H S 2 2 DMSO c‘ 110-112 (maleát)
16. 6-Cl H S 2 2 DMSO C 184-187
17. 6-CHj H S 2 2 DMSO B 216-218 (dihidroklorid)
18. 6-OCH3 H S 2 2 DMSO B 165-167
19. 6-Br H S 2 2 DMSO C 198-199
20. 5-C1 H S 2 2 Toluol C 134-136 (maleát)*
21. 3-C1 H S 2 2 DMSO C 125-126
(maleát)*
DMSO = Dimetil-szulfoxid,
DMF = Dimetil-formamid,
DMAC = Dimetil-acetamid
Alk oszlopban a vonás (-) azt jelenti, hogy az Alk csoport jelentése kémiai kötés
A 14. és 15.példa male^tjait izopropanolos maleinsavoldattal állítottuk elő Ezeket a mateátokat maleinsav avetonos oldatával állítottuk elő és a kapott terméket etanolból átkristályosítottuk.
22. példa 45
6-klór-2-{N-2-(fenil-etil)-piperldll-(4)-oxij-piridln , [(D) képlet]
0 g (004 mól) N-f2-fenil-etil)-4-hidroxi-piperidin θθ 60 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben 10 g 75%-os nátrium-hidridet adagolunk. Ezután 59 g (004 mól) 2,6-diklór-piridlnt adunk a reakcióelegyhez, majd 8 órán át 120-130 °C-ra melegítjük. Ezt cg követően szobahőmérsékletre hőtjük és körülbelül 300 ml vízre Öntjük. A keletkező kristályos terméket elkülönítjük, majd körülbelül 1 órán át keverjük 2 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítiuk.
A hidroklorid olvadáspontja: 253-254 6C. 60
23. példa
6-Klór-2 -[piperidil-(4)-tio ]-piri din [(E) képlet]
A reakciót argon-atmoszférában végezzük.
027 g 80%-os nátrium-hidridet (mennyisége 0 009 mólnak felel meg) 10 ml dimetil-acetamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót jéggel hűtjük és 0,615 g (0004 mól) szilárd 4-meikapto-piperidin-hidrokloridot adunk hozzá, majd 10 percen át keverjük. A reakciókeverékhez 0,588 g (0004 mól) 2,6-diklór-piridin 5 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát csepegtetjük és a keveréket szobahőmérsékleten 2 1/2 órán át keverjük.
A reakciókeveréket a következőképpen dolgozzuk fel: hűtés közben 25 ml vizet csepegtetünk hozzá, ezután 20 ml metilénkloriddal elegyítjük, a szerves
-101
194 209 fázist elkülönítjük, a vizes fázist 15-15 ml metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat 10-10 ml vízzel kétszer átmossuk. Ezt követően nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízmentes etanollal elegyítjük, inaid ismét bepároljuk. Körülbelül 15 nil sárga színű folyadékot kapunk, amit 60 g kovasavgélen (Geduran Si 60,a Merck cég, Darmstadt gyártmánya) oszlopkromatográfiásan tisztítunk (az oszlop töltetmagassága 400 mm, átmérője 22 mm). Az eluálást 850 ml kloroformból, 150 ml etanolból és 10 ml tömény vizes ammónium-hidroxidból álló keverékkel végezzük.
Az eluálószer eltávolítása után kapott terméket 10 ml éterrel hígítjuk, ekvivalens mennyiségű izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és a reakciókeveréket oltókristályok hozzáadását követően több órára mélyhűtöíekeszbe állítjuk, A 6-klór-2-[piperidil-(4)-tio]-piridin kikristályosodott hidrokloridját leszivatjuk, éterrel mossuk és olajlégszivattyúval létesített vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 132-133 °C.
A 4-merkapto-piperidin-hidrokloridot például l-metil-piperidinon-(4)-ből állíthatjuk elő, a következő módon:
1026 g (9,066 mól) frissen desztillált 1 -metil-piperidinon-(4) 15 liter izopropanollal készített oldatába, keverés közben, erőteljes áramban kén-hidrogént vezetünk. A reakciókeverék hőmérsékletét 10—15 °Con tartjuk. A kén-hidrogén feleslegét kereskedelmi minőségű nátrium-hipoklorit-oldattal abszorbeáltatjuk. Körülbelül kétórás bevezetés után az oldatból megindul a reakciótermék kristályosodása. A gáz bevezetését még tovább 2 órán át folytatjuk. Az így előállított 1 -metil-piperidin-4-bisz(hidroszulfid) hidrától leszűrjük, egyenként 300 ml hideg propanollal kétszer és 500-500 ml dietil-éterrel kétszer utánmossuk. A kapott terméket exszikkátorban foszfor-pentoxid felett sötétben tároljuk és lehetőleg gyorsan feldolgozzuk.
350 g (9,23 mól) porított nátrium-bór-hidridet 25 liter izopropanoíban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, részletekben 1396 g (7,7 mól) 1-metií-piperidin-4-bisz(hidroszulfid)-hidrátot adunk. A reakció exoterm lefolyású, ezért jégfürdő alkalmazásával hűtünk, ügyelve,hogy a hőmérséklet a 25 °C-t ne haladja meg. A szabaddá váló kéndiidrogént kereskedelmi minőségű nátrium-hipoklorit oldattal abs zorbe ál tatjuk, Az l-metil-piperidin-4-bisz(hidroszulfit)-hidrát adagolásának befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd körülbelül 60 perc alatt a hőmérséklet folyamatos növelésével 80 °C-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az izopropanol legnagyobb részét gyenge vákuumban (100 torr) leszálló hűtő alkalmazásával ledesztilláljuk.
A pasztaszerű maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 15 liter dietil-éterrel elegyítjük. Jól keverhető szuszpenziót kapunk. További hűtés közben lassan 740 ml jeges vizet csepegtetünk a szuszpenzióhoz. A vízmennyiség körülbelül felének a hozzácsepcgtetése után a lombik tartalma ismét nehezen keverhető, pasztaszerű konzisztenciájú lesz. Λ víz további hozzáadására ismét javul a kevcrhetfíség és jó szétválaszthatóság mutatkozik a szerves fázis, valamint a szervetlen boranát-maradék között. A keverést abbahagyjuk és az éteres fázist teszi vomyázzuk. A maradékot 500-500 ml friss éténél háromszor összekeverjük. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfat felett szárítjuk. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. Az alacsony forráspont miatt (Fp2 35—40 °C) az így kapott l-metil-4-merkapto-piperidint metanol/szárazjég’ hűtőkeverékkel hűtött szedőedényben fogjuk fel.
5 g (05 mól) l-metil-4-merkapto-pij>eridin 300 ml acetonnal készített oldatához 15-20 C-on keverés közben 59,6 g (056 mól) klór-etil-formiátot csepegtetünk. Ennek során az l-metil-4-etoxi-karbonil-tio-piperidin hidrokloridja kristályos termékként kiválik, ezt a reakció befejeződése után leszivatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. A sóból vizes oldatban tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal szabaddá tesszük a bázist. A bázis éteres oldatát nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket desztillálással tisztítjuk.
FPll:128-130°C.
100 g (0,48 mól) l-metil-4-etoxi-karbonil-merkapto-piperidin 80 ml toluollal készített és 90 °C-ra melegített oldatához keverés közben 30 perc alatt 106,3 g (0,88 mól) klór-jetil-formiátot csepegtetünk. Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán át 100—110 °C-ra melegítjük és további 40 g klór-etil-formiát hozzáadása után még 3 órán át melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és üvegszűrőn leszivatjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. 120 g(az elméleti érték 94%-át kitevő mennyiség) 1-etoxi-karbonil-4-etoxi-karbonil-merkapto-piperidint kapunk.
Fp0,2:138-140 °C.
269,7 g (1,032 mól) l-etoxi-karbonil-4-etoxi-karbonil-tio-piperidint 886 ml (103 mól) tömény, vizes hidrogén-klorid és 442 ml jégecet elegyében oldunk, majd a reakciókeveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, keverés közben.
Az oldatot 60 órás reakcióidő után rotációs bepárlóban be pároljuk.
Az oldószerelegy maradékának nagymérvű eltávolítása érdekében a kristályos maradékot 200-200 ml izopropanollal kétszer elegyítjük, majd újból ledesztilláljuk. Az így kapott 4-merkapto-piperidin-hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 183-184 C (bomlik).
A kitermelés 117,6 g; ez a mennyiség az anyalúg feldolgozása után további 275 g-mal nő; ez az elméleti érték körülbelül 96%-ának felel meg.
24. példa
6-Klóf--2-[N-metil-pÍperidil-(4)-tio]-piridin-N-oxid ((F) képlet] g (0,03 mól) 2,6-diklór-piridin-N-oxidot hozzácsepegtetünk 45 g (0,035 mól) N-metil-4-meikapto-piperidin 20 ml etanollal készített oldatához. A piperidinszármazékot nátriumsóia alakjában alkalmazzuk, amit előzőleg 119 g (0,035 mól) 20%-os nátrium-etilát-oldat segítségével állítottunk elő. A reakciókeveréket 50 C-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezt követően körülbelül 200 ml jeges vízre öntjük, ennek során kristályos anyag válik ki. A kapott terméket leszivatjuk, vízzel
-111
194.209 többször u tánmossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjtik.
Olvadáspont: 129 -130 UC,
A kiindulási anyagként alkalmazott 2,6 díklór-piperidin-N-oxidot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g (0,108 mól) 2,6-diklór-piridínből, 17 g 35%-os hidrogén-peroxidból (megfelel 5,9 g aktív hidrogén-peroxidnak, körülbelül 0,17 mól) és 250 g trifluor-ecctsavból készített oldatot vízfürdőn 8 órán át melegítünk. A belső hőmérséklet körülbelül 75 °C. Ezt követően az oldatot I r5 liter vízre öntjük. Ennek során kis mennyiségben kristályos termék válik ki, amely változatlan 2,6-diklór-piiidin. Ennek leszívatása után az oldatot vízlégszivatlyüval létesített vákuumban 30. 35 °C fürdnhőmérsékleten erősen bepároljuk. A folyékony maradékot 500 mi kloroformban oldjuk és keverés közben annyi vízmentes kálium -karbonátot adunk hozzá, míg a gázfejlődés abbamarad és ezen túlmenően a víz megkötődik. Ezután .30-35 °C-os fürdőhőmérsékleten leszűrjük és gyenge vákuumban szárazra pároljuk. A 2,6-diklór-piridin-N-oxid kristályos termékként marad vissza.
Olvadáspont: 137 138 °C.
25. példa
Előállítás olyan (II) általános képletű vegyületből, amelyben Z jelentése merkaptocsoport vagy hidroxicsoport és olyan (III) általános képletű vegyületből, amelyben Yjelentése halogénatom:
006 mól olyan (Hl) általános képletű vegyületből, amelyben Y jelentése halogén atom és 0,06 mól 6-klór-2-merkapto-piridin-nátriumsóból álló keveréket például 60 ml n-propanolban több órán át (például 6 órán keresztül) visszafolyató hűtő alkalmazásával,keverés közben forralunk. Lehűlés után az oldhatatlan részeket leszívatással eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk és a szirupszerű maradékot izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Acetonnal végzett hígítás után kikristályosodik a hidroklorid. A kristályokat elkülönítjük, majd acetonnal és végül vízzel mossuk. A további tisztítást átkristályosítással végezzük.
9,3 g N-metil-2-(2-kfór-etil)-piperidinből és 9,6 g 2-nátrium-tio-6-klór-pirídinből a fentiekben megadott módon (G) képletű 2-{2-(N-metíl-piperidil-(2)-etil-tio]-6-klór -piridint kapunk.
A hidroklorid olvadáspontja: 165—167 °C; azátkristályosítást etanol és éter elegyéből végeztük.
Az 1. táblázat 13-16. példái szerinti vegyűleteket a fentiekben ismertetettek szerint is előállítottuk.
A 6-klór-2-inerkapto-piridínt pádául a következőképpen állíthatjuk elő:
700 ml n-butanolhoz 103,1 g (0,70 mól) 2,6-diklór-piridint és 110,0 g (2x0,70 mól) nátrium-hidrogén-szulfid x H2O-t (71%-os) adunk, majd a reakciókeveréket összesen 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően 35 uC-on leszívatjuk és a szürletet vákuumban óO^C-on bepároljuk (170 g maradék). A visszamaradt terméket összekeverjük 1 liter éterrel és éjszakán át állni hagyjuk. A képződött szilárd terméket (náhiumsó) leszivatjuk, éterrel alaposan átmossuk és vákuumban 24 órán át 35 uC-on szárítjuk.
45. példa
Az alábbi (II. Táblázatban) összefoglalt példák az R3 csoportnak alkilezés, illetve acílezés útján való bevitelét szemléltetik, olyan (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom.
Általános leírások a 26 45. példára:
Az (1) általános képletű amint, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, a HalR3 általános képletű halogeniddel (a halogenid feleslege 10-300 mól%) és a bázissal (2 ^ó-szoros felesleg) valamilyen oldószerben több órán át (addig, míg a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint további reakció már nem lehetséges) forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés, a csapadék szűrése, és az oldószer bepárlása után a további feldolgozást szokásos módon, sóképzéssel végezzük; egyes esetekben szükséges a kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás.
Az így előállított (lb) általános képletű vegyieteket a II. Táblázat tartalmazza.
Az említett Táblázat a szintetizált vegyületek azonosítási adataként az olvadáspontot tartalmazza, a 40. és 44. példa kivételével, amelynél az Rpértéket adjuk meg.
Az Rpértéket a Merck cég Fertigplatte Typ 60 F 254 jelzésű, 0,25 mm rétegvastagságú szilikagél-lemezén határoztuk meg, futtatószerként kloroform/ /metanol/25%-os ammónium-hidroxid 95:4:1 arányú elegyét alkalmazva.
-121
IT. Táblázat
A példa száma Rs Oldószer Bázisos vegyület Só Olvadáspont CC)
26. fenetil dioxán TEA maleát 126-127
27. -CHjCHj=CHj dioxán TEA oxalát 134-136
28. •CHj CHj OH xilol kálium-karbonát bázis 67-70
29. -CHaCHjCO H dioxán TEA hidroklorid 169-173
30. -C3H7 dioxán TEA hidroklorid 172-175
31. benzil dioxán TEA oxalát 175-178
32, n-C6Hi3 DMAC/toluol nátrium-hidrogén- karbonát oxalát 155-156
33. -CjHj dioxán' TEA hidroklorid 203-205
34. •€H(CH3)j dioxán TEA oxalát 160
35. -CHjCH(CH3)-CH3 DMAC/toluol nátrium-hidrogén- -karbonát maleát 135-136
36. -CHj CHj CHj F DMAC/toluol nátrium-hidrogén- -karbonát hidroklorid 167-169
37. -CHiCHjCHjN(CH3)j DMAC/toluol nátrium-hidrogén- -karbonát hidroklorid 273-277
38. ciklohexil DMAC/toluol nátrium-hidrogén-karbonát (kálium-karbonát hidroklorid 205-206
39. -coch3 dioxán TEA bázis 210-215
40. ciklohe xil -etil -karbonil dioxán káli unt-karbon át bázis Rf: 0,79
41. ciklopropil-metil (CHj)jCH θ DMAC kálium-karbonát hidroklorid 173-175
42. toluol n átrium-hidrogén-karbonát (kálium-karbonát oxalát 176-178
43. ciklohe xil-propil dioxán TEA hidroklorid 198-201
44. (CHj -O-CIÍ3 DMAC/toluol nátrium-hidrogén-karbonát (kálium-karbonát) bázis Rf: 030
45. ciklohexil toluol nátrium-hidrogén- hidroklorid 208-210
-karbonát
TEA »trietil-amin DMAC « dimetil-a cetamid
46. példa 5q
2-[N-(23-díhidroxi-propiI)-piperidil-(4)-tio J-6-klór-piridin [(H) képlet]
435 g (0/)212 mól) 2(piperidil(4)-tío-64dór- 55 piridint (szabad bázis) 1,4 mi gliciddel és 40 ml izopropanollal 5 órán át forrásig melegítünk. Az izopropanolos oldatot be pároljuk és 6 ml izopropanolos liidrogén-kloriddal elegyítjük. A hidroklorid lassan kikristályosodik.
A hidroklorid olvadáspontja; 115-121 °C. 60
47. példa
2-[N-metil-pi peri dil-(4)-oxi ]-3-acetil-amino-6-(4-fluor-benzil-amino)-piridin [(I) képlet]
0,025 mól 2-[N-metil-piperidil(4)-oxi]-3-amino-6(4-fluor-benzil-amino)-piridin oldatához - amit a megfelelő 3-nitro-vegyület 43 g-nyi (0,025 mól) mennyiségének 125 ml dioxánban, palládiumozott szén katalizátor jelenlétében 60 °C-on és 5 bar nyomáson végzett liidrogénezésével állítottunk elő - nitrogénatmoszférában 1,8 ml acetil-kloridot adunk. A kivált hidrokloridot leszívatjuk és nátrium-hidroxiddal szokásos módon szabaddá tesszük a bázist.
A hidroklorid olvadáspontja: 188-190 °C,
-131
48. példa
-[N -metil-piperidil -{4)-oxi]-3-etoxi-karbonil -amin o-6<4-fluor-ben zil -amin o)-pi ri din c
10) képlet] 3
OjQ2 mól 2-[N-metil-piperidil-(4)-oxi]-3-amino-6-(4-fluor-benzil-amino)-piridin oldatához - amit a megfelelő 3-nitro-vegyület 72 g-nyi (0,02 mól)tnenynyiségének 125 ml dioxánban, palládiumozott szán 10 katalizátor jelenlétében 60 °C-on és 5 bar nyomáson végzett hidrogénezésével állítottunk elő - nitrogén-, atmoszférában és keverés közben 4 ml klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk, majd 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot bepároljuk. A maradékot összekeverjük benzin és éter 1 ;1 arányú (5 elegyével. A kikristályosodott terméket Ieszívatjuk és metanolból átkristályositjuk.
A dihidroklorid olvadáspontja : 202-207 UC.
A szabad bázist a dihidrokloridból állítjuk elő, éldául nátrium-hidroxiddal végzett kezeléssel. A ολ ázis olvadáspontja: 168-169 ’C (átkristályosítás nélkül).
-55. példa
Ezek a példák az (I) általános képletü vegyületek piperidingyűrűjén levő metilcsoportnak (R3 =metilcsoport) etoxi-karbonil -csoportra való kicserélését, majd utóbbi csoportnak lehasítását szemléltetik.
Általános előírások:
Azon (I) általános képletü vegyületekből,amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, 0j09 móínyÍ mennyiséget oldunk 30 ml toluolban és a kapott oldatot keverés közben körülbelül 30 perc alatt hozzácsepegtetiük 0,18 mól klór-hangyasav-etil-észter 30 ml toluollal készített és 85 °C-ra melegített oldatához. A hozzácsepegtetés befejezése után még 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben, lehűlés után kiszűrjük a szilárd komponenseket és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott N-etoxi-karbonil-származékot rendszerint tisztítás nélkül, nyerstermékként alkalmazzuk a további reakcióban. A nyersterméket [(I) általános képletü vegyület, amelyben R3 jelentése etoxi-karbonilcsoport] 80 g tömény vizes hidrogén -klorid -oldat és 40 ml jégecet elegyében oldjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot izopropanollal elegyítjük és ismét bepároljuk. A sziláid maradékot átkristályosítással tisztítjuk.
Az így előállított (Ic) általános képletü vegyületeket a III. Táblázat tartalmazza.
III .Táblázat
A példa száma Ri X Só Olvadáspont (°C)
49. 6-C1 0 hidroklorid 219-220
50. 6-C1 s maleát 144-145
51. 6-C1 s hidroklorid 132-133
52. H s 2 hidroklorid 256-257
53. 6-CH3 s 2 hidroklorid 243-244
54. 5-C1 s hidroklorid 211-212
55. 3-C1 s hidroklorid 201-202
56. példa (A piperidíngyűrű metilcsoportjának kicserélése etoxi-karbonil-csoportra és utóbbi lehasítása) Kn
6-Klór-2-[piperidil-(4>tio ]-piridin-N-oxid OU [(K) képlet]
3,5 g 2-[l-metil-piperidin-4-tio]-6-klór-piridin-N· oxid 20 ml klór-hangyasav-etil-észterrel készített oldatát keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával gg forraljuk. Minden 3 óra múlva további 20 ml menynyiségű klór-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá (összesen háromszor), összesen tehát 9 órán át forraljuk a reakcióelegyet, ezt követően szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályositjuk.
Az így előállított 6-klór-2-[N-etoxl-karbonil-pipe- 50 ridil-(4)-tio]-piridin-N-oxid 151 —152 C-on olvad. Ennek az etoxi -karbonil-származéknak 2,4 g-nyi (0/0075 mól) mennyiségét 7,6 g (0/075 mól)tömény vizes hidrogén-klorid-oldattal, valamint 5 ml jégecettel 16 órán át forraljuk keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően az oldatot bepároljuk és a kristályos maradékot 25 ml metanollal elegyítjük, majd ismét szárazra pároljuk. Ezután a maradékot a szükséges mennyiségű metanolban a fonás hő-, mérsékletén oldjuk. Kovaföld hozzáadása után szűrjük és éterrel kezdődő zavarosodásig elegyítjük. A
6-klór-2-[piridil-<4)-tio]-piridin-N-oxicI-hidroklorid kikristályosodik. Jégfürdőn való egyórás állás után Ieszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja 232-233 °C (bomlik).'
-141
194 209
57. példa
2-{N-metil-pipeiidil-(4)-oxi]-3-nitro-6-(4 -fluo r -ben zil -amin o)-piridin l(L) képlet] g (0,114 mól) 2-[N-inetil-piperidil-(4)-oxi]-3-nitro-6-klór-piridin, 15,6 g (0,125 mól)4-fluor-benzil-amin, 345 ml (0,125 mól) trietil-amin és 70 ml izopropanol keverékét 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlés után keletkező trietil-ammónium-kloridot elkülönítjük és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. Ennek során a cím szerinti vegyület a szabad bázis alakjában kikristályosodik, ezt leszívatjuk és szárítjuk.
Olvadáspont:90 94 °C.
58. példa
2-[N-nietil-piperidil-(4)-oxi]-3-amino-6-{4 -fi uor-benzil amino)-piridin f(M) képlet]
4,5 g (0,0125 mól) 2-[n-metil-piperidil-(4)-oxi]-3-nitro-6-(4-fluor-benzil-aiiiino)-pirtdint és 0,6 g (5%os) palládiuinozott aktív szenet 125 ml dioxánban szuszpendálunk és 5 órán át 60 ’C-on és 5 bar nyomáson hidrogénező berendezésben hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után feleslegben izopropanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kivált dihidrokloridot leszívatjuk és kevés éter hozzáadásával etanolból átkristályositjuk.
A dihidroklorid olvadáspontja: 245-248 ’C.
59. példa
2-f N-metil-piperidil-(4 )-tio]-6-klór-piridin-szulfoxid-és -szulfon g (0,018 mól) 2-[N-metil-piperidil-(4)-tio]-6-klór-piridinhidrokloridot 50 ml metanolban oldunk, az oldatot 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 4-es pH-értékre állítjuk be és 50 °C-ra melegítjük. Ezután keverés közben 2,4 g (körülbelül 0,021 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket forrásig melegítjük és körülbelül 2 óra múlva ismét körülbelül 25 g 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá, összesen 16 órás reakcióidő után a hidrogén-peroxid feleslegét tömény hangyasav hozzáadásával elbontjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten bepáioljuk és a szirupszerű maradékot kevés vízben oldjuk, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szabad bázist éterrel végzett többszörös extrahálással elkülönítjük. A szerves fázis szárítása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kristályos maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: kloroform/metanol/ /ammónium-hidroxid = 905:1).
Két terméket különítünk el, éspedig:
1.400 mg szulfonszármazékot, melynek olvadáspontja: 123-124 °C.
22,3 g szulfoxidszármazékot, melynek olvadáspontja: 136-137’C.
A szulfonszármazékot például a következő módon állíthatjuk elő nagyobb kitermeléssel:
g (0/012 mól)2-[N-metil-piperidil-(4)-tio]-6-klór-piridint 30 ml jégecetben oldunk, majd az oldathoz keverés közben,40 °C-on, 3,5 g (0/)22 mól)kálium-permanganát 50 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, körülbelül 60 perc alatt. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 60 u-ra melegítjük, a képződött csapadékot leszűijük és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Olvadáspont: 124-125 °C.
Példák a gyógyszerészeti készítményekre
60. példa
Kapszulák g hatóanyagot összekeverünk 350 mg mikrokkristályos cellulózzal, 590 g tejcukorral és 10 g magnéziutfusztearáttal.
A keveréket 100-100 mg-os mennyiségben 3-as nagyságú, egymásba tolható keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Egy kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
61. példa
Ampullák mg hatóanyagot 30,48 g nátrium-kloriddal együtt körülbelül 3,8 liter injekciós célokra szolgáló vízben oldunk. Az oldatot megfelelő pórusnagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük. A szűrletet aszeptikus körülmények között 2 ml-enként ampullákba töltjük. Ezt követően az ampullákat 20 percig vízgőzben 121 °C-on sterilezzük.
Egy ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban.
62. példa
6-Hidro xi-2-[piperid il (4)-tío J-piridin f(N) képlet] g 6-etoxi-2-[piperidil-(4)-tio]-piridint 36 %-os, 10—15-szörös töinegmennyiségű vizes hidrogén4dorid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint etoxiszármazék már nincs jelen (több órás reagáltatás). Lehűlés után vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 47%.
A dihidroklorid olvadáspontja: 284—285 °C.
. 63-65.példa
A 26—45. példára megadottak szerint állítjuk elő a következő (ld) általános képletü vegyületeket:
-15194209
IV. Táblázat
A példa száma Rj Oldószer Bázisos vegyület Só op.ro Kitermelés (%)
63. (CHj),-CHj dioxán trietil-amin oxalát 148 48
64. -(CHj)2-CH toluol/DMA π káliurr karbon át oxalát 167-168 56
65. -CH(CHj)j dioxán trietil-amin oxalát 153-155 43
66-74. példa
Az alábbi V. táblázatban szereplő (IV) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
Kiindulási vegyületként az (V) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, amelyek olyan (II) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyben Z halogénatomot (klóratomot) képvisel.
0,02 mól 4-merkapto-piperidin-hidrokloridot 30-50 ml vízmentes oldószerben szuszpendálunk,majd hozzáadunk 0,04 mól nátrium-hidridet vagy nátrium-metilátot. Ennek során a hőmérséklet a 30 °C-t ne haladja meg. 1/2 órás utánkeverést követően a megfelelő (esetleg azonos, vízmentes, 10—30 ml mennyiségű oldószerben oldott) 2-klór-piridin 0,02 mólját adjuk hozzá szobahőmérsékleten. Részben exoterm reakció lép fel. Szobahőmérsékleten, illetve részben a visszafolyatás hőmérsékletéig terjedően több órán át keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés további reakciót már nem jelez. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben és valamilyen oldószerben (előnyösen _n éterben vagy diklór-metánban) oldjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium- vagy nátrium-szulfáttal végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. A feldolgozást 2 különböző módon hajt-, juk végre:
A) a maradékot kovasavgélen preparatív oszlopkromatográfiás módszerrel és esetleg ezt követő sóképzés útján (például izopropanolos hidrogén-kloriddal vagy valamilyen más sóval) tisztítjuk;
B) amennyiben a kapott maradék nem erősen szennyezett, úgy a sókepzés közvetlenül is elvégez30 hető. Esetleg még át kell kristályosítani.
V. Táblázat
A példa Ri Rj Oldó- Tisztítási Só OP- ro Kitermelés
száma szer változat (%) '
66. 3-CONH2 H DMA B bázis 172-173 41
67. 4-C0NH2 6-a DMA A oxalát 242-243 13
68. 6-NH-CH2- H DMA B 2HC1 193-196 36
69. 3-CON(C2H5)2 H DMA B oxalát 130-132 34
70. 4-CONH-CHj 6-C1 DMA B male át 169-171 14
71. 3-OC2H5 H DMA B 2HC1 159-161 40
72. 3-CN H DMA B HC1 227-230 26
73. 5-NO2 H DMA B maié át 148-153 23
74. 3-OC2Hs 6-C1 DMA B HC1 239-242 75
etanol A HC1 237-239 22
DMA ' dimetil-ecetamid
75. példa
6-Klór-2-[piperidil-(4)-tio]-piridin -szulfoxíd ce [(NY) képlet] 00
7,95% (0,03 mól) 6-klór-2-[piperidil-(4)-tio]-piridin-hidrokloridot 30 ml kloroformban oldunk. Ezután keverés és jeges vízzel való hűtés alkalmazása közben 68 g 80%-os 3-klór-peroxibenzoesavat adagolunk 60 hozzá, körülbelül 80 perc alatt. Miután a persavnak mintegy felét hozzáadtuk, az oldatból kristályos termék válik ki. Az oxidálószer hozzáadásának befejezése után 30 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően leszívatjuk, kloroformmal mossuk és metanolból kétszer átkristályosítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja: 215-216 eC.
Kitermelés: 3,6 g.
-161
76. példa
A megfelelő acils/ármazék redukciója
6-Klór 2 4N<2 -cik lobé xil -eül )-piperidil-(4>tio -piridin ](O) képlet]
7,1 g 6-klór-2-[N-dklohexil-acetil-piperidil-(4) tio]-piridint tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 1 ,52 g lítium-ftetrahidro-aluminátflll)] tetrahidrofuránnal készített oldatához. Viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk, majd kevés metanol és víz hozzáadásával elbontjuk a nem reagált redukálószert, és az oldatot bepároljuk. A maradékot híg nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel felvesszük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel még kétszer extraháljuk. Magnézium-szulfáttal végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot preparatív oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott olajból izopropanolos hidrogén klórid-oldattal lecsapjuk a hidrokloridot.
A hidroklorid olvadáspontja: 228—230 “-C.
Kitermelés: 1,1 g (15%).
77-82. példa
A 26-45. példára megadottak szerint állítjuk elő a következő (Ib) általános képletű vegyületeket. (VI. Táblázat).
VI. Táblázat
A példa száma R3 Oldó- Bázisos vegyület Só Op.fC) Kitermelés (%)
77. -CH2CH2 C611S dioxán ΓΕΛ oxalát 198 200 80
78. ciklopentil toluol NaHCO3/K2CO3 HCIHjO 208 210 23
79. %)C2lf5 CH2CH3Cllf toluol oc2n5 ^0CH3 Nal1CO3JK2CO3 oxalát 150 151 45
80. C1LCI1 toluol OC1I3 NallCO3/K2CO3 oxalát 154 156 44
81. ciklohexil-metil dioxán TEA HCI 217-221 62
82. eíklohexil-metil- dioxán -karbonil TEA olaj 97
84.példa
A 49 55. példákra megadott munkaelőírások szerint állítjuk elő a következő (Ic) általános képletű vegyületeket (VII. Táblázat).
VII. Táblázat
A példa száma
R( X Só Op.(°C) Kitermelés . (%)
83. 6F S
84. 6 Cl SO2
HCI 277-278 60
HCI 272-273 64
85. példa
Eluor-2 [N-ineti|-piperidil (4) lio l-piridin |(l’) képlet] í zt a vcg\illetet az I. táblázat vegyületeire vonatkozó előírások szerint állítjuk elő. Oldószerként dimetrl s/ulloxidot alkalmazunk. Λ feldolgozást az A) változat szerint haitink végre.
A bidu.kli-rid olvadáspontja: 169 170 °C.
Kitermelés: 37'.í.
86. példa
6-(Tiifluor-metil) 2-|N inetil piperidil (4)·
-t io ]-piridin 1(S> képlet]
8.66 g (0,66 mól) 1 -inetíl-piperidÍn-4-hidroszulfidot 27 ml -kb. 0,07 mól)20%-os nátrium-etilát-oldatta! elegyítünk. Hőhatás közben só képződik. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml vízgQ mentes dimetil acetamidot és lOg (0,055 mól)2-klór17
-171
-6~(trifluor-rnetil)-píridínt adunk és a reakcióelegyet keverés közén 6 órán át 160 °C-ra melegítjük. Szobahőmérsékleten éjszakán át való állás után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk és egyenként 80 ml éterrel háromszor kirázzuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml friss vízzel ismét kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk,szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat vákuumban desztilláljuk. A 0,1 mm-nél 87—91 °C-on fonó főfrakciót acetonban oldjuk és izopropanolos hidrogén -klorid -oldattal megsavanyítjuk. Rövid idő után kikristályosodik a hidroklorid. Ezt a terméket leszivatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja: 212-213 °C.
Kitermelés: 33 g.
87. példa
6-Fenoxi-2-[N-metil-piperidiI-(4)-tio]-pirídin [(T) képlet] g (0,053 mól) fenolt 5 ml vízmentes etanolban oldunk és az oldathoz 20,7 ml (0,053 mól) 20%-os nátrium-etilát-oldatot öntünk. Az oldatot rotációs bepárión szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 50 ml dimetil-acetamidban szuszpendáljuk. 11 g (0,045 mól) 2-[N-metil-piperidinil-(4)}l -]64dór-piridil-(2)J-szulfid hozzáadása után, keverés közben 4 órán át a dimetil-acetamid visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 150 ml vízzel elegyítjük, és egyenként 80 ml éténél háromszor extráháljuk. Az egyesített extraktumokat 80 ml vízzel még egyszer kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Az így kapott desztillátumot izopropanolban oldjuk és izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Rövid idő múlva az oldatból kikristályosodik a hidroklorid. Éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után leszivatjuk, izopropanollal néhányszor utánmossuk és szárítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja: 141—142 °C.
Kitermelés: 5 2 g.
88. példa
6-Klór-2-[N-propargjl-piperidil-(4)-tio]-piridjn [(U) képlet]
7,6 g (0,0322 mól) 6-klór-2-]piperidil-(4)-tio]-plridint 30 ml vízmentes dioxánban oldunk. 7/8 ml (kb. 0,056 mól) trietil-arnin hozzáadása után keverés közben, szobahőmérsékleten körülbelül 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,7 g (kb. 0031 mól) propargil-bromid 10 nu vízmentes dioxánnal készített oldatát. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és körülbelí 20 perc múlva kezd ismét csökkenni. A reakcióelegyet vízfürdőn mintegy 2 órán át 40-45 °C-ra melegítjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően 150 ml vizet adunk hozzá, egyenként 80 ml éterrel háromszor kirázzuk, az éteres fázisokat egyesítjük és 50-50 ml vízzel kétszer kirázzuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárión bepároljuk. A szirupszerű maradékot 150 ml éterben ismét oldjuk (az oldat eléggé zavaros), hozzáadunk díatomafölaet és aktiv szenet, összekeverjük, leszivatjuk és bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, majd oxálsav hozzáadásával oxalátot képezünk. A leválasztott oxalátot leszivatjuk.acetonnal, végül éterrel mossuk és szárítjuk.
Az oxalát olvadáspontja: 117-119 °C.
Kitermelés:9,8 g (83%).
89. példa
6-klór-2 (N-(2-szulfo-etil)-piperidil-(4)-tío]-piperidin ](W) képlet] (A vegyület belső sóként áll rendelkezésre) g (0,122 mól) 6-klór-2-[piperidil-(4)-tio]-pindin, 155 g (0,0839 mól) 2-klór-etán-szulfonsav-nátrium-hidrát és 170 g (0,168 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét 100 ml dimetil-acetamidban keverés közben 6 órán át 120-130 °C-ra melegítjük.
Lehűlés után az oldatlan részt leszívatással eltávolítjuk és az oldatát rotációs bepárión erősen bepároljuk . A szirupszerű maradékot összekeverjük körülbelül 150 ml metanollal. Az oldatból némi állás után egy termék kristályosodik ki, ezt leszivatjuk és szárítjuk (20 g).
Ennek a terméknek 10 gját 100 ml metanolban szuszpendáljuk, izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, forrásig melegítjük és annyi metanolt adunk hozzá, hogy oldat keletkezzen. Ezután diatomaföldet adunk hozzá és szűrjük. Az éjszakán át való állás után kikristályosodott terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és szárítjuk.
Az így előállított és még szennyezett tennék 3 gnyi mennyiségét 60 ml metanollal elegyítjük. A szuszpenziót keverés közben forrásig melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezt követően feszivá tjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 250 C(bomlik).
Kitermelés: 2,1 g.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű, nitrogéntartalmú cikloalifás gyűrűvel rendelkező új piridin-2-éter-származékok, valamint piridin-2-tioéter-származékok - a képletben
    Rí és Rj szubsztituens jelentése azohos vagy eltérő, és hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-csoportot, cianocsoportot, nitrocsoportot, amino csoportot vagy olyan aminocsoportot jelent, amely halogén-benzil-csoporttal vagy fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy 1—4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxiesoportot, valamely 1—4 szénatom» alkoxicsoportot, fenoxiesoportot vagy valamely, adott esetben egy vagy két 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot képvisel.
    R3 jelentése hidrogénatom, valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamely 3-6 szénatomos alkenttcsoport, valamely 3-6 szénatomos alkinilcsoport, valamely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, valamely fenil-(l—4 szénatomos >alkil-csoport, valamely
    1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamely adott esetben 3-6 szénatomos cikioalkiicsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely ugyanazon a szénatomon két 1—4 szénatomos alkoidcsoporttal vagy 2—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált vagy R3 olyan 1-6 szénatomos alkil18
    -181 csoportot képvisel, amely 3—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxlcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, szulfocsoporttal (-SO3H), di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, vagy
    3-7 szénatomos dkloalkil-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált,
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -SO- vagy -SO2-csoport,
    Alk jelentése vegyértékkötés vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport, n és m értéke azonos vagy eltérő és 1,2 vagy 3, emellett n értéke 0 is lehet, amennyiben Alk legalább egy szénatomos alkiléncsoportot képvisel és m értéke ebben az esetben 2,3,4,5 vagy 6, vagy az (Γ) általános képletű csoport a ldnuklidilcsoportot vagy a tropanilcsoportot is jelentheti - ezen vegyületek piridin-N-oxidjai, valamint sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet vagy ennek piridin-Noxidját — a képletben Rj és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,a (III) általános képletben, n, m és Alk jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, és R3 szubsztituens jelentése megegyezik R3 jelentésével és ezen túlmenően a W csoportot is képviselheti és W jelentése valamely szokásos amino-védőcsoport, Y jelentése halogénatom, valamely 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aril-szulfonil-oxi-csoport, amennyiben a (II) általános képletben Z hidroxicsoportot vagy merkaptocsoportot képvisel, vagy Y jelentése hidroxicsoport vagy merkaptocsoport, amennyiben a (II) általános képletben Z jelentése halogénatom, mimellett a hidroxi-, illetve merkaptocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet sója alakjában is reagáltathatjuk, és valamely adott esetben jelenlévő W csoportot lehasítunk és kívánt esetben — R3 jelentésében hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületet alkilezzük, ille tve acilezzük; vagy
    - R3 jelentésében 1—4 szénatomos alkoxi-karboηίΐ-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében metilcsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő hangyasav-észter-származékkal acilezzük, vagy
    - R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil•csoportot tartalmazó vegyületről e csoportot lehasítjuk , vagy
    - R( jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, Rf jelentésében aminocsoportot tartalmazó vegyületet acilezzük, vagy — Rt jelentésében aminocsoportot vagy a tárgyi kör szerint helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, Rí jelentésében aktíváit halogénatomot tartalmazó vegyületet amin áljuk, vagy
    - Rí jelentésében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, Rí jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, vagy
    - Rj jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, Rt jelentésében 1—4 szőiatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    - R3 jelentésében 3-7 szénatomos dkloalkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 jelentésében 3-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, vagy — Rj helyén fenoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítátására a kapott', R! helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet fenoxicsoportot tartalmazó vegyületté átalakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj, Ra, R3, valamint Alk, n és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, és X kénatomot jelent, a megfelelő szulfon-, illetve szulfoxid-származékká oxidáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületetsójává alakítjuk át.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, amelyek képletében
    R, jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy valamely 1 —4 szénatomos alkanoil-amino-csoport,
    R2 jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom, valamely
    1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ,
    X jelentése kénatom,
    Alk jelentése vegyértékkötés,
    R3 jelentése hidrogénatom, valamely 1—3 szénatomos alkenilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két hidroxi cső porttal szubsztituálva is lehet, vagy olyan 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely etilén-dioxi-csoporttal helyettesített, és az (Γ) általános képletű bázisos telített gyűrű olyan pirrolidil-, piperidil- vagy homopiperidilcsoportot képvisel, amely a nitrogénatomon R3 csoportot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy olyan (H) és (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyek képletében Rn R2, R3, Alk, valamint a (III) általános képlet (Γ) részképletnek megfelelő része a fenti jelentésű, Z és Y a hidroxicsoport kivételével az 1. igénypontban megadottakkal megegyező jelentésű.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
    Rj jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom,
    X jelentése kénatom,
    Alk jelentése vegyértékkötés, R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport és az (Γ) általános képletű bázisos gyűrű olyan pirrolidil-, piperidil- vagy homopiperidilcsoportot képvisel, amely a nitrogénatomon R3 csoportot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyek képletében Rj,'R2, R3, Alk, valamint a (III) általános képlet (Γ) részképletének
    -191 megfeleld része a fenti jelentésű, Z és Y jelentése a hidroxicsoport kivételével az l. igénypontban megadottakkal megegyező jelentésű.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1-4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képietű vegyületből - a képletben Rs, R2,
    R3, X, Alk, N, m és az 0’) általános képietű csoport jelentése az 1-4 igénypontokban megadottakkal megegyező -, piridin -N-oxidjából és/vagy sójából a gyógy fi szerek előállításánál szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illetve hígítóezerekkel gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU844869A 1983-12-28 1984-12-28 Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same HU194209B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347276 1983-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36115A HUT36115A (en) 1985-08-28
HU194209B true HU194209B (en) 1988-01-28

Family

ID=6218282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844869A HU194209B (en) 1983-12-28 1984-12-28 Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4643995A (hu)
EP (1) EP0149088B1 (hu)
JP (1) JPS60169476A (hu)
KR (1) KR870000354B1 (hu)
CN (1) CN85101353A (hu)
AT (1) ATE40131T1 (hu)
AU (1) AU566560B2 (hu)
DD (1) DD231354A5 (hu)
DE (2) DE3443968A1 (hu)
DK (1) DK613384A (hu)
ES (1) ES8607014A1 (hu)
FI (1) FI84062C (hu)
GB (1) GB2152048B (hu)
GR (1) GR82596B (hu)
HU (1) HU194209B (hu)
IL (1) IL73608A (hu)
NO (1) NO164237C (hu)
PT (1) PT79736B (hu)
SU (1) SU1417796A3 (hu)
ZA (1) ZA848275B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
EP0287908A3 (de) * 1987-04-18 1989-12-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
IL107184A (en) * 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
EP1034174B1 (en) * 1997-11-05 2003-08-13 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
CA2381252A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
WO2003062224A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
BRPI0411608A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Neurosearch As derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano, composição farmacêutica, uso do composto, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, um distúrbio ou uma condição de um organismo animal vivo
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005121121A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US7413805B2 (en) * 2005-02-25 2008-08-19 Fry's Metals, Inc. Preparation of metallic particles for electrokinetic or electrostatic deposition
NZ565898A (en) * 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2018380B1 (en) 2006-05-19 2011-10-19 Abbott Laboratories Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
PL2152690T3 (pl) 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
WO2010048014A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
WO2010048013A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
CA2739915A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630125A (hu) *
GB1041342A (en) * 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
NL122313C (hu) * 1963-07-11
US3308129A (en) * 1964-06-05 1967-03-07 Smith Kline French Lab 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
GB1306139A (hu) * 1970-08-06 1973-02-07
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
FR2187317B2 (hu) * 1972-06-07 1975-06-20 Hexachimie
US3947463A (en) * 1972-06-22 1976-03-30 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Certain 2-amino-nicotinonitrile derivatives
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3946024A (en) * 1972-06-22 1976-03-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-Hydrocarbyloxy-pyridine compounds
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
US4061642A (en) * 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Also Published As

Publication number Publication date
KR870000354B1 (ko) 1987-03-05
ES8607014A1 (es) 1986-05-16
US4643995A (en) 1987-02-17
FI845126A0 (fi) 1984-12-27
IL73608A0 (en) 1985-02-28
ATE40131T1 (de) 1989-02-15
ES539076A0 (es) 1986-05-16
GB2152048A (en) 1985-07-31
CN85101353A (zh) 1986-10-15
HUT36115A (en) 1985-08-28
DK613384D0 (da) 1984-12-20
GR82596B (en) 1985-04-29
GB2152048B (en) 1987-11-11
SU1417796A3 (ru) 1988-08-15
DE3443968A1 (de) 1985-10-31
IL73608A (en) 1987-12-31
GB8432162D0 (en) 1985-01-30
ZA848275B (en) 1985-08-28
JPS60169476A (ja) 1985-09-02
FI845126L (fi) 1985-06-29
FI84062C (fi) 1991-10-10
PT79736A (de) 1985-01-01
AU566560B2 (en) 1987-10-22
FI84062B (fi) 1991-06-28
NO845250L (no) 1985-07-01
EP0149088B1 (de) 1989-01-18
EP0149088A1 (de) 1985-07-24
KR850004755A (ko) 1985-07-27
AU3699684A (en) 1985-07-04
NO164237C (no) 1990-09-12
NO164237B (no) 1990-06-05
DK613384A (da) 1985-06-29
DE3476205D1 (en) 1989-02-23
PT79736B (de) 1986-12-30
DD231354A5 (de) 1985-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194209B (en) Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same
US3721676A (en) Certain 3-amino-2(1h)pyridones
DK170802B1 (da) Azabicycliske ethere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og far maceutiske præparater indeholdende dem
SE452765B (sv) Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning
NO822041L (no) N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse
NZ236105A (en) 6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU2003206554A1 (en) Chemical compounds
JPH0471077B2 (hu)
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
HU209301B (en) Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same
JP6585718B2 (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
DE69011645T2 (de) Cycloheptenopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antiulkusmitteln.
JP2851913B2 (ja) 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物
CS276785B6 (en) PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE
JPH0653742B2 (ja) １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途
EP1330453B1 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU207069B (en) Process for producing 3-(3-indolyl)-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
PT1659112E (pt) Derivados da arilpiperazina como ligandos selectivos do receptor d3 dopamina
JPH03504497A (ja) 新規フルオルアルコキシ化合物
EP0011854B1 (en) 4-(2&#39;-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
JPS59116267A (ja) ２−ヒドロキシメチル−３−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン化合物、その製造方法及び前記化合物を含有する医薬用調製物
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee