JPH0193585A - 新規エーテル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 聚吸Δ立肚 本発明はエーテル類に関する。さらに詳しくは、本発明
は新規エーテル類、それらの製造方法、それらの使用お
よびそれらを含有する医薬組成物に関する。該エーテル
類は、以下に示すような特定の５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）受容体の拮抗剤として有用である。

発明の開示 本発明の新規エーテル類は、一般式（Ｉ）：いてもよく
、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された少な
くとも１個のへテロ原子Ｘを含有するヘテロアリール基
、−Ｂは７ないし１１個の環炭素原子および２または３
個の環炭素原子によってエーテル結合の酸素原子から分
離されている１個の環窒素原子からなる飽和アザニ環式
環を意味し、該環窒素原子は橋頭位にはなく、該窒素原
子はＲ１が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のア
ルケニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜
６のシクロアルキル−炭素数ｌ〜２のアルキルまたはア
リール−またはへテロアリール−炭素数１〜２のアルキ
ル（該アリール基は所望により１個またはそれ以上のハ
ロゲン、炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜４
のアルキル基で置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル基および該ヘテロアリール基は酸素、窒素および
硫黄からなる群より選択された１または２個のへテロ原
子を含有する単環式または二環式へテロアリール基）で
ある−群のＲ１により置換されていても、または置換さ
れていなくてもよく、および該−〇Ｂ基は該ヘテロ原子
Ｘに対してオルト位にある；ただし、Ｂがキヌクリジル
またはトロは非置換２−ピリジル基以外の基であるコで
示される化合物、Ｘが窒素である化合物のへテロ芳香族
Ｎ−オキシドもしくは式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−
オキシドの医薬上許容される酸付加塩である。

英国特許出願第２１５２０４８Ａ号において、１１．・
・Ｘ ：・′　　＼−が・所望により・明記した置換基に′・
・、１６．１１、パ よって置換されていてもよい２−ピリジル、Ｂカ（キヌ
クリジルまたはトロバニル基である式（Ｉ）のクロロピ
リド−２−イル−およびＢがトロパン−３−イルまたは
キヌクリジルである化合物が詳細に開示されている。該
化合物は、鎮痛薬活性を有すると記載されている。該刊
行物は、該化合物の５−ＨＴ、−拮抗剤活性を開示して
いない。該化合物は前記範囲外である。

複素環の例は、１個のへテロ原子を有する５員複素環（
例えば、フラン、ピロールおよびチオフェン）であり、
例えば、ベンゼンまたはシクロヘキサン環との縮合環（
例えば、ベンゾ（ｂ）フラン、ベンゾ（ｃ）フラン、イ
ンドール、ベンゾチオフェン）であってもよ＜：　　１
，２−または１．３−位において２個のへテロ原子を有
する５員複素環であり、他の環との縮合環（例えば、オ
キサゾール１、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール
、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、プリン）
であってもよく；３個のへテロ原子を有する５員複素環
であり、他の環との縮合環（例えば、トリアゾール、ベ
ンゾトリアゾール、オキサジアゾール）であってもよく
；　１個のへテロ原子を有する６員複素環であり、他の
環との縮合環（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、フエナントリン、５．６−シクロへブテノピリジ
ン、５．６−シクロヘキセノピリジン）であってもよく
；２個のへテロ原子を有する６員複素環であり、他の環
との縮合環（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラ
ジン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリ
ン）であってもよく；３個のへテロ原子を有する６員複
素環（例えば、１，３．５−トリアジン）、他の環と縮
合していてもよい７員複素環（例えば、ジアゼピン、ベ
ンゾジアゼピン）である。各側において、複素環は所望
により、例えば、炭素数ｌ〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、アミノ、炭素数ｌ〜４のアルキルアミ
ノ、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ、ハロゲン（
好ましくは、フッ素または塩素）、トリフルオロメチル
、フェニル、ハロフェニル、炭素数１〜４のアルキルフ
ェニル、炭素数１〜４のアルコキシフェニル、カルボキ
シ、カルボキシアミド、ニトロ、チオール、炭素数１〜
４のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
ルにより置換されていてもよい。

゛・１１．−１１．パ えば、クロロ、ニトロ、炭素数１〜４のアルキルまたは
カルボキシアミドにより置換されていてもよい２−ピリ
ジル；所望により、例えば、クロロ、アミノ、炭素数１
〜４のアルコキシで置換されていてもよい２−または４
−ピリミジル；所望により、例えば、ハロまたは炭素数
１〜４のアルキルにより置換されていてもよい２−ピラ
ジニル；所望ニより、例えば、ハロまたは炭素数１〜４
のアルコキシにより置換されていてもよい２−ピリダジ
ニル；所望により、炭素数ｌ〜４のアルキルにより置換
されていてもよい２−キノリルまたはｌ−イソキノリル
；２−チエニル；２−ベンゾ（ｂ）チエニル；所望によ
り、例えば、ニトロまたは炭素数１〜４のアルキルによ
り置換されていてもよい１）Ｉ−インダゾール−３−イ
ル；２−ベンゾオキサシリル；２−ベンゾチアゾリル；
および６−フエナントリニルを包含する。

特に好ましい基は、所望により置換されていてもよいピ
リダジンおよびまた前記において詳細に記載されている
二環式基である。

飽和アザニ環式基Ｂの例として、次式：（ａ） ［式中、ｎは２．３または４およびＲ１は水素または前
記Ｒ１と同意義］ （ｂ） （Ｃ） ［式中、Ｒ３は前記と同意義、ｍは１，２または３を意
味するコ、および （ｄ） ［式中、ｐは０．１または２を意味するコで示される基
が挙げられる。

好ましい基Ｂは、特にｎが２およびＲ″が炭素数１〜４
のアルキル、好ましくはメチルである式（ＩＩ）の基で
ある。ｎが２およびＲ′がメチルである基は、トロパン
−３−イルとして公知である。

式（ｎＩ）の基はキヌクリジルとして公知である。

式（ＩＶ）の基において、ｍが２およびＲ１が望ましく
は炭素数１〜４のアルキル、特にメチルであることが好
ましい。

式（Ｖ）の基において、ｐは！であることが好ましい。

式（ｎ）〜（ＩＶ）の基は、少なくとも１個の不斉炭素
原子を有していてもよいので、本発明の化合物は種々の
立体異性形にて存在しうる。該化合物は、例えば、ラセ
ミ体または光学活性形として存在しうる。さらには、式
（ｎ）〜（ＩＶ）のような基は、トロピンにおけるよう
なエンド配置およびプソイドトロピンにおけるようなエ
キソ配置に対応する２つの異なる配置で存在しうる。エ
ンド配置が好ましい。

式（１）の化合物において、いずれのアルキル基もメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチルであることが好まし
く；いずれのアルコキシ基もメトキシ、エトキシまたは
プロポキシであることが好ましく；アルケニル基はアリ
ルまたはメタリルであることが好ましく；シクロアルキ
ルはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであることが
好ましく；シクロアルキル−アルキルはシクロペンチル
メチルまたはシクロヘキシルメチルであることが好まし
く；アリールアルキルはベンジルであることが好ましく
；およびＲ１基がヘテロアリール基をヘテロアリール基
のいずれか１つの基であってもよい。

本発明の化合物は、エーテル製造における公知方法によ
り製造できる。例えば、式： ％式％ で示される化合物またはそのＮ−オキシドを、式：Ｚ’
−Ｂ　　　　　　　　　　　（■）およびｚｌの一方は
ヒドロキシおよび他方はハロゲン、炭素数１〜６のアル
キルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキ
シ）、またはアリール基が所望により炭素数１〜４のア
ルキルによって置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチルであるアリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）のような脱離基を意味する
コ で示される化合物と縮合させてもよい。Ｚは脱離基、特
にハロゲン、お、よびｚｌはヒドロキシであることが好
ましい。縮合は、縮合剤、特にアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、水素化カリウム
またはナトリウム、フェニル−またはアルキル−リチウ
ム（例えば、ブチルリチウム）、アルカリ金属アミド（
例えば、リチウムジイソプロピルアミド）または第三級
アミン、ピリジンまたはピペリジンのような有機塩基の
ごとき塩基性縮合剤の存在下にて行ってもよい。縮合は
、有機溶媒中において行ってもよい。まず、アルコール
を強塩基と反応させることにより、アルコールアニオン
を調製し、つづいて該アニオンを脱離基を含有する別の
反応体と反応させてもよ（Ｖｌ）または（■）のいずれ
かの反応体が、縮合反応に用いる反応条件下にて影響を
受ける基を有する場合、核晶を保護し、つづいて保護基
を除去してもよい。例えば、ヒドロキシ基は、アセター
ルまたはエーテル（例えば、ベンジルまたはシリルエー
テル）の形成により保護してもよく、アミノ基はウレタ
ンまたはＮ−ベンジル誘導体の形成により保護してもよ
い。

加えて、式（１）の最終化合物において存在するいずれ
の置換基も、その分野における公知方法を用いて除去し
、または他の置換基により置換することができる。例え
ば、ヘテロ芳香族環上のり四口置換基は、触媒水添によ
り除去され、またはアルコキシカルボニル置換基はヒド
ロキシメチルに還元してもよい。

Ｘが窒素である式（Ｉ）の化合物を、類似化合物につい
ての公知方法により、そのへテロ芳香族Ｎ−オキシドに
変えてもよい。例えば、式（１）の化合物を、不活性溶
媒中、過酸（例えば、過酢酸、過安息香酸または免−ク
ロロ過安息香酸）、過酸化水素、アルカリ金属の過酸化
物またはアルキル過酸化物で酸化してもよい。酸化を行
って二酸化物を得、つづいて、例えば、二酸化硫黄で窒
素含有へテロ芳香族環のモノＮ−オキシドに還元しても
よい。

出発物質の式（■）および（■）の化合物は文献に記載
されており、また類似化合物についての公知方法により
調製してもよい。

前記方法において、本発明の化合物を酸付加塩として得
る場合、遊離塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化するこ
とにより得ることができる。逆に、該方法の生成物が遊
離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬上許容される酸
付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を製造する常法に
したがって、該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、該
溶液を酸で処理することにより得ることができる。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒
石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、
メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のよう
な無機および有機酸から形成される塩である。

本発明の化合物は薬理活性を有する。特に、それらは、
温血動物における特定の５−ヒドロキシトリプタミン（
５−ＨＴ）受容体に拮抗する。特に、該化合物は、５−
ＨＴｓ拮抗活性を有し、このため、５−ＨＴｓ受容体の
拮抗作用が望ましい症状において有用である。５−ＨＴ
、拮抗剤はまた、［「ニューロン性」５−ヒドロキシト
リプタミン受容体拮抗剤」および「セロトニン（５−ヒ
ドロキシトリプタミン）Ｍ−受容体拮抗剤」と命名され
ている。かかる化合物は、とりわけ、片頭痛、おう吐、
不安、胃腸障害の治療において有用であり、かつ抗精神
病剤として記載されている。

アイルランド・ニス・ジェイおよびタイヤース・エム・
ビー（Ｉｒｅｌａｎｄ　Ｓ、Ｊ、およびＴｙｅｒｓ　Ｍ
、Ｂ、）、プリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
）、９０，２２９〜２３８　（１９８７）の方法に基づ
き、本発明の化合物を、ラットの単離迷走神経における
５−Ｈ，Ｔｓ受容体拮抗剤について試験する。該方法は
、５−ＨＴ、受容体における直接作用により、頚部迷走
神経のニューロンの脱分極を誘発する５−）（Ｔの能力
に依存する。５−ＨＴ誘発脱分極に対する濃度一応答曲
線を得、５−ＨＴ濃度一応答曲線が再び現れる前に、単
離した神経を含有する浴中に拮抗剤を添加する。拮抗剤
の効力を、５−ＨＴ濃度比率について評価し、見かけの
ｐＫＢ値（ＫＢは拮抗剤解離定数である）として表す。

この方法によって、エンド−８−メチル−３−（２−キ
ノリルオキシ）−８−アザビシクロ［３，２，１］オク
タンを試験した場合、本発明の代表的化合物は、７．５
のｐＨ８を有した。

フォザード・ジェイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒｏ
）、ナウニンーシ慎ミーデベルグス・アーカイブス・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓ　ｃｔｏ＋＋
ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓＡ　ｒｃｈ、　Ｐ　ｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）、３２６．３６〜４４（１９８４）の方法に
基づき、本発明の化合物をまた、ラビットの心臓の単離
した右心房における５−ＨＴ、拮抗剤活性について試験
する。この方法は、心臓の交感神経の神経末端にある５
−ＨＴ３受容体を刺激し、自発的心拍数の増加を喚起す
るノルアドレナリンの放出を引き起こす５−ＨＴの能力
に依存する。拮抗剤の効力は、前記試験方法と類似する
方法、すなわち、見かけのｐＫＢとして表される。この
方法によりエンド−８−メチル−３−（２−キノリルオ
キシ）−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタンを試
験した場合、本発明の代表的化合物は８．６のｐＫ８を
有した。

本発明はさらに、哺乳動物のｓ−Ｈ’ｒ３受容体を拮抗
するのに有用である式（Ｉ）の化合物またはそのヘテロ
芳香族Ｎ−オキシドもしくはその医薬上許容される酸付
加塩を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物と医薬上許容される担体
との組み合わせからなる医薬組成物を提供する。医薬組
成物を調製するため、その分野において公知ないずれの
適当な担体を用いることもできる。かかる組成物におい
て、担体は一般に固体または液体もしくは固体および液
体の混合物である。

固体形組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤（例え
ば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤）、坐剤お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレ
ーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、滑
剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤として作用す
ることもできるｌまたはそれ以上の物質とすることがで
き、それはまたカプセル化物質とすることもできる。粉
末において、担体は微細化した固体であり、微細化した
活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、適
当な割合で必要な圧縮特性を有する担体を混合され、所
望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は
９９％まで、例えば、０．０３〜９９％、好ましくは、
１〜８０％の活性成分を含有することが望ましい。適当
な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロ
リジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含す
る。

「組成物」なる語は、活性成分と、担体をしてのカプセ
ル化物質とを処方し、活性成分（他の担体と共にまたは
なしで）が、該担体で囲まれ、このようにして該担体と
組み合わせたカプセル化剤を包含する。同時に、カシェ
−を包含する。

液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン
、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含する。

活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物また
は医薬上許容される油脂のごとき医薬上許容される液体
担体中に溶かし、または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透圧調節剤のごとき他の適当な医
薬添加剤を含有することもできる。経口および非経口投
与用の液体担体の適当な例には、水（特に、前記のよう
な添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有する、好ま
しくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）
、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、
例えば、グリセロールおよびグリコールを包含する）お
よびその誘導体、および油（例えば、分別ヤシ油および
落花生油）が包含される。非経口投与用に、担体はまた
、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルの
ごとき油状エステルにすることもできる。滅菌液体担体
は、非経口投与用の滅菌液体形の組成物で用いられる。

滅菌溶液または懸濁液である液体の医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもでき
る。化合物が経口的に活性である場合、液体または固体
のいずれかの組成物の形で経口投与できる。

本発明の化合物はまた、鼻経路により投与することもで
きる。鼻投与用に処方した場合、組成物は本発明の化合
物と液体担体とからなり、かかる組成物を、例えば、ス
プレー形または小滴として投与してもよい。液体担体は
水（組成物の所望の等張性および粘度を得るためにさら
に成分を含有してもよい）であってもよい。該組成物は
また、防腐剤、界面活性剤等のごとき添加賦形剤を含有
していてもよい。該組成物を、小滴またはスプレーとし
て組成物を投与することのできる鼻塗薬器に入れてもよ
い。エアロジル容器からの投与用には、該組成物はまた
噴射剤を含有しなければならない。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤のような単位投与形である。このような形において
は、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割される。該単位投与形は、例えば、包装された
粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジま
たは液体を含有するサツシェのような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、それ自体カプセ
ル剤または錠剤であってもよいし、このようないずれか
の組成物の適当数の包装形であってもよい。

単位投与量の組成物における活性成分の量は、個々の必
要性および活性成分の活性に従い、０．５１９以下から
７５０ｍ９以上に変化させ、または調製することができ
る。

寒皇鳳 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ エンド−８−メチル−３−（２−ピリミジルオキシ）−
８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン乾燥ジメチル
スルホ、キシド５０ｊＩＱ中、トロピン６９（４２，５
ミリモル）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、５０％油中分
散水素化ナトリウム２　、３９（約４７．９ミリモルの
水素化ナトリウムを含有）で処理した。３０分後、該溶
液を２−クロロピリミジン５．２９（４５，４ミリモル
）で処理し、３時間後、水２００ＲＱで処理し、酢酸エ
チル２に１００１１２で抽出した。有機相を合し、０．
２５Ｎ−ＨＣＱ２００ｘＱで抽出した。水性抽出物を酢
酸エチル２ｘ２００ｘＱで洗浄し、水酸化ナトリウムで
塩基性化し、酢酸エチル２ｘ２００ｍ１２で抽出した。

抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空蒸発させ、
黄色液体を得た。該液体を、エーテル性塩化水素および
メタノールで塩酸塩に変えた。該塩を酢酸エチル−メタ
ノールから再結晶し、ジ塩酸塩の表記化合物３．８６９
を得た。融点２０５〜２０７℃（分解）。

元素分析　：　Ｃ、ｔ　Ｈｌ　？　Ｎ　ｓ　０・２ＨＣ
（２として計算値（％）：Ｃ，４８，６；　Ｈ，６，８
；　Ｎ、１４．２測定値（％）：Ｃ，４８，５；　Ｈ，
６，７，Ｎ、１４．１実施例２ エンド−８−メチル−３−（２−キノリルオキシ）−８
−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン乾燥ジメチル
スルホキシド４０１１Ｑ中、トロピン５．９４ｇ（４２
，１ミリモル）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、５０％油
中分散水素化ナトリウム２゜３９（約４７．９ミリモル
の水素化ナトリウムを含有）で処理した。３０分後、該
溶液を２−クロロキノリン６．８８９（４２，１ミリモ
ル）で処理し、３時間後、水２００ｊＩｅで処理した。

該溶液をエーテル３ｘ１５０ｘＱで抽出した。該抽出物
を合し、０゜２５　Ｎ　ＨＣＱ２００ｘＱで抽出した。

水性抽出物をエーテル２００１（２で洗浄し、ＩＯＮ水
酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル２に２００１
１２で抽出した。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、真空蒸発させ、黄色固体を得、エーテル１０ＲＱでト
リチュレーションした。該固体を、エーテル性塩化水素
およびメタノールで塩酸塩に変えた。該塩を酢酸エチル
−メタノールから再結晶し、ジ塩酸塩の表記化合物４．
１９を得た。融点１９０〜２００℃（分解）。

元素分析　：Ｃ＋？Ｈ１゜Ｎ　ｔ　０・２ＨＣＩ２とし
て計算値（％）：Ｃ，５９，８；　Ｈ，６，５，Ｎ、８
．２測定値（％）：Ｃ，５９，３，Ｈ，６，７，Ｎ、７
．８５実施例３ エンド−８−メチル−３−（２−ピラジニルオキシ）−
８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン実施例１にお
いて記載した方法を用い、トロピン９．０９９（６３，
７ミリモル）、２−クロロピラジン７．３３９（６４，
０ミリモル）および５０％油中分散水素化ナトリウム３
．４９から表記化合物を製造した。

無色結晶のジ塩酸塩８．７５９をメタノール−酢酸エチ
ルから単離した。融点２４４〜２４６°Ｃ（分解）。

元素分析　：　Ｃｌｔ　Ｈ１’ｒ　Ｎ　ｓ　０・２ＨＣ
Ｑ・３／４　Ｈｔ　Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４７，２；　Ｈ，６，８，Ｎ、１３
．８測定値（％）：Ｃ，４７，１；　Ｈ，６，７，Ｎ、
１３．７実施例４ エンド−３−（６−クロロピリダジン−２−イルオキシ
）−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］オク
タン 実施例１に記載の方法により、表記化合物を製造した。

トロピン６．０９（４２，６ミリモル）、３．６−ジク
ロロピリダジン１２．７９（８５，２ミリモル）および
５０％油中分散水素化ナトリウム２．２５９を反応させ
、褐色固体を得、クロマトグラフィー（アルミナ：エー
テル）により精製した。

無色結晶のジ塩酸塩０．８９をメタノール−酢酸エチル
から単離した。融点１８１〜１８４℃（分解）。

元素分析：Ｃ１！Ｈ１゜Ｃｌ２Ｎ３０・２ＨＣ１２・１
／４　Ｈ１０として 計算値（％）：Ｃ，４３，５：　’Ｈ，５，６，Ｎ、１
２．７測定値（％）：Ｃ，４３，５，）（、ｓ、ｆｉ；
　Ｎ、１３．１実施例５ エンド−３−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）
−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ
ン実施例１に記載した方法により、２．６−ジクロロピ
ラジン６．４９９（４３，６ミリモル）、トロピン５．
５８ｇ（３９，６ミリモル）および５０％油中分散水素
化ナトリウム２．１９から、表記化合物を製造した。

該生成物を塩酸塩に変え、メタノール−酢酸エチルから
再結晶し、塩酸塩として表記化合物３゜７７９を得た。

融点２７５〜２７７℃（分解）。

元素分析　：　Ｃ１ｔ　ＨＩｓ　ＣＱ　Ｎ　２０　・Ｈ
ＣＱ　トシテ計算値（％）：Ｃ，４９，６；　Ｈ，５，
９，Ｎ、１４．５測定値（％）：Ｃ，４９，７，Ｈ，５
，８，Ｎ、１４．６実施例６ エンドー３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
乾燥ジメチルスルホキシド１００酎中、トロピン６．１
０９（４３，３ミリモル）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下
、５０％油中分散水素化ナトリウム２゜３９で処理した
。４０分後、２−クロロベンゾチアゾール６．２１１２
（４７，７ミリモル）を加え、１８時間後、該混合物を
水４０ＣＯＱ中に注いだ。沈澱物を濾過し、酢酸エチル
から再結晶し、黄色結晶の表記化合物を得た。該塩酸塩
７．０４９を、白色結晶として酢酸エチル−メタノール
から単離した。

融点２２５〜２２７°Ｃ（分解）。

元素分析　：Ｃ，５Ｈ，５ＮｔＯＳ−ＨＣｌ２として計
算値（％）：Ｃ，５８，０，Ｈ，６，２，Ｎ、９．０測
定値（％）：Ｃ，５８，２，Ｈ，６，２，Ｎ、９．０実
施例７ エンドー３−（イソキノリン−１−イルオキシ）−８−
メチル−８−アザビシク’（７［３，２，１］オクタン
トロピン５．５９（３８，８ミリモル）、１−クロロイ
ソキノリン６．９９９＜４２．７ミリモル）および５０
％油中分散水素化ナトリウム２．０５９を３日間反応さ
せ、実施例１に記載した方法に類似する方法に従って、
表記化合物を製造し、褐色固体を得た。これを溶出液と
して酢酸エチルを用い、フロリシル（Ｆ　１ｏｒｉｓｉ
ｌ）を介して精製した。

無色結晶の１．５塩酸塩７．５ｇを、メタノール−酢酸
エチルから単離した。融点１８４〜２０５℃（分解）。

元素分析　：　Ｃ＝　’ｒ　Ｈｔ。Ｎ、０・１１／２Ｈ
Ｃｆ２として計算値（％）：Ｃ，６３，２，Ｈ，６，７
，Ｎ、８．７測定値（％）：Ｃ，６２，８；　Ｈ，６，
６，Ｎ、８．４実施例８ エンド−８−メチル−３−（イソキノリン−１−イルオ
キシ）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンＡｒ
−モノ−Ｎ−オキシド ジクロロメタン５０！Ｑ中、実施例７からの遊離塩基の
生成物１．３８ｇ（５，１ミリモル）の撹拌溶液を、８
０〜８５％のｍ−クロロ過安息香酸２．８８９（約１３
゜８ミリモル）で処理した。２４時間後、溶液を真空蒸
発させ、残渣を、クロマトグラフィー［アルミナ；クロ
ロホルム−メタノール（２０：１）］により精製し、ジ
アステレオアイソマー（６０：４０）の混合物として、
エンド−８−メチル−３−（イソキノリン−１−イルオ
キシ）−８−アザビシクロ［３゜２．１］オクタンジー
Ｎ−オキシド０．７３９を得た。

二酸化硫黄の気流を、０℃にてエタノールＬ　Ｏ＊Ｑ・
中、該ジ−Ｎ−オキシドの溶液中を通した。該飽和溶液
を室温に加温し、真空蒸発させた。エタノール１ＯＲＱ
を加え、溶液を再度真空蒸発させた。残渣をクロロホル
ム２０靜に溶かし、該溶液を炭酸ナトリウムおよび硫酸
マグネシウム上で３０分間撹拌し、濾過し、真空蒸発さ
せた。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、黄色固
体を得た。

該生成物のジ臭化水素酸塩を調製し、酢酸エチル−メタ
ノールから再結晶し、臭化水素酸塩として表記化合物０
．４０８９を得た。融点１６７〜１６９℃（分解）。

元素分析　：Ｃ１？ＨｔａＮｔＯｔ−２ＨＢｒとして計
算値（％）：Ｃ，４０，８，Ｈ，５，６，Ｎ、５．６測
定値（％）：Ｃ，４０，８：　Ｈ，５，２，Ｎ、５．５
実施例９ エンド−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン工タノ
ール２５０ｍ１２中、エンド−３−（６−クロロピリダ
ジン−２〜イルオキシ）−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタンジ臭化水素酸塩２゜９７９（
７，３ミリモル）の溶液を、３３％ｗ／ｗのアンモニア
水溶液５０ｉＣで処理し、触媒として１０％パラジウム
−炭素１．８９を用い、５０ｐ、ｓ、ｉにて水素で還元
し、濾過し、真空下、蒸発乾固させた。

残渣を、真空にてトルエン１００ｘｌＪとアゼオドロー
プに付し、ジクロロメタン２００３！１２でトリチュレ
ートした。該トリチュレートを硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発させ、固体を得、酢酸エチル−エタノール
から再結晶し、無色結晶の生成物ｔ、ｏ７ｇを得た。

モノ臭化水素酸塩生成物を無色結晶をして調製した。融
点２２３〜２２７℃。

元素分析　：　Ｃｌｔ　Ｈｌ　？　Ｎ　３０　”　ＨＢ
　ｒとして計算値（％）：Ｃ，４Ｂ、０；　Ｈ，６，０
，Ｎ、１４．０測定値（％）：Ｃ，４７，６，）（、ａ
、ｔ：　Ｎ、１３．８実施例１０ ２−キノリニル３−キヌクリジニルエーテル８０％油中
分散水素化ナトリウムｔ、ｔｔ９を、撹拌しなからジメ
チルスルホキシド１００ｍ１２で処理し、噴水式エアロ
ツク下、氷水浴で冷却した。

１５分後、３−キヌクロジノール４．２２７ｇ（３３゜
６ミリモル）を加え、４５分後、２−クロロキノリン６
．０５９（３７，０ミリモル）を加えた。混合物を室温
まで加温し、６日後、水４００ｙｔＱ中に注いだ。該混
合物を酢酸エチル３Ｘ２００１１２で抽出した。抽出物
を合し、０．４　Ｎ　ＨＣ＆２５０ｘ（Ｉテ抽出した。

水性抽出物を酢酸エチル２００ｘＱで洗浄し、２Ｎ　Ｎ
ａＯＨで塩基性化し、クロロホルム３Ｘ２００ｘＱで抽
出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）し、真空蒸発
させ、固体を得、メタノール−酢酸エチルから再結晶し
、遊離塩基の生成物３．１４９を得た。

無色結晶のジ塩酸塩生成物を、メタノール中、エーテル
性塩化水素を用いて調製した。

元素分析：Ｃ１＠ＨＩＩＮ！０・２ＨＣＱ・２．５Ｈ之
０として 計算値（％）：Ｃ，５１，６；　Ｈ，６，８，Ｎ、７．
５測定値（％）：Ｃ，５１，５５；　Ｈ，６，６，Ｎ、
７．２実施例１１ エンド−（フェナントリン−６−イルオキシ）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンジメチ
ルスルホキシド１００ＲＱ中、６−クロロフエナントリ
ン４．６３９（２１，７ミリモル）、トロピン２．７８
９（１９，，７ミリモル）および８０％油中分散水素化
ナトリウム０．６５９（２１，７ミリ　　　−モル）を
用い、実施例１０に記載した操作に従い表記化合物を調
製した。粗製生成物をクロマトグラフィー（アルミナ；
エーテル）により精製した。

淡黄色結晶のジ塩酸塩２．５５９を、エーテル性塩化水
素およびメタノールで調製した。融点２１５〜２３５℃
（分解）。

元素分析：Ｃｔ＋Ｈｔ＊Ｎ　ｔｏ　・２　ＨＣＱ・３／
４ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，６２，３，）１．ａ、：３！ｌ；　
Ｎ、６．９測定値（％）：Ｃ，６２，３，Ｈ，６，４５
，Ｎ、６．８実施例１２ エンド−３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）
−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ
ン 乾燥テトラヒドロフラン４ＯｘＱ中、トロピン３゜０２
９（２１，４ミリモル）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、
ヘキサン１４．５ｍ９中の１．４８Ｍブチルリチウムで
滴下処理した。わずかな発熱がおさまり″　　　　た後
、温度を３０℃以下に維持するように、２−クロロベン
ゾオキサゾール２．５ｘＮ（２１，９ミリモル）を滴下
した。１時間後、溶液を真空蒸発させ、残渣をクロロホ
ルム１５０ｘＱで処理した。

該混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、黄色部を得た
。該油状物をクロマトグラフィー（アルミナ；エーテル
）により精製し、無色結晶の生成物４．００９を得た。

融点８５〜８７℃。

元素分析　：　ＣＩｓ　ＨＩ　＃　Ｎ　＊　Ｏ＊として
計算値（％）：Ｃ，８９，７；　Ｈ，７，０，Ｎ、１０
．８測定値（％）：Ｃ，６９，５；　Ｈ，？、Ｌ、　Ｎ
、ＬＱ、９実施例１３ エンド−メチル−３−（３−メチル−５，６−シクロヘ
キセノピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタン ジメチルスルホキシド１００ｍ１２中、２−ブロモ−３
−メチル−５，６−シクロヘキセノピリジン８．３６９
（３７ミリモル）、トロピン４．７５９（３３，６ミリ
モル）および８０％油中分散水素化ナトリウム１．１Ｈ
Ｆ（３７ミリモル）を用い、実施例１Ｏに記載した操作
に従い、表記化合物を調製した。粗生成物をクロマトグ
ラフィー（アルミナ：ジイソプロピルエーテル）により
精製し、淡黄色固体の生成物０．９７９を得た。融点５
１〜５７℃。

実施例１４ エンド−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
．１］オクタン−３−イルオキシ）−５，６−シクロヘ
プテノピリジン−３−カルボン酸エチルエステルジメチ
ルスルホキシド１００ｉ１２中、２−ブロモ−５，６−
シクロヘプテノピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル９．９３９（３３，３ミリモル）、トロピン４．２８
９（３０，３ミリモル）および８０％油中分散水素化ナ
トリウムＩｇ（３３，３ミリモル）を用い、実施例１Ｏ
に記載した操作に従い、表記化合物を調製した。粗製生
成物をクロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）で精
製し、無色油を得た。

該生成物のモノ塩酸塩を、メタノール中、エーテル性塩
化水素を用いて調製し、プロパン−２−オールから再結
晶し、白色結晶０．５９９を得た。融点２３４〜２３９
℃（分解）。

特許出願人　ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミ
テッド 代理人　弁理士前　山　葆　ほか１名

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、所望に
   より置換されて いてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択
   された少なくとも１個のヘテロ原子Ｘを含有するヘテロ
   アリール基、−Ｂは７ないし１１個の環炭素原子および
   ２または３個の環炭素原子によって該エーテル結合の酸
   素原子から分離されている１個の環窒素原子からなる飽
   和アザ二環式環を意味し、該環窒素原子は橋頭位にはな
   く、該窒素原子はＲ＾１が炭素数１〜６のアルキル、炭
   素数３〜５のアルケニル、炭素数３〜６のシクロアルキ
   ル、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜２のア
   ルキルまたはアリール−またはヘテロアリール−炭素数
   １〜２のアルキル（該アリール基は所望により１個また
   はそれ以上のハロゲン、炭素数１〜４のアルコキシまた
   は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいフ
   ェニルまたはナフチル基および該ヘテロアリール基は酸
   素、窒素および硫黄からなる群より選択された１または
   ２個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ
   アリール基）である一群のＲ＾１により置換されていて
   も、または置換されていなくてもよく、および該−ＯＢ
   基は該ヘテロ原子Ｘに対してオルト位にある；ただし、
   Ｂがキヌクリジルまたはトロパニル基である場合、▲数
   式、化学式、表等があります▼は置換ま たは非置換２−ピリジル基以外の基である］で示される
   化合物またはＸが窒素である化合物のヘテロ芳香族Ｎ−
   オキシドもしくは式（ I ）の化合物またはそのＮ−オ
   キシドの医薬上許容される酸付加塩。
2. （２）エンド−８−メチル−３−（２−ピリミジルオキ
   シ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；エン
   ド−８−メチル−３−（２−キノリルオキシ）−８−ア
   ザビシクロ［３．２．１］オクタン、 エンド−８−メチル−３−（２−ピラジニルオキシ）−
   ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、エンド−３
   −（６−クロロピリダジン−２−イルオキシ）−８−メ
   チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 エンド−３−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）
   −８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
   ン、エンド−３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ
   ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、エンド−３−（イソキノリン−１−イルオキシ）
   −８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
   ン、エンド−８−メチル−３−（イソキノリン−１−イ
   ルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
   Ａｒ−モノ−Ｎ−オキシド、 エンド−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−８−メ
   チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−
   キノリニル３−キヌクリジニルエーテル、エンド−（フ
   ェナントリン−６−イルオキシ）−８−メチル−８−ア
   ザビシクロ［３．２．１］オクタン、エンド−３−（ベ
   ンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−８−メチル−８
   −アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 エンド−８−メチル−３−（３−メチル−５，６−シク
   ロヘキセノピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシ
   クロ［３．２．１］オクタン、または エンド−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２
   ．１］オクタン−３−イルオキシ）−５，６−シクロヘ
   プテノピリジン−３−カルボン酸エチルエステルまたは
   その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
   。