DK170802B1

DK170802B1 - Azabicycliske ethere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og far maceutiske præparater indeholdende dem

Info

Publication number: DK170802B1
Application number: DK434488A
Authority: DK
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1996-01-22
Also published as: IL87329A; AU605896B2; US4997839A; FI94250B; IE882375L; CA1307790C; DK434488D0; HU203348B; FI883632A0; US4929625A; KR890003753A; IE61026B1; GB2208510A; FI883632A; JP2711272B2; JPH0193585A; EP0306148A3; US5082843A; ES2061660T3; DE3887039D1

Description

DK 170802 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte azabicycliske ethere, fremgangsmåder til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende disse. Etherne er værdifulde som antagonister for specifikke 5 5-hydroxytryptamin-(5-HT)-receptorer som forklaret i det følgende.

De hidtil ukendte ethere ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) 10 ...·Χ

N—OB

··....·· (i)

X

hvori \_ 15 betyder en heteroarylgruppe indeholdende mindst ét heteroatom X valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, hvilken gruppe er valgt blandt pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, thienyl, benzo[b]thienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, 20 lH-indazol-3-yl, phenanthridinyl, 5,6-cycloheptenopyridyl og 5,6-cyclohexenopyridyl, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt Ci_4-alkyl, C1_4-alkoxy, amino, C1_4-alkylamino, di(C1_4-al-kylamino), halogen, trifluormethyl, phenyl, halogenphenyl, 25 C1_4-alkylphenyl, C1_4-alkoxyphenyl, carboxy, carboxamido, nitro, thiol, c1_4-alkylthio og Ci_4-alkoxycarbonyl, -B betyder en mættet azabicyclisk ring valgt blandt (a) r~i\ , 30 —((CHjl N-R (ΧΪ) \_y hvor n er 2,3 eller 4, og R2 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, og 35 2 DK 170802 B1 (b)

/-/N

—/(CH2)2\ (III) 5 og -O-B-delen er i ortho-stilling til heteroatomet X, heteroaromatiske N-oxider af forbindelserne med formlen (I) , hvori X er nitrogen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) eller N-10 -oxidet deraf.

Forbindelser med formlen I, hvori

.••X

: \_ 15 betyder 2-pyridyl, der eventuelt er substitueret med specifikke substituenter, og B betyder en quinuclidyl- eller en tropanylgruppe, er beskrevet generisk, og forbindelser, hvori

..•X

; V- 20 betyder 6-chlorpyrid-2-yl, og B betyder tropan-3-yl eller quinuclidyl, er beskrevet specifikt i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.152.048 A. Forbindelserne angives at være i besiddelse af en analgetisk virkning. Ovennævnte offentlig-25 gørelsesskrift beskriver ikke 5-HT3~antagonistisk virkning for forbindelserne. Forbindelserne er udelukket fra det ovenfor angivne omfang.

Foretrukne ·'^\_ -grupper 30 er 2- eller 4-pyrimidinyl, eventuelt substitueret med f.eks. chlor, amino eller C1_4-alkoxy; 2-pyrazinyl, eventuelt substitueret med halogen eller C1_4-alkyl; 2-pyridazinyl, eventuelt substitueret med halogen eller C1_4-alkoxy; 2-quinolyl, eventuelt substitueret med C1_4-alkyl; 2-thienyl; 2-benzo-35 (b)thienyl; lH-indazol-3-yl, eventuelt substitueret med nitro eller C1_4-alkyl; 2-benzoxazolyl; 2-benzothiazolyl; 3 DK 170802 B1 og 6-phenanthridinyl.

Særligt foretrukne grupper er de eventuelt substituerede pyridaziner og desuden de ovenfor specifikt nævnte bicycliske grupper.

5 Den foretrukne gruppe B er gruppen med formlen (II) , hvori n er 2, og R2 er C1_4-alkyl, fortrinsvis methyl. Den gruppe, hvori n er 2, og R2 er methyl, er kendt som tropan--3-yl.

Gruppen med formlen (III) er kendt som guinuclidyl.

10 Grupperne med formlerne (II) og (III) kan indeholde mindst ét asymmetrisk carbonatom, således at de her omhandlede forbindelser kan være til stede i forskellige stereo-isomere former. Forbindelserne kan f.eks. optræde som racemater eller optisk aktive former. Desuden kan grupperne med 15 formlerne (II) og (III) være til stede i to forskellige konfigurationer svarende til endo-konfigurationen som i tropin og exo-konfigurationen som i pseudotropin. Endo-kon-figurationen foretrækkes.

I forbindelserne med formlen I er en hvilken som 20 helst alkylgruppe især methyl, ethyl, propyl eller butyl og en hvilken som helst alkoxygruppe er især methoxy, ethoxy eller propoxy.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde af den i krav 5's indledning angivne art, hvilken fremgangsmåde er 25 ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del anførte. F.eks. kan en forbindelse med formlen

...X

30 \_7 ··..··' (VI) eller et N-oxid deraf kondenseres med en forbindelse med 35 formlen Z1-B (VII) 4 DK 170802 B1

hvor X

\_ og B har ovennævnte betydninger, og en af substituenterne Z 5 og Z1 er hydroxy, og den anden er en udtrædende gruppe, f.eks. halogen, C1_g-alkylsulfonyloxy (f.eks. methylsul-fonyloxy) eller arylsulfonyloxy, hvor arylgruppen f.eks. kan være phenyl eller naphthyl eventuelt substitueret med Ci_4~alkyl (f.eks. p-toluensulfonyloxy). Z er fortrinsvis 10 en udtrædende gruppe, især halogen, og Z·*- er hydroxy. Kondensationen kan gennemføres i nærværelse af et kondensationsmiddel, især et basisk kondensationsmiddel, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, kalium- eller natriumhydrid, phenyl- eller et alkyl-lithium 15 (f.eks. butyllithium), et alkalimetalamid (f.eks. lithium-diisopropylamid) eller en organisk base, f.eks. en tertiær amin, pyridin eller piperidin. Kondensationen kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel. Anionen af alkoholen kan først fremstilles ved omsætning af alkoholen med en stærk 20 base, og anionen kan derpå omsættes med den anden reaktant indeholdende den udtrædende gruppe.

Det skal forstås, at hvis enten reaktanten (VI) eller (VII) indeholder grupper, som ville blive påvirket under de for kondensationsreaktionen anvendte reaktionsbetingelser, 25 kan gruppen være beskyttet, og beskyttelsesgruppen ville derefter blive fjernet. Hydroxygrupper kan f.eks. være beskyttet ved dannelsen af acetaler eller ethre (f.eks. benzyl-eller silylethre), og aminogrupper kan være beskyttet ved dannelsen af urethaner eller N-benzylderivater.

30 Desuden kan en hvilken som helst substituent, der er til stede i slutforbindelsen med formlen (I), fjernes eller erstattes af en anden substituent under anvendelse af metoder, der er kendte inden for området. F.eks. kan en chlor-substituent på den heteroaromatiske ring fjernes ved kata-35 lytisk hydrogenering, eller en alkoxycarbonylsubstituent kan reduceres til hydroxymethyl.

DK 170802 Bl 5

Forbindelserne, med formlen (I), hvori X er nitrogen, kan omdannes til deres heteroaromatiske N-oxider ved metoder, der er kendte for analoge forbindelser. F.eks. kan forbindelserne med formlen (I) oxideres, f.eks. i et indifferent 5 opløsningsmiddel, med en persyre (f.eks. pereddikesyre, perbenzoesyre eller m-chlorperbenzoesyre), hydrogenperoxid, et alkalimetalperoxid eller et alkylperoxid. Oxidation kan tilvejebringe di-oxidet, som derefter kan reduceres, f.eks. med svovldioxid, til mono-N-oxidet af den nitrogenholdige 10 heteroaromatiske ring.

Udgangsmaterialerne med formlerne (VI) og (VII) er beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ifølge metoder, der er kendte for analoge forbindelser.

Hvis den her omhandlede forbindelse opnås som et 15 syreadditionssalt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, kan den frie base opnås ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Omvendt, hvis produktet opnået ved fremgangsmåden er en fri base, kan et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, opnås 20 ved at opløse den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel og behandle opløsningen med en syre ifølge konventionelle fremgangsmåder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra basisforbindelsen.

Eksempler på syreadditionssalte er sådanne, der frem-25 stilles ud fra uorganiske og organiske syrer, f.eks. svovlsalt-, hydrobromid-, phosphor-, vin-, fumar-, malein-, citron-, eddike-, myre-, methansulfon- og p-toluensulfonsyrer.

De her omhandlede forbindelser er i besiddelse af farmakologisk virkning. De antagoniserer især specifikke 5-30 hydroxytryptamin-(5HT)-receptorer i varmblodede dyr. Forbindelserne er især i besiddelse af 5-HT3-antagonistisk virkning og er derfor værdifulde ved tilstande, hvor antagonisme af 5-HT3~receptorer er ønskelig. 5-HT3~antagonister betegnes også "antagonister af "neuronale" 5-hydroxytryptamin-recep-35 torer" og "serotonin-(5-hydroxytryptamin)-M-receptor-an-tagonister". sådanne forbindelser er blevet beskrevet som DK 170802 B1 e værende værdifulde bl.a. i behandlingen af migræne, emesis, angst, mave-tarm-forstyrrelser og som anti-psykotiske midler.

De her omhandlede forbindelser undersøges for 5-HT3--receptorantagonisme i den isolerede vagusnerve hos en rotte 5 ifølge en af S.J.Ireland og M.B.Tyers, Brit. J. Pharmacol., 1987, £Q, 229-238, beskreven metode. Metoden beror på 5-HT's evne til at medføre depolarisering af neuroner i cervikal-vagusnerven ved en direkte virkning på 5-HT3-receptorer. En koncentrationsreaktionskurve for 5-HT-induceret depolarise-10 ring opnås, og antagonisterne sættes til badet, der indeholder den isolerede nerve inden gentagelse af 5-HT-koncentra-tions-reaktionskurven. Antagoniststyrken for 5-HT-koncentra-tionsforholdene bedømmes og udtrykkes som en tilsyneladende ρΚβ-værdi (hvor KB er antagonistdissociationskonstanten).

15 Ved undersøgelse ifølge denne metode har endo-8-methyl-3-(2-quinolyloxy)-8-azabicyclo[ 3,2,1]octan, en repræsentativ forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, en pKB-værdi på 7,5.

De her omhandlede forbindelser undersøges også for 20 5-HT3-antagonistisk aktivitet i det isolerede højre forkammer i et kaninhjerte baseret på den af J.R.Fozard, Naunyn--Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984, 326. 36-44, beskrevne metode. Denne metode beror på 5-HT's evne til at stimulere 5-HT3-receptorer, der er til stede på sympatetiske nerveter-25 minaler i hjertet, hvilket forårsager frigivelse af noradrenalin, som fremkalder en forøgelse i den spontane hjerterytme. Antagoniststyrken udtrykkes på samme måde som ved den foregående forsøgsmetode, dvs. som en tilsyneladende pKB_ værdi. Ved afprøvning ifølge denne metode har endo-8-methyl-30 3-(2-quinolyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan, en repræsentativ forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, en pKB-værdi på 8,6, og forbindelserne ifølge eksemplerne 1,2,4,5,6,8,9 og 10 udviser pKB-værdier på henholdsvis 5,5; 8,6; 8; 5,5; 8,65; 8,2; 6,4; og 8,2.

35 Den foreliggende opfindelse angår desuden en forbin delse med formlen (I) eller dens heteroaromatiske N-oxid 7 DK 170802 B1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til anvendelse som et farmaceutisk stof.

Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det 5 indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale. Et hvilket som helst bæremateriale, der er kendt inden for området, kan anvendes til fremstilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærematerialet almindeligvis et fast stof eller 10 en væske eller en blanding af et fast stof og en væske.

Præparater i fast form omfatter pulvere, granuler, tabletter, kapsler, (f.eks. hård- og blødgelatinekapsler), suppositorier og pessarier. Et fast bæremateriale kan f.eks. være et eller flere stoffer, som også kan optræde som smags-15 stoffer, smøremidler, opløseliggørende midler, suspenderingsmidler, fyldstoffer, glidemidler, kompressionshjælpestoffer eller tablet-disintegrerende midler. Det kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærematerialet et fint fordelt faststof, som er i blanding med den fintfordelte 20 aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med et bæremateriale med de nødvendige kompressionsegenskaber i hensigtsmæssige forhold og sammenpresset i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis indtil 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, især 1 til 25 80%, af den aktive bestanddel. Egnede faste bærematerialer omfatter f.eks. calciumphosphat, magnesiumsterat, talkum, sukkerarter, lactose, dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinyl-pyrrolidin, lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser.

30 Udtrykket "præparat" omfatter formuleringen af en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærestof til tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærematerialer) er omgivet af bærematerialet, som således er forbundet hermed. På samme 35 måde er oblatkapsler omfattet.

Præparater i flydende form omfatter f.eks. opløsnin- 8 DK 170802 B1 ger, suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og under tryk stående præparater. Den aktive bestanddel kan f.eks. være opløst eller suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt flydende bæremateriale, f.eks. vand, et organisk opløsnings-5 middel, en blanding af farmaceutisk acceptable olier eller fedtstoffer. Det flydende bæremateriale kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, f.eks. opløseliggørende midler, emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsstoffer, suspenderingsmidler, fortykkelses-10 midler, farvestoffer, viskositetsregulerende midler, stabilisatorer eller osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flydende bærematerialer til oral og parenteral indgift omfatter vand (især indeholdende additiver som ovenfor nævnt, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcel-15 luloseopløsning), alkoholer, herunder monovalente alkoholer og polyvalente alkoholer (f.eks. glycerol og glycoler) og deres derivater, og olier (f.eks. fraktioneret kokosnøddeolie og arachinolie). Til parenteral indgift kan bærematerialet også være en oliebaseret ester, f.eks. ethyloleat og iso-20 propylmyristat. Sterile flydende bærematerialer anvendes i sterile, flydende præparater til parenteral indgift.

Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile opløsninger eller suspensioner, kan f.eks. anvendes til intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injektion.

25 Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst. Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i flydende eller fast form.

De her omhandlede forbindelser kan også indgives nasalt. Når præparaterne er formuleret til nasal indgift, kan 30 de indeholde en forbindelse ifølge opfindelsen i et flydende bæremateriale; sådanne præparater kan f.eks. indgives i form af en spray eller som drops. Det flydende bæremateriale kan være vand (som kan indeholde yderligere bestanddele til tilvejebringelse af den ønskede isotonicitet og viskositet 35 for præparatet). Præparatet kan også indeholde yderligere strækkemidler, f.eks. konserveringsmidler, overfladeaktive 9 DK 170802 B1 midler o.lign. Præparaterne kan være indeholdt i en nasal applikator, som gør det muligt at indgive præparatet som drops eller som en spray. Til indgift fra en aerosolbeholder skal præparatet også indeholde et drivmiddel.

5 Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i dosisenhedsform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I en sådan form er præparatet underinddelt i enhedsdoser indeholdende hensigtsmæssige mængder af den aktive bestanddel; enhedsdosen kan være emballerede præparater, f.eks. pulvere 10 pakket hver for sig, hætteglas, ampuller, i forvejen fyldte sprøjter eller lugteposer indeholdende væsker. Dosisenhedsformen kan f.eks. være en kapsel eller selve tabletten, eller den kan være et passende antal af et hvilket som helst af sådanne præparater i emballeret form. Mængden af den 15 aktive bestanddel i enhedsdosis af præparatet kan også varieres eller indstilles fra 0,5 mg eller derunder til 750 mg eller derover, alt efter det aktuelle behov og virkningen af den aktive bestanddel.

Nedenstående eksempler illustrerer den foreliggende 20 opfindelse.

Eksempel 1

Endo-8-methvl-3-(2-pvrimidinvloxvl-8-azabicvclo Γ 3.2.11octan 25 En omrørt opløsning af 6 g (42,5 mmol) tropin i 50 ml tørt dimethylsulfoxid behandles med natriumhydrid, 50% dispersion i olie (2,3 g indeholdende ca. 47,9 mmol natriumhydrid) , under nitrogen. Efter 30 minutter behandles opløsningen med 5,2 g (45,4 mmol) 2-chlorpyrimidin og behandles 30 efter 3 timer med 200 ml vand og ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat. De organiske faser kombineres og ekstraheres med 200 ml 0,25 N HC1. Den vandige ekstrakt vaskes med 2 x 200 ml ethylacetat, indstilles på basisk pH-værdi med natriumhydroxid og ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat. Eks-35 trakterne tørres (magnesiumsulfat) og inddampes i vakuum til tilvejebringelse af en gul væske. Væsken omdannes til 10 DK 170802 B1 hydrochloridsaltet med etherisk hydrogenchlorid og methanol. Saltet omkrystalliseres i ethylacetat-methanol til tilvejebringelse af titelforbindelsen som 3,86 g dihydrochlorid, smp. 205—207°C (sønderdeling).

5

Analyse for Ci2Hi7N30·2HC1:

Beregnet: C, 48,6%; H, 6,8%, N, 14,2%.

Fundet: C, 48,5%, H, 6,7%; N, 14,1%.

10

Eksempel 2

Endo-8-methyl-3-(2-auinolvloxv)-8-aza-bicvclor 3.2.11octan

En omrørt opløsning af 5,94 g (42,1 mmol) tropin i 15 40 ml tørt dimethylsulfoxid behandles med natriumhydrid, 50% dispersion i olie (2,3 g indeholdende ca. 47,9 mmol natriumhydrid), under nitrogen. Efter 30 minutter behandles opløsningen med 6,88 g (42,1 mmol) 2-chlorquinolin og efter 3 timer med 200 ml vand. Opløsningen ekstraheres med 3 x 20 150 ml ether. Ekstrakterne kombineres og ekstraheres med 200 ml 0,25 N HCl. Den vandige ekstrakt vaskes med 200 ml ether, indstilles på basisk pH med 10 N NaOH og ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat. Ekstrakterne tørres (magnesiumsulfat) og inddampes i vakuum til tilvejebringelse af et 25 gult faststof, som tritureres med 10 ml ether. Faststoffet omdannes til hydrochloridsalt med etherisk hydrogenchlorid og methanol. Saltet omkrystalliseres i ethylacetat-methanol til tilvejebringelse af titelforbindelsen som 4,1 g dihydrochlorid, smp.: 190-200°C (sønderdeling).

30

Analyse for Ci7H2oN20·2HC1:

Beregnet: C, 59,8%; H, 6,5%; N, 8,2%.

Fundet: C, 59,3%; H, 6,7%; N, 7,85%.

35 11 DK 170802 B1

Eksempel 3

Endo-8-methvl-3- (^-pvrazinvloxv^ -8-azabicvclo Γ 3.2.11 octan

Ovennævnte forbindelse fremstilles ud fra 9,09 g 5 (63,7 mmol) tropin, 7,33 g (64,0 mmol) 2-chlorpyrazin og natriumhydrid, 50% dispersion i olie (3,4 g), under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

Dihydrochloridsaltet isoleres som 8,75 g farveløse krystaller, smp. : 244-246°C (sønderdeling) (i methanol-ethyΙ-ΙΟ acetat).

Analyse for C12H17N30.2HC1.0,75H20:

Beregnet: C, 47,2%; H, 6,8%; N, 13,8%.

15 Fundet: C, 47,1%; H, 6,7%; N, 13,7%.

Eksempel 4

Endo-3- (6-chlorpvridazin-2-vloxv^ -8-methvl-8-azabicvclo-Γ 3.2.11octan 20 Ovennævnte forbindelse fremstilles ifølge den i ek sempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

Omsætningen af 6,0 g (42,6 mmol) tropin, 12,7 g (85,2 mmol) 3,6-dichlorpyridazin og natriumhydrid, 50% dispersion i olie (2,25 g), giver et brunt faststof, som renses ved 25 chromatografi (aluminiumoxid; ether).

Dihydrochloridsaltet isoleres som 0,8 g farveløse krystaller, smp.: 181-184°C (sønderdeling) (i methanol-ethyl-acetat).

30 Analyse for C12H16C1N30.2HC1.0,25H20:

Beregnet: C, 43,5%; H, 5,6%; N, 12,7%.

Fundet: C, 43,5%; H, 5,6%; N, 13,1%.

12 DK 170802 B1

Eksempel 5

Endo-l-fe-chlorpvrazin^-vloxy) -8-methvl-8-azabicvclor3.2.11-octan 5 Forbindelsen fremstilles ud fra 6,49 g (43,6 mmol) 2,6-dichlorpyraz in, 5,58 g (39,6 mmol) tropin og natrium- hydrid, 50% dispersion i olie (2,1 g), ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

Produktet omdannes til hydrochloridsaltet og omkry-10 stalliseres i methanol-ethylacetat til tilvejebringelse af titelforbindelsen som 3,77 g hydrochlorid, smp.: 275-277°C (sønderdeling).

Analyse for C^HiøCl^O.HCl: 15

Beregnet: C, 49,6%; H, 5,9%; N, 14,5%.

Fundet: C, 49,7%; H, 5,8%; N, 14,6%.

Eksempel 6 20 Endo-3-(benzothiazol-2-vloxvl-8-methvl-8-azabicvclor 3.2.11-octan

En omrørt opløsning af 6,10 g (43,3 mmol) tropin i 100 ml tørt dimethylsulfoxid behandles med natriumhydrid, 25 50% dispersion i olie (2,3 g), under nitrogen. Efter 40 mi nutter tilsættes 6,2 ml (47,7 mmol) 2-chlorbenzothiazol, og efter 18 timer hældes blandingen i 400 ml vand. Det udfældede produkt frafiltreres og omkrystalliseres i ethylacetat til tilvejebringelse af titelforbindelsen som gule krystaller.

30 Hydrochloridsaltet isoleres fra ethylacetat-methanol som 7,04 g hvide krystaller, smp.: 225-227°C (sønderdeling).

Analyse for 015Η18Ν208.HC1: 35 Beregnet: C, 58,0%; H, 6,2%; N, 9,0%.

Fundet: C, 58,2%; H, 6,2%; N, 9,0%.

13 DK 170802 B1

Eksempel 7

Endo-3-(pvridazin-3-vloxv)-8-methvl-8-azabicvclor3.2 .lloctan

En opløsning af 2,97 g (7,3 mmol) endo-3-(6-chlor-5 pyr idaz in-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1)octan-dihy-drobromid i 250 ml ethanol behandles med 50 ml 33% vægt/vægt vandig ammoniak, reduceres med hydrogen ved 0,35 kg/cm2 under anvendelse af 1,8 g 10%'s palladium-på-trækul som katalysator, filtreres og inddampes i vakuum til tørhed.

10 Remanensen azeotroperes i vakuum med 100 ml toluen og tri-tureres med 200 ml dichlormethan.

Trituraterne tørres (MgS04) og inddampes i vakuum til tilvejebringelse af et faststof, som omkrystalliseres i ethylacetat-ethanol til tilvejebringelse af 1,07 g far-15 veløse krystaller af produktet.

Monohydrobromidsaltet af produktet fremstilles som farveløse krystaller, smp.: 223-227°C.

Analyse for C12H17N30'HBr: 20

Beregnet: C, 48,0%; H, 6,0%; N, 14,0%.

Fundet: C, 47,6%; H, 6,1%; N, 13,8%.

Eksempel 8 25 2-Ouinolinvl-3-auinuclidinvlether 1,11 g natriumhydrid, 80% dispersion i olie, behandles med 100 ml dimethylsulfoxid under omrøring med isvand-bad-afkøling under en boble-luftlås. 4,227 g (33,6 mmol) 3-qui-30 nuclidinol tilsættes efter 15 minutter, og 6,05 g (37,0 mmol) 2-chlorquinolin tilsættes efter 45 minutter. Blandingen opvarmes til stuetemperatur og hældes efter 6 dage i 400 ml vand. Blandingen ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat. Ekstrakterne kombineres og ekstraheres med 250 ml 0,4 N 35 HC1. Den vandige ekstrakt vaskes med 200 ml ethylacetat, indstilles på basisk pH med 2 N NaOH og ekstraheres med 3 x 14 DK 170802 B1 200 ml chloroform. De organiske ekstrakter tørres (MgS04) og inddampes i vakuum til tilvejebringelse af et faststof, som omkrystalliseres fra methanol-ethylacetat til tilvejebringelse af 3,14 g produkt som fri base.

5 Dihydrochloridsaltet af produktet fremstilles i me thanol med etherisk hydrogenchlorid som farveløse krystaller. Analyse for C16H18N20.2HC1.2,5H20:

Beregnet: C, 51,6%; H, 6,8%; N, 7,5%.

10 Fundet: C, 51,55%; H, 6,6%; N, 7,2%.

Eksempel 9

Endo- (phenanthridin-6-vloxv) -8-methvl-8-azabicvclor3.2.11-octan 15

Titelforbindelsen fremstilles ifølge den i eksempel 8 angivne fremgangsmåde ved anvendelse af 4,63 g (21,7 mmol) 6-chlorphenanthrin, 2,78 g (19,7 mmol) tropin og natrium-hydrid, 80% disperion i olie (0,65 g, 21,7 mmol), i 100 ml 20 dimethylsulfoxid. Råproduktet renses ved chromatografi (aluminiumoxid; ether). Dihydrochloridsaltet fremstilles med etherisk hydrogenchlorid og methanol som 2,55 g bleggule krystaller, smp.: 215-235°C (sønderdeling).

25 Analyse for C21H22N20.2 HCl.0,75 H20:

Beregnet: C, 62,3%; H, 6,35%; N, 6,9%.

Fundet: C, 62,3%; H, 6,45%; N, 6,8%.

30 Eksempel 10

Endo- 3 - (benz oxa zol-2-vloxv)-8 -roethvl -8-azabicvclo (3.2.11 octan

En omrørt opløsning af 3,02 g (21,4 mmol) tropin i 40 ml tørt tetrahydrofuran behandles dråbevist med 14,5 ml 35 1,48 M butyllithium under nitrogenatmosfære. Efter at den lette eksoterme reaktion er stilnet af, tilsætter man dråbe- 15 DK 170802 B1 vist 2,5 ml (21,9 mmol) 2-chlorbenzoxazol, således at temperaturen forbliver under 30°C. Efter én time inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen behandles med 150 ml chloroform.

5 Blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum til tilvejebringelse af en gul olie. Olien renses ved chro-roatografi (aluminiumoxid; ether) til tilvejebringelse af 4,00 g produkt som farveløse krystaller, smp.: 85-87°C.

10 Analyse for C15H18N2°2:

Beregnet: C, 69,7%; H, 7,0%; N, 10,8%.

Fundet: C, 69,5%; H, 7,1%; N, 10,9%.

15 Eksempel 11

Endo-methvl-3-(3-methvl-5.6-cvclohexenopvridin-2-vloxv}-8--azabicvclo Γ 3.2.11octan

Denne forbindelse fremstilles ifølge den i eksempel 20 8 angivne fremgangsmåde ved anvendelse af 8,36 g (37 mmol) 2-brom-3-methyl-5,6-cyclohexenopyridin, 4,75 g (33,6 mmol) tropin og natriumhydrid, 80% dispersion i olie (1,11 g, 37 mmol), i 100 ml dimethylsulfoxid. Råproduktet renses ved chromatografi (aluminiumoxid; diisopropylether) til til-25 vejebringelse af produktet som 0,97 g lysegult faststof, smp.: 51-57°C.

Eksempel 12

Endo-2- (8-methvl-8-azabicvclor 32.11octan-3-vloxv^-5.6-cv-30 cloheptenopvridin-3-carboxvlsvre-ethvlester

Denne forbindelse fremstilles ifølge den i eksempel 8 angivne fremgangsmåde ved anvendelse af 9,93 g (33,3 mmol) 2-brom-5,6-cycloheptenopyridin-3-carboxylsyre-ethylester, 35 4,28 g (30,3 mmol) tropin og natriumhydrid, 80% dispersion i olie (1 g, 33,3 mmol), i 100 ml dimethylsulfoxid. Råpro- 16 DK 170802 B1 duktet renses ved chromatografi (aluminiumoxid; ether) til tilvejebringelse af en farveløs olie. Monohydrochloridsaltet af produktet fremstilles i methanol med etherisk hydrogen-chlorid og omkrystalliseres i propan-2-ol til tilvejebrin-5 gelse af 0,59 g hvide krystaller, smp.: 234-239°C (sønderdeling) .

10 15

Claims

1. Azabicycliske ethere, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) 5 ...·Χ N— OB ····.·· (I) „ . .-X 10 hvori .· \_ betyder en heteroarylgruppe indeholdende mindst ét heteroatom X valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, hvilken gruppe er valgt blandt pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, 15 thienyl, benzo[b]thienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, lH-indazol-3-yl, phenanthridinyl, 5,6-cycloheptenopyridyl og 5,6-cyclohexenopyridyl, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt Ci_4-alkyl, C1_4-alkoxy, amino, C1_4-alkylamino, di(C1_4-al-20 kylamino), halogen, trifluormethyl, phenyl, halogenphenyl, Ci_4-alkylphenyl, C]__4—alkoxyphenyl, carboxy, carboxamido, nitro, thiol, C1_4~alkylthio og C1_4~alkoxycarbonyl, -B betyder en mættet azabicyclisk ring valgt blandt (a) 25 /“Λ 2 -((¾ N-R2 dl) \_V hvor n er 2,3 eller 4, og R2 er hydrogen eller C1-Cg-alkyl, 30 og (b) —/cH2(2^) (III) 35 og -O-B-delen er i ortho-stilling til heteroatomet X, DK 170802 Bl heteroaromatiske N-oxider af forbindelserne med formlen (I), hvori X er nitrogen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) eller N-oxidet deraf.

2. Forbindelse ifelge krav 1, kendetegnet ved, at .••X ( ΥΙΟ er 2- eller 4-pyrimidyl, eventuelt substitueret med chlor, amino eller C1_4-alkoxy; 2-pyrazinyl, eventuelt substitueret med halogen eller C]__4-alkyl; 2-pyridazinyl, eventuelt substitueret med halogen eller C1_4~alkoxy; 2-quinolyl, eventuelt substitueret med C1_4-alkyl; 2-thienyl; 2-benzo(b)thie-15 nyl; lH-indazol-3-yl, eventuelt substitueret med nitro eller Ci-4-alkyl; 2-benzoxazolyl; 2-benzothiazolyl; eller 6-phenan-thrinyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at B har formlen (II), i hvilken n er 2, og R2 er me- 20 thyl.

4. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er endo-8-methyl-3-(2-pyrimidyloxy)-8-azabicy-clo[3,2,l]octan eller endo-8-methyl-3 - (2-quinolyloxy) -8-aza-bicyclo[ 3,2,1] octan 25 eller endo-8-methyl-3- (2-pyrazinyloxy) -8-azabicyclo [ 3,2,1] octan eller endo-3- (6-chlorpyr idaz in-2-yloxy) -8-methyl-8-azabicyclo-[3,2,1]octan eller 30 endo-3- (6-chlorpyrazin-2-yloxy) -8-methyl-8-azabicyclo[3,2,l]-octan eller endo-3-(benzothiazol-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-octan eller endo-3-(pyridazin-3-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2, l]octan 35 eller 2-quinoliny1-3-quinuclidinylether eller DK 170802 B1 endo- (phenanthrin-6-yloxy) -8-methyl-8-azabicyclo[3,2, l]octan eller endo-3- (benzoxazol-2-yloxy) -8-methyl-8-azabicyclo[3,2, l]octan eller 5 endo-8-methyl-3- (3-methyl-5,6-cyclohexenopyridin-2-yloxy) - 8-azabicyclo[3,2,l]octan eller endo-2- (8-methyl-8-azabicyclo[3,2,l]octan-3-yloxy)-5,6-cy-cloheptenopyridin-3-carboxylsyre-ethylester eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav l, et heteroaromatisk N-oxid deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen eller dens N-oxid, kendetegnet ved, at man (a) kondenserer en forbindelse med formlen 15 ..••X N)-Z (VI) eller et N-oxid deraf med en forbindelse med formlen 20 Zx-B (VII) hvor .-X 25 "··. V- og B har den i krav 1 angivne betydning, og én af substituent erne Z og Z1 er hydroxy, og den anden er en ud trædende gruppe, eller 30 (b) erstatter eller fjerner en substituent på heteroaryl-gruppen (' y. 35 eller den azabicycliske ring -B(a) i en forbindelse med formlen (I) ved i og for sig kendte metoder til tilvejebrin- DK 170802 B1 gelse af en anden forbindelse med formlen I og om ønsket (c) oxiderer en forbindelse med formlen (I) til det hetero-aromatiske N-oxid deraf og om ønsket 5 (d) omdanner en forbindelse med formlen (I) eller det hete-roaromatiske N-oxid deraf til dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalt.

6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 10 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale.

7. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4 til anvendelse som et farmaceutisk stof. 15 25 30 35