SI8811778A - Postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin-2-okso-1-karboksilne kisline - Google Patents

Abstract

Opisan je postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin-2-okso-1-karboksilne kisline s splošno formulo O.C-T-A l R v kateri R predstavlja atom vodika, Ci^alkil, Ci-ealkenil ali Ci-ealkinil, Y je kisik ali N-Rs, v katerem je R3 vodik, Ci-ealkil ali v danem primeru z enim ali več Ci ^alkoksi substituiran benzin, A je skupina, izbrana izmed v kateri je p 0,1; R je 0,1, 2, 3; R4 je atom vodika ali Ci^alkil; R5 je atom vodika ali Ci-ealkil; C3-scikloalkil,C3-e cikloalkil-Ci-4alkil, Ci-4alkil, substituiran s fenilom, ali je R5 skupina s formulo -CR6=N-R7, v kateri je R6 atom vodika, Cm alkil ali amino skupina in je R7 atom vodika ali C1-6 alkil, pri katerem reaktivni derivat s formulo (Vlil) I X v kateri je A definiran kot zgoraj in pomeni X odhodno skupino, presnovimo s spojino s formulo (IX) Ζ-Υ-Α v kateri Z predstavlja atom vodika, litija, natrija ali kalija in sta Y in A definirana kot zgoraj, v aprotičnem topilu v prisotnosti akceptorja kisline pri temperaturi od 0 stopinj Celzija.Novi derivati benzimidazolin-2-okso1-karboksilne kisline so uporabni v farmacevtski industriji kot antagonisti receptorjev 5-HT, predvsem pri zdravljenju navzeje in bljuvanja, ki ju povzročata kemoterapija in sevanje.

Description

Postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin-2-okso-1karboksilne kisline

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin2-okso-1-karboksilne kisline. Nove spojine so antagonisti receptorjev 5-HT in so uporabne kot sredstva zoper bljuvanje in kot sredstva za izboljšanje motllltete ' želodca. Znano je, da ima serotonin (5-HT) važno vlogo tako v centralnem živčnem sistemu (CNS) kot tudi v perifernem živčnem sistemu (PNS). Spojine, ki delujejo kot antagonisti receptorjev

5-HT, lahko s pridom uporabimo pri preprečevanju ali zdravljenju migrene, intermitentnih glavobolov in trigeminusne nevralgije. Uporabimo jih lahko tudi pri zdravljenju določenih motenj CNS, kot so anksioznost in psihoza. Ker imajo antagonisti 5-HT lahko koristno vlogo pri gastrointestinalni motiliteti, je nadaljnja uporaba teh spojin pri zastojih praznjenja želodca, pri prebavnih motnjah, flatulenci, ezofagalnem refluksu, peptičnem ulkusu , zapeki in sindromu razdražljivega črevesa.

Tehnični problem

Obstaja stalna potreba, da bi na tehnološko ugoden način pripravili nove antagoniste receptorjev 5-HT, ki bi po svojih farmakoloških lastnostih prekašali znane antagonis te receptorjev 5-HT.

Stanje tehnike

J.R. Fozard-Trends poroča v Pharmacological Sciences 8 44, 1987 o nekaterih antagonistih receptorjev 5-HT, ki so uporabni pri zdravljenju navzeje in bljuvanja, ki ju povzroča kemoterapija. Spojine, pripravljene po postopku v smislu izuma, pa so nove in doslej niso bile opisane niti same, niti postopki za njihovo pripravo.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Sedaj pa smo sintetizirali, in to je predmet pričujočega izuma, nov razred strukturno različnih spojin, ki kažejo specifično aktivnost blokiranja receptorjev 5-HT, ki so lahko uporabne pri zdravljenju navzeje in bljuvanja, ki ju povzročata kemoterapija in sevanje, in/ali zastojev praznjenja želodca. Lahko so ugodne tudi pri zdravljenju kinetoze, aritmije, migrene, intermitentnih glavobolov, trigeminusne nevralgije, anksioznosti in psihoze. Razen tega jih lahko uporabimo pri motnjah gastrointestinalne motilitete, kot so prebavne motnje, flatulenca, ezofagalni refluks, peptični ulkus, zapeka, sindrom razdražljivega debelega črevesa in hipokinezija.

Spojine, ki so predmet pričujočega izuma, imajo splošno formulo (I)

v kateri R predstavlja atom vodika, C^galkil, C^galkenil ali C^galkilnil; R₁ in Rg sta lahko ali nista istočasno atom vodika, halogen, trifluorometil, C^alkil, C^alkoksi, C^galkiltio, C-j-^acil, karboksil, C^galkoksikarbonil, hidroksi, nitro, amino, ki je v danem primeru N-mono ali di-substituiran, C^gacilamino, C^galkoksikarbonilamino, karbamoil, ki je v danem primeru N-mono ali di-substituiran, ciano, C^galkilsulfinil, C^galkilsulfonil, amino sulfonil, ki je v danem primeru N-mono ali di-substituiran s C^^alkilom, s C^^alkilom N-mono._ali di-substituiran aminosulfonilamino, aminosulfonilamino; Y je kisik ali N-Rg, v katerem je R^ vodik, C^galkil ali v danem primeru z enim ali več C^galkoksi substituiran benzil; A je skupina, izbrana izmed

(d)

- - ;* <

v kateri Je p O, 1; R Je O, 1, 2, 3; R^ je atom vodika ali C^alkil; Rg je atom vodika, C^galkil, C^gdkloalkil, C₃_gCikloalkil-C₁_||alkil, . C^^alkil, substituiran s feni lom, ali je Rg skupina s formulo - C'='N -Ή?, v kateri je Rg atom vodika, C^^alkil ali amino skupina in je R? atom vodika

I ali C^galkilJ

Za farmacevtko uporabo uporabljamo spojine s splošno formulo (I) kot take ali v obliki tavtomerov ali fiziološko prenesljivih kislinskih adicijskih soli. Izraz kislinske adicijske soli vključuje soli z anorganskimi ali organskimi kislinami. Fiziološko prenesijive kisline, ki jih uporabljamo za tvorbo soli, vključujeo npr. maleinsko, citronsko, vinsko, fumarno, metansulfonsko, klorovodikovo, bromovodikovo, jodovodikovo, solitrovo, žveplovo, fosforjevo, ocetno, benzojsko in askorbinsko kislino.

Fiziološko prenesljive soli vključujejo tudi kvaternarne derivate spojin s formulo (I), dobljene s presnovo gornjih spojin s spojinami s formulo Rg - Q, v kateri je Rg C^galkil, fenil-C^galkil ali C^cikloalkilC^^alkil in je Q odhodna skupina, kot halogen, p-toluensulfonat in mezilat. Prednostne 'skupine Rg so metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropilmetil. Fiziološko sprejemljive soli vključujejo tudi notranje soli spojin s formulo (I), kot N-okside. Spojine s formulo (I) in njihove fiziološko sprejemljive soli obstoje lahko tudi kot fiziološko sprejemljivi solvati, kot so hidrati, kar predstavlja nadaljnjo

-J5 χ . značilnost pričujočega izuma.

Razumljivo je, da lahko obstoja karbonilna skupina v legi 2 splošne formule (I) v svoji enolni obliki, če je R vodik, in da obstojajo tudi tavtomeri amidino derivatov s formulo (I), v kateri je Re skupina s formulo - C = N - R„ in ⁵ I ^{7 R}6 sta Rg in R? definirana kot zgoraj. Pričujoči izum zato vključuje v svojem obsegu te tavtomerne oblike tako glede spojin kot tudi glede postopkov za izdelavo.

Nekatere spojine s formulo (I) v skladu s pričujočim izumom vsebujejo kiralne ali prokiralne centre in tako lahko obstojajo v različnih stereoizomernih oblikah, ki obsegajo enantiomere tipa (+) in (-) ali njihove zmesi. Pričujoči izum vključuje v svojem obsegu tako posamezne izomere kot tudi njihove zmesi.

Razumljivo je, da lahko zmesi optičnih izomerov, če so prisotne, ločimo v skladu s klasičnimi metodami za ločenje, ki temelje na njihovih različnih fizikalno-kemi jskih lastnostih, npr. s frakcionirano kristalizacijo njihovih kislinskih adieijskih soli s primerno optično aktivno kislino ali s kromatografskim looenjem s primerno zmesjo topil.

V pričujočem izumu pomeni izraz A s formulo (a) 8-azabioiklo/3.2.1/oktan ali v legi 3 vezani 9-azabiciklo/3.3.1/nonan ali v legi 2 vezani 7-azabiciklo/2.2.1/heptan, v legi 4 vezani piperidin; tisti s formulo (b) pomeni v legi 3 ali 4 vezani 1-azabiciklo/2.2.2/oktan; tisti s formulo (c) pomeni v legi 4 vezani 1-azabiciklo/3»3.1/nonan in tisti s formulo (d) pomeni v legi 5 vezani 2-azablciklo/2.2.2/oktan.

Izraz halogen pomeni fluor, klor, brom ali jod. Razumljivo je, da so v spojinah s formulo (I) azabiciklični deli skupine A lahko endo ali ekso substituirani. Spojine s formulo (I), ki vsebujejo čiste endo ali ekso dele, lahko pripravimo tako, da izhajamo iz primernih prekursorjev ali tako, da ločimo zmesi endo ali ekso izomerov, ki smo jih sintetizirali nestereospecifično, z običajnimi metodami, kot npr. s kromatografijo.

Spojine s splošno formulo (I), če je R H, lahko pripravimo tako, da presnovimo spojino s splošno formulo (II)

H

v kateri so R^.R^, Y in A definirani kot spredaj, z reaktivnim karbonilnim derivatom s formulo (III) i « | χ — C - X¹ (III) , v kateri sta X in X¹ odhodni skupini, ki sta enaki ali med seboj različni, kot halogen, halogeniran alkoksi, alkoksi, heterocikel. Prednostne skupine so klor, triklorometoksi, metoksi, etoksi ali imldazolil. Reakcijo lahko izvedemo običajno v aprotičnih topilih, kot benzenu, toluenu, etil acetatu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu, metilen kloridu, kloroformu, ogljikovem tetrakloridu ali dimetilformamidu, pri temperaturi od 0° do 100°C, prednostno pri 5°C ali pri vrelišču izbranega topila. V nekaterih primerih je lahko ugodna prisotnost akceptorja kisline, kot trietilamina.

Spojine s splošno formulo (II), ki jih uporabljamo kot izhodne materiale v zgoraj omenjenem postopku, lahko pripravimo tako, da reduciramo spojino s formulo (IV)

H ^Ri ¹

N - CO - V - A . . I <^|v) .

Κ. ΧΛ NO, v kateri so Rp R₂, Y in A definirani kot spredaj, z vodikom ali donorjem vodika, kot amonijevim formiatom, cikloheksenom,cikloheksadienom, hidrazinom. Redukcijo izvedemo prednostno z vodikom v prisotnosti primernega katalizatorja, prednostno 5 %-nega ali 10 %-nega Pd/C ali Raneyevega niklja v prisotnosti primernega topila, kot metanola, etanola, toluena, vode ali njihove zmesi. Isto redukcijo lahko izvedemo običajno z železom v kislem mediju ali v prisotnosti FeCl^» z Zn v ocetni ali klorovodikovi kislini, z SnCl₂ v klorovodikovi kislini ali z drugimi reducirnimi sredstvi, kot titanovim trikloridom, železovim (II) sulfatom, vodikovim sulfidom ali njegovimi solmi, natrijevim hidrosulfitom.

Spojine s splošno formulo (IV) lahko pripravimo tako, da presnovimo spojino s splošno formulo (V)

v kateri sta R₁ in R₂ definirana kot spredaj, z reaktivnim intermediatom s splošno formulo (VI) , ,

X — C — Y — A (VI), v kateri so X, Y in A definirani kot spredaj. Reakcijo izvedemo v aprotičnem topilu, kot tetrahidrofuranu, acetonitrilu, kloroformu, toluenu, klorobenzenu, ali brez topil, in v danem primeru v prisotnosti akceptorja kisline, prednostno v piridinu, pri temperaturi od 20° do 100°C, prednostno pri 20°ali pri 80°C.

Spojine s splošno formulo (I), v kateri sta R.| in R₂ oba atoma vodika in so R, Y in A definirani kot spredaj, lahko običajno dobimo tako, da presnovimo spojino s formulo (VII)

ΝΘ'

M®

(VII) v kateri je M atom kovine, kot natrija, kalija ali litija, prednostno natrija, s spojino s formulo (VI). Reakcijo izvedemo prednostno v polarnem aprotičnem topilu, kot dimetilformamidu ali tetrahldrofuranu, pri temperaturi od 0° do 100°C, prednostno pri sobni temperaturi.

Spojino (VII) pripravimo in situ iz ustreznih vodikovih spojin z natrijem,kalijem, natrijevim hidridom, kalijevim hidridom, kalijevim terc.butilatom,butillitijem, litijevim diizopropilamidom, prednostno natrijevim hidridom.

Spojine s splošno formulo (I), v kateri sta R^ in R^ oba atom vodika, R, Y in A so definirani kot spredaj, lahko pripravimo tudi tako, da presnovimo reaktivno spojino s splošno formulo (VIII)

--------- R

I

C = 0

I

X v kateri sta R in X definirana kot spredaj, s spojino s formulo (IX)

Z — Y — A (IX) , v kateri je Z atom vodika, kovina, prednostno Li, Na ali K, Y in A pa sta definirana kot spredaj.

Reakcijo izvedemo v aprotičnem topilu, kot tetrahidrofuranu, kloroformu, acetonitrilu, o-diklorobenzenu in v danem primeru v prisotnosti akceptorja kisline, kot piridina ali trietilamina, prednostno piridina, pri temperaturi od . . a· 1C

0° do 200°C, prednostno pri 20° ali pri 16O°C. .

Razumljivo je, da so spojine s splošno formulo (I), ki vsebujejo skupino R, Rp Rg, R^ in R^, ki lahko privedejo do drugih skupin R, Rp Rg, R^ in R^, koristni kot novi intermediati. Nekatere od teh pretvorb se lahko vršijo tudi v intermediatih za spojine s splošno formulo (I).

Nekaj primerov takih pretvorb, ki seveda ne obsegajo vseh možnosti, so:

1) Nitro skupino lahko pretvorimo v amino skupino z redukcijo.

2) Amino skupino lahko pretvorimo v C^gacilamino skupino z aciliranjem s primernim derivatom karboksilne kisline.

3) Amino skupino lahko pretvorimo v s Cp^alkilom N-mono ali di-substituirano skupino z alkiliranjem.

4) Amino skupino lahko pretvorimo v Cp^alkoksikarbonilamino skupino z reakcijo s primernim reaktivnim C^_^alkil monoestrskim derivatom ogljikove kisline.

5) Karboksilno skupino lahko pretvorimo v Cp^alkoksikarbonilno skupino ali v karbamoilno skupino, ki je v danem primeru N-mono ali di-substituirana s C^^alkilom, z reakcijo s primernim reaktivnim derivatom karboksilne kisline s primernimi alkoholi in amini.

6) Karbamoilno skupino lahko pretvorimo v ciano skupino z dehidracijo.

7) C^galkiltio ali C^galkilsulfinilno skupino lahko pretvorimo v C^galkilsulfinilno ali C^^alkilsulfonilno skupino z oksidacijo.

- ·· 8) Aromatako vodikovo skupino lahko pretvorimo v nitro skupino z nitriranjem.

9) Vodikovo skupino lahko pretvorimo v halogensko skupino s halogeniranjem.

10) Sekundarno amidno skupino, v danem primeru konjugirano z drugimi karboksamidnimi deli, lahko pretvorimo v C^gN-alkil terciarno amidno skupino z alkiliranjem.

11) Sekundarno amino skupino lahko pretvorimo v amidino derivat z reakcijo s primernimi reaktivnimi spojinami, kot npr. etil formimidatom, etil acetimidatom ali cianamidom.

12) Terciarno amino skupino lahko pretvorimo v kvaternarni amonijev derivat z reakcijo s primernim alkilirnim sredstvom, kot metil bromidom ali metil jodidom.

13) Terciarno amidno skupino, ki je v danem primeru konjugirana z drugimi karboksamidnimi deli, lahko pretvorimo v sekundarno amidno skupino tako, da odstranimo v danem primeru s C^galkoksi substituiran benzil.

Te pretvorbe so vsakemu strokovnjaku v panogi dobro znane.

Spojine s splošno formulo (I), pripravljene v skladu z zgoraj opisanim postopkom, lahko v danem primeru pretvorimo z anorganskimi ali organskimi kislinami v ustrezne fiziološko prenesijive kislinske adicijske soli, npr. z običajnimi metodami, kot s presnovo spojin kot baz z raztopino ustrezne kisline v primernem topilu. Posebno prednostne kisline vključujejo npr. klorovodikovo, bromovodikovo, žveplovo, ocetno, citronsko ln vinsko kislino.

Prednostne skupine spojin v skladu s pričujočim izumom so zaradi svoje boljše aktivnosti kot bloklrna sredstva receptorjev 5-HT tiste, ki jih tvorijo spojine s splošno formulo (I), v kateri so:

- A endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1 / okt-3-il, R^ in R₂ sta H, R je H ali CHg in Y je kisik ali skupina NH.

- A 1-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il, R₁ in R₂ sta H, R je H ali CH^ in Ϊ je kisik ali skupina NH.

- A endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/non-3-il> R-j in R₂ sta H, R je H ali CH^ in Y je kisik ali skupina NH.

- A endo-1-azabiciklo/3.3.1/non-4-il, R₁ in R₂ sta H, R je H ali CHg in Y je kisik ali skupina NH.

Kot smo že omenili spredaj, imajo nove spojine s formulo (I) v skladu s pričujočim izumom zanimive farmakološke lastnosti zaradi svoje sposobnosti, da antagonizirajo fiziološke učinke 5-HT pri toplokrvnih bitjih. Zato so nove spojine komercialno na razpolago za preprečevanje in zdravljenje motenj, pri katerih so udeleženi receptorji 5-HT, kot navzeje in bljuvanja, povzročenih s kemoterapijo ali sevanjem, in zastojev pri praznjenju želodca. Naslednji testi kažejo, da imajo spojine v skladu s pričujočim izumom v tem pogledu ugodne karakteristike.

FARMAKOLOGIJA

Bezold-Jarischov refleks pri anesteziranih podganah

Podgane (250 do 275 g) smo anestezirali z uretanom (1,25 g/kg i.p.). Krvni tlak smo registrirali v levi femoralni arteriji s tlačnim transduktorjem (Statham) in srčno frekvenco smo registrirali tako, da smo dovajali signal krvnega tlaka v kardiotahometer.

Bezold-Jarischov efekt smo izzvali s hitro bolusno intravensko injekcijo 5-HT (20^ug/kg).

Naraščajoče doze antagonistov smo injicirali 5 min pred 5-HT, da smo določili njihov učinek na začetno nenadno upočasnjenje srca in s tem povezan padec krvnega tlaka, ki sta posledica refeksne vagalne stimulacije. Pri drugih poskusih smo stimulirali desni vagus s platinastimi elektrodami z 10 V, 10 Hz, 2 msec, da smo izzvali bradikardijo (stimulator Grass 248). Vrednosti smo izračunali z analizo linearne regresije podatkov, izraženih kot procentualna inhibicija.

Dobljena učinkovitost dveh spojin, ki sta predmet pričujočega izuma, je prikazana spodaj:

TABELA

-Mtfr -* · Spojina	Bradikardlja ED -1 50 Qxg/kg , i.v.,	iipotenzija ξθ _] 50 Qig/kg , i.v.)
26	0,3	0,4
27	0,35	0,51
28	1,0	1,5
31	0,49	1,97
41	0,07	0,13
44	0,0003	0,0004
45	b7	1,0
47	b7	2,2
60	3,2	5,2

Podolžno mišično-mienterijski pleksus Ileuma morskega prašička

Samce morskega prašička (Dunkin Hartley, 450 do 550 g) smo usmrtili s cervikalno dislokacijo. 2 cm segment distalnega ileuma, odstranjen okoli 10 cm od slepega črevesa, smo obesili pod napetostjo 0,5 g v 10 ml kopeli za organe, ki je vsebovala Tyrodovo raztopino (mM: NaCl 137; KC1 2,68; CaCl₂ 1,82; NaHCOg 5,9; MgCl₂ 1; NaH₂PO₄ 0,42; glukoza 5,6), oksigenirane s 95 % 0₂ in 5 % C0₂ pri 37°C. Odzive smo registrirali z izotoničnim transduktorjem na poligrafu (Basile).

Električno stimulacijo polja (EFS) smo izvedli z bipolarnimi platinastimi elektrodami z impulzi po 0,5 ms pri frekvenci 0,1 Hz, s supramaksimalno napetostjo. Ko so se kontrakcije stabilizirale, smo za preiskovane spojine konstruirali kumulativne krivulje koncentracija-odziv tako, da smo dodajali v presledkih po 5 min naraščajoče koncentracije .

Učinek spojin na z EFS izzvane kontrakcije smo določili kot odstotek velikosti kontrakcije, izmerjene pred dodatkom spojin.

Spojine, ki so predmet pričujočega izuma, so pojačale kontrakcije, povzročene z električno stimulacijo ileuma morskega prašička, v območju koncentracij od 10”¹θ do -8

10- M, pri čemer niso imele nobenega učinka na mišični tonus.

V skladu z nadaljnjo značilnostjo pričujočega izuma so na razpolago farmacevtski pripravki, ki vsebujejo kot aktivno sestavino vsaj eno spojino s formulo (I), kot je definirana zgoraj, ali njeno fiziološko prenesijivo kislinsko adicijsko sol skupaj s farmacevtskimi nosilci ali ekscipensi. Za farmacevtsko dajanje lahko spojine s splošno formulo (I) in njihove fiziološko prenesljive kislinske adicijske soli vdelamo v običajne farmacevtske pripravke, bodisi v trdni, bodisi v tekoči obliki. Pripravke lahko ponudimo npr. v obliki, primerni za oralno, rektalno ali parenteralno dajanje. Prednostne oblike vključujejo npr. kapsule, tablete, preslojene tablete, ampule, supozitorije in oralne kapljice.

Aktivne sestavine lahko vdelamo v ekscipiense ali nosilce, ki se običajno uporabljajo v farmacevtskih pripravkih, kot so npr. smukec, gumi arabikum, laktoza, želatina, magnezijev stearat, koruzni škrob, vodni ali nevodni vehikli polivinilpirolidon, manitol, polsintetični gliceridi maščobnih kislin, sorbitol, propilen glikol, citronska kislina, natrijev citrat.

Pripravke formuliramo s pridom v dozirne enote, pri čemer je vsaka dozirna enota prilagojena tako, da daje posamezno dozo aktivne sestavine. Vsaka dozirna enota lahko primerno vsebuje od 50 mg do 1000 mg in prednostno od lOOmg do 500 mg gornje sestavine.

Sledeči primeri pojasnjujejo nove spojine v skladu s pričujočim izumom; teh primerov na noben način ne smemo smatrati kot omejevalne za obseg izuma samega.

-.17 >

PRIMERI'

2,3“dlhidro-2-okso-1H-benzimldazol-1-karbonil klorid

Pripravili smo ga tako, da smo suspendirali 5 g 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ona v 200 ml destiliranega tetrahidrofurana in dodali 13.5 ml triklorometilkloroformata Reakcijsko zmes smo refluktirali 3 h, dokler nismo dobili bistre raztopine. Po ohlajenju smo’ izločeno trdno snov odstranili s filtracijo in po koncentriranju matičnih lužnic do suhega dobili 6,5 g naslovne spojine.

Tal. 188 do 190°C (razp.).

PRIMER 2

Endo-3./ (2,4-dimetoksifenil )metil/amino-9-nietiI-9-azabiciklo /3-3.1/nonan

a) 2 g ekso-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/nonan-3-ola smo raztopili v metilen kloridu (40 ml) in k raztopini, ohlajeni na 0°C, dodali med mešanjem 3,8 ml tionil klorida. Po 4-urnem refluktiranju smo reakcijsko zmes uparili do suhega. Ostanek smo prevzeli v vodi, naalkalili in ekstrahirali z metilen kloridom. Po uparjenju topila smo dobili 2 g surovega olja in po čiščenju z bliskovito kromatografijo na kremeničnem gelu (eluent: metilen klorid-metanol-32 %-ni amonijev hidroksid 97:3:0,3) 0,8 g endo-3-kloro-9-metil-9azabiciklo/3.3-1/nonana.

Tal. 177 do 178°C.

b) Raztopino endo-3-kloro-9-metil-9-azabiciklo/ 3.3-1/nonana (0,5 g) in 2,4-dimetoksibenzilamina (0,62 g) v

- - :κ8 - „ ·. - absolutnem etanolu (50 ml) smo refluktlrali 4 h. Po ohlajenj smo surovi produkt, dobljen z uparjenjem topila, očistili z bliskovito kromatografijo na kremeničnem gelu (eluent: metilen klorid-metanol-32 %-ni amonijev hidroksid 90:10:1). Dobili smo 0,35 g olja. Ob uporabi znanih metod smo dobili 0,24 g naslovne, spojine kot dihidroklorid.

Tal. 173 do 175°C.

PRIMER 3

Endo-3-metilamino-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/nonan ml raztopine 33 %-nega etanolnega metilaraina smo dodali k raztopini 9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/nonan-3ona (1,7 g) v etanolu (30 ml). Reakcijsko zmes smo pustili v zaprti posodi -4 dni, nato smo jo hidrogenirali pri sobni temperaturi in pri atmosferskem tlaku v prisotnosti predhodno reduciranega ?t0₂ (0,2 g) in amonijevega acetata (1,0 g). Ko je bila absorpcija vodika končana, smo katalizator odstranili s filtracijo. Reakcijsko zmes smo koncentrirali do suhega, prevzeli v vodi, naalkalili z natrijevim hidroksi dom in ekstrahirali z etil acetatom. Po sušenju nad KgSOj. je dala organska faza kot preostanek 1,2 g naslovne spojine kot rumeno olje, ki smo ga uporabili kot takega za naslednjo reakcijo.

PRIMER k

Ekso-2-metil-2-azabiciklo/2.2.2/oktan-5-ol

Produkt smo dobili v skladu z R.F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853-8.56 ( 1973). V tem članku je bila spojina identificirana kot cis.

PRIMER 5

Endo-2-metil-2-azabiciklo/2.2.2/oktan-5-ol

Produkt smo dobili v skladu z R.F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853-856 ( 1973). V tem članku je bila spojina identificirana kot trans.

PRIMER 6

Endo-7-metil-7-azabiciklo/2.2.1/heptan-2-ol

Produkt smo dobili v skladu z J.R. Phister - J. Pharm. Sci. 74. 208 (1985).

PRIMER 7 (Spojina 1)

2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karbonil-klorid (2,15 g) smo temeljito pomešali z endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3-olom (1,55 g) in zmes stalili in pustili 10 minut pri tej temperaturi. Potem smo ostanek prevzeli v nakisani vodi in sprali z etil acetatom. Vodno fazo smo

Tal. 190 do

Analiza ^c16^H19^N3°3 močno naalkalili in ponovno ekstrahirali. Zadnje navedene ekstrakte smo posušili in po uparjenju topila je preostala surova naslovna spojina, ki smo jo kristalizirali iz acetonitrila. 0,4 g.

192°C.

·« • Ugotov. % C 63,45 ‘H 6,41 N 13,81

Izrač. % C 63,77 H 6,36 N 13,95

Analogno smo dobili:

Endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.Ί/ηοη-3-il) ester 2,3-dihidro2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 19)

Citrat (liofiliziran). Tal. MS (C.I.): 316 m/e /M + H/+ Analiza

Ugotov. % ^C17^H21^N3°3^C6^H8°2 „ „

Izrac. % do 100°C.

C 51,36 H 5,91 N 7,74 C H 5,76 N 8,28 (Ekso-9-nietil-9-azabiclklo/3 3-1/non-3-il) ester 2,3-dihidro2-okso-1H-berizimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 20)

Citrat. Tal. 77 do 80°C.

MS (C.I.): 316 m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. %

C.—H—. N q0 — · C<-Ho0«7 17 21 3 3 68 J_zra._ .

C 51,09 H 5,86 N 7,97 C 54/43 H 5,76 N 8,28 (1-azabiciklo/2.2.2/okt-4-il) ester 2,3-dihidro-2-okso-1Hbenzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 21)

Hidroklorid. Tal. 254 do 256°C.

Analiza

Ugotov. % C 54,96 H 5,71 N 12,75

C_1c-H₁₇N„0_o.HC1 ³ ' ^{5 i} Izrač. % C 55,64 H 5,60 N 12,98 (Endo-7-metil-7-azabiciklo/2.2.1/hept-2-il) ester 2,3-dihidro2-okso-IK-benzimida201-1-karboksilne kisline (Spojina 22)

Baza. Tal.	175 do 178°C.
Analiza
	Ugotov. %	C 62,56	H 5,96	N 14,69
C15H17N3°3	Izrač. %	C 62,71	H 5,96	N 14,63

- 22 (Ekso-2-metll-2-azablclklo/2.2.2/okt-5-ll) ester 2,3-dihldro2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 23)

Hidroklorid. Tal. 208 do 211°C. Analiza c_i6h₁₉n₃o₃.hci

Ugotov.

Izrač.

C 56,88 C 56,89

H 6,12 H 5,97

N 12,25 N 12,43 (Endo-2-metil-2-azabiciklo/2.2.2/okt-5-il) ester 2,3-dihidro2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 24)

Citrat. Tal. 73 do 75°C. Analiza

Ugotov.

^C16^h19^N3°3-W_? . „

Izrae. %

C 52,96 H 5,64 C 53,55 H 5,52

N 8,39 N 8,52

PRIMER 8 (Endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2. V/okt-3-.il) ester

3-metil-2,3dihidro-2-okso-lH-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 25) %-en natrijev hidrid (0,04 g) smo dodali po obrokih k raztopini (endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3il) estra 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (0,4 g) v suhem DMF (10 ml). Ko je ponehalo razvijanje vodika, smo dodali metil jodid (0,082 ml) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 2 h. Topilo smo odstranili pod vakuumom in ostanek prevzeli v metilen kloridu in sprali z vodo. Organsko fazo smo posušili - nad MgSO^ in koncentrirali do suhega.-S tehniko bliskovite kromatografije (eluent: metilen klorid/metanol/32 %-en NH^OH 90:10:1) na Silicagelu smo dobili čisto naslovno spojino. Oljnato bazo smo pretvorili v hidrokloridno sol. 0,21 g. Tal. > 250°C.

MS (C.I.): 3T£ .m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. % C 57,91 H 6,34 N 11,91

C₇H_o.N,0_Q. HCI ' ^{d 3} * Izrač. % C 5.8,04 H 6^30.....-N11_r94 . ....

Analogno smo dobili te-le spojine

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dihidro-3etil-2-okso-IH-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 45)

Hidroklorid, tal. 242-244 °C.

Analiza

- · i ^C18^H24^N4°2 * ^HC1 Ugpt.% l C 58,35 H 7,06 N 15,01 Izrač.:% C 59,25 H 6,91 N 15,36

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3“dihidro-3propll-2-okso-IH-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 46)

Hidroklorid, tal. 116 do 119 °C

Analiza ^c19^H26^N4°2· ^HC1 C 59,54 H 7,23 N 14,44

Izrač.% C 60,23 H 7,18 N 14,79

- 24 N-(endo-8-metll-8-azabiclklo/3.2.1/οη^-ίΡ^^-άΙΚΙάΓΟ-βΖ l-(metll )-e ti1/-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksam!d (Spojina 47)

Hidroklorid, tal. 117 do 120 °C

Analiza ^C19^H26^N4°2 * ^HC1 Ugot.% C 58,97 H 7,34 N 14,23 Izrač.% C 60,23 H 7,18 N 14,79 (Endo-8-metll-8-azablclklo/3.2.1/okt-3-il) ester 3-/1-(metll)propil/-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karbokailne kisline (Spojina 48)

Hidroklorid, tal. ~ 90 °C (liofilizirano).

Analiza ^C2O^H27^N3°3 ’ ^HC1 Ugot.% C 60,03 H 7,03 N 10,41

Izrač.% C 60,98 H 7,16 N 10,67

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dlhidro3-/2-(metil)propil/-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 49)

Hidroklorid, tal. 169 do 170 °C

Analiza ^C20^H28^N4°2 ‘ ^HC1

Ugot.% C 60,83 H 7,37 N 14,36 Izrač.% C 61,14 H 7,44 N 14,26

N-(endo-8-metll-8-azablclklo/3.2,1/okt-3-11)-2,3-dlhldro3-heksll-2-okso-1H-ben2lmldazol-1-karboks ami d

(Spojina 50)

Hidroklorid, tal. 214 do 215 °C

Analiza ^C22^H32^N4°2 ’ ^{HC1 u}S^ot·* ^{c 62}»^{64 H 8}»°° ^N 13,23

Izrač.% C 62,77 H 7,90 N 13,31

N-(endo-9-metll-9-azablclklo/3.3.1/non-3-H)-2,3-dihidro-

3-etil-2-okso-1H-benzimidazol	-1-karboksamid
(Spojina 51)
Hidroklorid, tal. 259 do 260	°C
Analiza
C19H26N4°2 * HC1 Ugot.%	C 60,26	H 7,20	N	14,78
Izrač.%	c 60,23	H 7,18	N	14,79

(Endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/non-3-il) ester 3-etil-2,3dihidro-2-okso-IH-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 52)

Hidroklorid, tal. 239 do 240 °C

Analiza

Ugot.%

C 59,99 H 6,97 N 11,04 C 60,07 H 6,90 N 11,06 ^C,9^H25^N3°3 · ^HC1

Izrač.% (Endo-,9-metil-9-azablclklo/3.3.1/non-3-il) ester 3-metil2,3-dihldro-2-okso-1H-benzlmldazol-1-karboksilne kisline (Spojina 53)

Hidroklorid, tal. 229 do 230 °C

Analiza ^C18^H23^N3°3 * ^{HC1 u}S^ot·* ^c 58,33 H 6,68 N 11,03

Izrač.% C 59,09 H 6,61 N 11,49 (Endo-»9-metll-9-azabiciklo/3.3.1/non-3-il) ester 3-butil-2,3dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksllne kisline (Spojina 54)

Hidroklorid, tal. 167 do 168	°C
Analiza
C21H29N3°3 · HC1 U«ot·* C	61,26	H	7,52	N	9,93
Izrač.% C	61,83	H	7,41	N	10,30

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dihidro3-(2-propil-1-il)-2-ok30-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 56)

Hidroklorid, tal. 256 do 257 °C

Analiza ^C19^H22^N4°2 * ^HC1 C 60,86 H 6,36 N 14,97

Izrač.% C 60,88 H 6,18 N 14,95

- 27 N-(endo-8-metil-8-azablclklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dihldro3-/3-(metll)-but-2-en-1-il/-2-okso-1H-benzimidazol-1karbokaamld (Spojina 57)

Hidroklorid, tal. 196 do 198 °C

Analiza ^C21^H28^N4°2 ’ ^{HC1 U}«^ot·* ^{C 61}’^{53 H 7}’^{32 N 13}’⁸¹ Izrač.% C 62,29 H 7,22 N 13,84

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-ll)-2,3-dihidro-3oiklopropilmetil-2-okso-1H-benzimldazol-1-karboksamid (Spojina 58)

Tal. 103 do 106 °C

Analiza ^C20^H26^N4°2 Ugot.% C 67,57 H 7,42 N 15,77

Izrač.% C 67,77 H 7,39 N 15,81 (Endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 3-/1-(metil)etil/-2,3-dlhldro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 59)

Hidroklorid, tal. 179 do 180 °C

Analiza ^C19^H25^N3°3 ’ ^HC1 Ugot.% ^c 59,30 H 6,95 N 10,94

Izrač.% C 60,07 H 6,90 N 11,06 (£ndot-8-metll-8-azabiclklo/3.2.1/okt-3-ll) ester 3-etll-2,3 dihidro-2-okso-1H-benzimldazol-1-karboksilne kisline (Spojina 60)

Hidroklorid, tal. 250 °C (razkroj)

Analiza ^C18^H23^N3°3 * ^{HC1 Ueot}·* ^c 58,25 ^H 6,53 N 11,14

Izrač.% C 59,09 H 6,61 N 11,48

PRIMER 9 (Spojina 25)

Suspenzijo 3-metil-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ona (1,5 g) in triklororaetilkloroformata (2,43 ml) v suhem o-diklorobenzenu (150 ml) smo mešali preko noči pri 80°C. Po ohlajenju na 10°C smo reaktivni intermediat dobili s filtracijo. To spojino smo dodali pri sobni temperaturi med mešanjem k raztopini endo-8-metil-8-azabiciklo/3-2.1/oktan3-ola (1,41 g) v suhem piridinu (20 ml), in ko je bilo dodajanje končano, smo reakcijsko zmes mešali 2 h pri 80°C. Po uparjenju topila smo dobili z običajno predelavo 0,7 g čiste naslovne spojine kot hidrokloridno sol.

Tal. > 250°C.

MS (C-1.): 7T6 m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. ‘

C₁₇H₉₁N-.O_o.HC1 ^{W 3 5} Izrač. %

C 57,85 H 6,36 N 11,83 C 58,04 H 6,30 N 11,94

L *...

PRIMER 10

N-(endo-3-roetil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il-2,3-dihidro-2okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 26)

2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karbonil klorid (1,5 g) smo raztopili v tetrahidrofuranu (40 ml) in tej raztopini dodali po kapljicah pri sobni temperaturi raztopino endo-8-metil-8-azabiciklo/3-2.1/oktan-3-amina, raztopljenega v tetrahidrofuranu (5 ml). Ko je bilo dodajanje končano, se je izločila trdna snov, in reakcijsko zmes smo mešali 30 minut, koncentrirali do suhega in prevzeli v razredčeni HCl. Vodno fazo smo sprali z etil acetatom, naalkalili z nasičenim natrijevim karbonatom in ponovno ekstrahirali. Zadnje navedene organske sloje smo koncentrirali do suhega, da smo dobili 0,7 g surovega produkta. Po kristalizaciji iz acetonitrila smo dobili 0,17 g čistega produkta.

Tal. 205 do 207°C.

301 m/e /M + H/⁺

1730, 1690

Ugotov. % C 62,83 H 6,75 N 18,01 Izrač. % C 63,98 H 6,71 N 18,65

Podobno smo pripravili:

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/non-3-il)-2,3-dihidro-2okso-1H-benzimidazol-1 -karboksamid

MS (C.I.): IR (cm“¹): Analiza ^C16^H2O^N4°2 (Spojina 27)

Hidroklorid. Tal. 269 do 270°C. MS (C.I.): 315 m/e /M + H./* Analiza ^C17^H22^N4°2’^HC1

Ugotov. %

Izrač. %

C 58,40 C 58,19

H 6,62 N 15,91 H 6,61 N 15,97

N-(1-azabiciklP/2.2.2/okt-3-il)-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 28)

Tal. 196 do 198°C.

<

MS (C.I.): 287 'm/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. % C 62,34 H 6,32 N 19,34

C15^18^4θ2 ^Ώ Izrač. % C 62,92 H 6,34 N 19,57

N-(endo-1-azabiciklo/3.3.1/non-4-il)-2,3-dihidro-2-okso-1Hbenzimidazol-1-karboksamid (Spojina 29)

Tal. 245 do 248°C.

MS (C.I.): 301 m/e /M + H/*

Analiza

Ugotov. % C 64,18 H 6,80 N 18,58

C.

Izrač. % C 63,98 H 6,71 N 18,65

N-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol1-karboksamid (Spojina 30)

Tal. 194 do 197°C.

.....3Τ - j-··*-Λ \

MS (C-I.): 275 m/e /M + H/*

Analiza

Ugotov. % C 61,18 H 6,80 N 20,34 ^Ι4^1β^4θ2

Izrač. % C 61,30 H 6,61 N 20,42

N-(endo-9-metiI-9-azabiciklo/3.3· 1 /non-3-il)-3-nietil-2,3dihidro-2-ok3Q-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 31)

Tal. 175 do 176°C.

MS (C.I.): 329 m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. % C 65,39 H 7,32 N 16,92

C18^24^4θ2 ^{c c} Izrač. % C 65,83 H 7,36 N 17,06

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-3-meti1-2,3dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksaraid (Spojina 32)

Hidroklorid. Tal. 269 do 270°C. MS (C.I.): 315 m/e /M + H/⁺ Analiza

Ugotov. % ^C17^H22^N4°2-^HC1 - *

Izrac. %

C 58,14 C 58,19

H 6,49 H 6,61

N 16,01

N 15,97

N-metil-N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3·1/non-3-il)-2,3dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 33)

Tal. 198 do 200°C.

---- * . 32. MS (C.I.): 329 m/e /M + H/* * Analiza ^C18^H24^N4°2

Ugotov. % C 65,72 Izrač. % C 65,83

H 7,53 H 7,37

N 16,85 N 17,06

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1 /non-3-il)-N-/(2,4-dimetoksi feni Ometli/-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksatnid (Spojina 34)

Tal. 100 do 104°C.

MS (C.I.): 465m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. % C 66,31 H 6,89 N 12,31 ^2ό^32^4θ4 ⁰ Izrač. % C 67,20 H 6,95 N 12,07

N-(endo-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dihidro

2-okso-IH-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 35)

Tal. 221 do 224°C

Analiza

Ugotov. % C 70,02 H 6,41 N 14,69 ^22^24^4θ2 * Izrač. % C 70,19 H 6,43 N 14,88

PRIMER 11

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/non-3-il)-2,3-dihidro-2okso-IH-benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 27) ' - ,--.5 .·, - . ^Λ ‘ ' ’ · “ ’-· ··'· ->?o - ·. - -er ‘us9.

~·1

Raztopino N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/3.3.1/non-3il)-N-/(2,4-dimetokaIfeoil)metil/-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksaraida (1,0g) in anizola (0,6 g) v trifluoroocetni kislini (10 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 12 h. Reakcijsko zmes smo nato koncentrirali do suhega in preostalo olje očistili z bliskovito kromatografijo na kremeničnem gelu: eluent: nretilen klorid-metanol-32 %-en amonijev hidroksid 80:20:2. Dobili smo 0,12 g naslovne spojine. -♦* ci

Tal. 180 do 182°C.

H 7,02 N 17,75 H 7,05 N 17,82 prekursorja smo dobili tudi:

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo/33.1/non-3-il)-3-meti1-2,3dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid

Analiza ^C17^H22^N4°2 ’ Ugotov. % C 64,83

Izrač. % C 64,95

Analogno in izhajajoč iz primernega (Spojina 31)

Tal. 175 do 176°C.

Analiza

Ugotov. % IzraČ. % ^C18^H24^N4°2

C 65,12 H 7,38 N 16,94 C 65,83 H 7,36 N 17,06

PRIMER 12 (Endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 6-acetil amino-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 36)

3»/ ) ••»•«.-, ·;«.» ι . · <fVj :χι· λ .....

________· , ianr:

a) Natrijev hipofosfit (2,37 g) smo dodali med mešanjem po obrokih k suspenziji hidroklorida (endo-8-metil- . 8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)estra 6-nitro-2,3-dihidro-2-oksp1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (2,85 g) in 10 % Pd/C (0,28 g) v 80 ml vode. Ko je bilo dodajanje končano, smo reakcijsko zmes:segrevali do vrelišča 30 minut. Po ohlajenju smo jo filtrirali, naalkalili z nasičenim natrijevim karbonatom in ekstrahirali z metilen kloridom. Organski sloj jel·*¹

- «rf po sušenju nad MgSO^ in uparjenju topila dal 0,88 g surovega produkta. Z dodajanjem alkoholne klorovodikove kisline smo s kristalizacijo dobili 0,6 g diklorida (endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra 6-araino-2,3-dihidro-2-okso-1H- ·benzimidazol-1-karboksilne kisline. Tal. > 260°C.

b) Piridin (1,2 ml) in anhidrid ocetne kisline (0,14 ml) smo dodali k raztopini (endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt3-il) estra 6-amino-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1karboksilne kisline (0,48 g) v tetrahldrofuranu (10 ml). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut, koncentrirali do suhega in ostanek prevzeli v vodi. Naalkalili smo jo in iz matičnih lužnic je počasi kristaliziral naslovni produkt. Njegov hidroklorid smo nato dobili na običajen način. Dobitek 0,3 g. Tal. > 260°C.

MS (C.I.): 359 m/e /M + H/⁺

Analiza

Ugotov. % ^c,8^h22n_uo_vhci .

Izrac. %

C 54,02 C 54,75

H 5,88 H 5,62

N 13,51 N 14,19 ·*· ' ‘ · - -< !»·>!: . μ·:3Λ.-1 ·,

PRIMER, 13 .?

Metobromid (endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-ii)estra

2,3-dihldro-2-ok3o-1H-benzimidazol-l-karboksilne kisline (Spojina 37)

Raztopino (endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisli»t ne (0,5 g) v acetonu (60 ml) smo dodali v teku 40 minut zmesi acetona (20 ml) in metilbromida /2M raztopini v*, dietil etru (20 ml)/, ohlajeni na 5°C. Nastalo zmes smo pustili preko noči pri sobni temperaturi. Surovi produkt se

je izložil kot	trdna snov	in pridobili	smo ga	s	filtracijo.
Po kristalizaciji iz etanola smo	dobili 0	,2	g čistega’
produkta. Tal.	> 260°C.
Analiza	Ugotov. %	c 51,02	H	5,65	N	10,33
C17H22BrNgO3	Izrač. %	C 51,48	H	5,60	N	10,60

PRIMER 14 (Endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 2,3-dihidro-2-okso- .

1H-benzimidazo1-1-karboksilne kisline (Spojina 38)

Suspenzijo 2,3-dihidro-2-okso-1H-benziraidazol-1karbonil klorida (1,3 g) in endo-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3ol hidroklorida (1,0 g) v o-diklorobenzenu (5 ml) smo med mešanjem segrevali 1 uro pri l80°C. Nato smo pustili, da se je reakcijska zmes ohladila, in topilo odstranili s filtracijo. Tako dobljeni surovi produkt smo sprali z malo etanola in kristalizirali iz etanola. Dobili smo 1,1 g želenega..

-- 3Č — ’ ··.·. ·— '-Ί?. .

' ' : -: · i -a,a produkta. Tal. > 260°C.

MS (C.I.): 288 ra/e /M + «/*

Analiza

Ugotov. % C 55,15 ^{15 17 3 3} Izrač. % C 55,64

H 5,61 N 12,70 H 5,60 N 12,98

PRIMER 15 '

N-(endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il)-2,3-dlhidro-2-okso-1H•ir* benzimidazol-1-karboksamid (Spojina 39)

Suspenzijo N-(endo-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1t okt-3-il)-2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamida r

(1,0 g) v 1:1 vodnem etanolu (50 ml) smo hidrogenirali pri sobni temperaturi in tlaku 9,8 bar v prisotnosti 10 % Pd/C. Po običajni predelavi smo dobili 0,6 g naslovne spojine. Hidroklorid. Tal. > 250°C.

Analiza ^C15^H18^N4°2‘^HC1

Ugotov. ‘ IzraČ. %

C 55,64 C 55,81

H 5,96 N 17,21 H 5,93 N 17,36

PRIMER 16 (Endo-8-ciklopropilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester

2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 4o)

Brezvodni natrijev karbonat (1,0 g) in ciklopropilmetil bromid (0,3 g) smo dodali k raztopini (endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra 2,3-dihidro-2-okso-1H-benziroidazoltt ·*« ' * . ,· .,·;«.·.» η·· · ·:·.? .ujh

1-karboksilne kisline (0,5 g) v etanolu (20 ml). Nastalo suspenzijo smo refkultirali 3 ure in po ohlajenju netopni^ produkt odstranili s filtracijo. Matične lužnice smo nato » koncentrirali do suhega. Ostanek smo prevzeli v vodi, naalkalili z natrijevim karbonatom in ekstrahirali z etil acetatom. Po sušenju nad MgSOjj smo dobili 0,4 g surovega produkta. 'Njegov hidroklorid smo pripravili na običajen način. Dobitek 0,3 g. *·'

Tal. > 270°C.

MS (C.I.): 342’m/e /M + H/ ⁺

Analiza ^C19^H23^N3°3’^HC1

Ugotov. % Izrač. %

C 59,71 C 60,37

H 6,42 N 11,06 H 6,40 N 11,27

PRIMER 17 (Endo-8-iminometil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 41)

Etilformimidat hidroklorid (0,5 g) smo dodali po obrokih k raztopini (endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (1,0 g) v etanolu (40 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in tako izločeno trdno snov pridobili s filtracijo. Dobitek 0,4' g... Hidroklorid.

Tal. 210 do 212°C.

MS (C.I.): 315 m/e /M + H/*

Analiza

C,,H_lQN_hO.,.HCl

161843

Ugotov. %- C 53,96 H 5,51 N 15,62 Izrač. % C 54,78 H 5,46 N 15,97

Analogno smo dobili:

N-(endo-8-iminotoetil-8-azabiciklo/3.2.1/non-3-11)-2,3-dihldro2-okso-IH-benzitnidazol-1-karboksamid (Spojina 42)

Hidroklorid (liofiliziran). Tal. 65 do 70°C.

MS (C.I.): 314 m/e /M + H/⁺

Analiza

19 52

Ugotov. % C 53,86 H 5,84 N 19,87 Izrač. % C 54,34 H 5,76 N 20,02

PRIMER '18 (Endo-8-/1’-(metilimino)etil/-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 43)

Fenil N-metilacetimidat (0,52 g) smo dodali k raztopini hidroklorida (endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra 2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazol-1-karboksilne kisline (1,0 g) v etanolu (20 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure pri 60°C. Po uparjenju topila smo surovi produkt očistili s tehniko bliskovite kromatografije;eluent: ... n-propanol-voda-ocetna kislina 90:10:10. Dobitek 0,4 g. Hidroklorid. Liofiliziran. Tal. 68 do 72°C.

MS (C.I.): 343 m/e /M + H/⁺ ‘39

- ΜΤί*.7 Λ

Analiza

C,_QH_nnN„0_n.HCl

22 4 3

Ugotov. % C 56,83 H 6,09 N 14,91 Izrač. % C 57,07 H 6,12 N 14,79

PRIMER 19 (Endo-8-amldino-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) ester 2,3-dihidro2-ok3o-1H-ben2imidazol-1-karboksilne kisline (Spojina 44)

Cianamid (0,26 g) smo dodali med mešanjem k suspenziji hidroklorida (endo-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3-il) estra

2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksilne kisline v 0,5 ml vode. Homogenizirano reakcijsko zmes smo segreli na 130°C in med mešanjem vzdrževali pri tej temperaturi 2 uri. Po ohlajenju smo surovi produkt očistili z bliskovito kromatografijo na kremeničnem gelu: eluent: n-propanol-ocetna kislina-voda 90·'10·’10. Po liofiliziranju smo dobili 0,3 g čistega produkta.

Tal. 70 do 75°C.

MS (C.I.): 330 m/e /M + H/⁺

Analiza

C,,H,_nN_cO_n.HCl

19 5^υ3

Ugotov. % C 51,73 H 5,45

N 19,17

Izrač. % C 52,53 H 5,51

N 19,14

Navajamo sledeče neomejevalne primere za farmacevtske pripravke v skladu z izumom:

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVEK

   Postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin2-okso-1-karboksilne kisline s splošno formulo

   O=C-Y-A v kateri R predstavlja atom vodika, C^galkil, C^galkenil ali C^_galkinil, Y je kisik ali N-R^, v katerem je R^ vodik, C^galkil ali v danem primeru z enim ali vec C^galkoksi substituiran benzil, A je skupina, izbrana izmed

   R.

   ali je R^ skupina s formulo vodika, C^_₄alkil ali amino ali C^_galkil, označen s tem, formulo (VIII)

   R v kateri je p O, 1; R je O, 1, 2, 3; R₄ je atom vodika ali C_{1 4}alkil; R₅ je atom vodika, C^alkil, C^gcikloalkil, C₃_₈cikloalkil-C₁__l|alkil, c^alkil, substituiran s fenilom,

   C = N - R?, v kateri je Rg atom 6 skupina in je R₇ atom vodika da reaktivni derivat s (Vlil), c = o I

   X v kateri je A definiran kot zgoraj in pomeni X odhodno skupino, presnovimo s spojino s formulo (IX)

   Ζ-Υ-Α (IX) v kateri Z predstavlja atom vodika, litija, natrija ali kalija in sta Y in A definirana kot zgoraj, v aprotičnem topilu v prisotnosti akceptorja kisline pri temperaturi od 0 ⁰ do 200 °C.