MXPA06013113A - Derivados de tetrahidronaftiridina utiles como ligandos del receptor h3 de histamina. - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftiridina utiles como ligandos del receptor h3 de histamina.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de tetrahidronaftiridina que tiene la formula (I) o (I') (ver formula (I) o (I')) y a procedimientos para la preparacion de intermediarios usados en la preparacion de composiciones que los contienen y utilizan tales derivados; dichos derivados de tetrahidronaftiridina son ligandos de H3 y son utiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alergicas y respiratorias.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTIRIDINA ÚTILES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR H3 DE HISTAMINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de tetrahidronaftiridina y a procedimientos para la preparación de intermediarios usados en la preparación de composiciones que los contienen y los usos de tales derivados. Los derivados de tetrahidronaftiridina de la presente invención son ligandos del receptor H3 de histamina y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de rinitis alérgica. Los receptores H3 de histamina se encuentran entre otros en las terminales presinápticas de los nervios periféricos, donde modulan la transmisión autonómica y modulan una diversidad de respuestas orgánicas terminales bajo control del sistema nervioso autonómico. También son heterorreceptores, que modulan la liberación de otros numerosos trasmisores tales como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, algunos péptidos y co - transmisores. Recientemente se han desarrollado numerosos ligandos del receptor H3 de histamina. Una visión general del actual avance en la investigación de ligandos del H3 y patentes se proporciona en Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13 (6). Los ejemplos de ligandos del receptor H3 de histamma se pueden encontrar en los documentos WO 02/76925, WO 00/06254, WO 02/12190, WO 02/12214 y WO 02/06223 Los ligandos del receptor H3 se cree que son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen tanto trastornos del sistema nervioso central como trastornos inflamatorios Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento con gandos del H3 se cree que que es útil sonla enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva moderada, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, epilepsia, nauseas por movimiento, vértigo, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica Aunque se conocen los ligandos H3 todavía existe una necesidad de proporcionar nuevos ligandos H3 que sean buenos candidatos de fármacos En particular, los compuestos preferidos se deben unir potencialmente al receptor H3 de histamina mientras muestran poca afinidad con los otros receptores. Se deben absorber bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos y mostrar pocos efectos secundarios. Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): o de fórmula (!') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que: • R es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno alquilo de CrC4, opcionalmente sustituido con halógeno alcoxi de CrC , opcionalmente sustituido con halógeno -CN morfolino -NR2R3 -(CH2)nC(O)NR2R3 -(CH2)nC(O)O-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3 -SO2-NR2R3 -SO2-alquilo de C C4 -R6 -O-R6 en los que independientemente para cada sustituyente: n es un número entero seleccionado entre 0, 1 , 2 y 3 R2, R3, se seleccionan independientemente uno del otro de entre hidrógeno y alquilo de C C4 o R2 y R3 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros R4 y R5 se seleccionan independientemente uno del otro de entre hidrógeno y alquilo de CrC4, R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C?-C4, o alcoxi de C1-C , • A es: (i) un grupo de fórmula en la que m es un número entero entre 2 y 6 R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo de C Cß, cicloalquilo de C3-C e hidroxialquilo de C Cß o R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de C?-C4, alcoxi de CrC , alcoxi de C?-C -alquilo de C C , hidroxialquilo de C C , hidroxi, C(O)O-alquilo de C C4, -C(O)-alquilo de C C4-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil de C C amino y di[alquil de C C ]amino o (ii) un grupo de fórmula (CH2 2)/p en la que p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2 Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, cicloalquilo de C3-C , hidroxialquilo de C Ce, -alquilo de C?-C4-COOH y -alquil de C C4-O-alqu?l de d-C4-COOH en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocícilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomo(s) selecc?onado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre La ventaja de los compuestos de la invención es que combinan un aumento de potencia de H3 con una reducción de potencial para los efectos secundarios cardiovasculares Los ensayos para determinar la potencia de H3 y efectos secundarios cardiovasculares se proporcionan en al sección experimental más adelante (el ensayo funcional basado en células de H3 y unión de dofetilida al producto hERG, respectivamente) En la presente descripción se usan las siguientes definiciones, salvo que se especifique otra cosa "halo" significa un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo "Alquilo de CrCx" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 a x átomos de carbono e incluye por ejemplo (cuando x = 4) metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec- butilo y t- butilo y además (cuando x = 6) pentilo, l-pentilo, n-pentilo y hexilo. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o existen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi de C C , radicales hidroxialquilo de C C6, radicales alcoxi de C C -alquilo de C?-C4, radicales alquil de CrC4-amino, radicales di[alquil de CrC4-]amino, radicales alquil de C?-C4-COOH, radicales alquil de C C4-O-alquil de C C4-COOH, etc. Los ejemplos de radicales alcoxi de CrC4 son metoxi, etoxi, n-propoxi, so-propoxi, p-butoxi, so-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. Los radicales hidroxialquilo de d-C4 son radicales alquilo sustituidos con hidroxi. Pueden contener 1 o varios sustituyentes hidroxi, si no se establece de otra manera. Los ejemplos de radicales hidroxialquilo de C-i-Cß son hidroximetilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo. En el caso en el que los radicales alquilo de C Cx están sustituidos con halo, tal radical puede contener 1 o varios átomos de halógeno, si no se establece otra cosa. Dicho halo es preferiblemente un fluoro, un cloro, un bromo o un yodo, en particular fluoro o cloro. Por ejemplo en un radical alquilo sustituido con fluoro, un grupo metilo puede estar presente como un grupo difluorometilo o uno trifluorometilo. "Cicloalquilo de C3-C7" significa un grupo carbocíclico monocíclico saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono e incluye por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. "Heterociclo saturado" significa un grupo saturado monocíclico que tiene entre 4 y 7 miembros en el anillo, que contiene 1 átomo de nitrógeno y otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Los ejemplos de heterociclos saturados adecuados son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazínilo y azepanílo. "Het1" se define en la presente invención como un grupo heteroaromático monocíclíco o bicíclico que tiene entre 5 y 10 miembros en el anillo, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomo(s). Los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). En particular el grupo heteroaromático contiene bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Preferiblemente el grupo heteroaromático contiene entre 1 y 4 átomo(s) de nitrógeno en el anillo o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. El grupo heteroaromático está unido preferiblemente en C, lo que significa que el grupo está unido al átomo adyacente por un átomo de carbono en el anillo. El grupo heteroaromático puede estar no sustituido, monosustitudo o disustituido, como se indica en la definición de R1 anterior para la fórmula general (I) e (I') según la presente invención. La sustitución es preferiblemente sobre un átomo de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen, pero no se limitan a: tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazonilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazínilo, tiadiazinilo, ¡sobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo, ftalazinílo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolílo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. Según un aspecto preferido de la invención, het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros en el anillo, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno y grupos heteroaromáticos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 miembros en el anillo, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. Más preferiblemente, het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen entre 1 y 2 átomos de nitrógeno. Het1 está unido preferiblemente en C. En los compuestos de fórmula (I) o (I'), R4 y R5 son preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 es preferiblemente fenilo sustituido con metoxi. Los uno o dos sustituyentes sobre R1 se seleccionan preferiblemente de entre halógeno alquilo de C C4, opcionalmente sustituido con halógeno alcoxi de C C4, opcionalmente sustituido con halógeno CN morfolino -NR2R3 -C(O)NR2R3 -SO2-NR2R3 -Rfc -O-R6 en los que R2, R3 y R6 son como se han definido anteriormente Más preferiblemente, R1 está no sustituido o sustituido con alquilo de C C4, alcoxi de C C4l C(O)NR2R3 o -SO2-NR2R3, en los que R2 y R3 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo de C C4, preferiblemente metilo Según un aspecto preferido A es un grupo de fórmula R' (CH2) J 2'm R° en la que m es 2 ó 3, preferiblemente 3 y R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos alquilo de Cr C4, preferiblemente metilo. Más preferiblemente R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos metilo.
Según otro aspecto preferido A es un grupo de fórmula: en la que p es 0 y Q es un heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con alquilo de C C4, preferiblemente isopropilo. Los compuestos específicos preferidos según la invención son los listados en los ejemplos de la sección más adelante, y más particularmente: 7-piridazin-3-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5.6,7.8-tetrahidro-1.7-naftirídina, 6-pirazin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5.6,7.8-tetrahidro-1 ,6-naftíridína, 6-(6-metilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5.6,7.8-tetrahidro- 1 .6- naftiridina, 6-piridazin-3-il-2-(3-p¡rrolidin-1-ilpropoxi)-5.6,7.8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina, N-metil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7.8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)- iljnicotinamida, 6-[2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-7.8-dihidro-1 ,6-naftihdin-6(5H)-iljnicotinamida, 2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-6-piridazin-3-¡l-5.6,7.8-tetrahidro-1 .6-naftiridina, N,N-dimetil-6-[2-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)-7.8-dihidro-1 ,6-naftiridin- 6(5H)- iljnicotinamida, 2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi}-6-piridazín-3-il-5.6,7.8-tetrahidro- 1 ,6-naftiridina, 6-(6-metilpihdin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpírrolidin-1-il]propoxi}-5.6,7.8- tetrahidro-1 ,6-naftiridina, 2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-pirazin-2-il-5.6,7.8-tetrahidro- 1 ,6-naftiridina, N-metil-5-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxí)-7.8-dihidro-1 ,6-naft¡ridin- 6(5H)- il]piridina-2-carboxamida, 2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidín-1 -il]propox¡}-6-piridazin-3-il-5.6,7.8-tetrahidro- 1 ,6-naftiridina, 2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi}-6-pirazin-2-il-5.6,7.8-tetrahidro- 1 ,6-naftiridina, 6-(6-metilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-5.6,7.8- tetrahidro-1 ,6-naftiridina, N-metil-6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi}-7.8-dihidro-1.6-naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida, 2-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-pirazin-2-il-5.6,7.8-tetrahidro- 1 .6- naftiridina, N,N-dimetil-5-[2-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)-7.8-díhidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)- il]piridina-2-carboxamida, N-metil-5-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propoxi)-7.8-dihidro-1.6-naftiridin-6(5H)-il]piridina-2-carboxamida, N-metil-6-[2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidín-1-il]propoxi}-7.8-d¡hidro-1.6-naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida, 2-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-(6-metilpiridin-3-il)-5.6,7.8- tetrahidro- 1.6- naftiridina, 6-[2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7.8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilnicotinamida, 5-[2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)ox¡]-7.8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilpiridina-2-carboxamida y 5-[2-[(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7.8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-¡l]piridina-2- carboxamida, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') incluyen las sales de adición de ácido y básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido, fosfato/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas son las formadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietílamina, díolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También se forman las hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, las sales de hemisulfato y de hemicalcio. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Hanbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') se pueden preparar mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') con el ácido o base deseado; (ii) mediante la remoción un grupo protector lábil de ácido- o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') o abriendo un anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseado; o (iii) mediante la conversión una sal del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuado. Las tres reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante se puede precipitar y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término 'solvato' se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Incluido dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto 1975). De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o fórmula (I1) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, que incluyen todos los polimorfismos y usos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (que incluyen isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en esta memoria descriptiva más adelante y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I'). Como se ha indicado, los llamados 'pro-fármacos' de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') están también dentro del alcance de la invención. De este modo ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') que pueden tener poca o ninguna actividad ellos mismos se pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertir en compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profármacos'. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-druqs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Híguchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Druq Desiqn, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención se pueden, por ejemplo, producir reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') con ciertas porciones conocidas por los expertos en la técnica como 'pro-porciones' como se describe, por ejemplo, en Desiqn of Prodruqs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') se reemplaza por alquilo de Ci-Cß; (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') se reemplaza por alcanoiloxímetilo de d-Cß ; y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') está/están reemplazados por alcanoilo de C?-C10. Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I) o fórmula (I'). También incluidos dentro del alcance de la invención son metabolitos de compuestos de fórmula (I) o fórmula (I'), es decir, compuestos formados in vivo tras administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo a la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 - > - CH2OH): (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NRaRb - > - NHRa o -NHRb); (iv) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (- NHRa - > -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene una porción fenilo, un derivado fenólico del mismo (-Ph - > - PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxilico del mismo (- CONRcRd - > COOH). Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, se puede producir isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Esto puede tomar la forma de tautomerismo protónico en los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o también llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una porción aromática. A esto sigue que un compuesto individual pueda exhibir más de un tipo de isomerismo. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los etereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I'), que incluyen compuestos que muestran más de un tipo de isomerismo, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraion está ópticamente activo, por ejemplo, -lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d artrato o d/-arginina. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') contenga una porción acida o básica, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diaestereoisomérica resultante se puede separar mediante cristalografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diaestereoisómeros convertidos en el (los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% por volumen de ¡sopropanol, típicamente entre 2% y 20%, y entre 0 y 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en al técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Orqanic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) o fórmula (I1) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I'), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos de tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para el propósito en vista de su fácil incorporación y medios disponibles de detección. La sustitución con isótopos pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden permitir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una mayor estabilidad terapéutica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 1 1C, 18F, 15O y 13N, pueden ser útiles en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (TEP) para examinar la ocupación de receptores en sustratos. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I') se pueden generalmente preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en al técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, dß-DMSO. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I') según la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados más adelante o mediante los procedimientos específicos descritos en la sección de Ejemplos y la sección de Preparaciones, o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también comprende cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I'), además de cualquier intermediario novedoso usado en ellas. Los compuestos de fórmula general (I) en la que A es R1 , son como se han definido anteriormente se pueden preparar según el esquema de reacción 1 : ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula general (II) están bien comercialmente disponibles o se conocen en al bibliografía. GP es un grupo protector tal como bencilo o alilo y es preferiblemente bencilo. El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene y P. Wutz, 3a edición, 1999, John Wiley y Sons. Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) mediante el paso (i) del procedimiento: reacción con pirrolidina en condiciones de Dean y Stark con la remoció?n simultánea de agua, a temperatura elevada (por ejemplo, 1 1 1 -145°C) en un disolvente adecuado tal como tolueno o xileno durante 1 a 24 horas. Como alternativa el compuesto (III) se puede preparar en condiciones deshidratantes, por ejemplo, en presencia de una agente deshidratante tal como tamices moleculares o sulfato de magnesio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (II) y 1 - 1 .5 equivalentes (molares) de pirrolidina en tolueno, calentado a reflujo con condiciones de Dean y Stark durante 5 horas. Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (III) mediante el paso (ii) del procedimiento: reacción con un exceso del compuesto (IV) [J. Amer. Chem. Soc. 1 10 (12), 3965 - 9; 1988], a temperatura elevada (por ejemplo, 1 1 1°C) en un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, xileno o tetrahidrofurano, durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (III) y 1.5 - 2 equivalentes del compuesto (IV) en tolueno, calentado a reflujo y condiciones de Dean y Stark durante 8 horas. Como alternativa los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) mediante un procedimiento de dos pasos que implica tratamiento secuencial con etoximetilenmalonato de dietilo en dioxano a reflujo, NH OAc y HCl a reflujo (para GP = bencilo véase el documento EP 588500) seguido de descarboxilación a temperaturas elevadas (por ejemplo, 220 - 240°C) en un disolvente adecuado tal como di(etilenglicol). Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) mediante el paso (iii) del procedimiento: reacción con un agente de cloración adecuado tal como oxicloruro de fósforo/pentacloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano, a temperatura elevada (por ejemplo, hasta 145°C) durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (V) y 1 equivalente de pentacloruro de fósforo en exceso de oxicloruro de fósforo calentado a reflujo durante 3 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden preparar como sigue: Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) mediante el paso (xi) del procedimiento: reacción con acetamida en condiciones de Dean y Stark con la retirada simultánea de agua, a temperatura elevada, en presencia de un ácido adecuado tal como ácido para-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como xileno o tolueno durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes del compuesto (II), 1.0 - 3.0 equivalentes de acetamida y 1.0 - 1.2 equivalentes de ácido para-toluensulfónico en tolueno, calentado a 50°C durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVI) mediante el paso (xii) del procedimiento: reacción de tipo Vilsemeier - Haack en presencia de un reactivo adecuado de Vilsemeier tal como N,N-dimetilformamida o cloruro de (clorometilen)dimetiliminio, y oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano, a temperatura elevada, durante 6 a 72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes del compuesto (XVI), 1.0 - 1.2 equivalentes de N,N- dmetílformamida y un exceso de oxicloruro de fósforo, calentado a 75°C durante 6 horas. Los compuestos de fórmula general (Vil) se pueden preparar a partir del compuesto (V) mediante el paso (iv)[al del procedimiento: una reacción de Mitsunobu con un alcohol adecuado A - OH en presencia de una fosfina adecuada tal como th-nbutilfosfina o trifenilfosfina y un compuesto azo adecuado tal como azodicarboxilato de dietilo o 1 ', 1 '-azobis(N,N-dimetilformamida), en un disolvente adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada durante 1 - 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (V), 1 .0 - 1.2 equivalentes de A - OH, 1.0 - 1.2 equivalentes de th-nbutilfosfina y 1.0 - 1.2 equivalentes de 1 ', 1 '-azobís(N, N-dimetilformamida) en tolueno calentado a 85°C durante 18 horas. Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (Vil) se pueden preparar a partir del compuesto (VI) mediante el paso (iv)[b] del procedimiento: reacción con alcohol adecuado A - OH en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o 'butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetílformamida a temperatura elevada (por ejemplo, 67°C) durante 12 - 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes del compuesto (VI), 1 - 2 equivalentes de 'butóxido de potasio y 1 .0 - 1 .5 equivalentes de alcohol A -OH, en tetrahidrofurano, calentado a reflujo durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (Vil) mediante el paso (v) del procedimiento: desprotección del compuesto (Vil) usando la metodología convencional como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene y P. Wutz, (véase anteriormente). Cuando GP es bencilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (Vil), 5.0 equivalentes de formiato de amonio y Pd al 10% (p/p) Pd/C (catalizador) calentado a reflujo en etanol, durante 1 hora. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) medíante el paso (vi)[a] del procedimiento: reacción con haluro R1X, (donde R1 es como se ha definido anteriormente y X es halo y preferiblemente cloro o bromo), en presencia de una base adecuada tal como 'butóxido de sodio o trietilamina y un sistema catalizador adecuado tal como Pd2(dba)3 con BINAP, en un disolvente adecuado tal como 'butanol, calentado a temperatura elevada (por ejemplo, 1 10°C) en un calentador de reacción de microondas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (VIII), 1 - 3 equivalentes R1 - X, 1.2 - 3.6 equivalentes de 'butóxido de sodio, Pd2(dba)3 al 5 - 15% molar y BINAP al 10 - 30% molar en 'butanol, a 1 10°C durante 0.5 - 3.0 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) mediante el paso (vi)tbl del procedimiento: reacción con haluro R1X, (donde R1 es como se ha definido anteriormente y X es halo y preferiblemente cloro o bromo), en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, 'butóxido de sodio o carbonato sódico, en un disolvente adecuado tal como clorobenceno, dimetiisulfóxido, o 'butanol y NMP, a 25 - 150°C durante 1 - 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (VIII), 1 - 1.5 equivalentes R2X y 1 - 1.5 equivalentes de carbonato potásico en clorobenceno y NMP, calentado a reflujo durante 24 - 48 horas. Los compuestos de fórmula general (I') en al que A y R son como se han definido anteriormente se pueden preparar según el esquema de reacción 2: ESQUEMA 2 El compuesto (IX) se puede preparar por analogía con el procedimiento de L. Estel y col., (J. Org. Chem. 53 (12), 2740 - 4; 1988). El compuesto (X) se puede preparar a partir del compuesto (IX) mediante el paso (vii) del procedimiento: hidrólisis con un ácido adecuado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como agua o metanol, a temperatura elevada (por ejemplo, 100°C) durante 1 - 16 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (IX) en exceso de ácido sulfúrico diluido, calentado a reflujo durante 1 hora. El compuesto (XI) se puede preparar a partir del compuesto (X) mediante el paso (viii) del procedimiento: un procedimiento análogo al de T. Sakamoto y col., (Chem. and Pharm. Bull. 33 (1 1 ) 4764 - 8; 1985). Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (X), 1 .2 equivalentes de acrilato de etilo, acetato de paladio al 10% molar, tri-(0-tolil)fosfina al 20% molar, 1 - 1.5 equivalentes de trietilamina en N,N-dimetilformamida a 80°C durante 3 horas. El compuesto (XII) se puede preparar a partir del compuesto (XI) mediante el paso (ix) del procedimiento como se describe en Chem. and Pharm. Bull. 33 (1 1 ) 4764 - 8; 1985. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (XI) y 4 equivalentes de etóxido de sodio en etanol calentado a reflujo durante 1 hora. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XII) mediante el paso (x) del procedimiento: protección del átomo N con un agente protector adecuado tal como bromuro de alilo o bromuro de bencilo, usando la metodología convencional como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene y P. Wutz, seguido de reducción con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilamonio o hidruro de litio y aluminio. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (XII) y 1 - 1.5 equivalentes de bromuro de bencilo, en etanol, calentado a reflujo durante 1 - 5 horas, seguido de la adición de 4.0 - 6.0 equivalentes de borohidruro de sodio a 4°C durante 0 - 60 minutos. Los compuestos de fórmula general (XIV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XIII) mediante el paso (iv)lal del procedimiento como se describe en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (XV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XIV) mediante el paso (v) del procedimiento como se describe en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XV) mediante el paso (vi)|al del procedimiento como se describe en el esquema 1. Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de materiales de partida novedosos usando los procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación así como procedimientos para aislar los productos los conocen bien los expertos en la técnica con referencia a los precedentes en la bibliografía y los ejemplos y preparaciones en ella.
Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. Secado por microondas o radiofrecuencia se pueden usar para este propósito. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más otros componentes de la invención o en combinación con uno o más otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término 'excipiente' se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran grado de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar en por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (que incluyen cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas y duras y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobre. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión ¡n Therapeutics Patents, V\_ (6), 981-986, por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede completar entre 1 % en peso y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida por alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes generalmente se usan para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidiona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato calcico dibásico. Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0.2% en peso y 1 % en peso del comprimido,. Los comprimidos también pueden en general contener lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso a 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0.25% e peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un cilindro para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden alternativamente ser húmedas, secas, o granuladas por fusión, cuajadas por fusión, o moldeadas antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tables, vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de películas finas solubles en agua o que se pueden hinchar con agua flexibles que se pueden disolver rápidamente o mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I'), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador, o emulsionante, un agente modificador de viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula (I) o fórmula (I1) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende entre 1 % en peso y 80% en peso, más típicamente entre 20% en peso y 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') puede estar en al forma de perlas multipartículadas. El polímero formador de película se puede seleccionar entre polísacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo entre 0.01 y 99% en peso, más típicamente en el intervalo entre 30 y 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes y potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes de saliva, agentes de enfriamiento, co-disolventes (que incluyen aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes antiespumantes, agentes tensioactivos y de enmascaramiento de sabor. Las películas de acuerdo a la invención se preparan típicamente por secado por evaporación de las películas acuosas finas revestidas en un soporte de respaldo desprendible o papel. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o mediante secado por congelación o a vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6, 106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On - line, 25 (2), 1 - 24, por Verma y col (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en al corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (que incluyen microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores del pH (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I') usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación adecuada, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido o liquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents revestidos de fármacos y microesferas de ácido poli (d-láctico - coglicólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase por ejemplo, J. Pharm Sci., 88 (10), 955 - 958, por Finnin y Morgan (octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, o en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvos secos o en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto(s) activo(s) de la invención que comprende(n), por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la liberación por dispersión, solubilízación, o extendida del compuesto activo, un (unos) propulsor(es) como disolvente y un agente tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la distribución mediante inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto se puede lograr mediante un procedimiento de fragmentación apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización por alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de comportamiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente el último. Otros excipientes incluyen dextrina, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 µg y 20 µg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I'), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Los sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, se pueden añadir a las formulaciones de la invención propuestas para la administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen habitualmente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 1 µg y 4000 µg del compuesto de fórmula (I) o (I'). La dosis diaria global se administrará típicamente en una dosis en la escala de 1 µg a 20 mg que de puede administrar en una sola dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, óvulo, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, ajustada al pH. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y oral incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o hposomas Un polímero tal como ácido pohacrílico reticulado, alcohol poliviní co, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacápdo, por ejemplo, goma gelan, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextpna y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen pohetilenghcol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados Por ejemplo, los complejos de fármaco-ciclodextpna, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión Como una alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextnna como un aditivo auxiliar, es decir como un portador, diluyente, o solubilizante Los más comúnmente usados para estos propósitos son las ciclodextpnas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden en las solicitudes de patentes Internacionales números WO/ 91/1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Considerando que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') de acuerdo con la invención, y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas contra otra. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio. Para la administración a pacientes seres humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 2000 mg, dependiendo, por supuesto, de la vía de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 1 mg a 2000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de 0.01 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas, y puede, a la discreción del médico, caer fuera del intervalo típico proporcionado en esta memoria descriptiva. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Según otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) o (I') o las sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de las mismas, también se pueden usar como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adecuados para co-administrarse a un paciente con el fin de obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales pueden también ser un compuesto de fórmula (I) o (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable, formas derivadas o las composiciones de las mismas, o uno o más ligandos de los receptores H3 de histamina conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con", con referencia a los compuestos de fórmula (I) o (I') y uno o más agentes terapéuticos, propone significar, y hace referencia a e incluye los siguiente: • administración simultánea de tal combinación del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (I') y un agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación individual que libera dichos componentes sustancialmente en el mismo tiempo a dicho paciente, • sustancialmente la administración simultánea de tal combinación de (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (I') y un agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración secuencial de tal combinación de (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (I') y una agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que se toman en tiempos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente en diferentes momentos a dicho paciente, y • administración secuencial de tal combinación del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (I') y un agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación individual que libera dichos componentes de una manera controlada después de lo cual se administran simultáneamente, consecutivamente y/o por superposición en el mismo o diferentes momentos a dicho paciente. cuando cada parte se puede administrar por la misma vía o diferente. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (Y), o las sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o las composiciones de los mismos, incluyen, pero no se limitan a: • antagonistas del receptor ^ de hístamina, por ejemplo loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina, • antagonisas del receptor H de histamina • antagonisas del receptor H2 de histamina • antagonistas de leucotrieno, que incluyen los antagonistas LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4, en particular Montelukast, • inhibidores de fosfodiesterasa tales como inhibidores de la PDE4 o inhibidores de la PDE5, • inhibidores de la re-captación de neurotransmisores, por ejemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, ziprasidona, • inhibidores de la lipoxigenasa-5 (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la lipoxigenasa- 5 (FLAP), • agentes simpatomiméticos de vasoconstrictores de agonistas de los adrenoceptores c y a2 para uso descongestivo, • antagonistas de los receptores muscarínicos M3 o agentes anticolinérgícos, • agonistas de los adrenoceptores ß2, • teofilina, • cromoglicato sódico, • inhibidores de la COX-1 (NSAIDs) e inhibidores selectivos de la COX - 2, • glucocorticosteroides orales o inhalados, • anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, • agentes de factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-a), • inhibidores de las moléculas de adhesión que incluyen antagonistas VLA - 4, • antagonistas de los receptores Kinin-Bi y B2, • agentes inmunosupresores, inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs), antagonistas de los receptores de taquicininas NK^ NK2 y NK3, inhibidores de las elastasas, agonistas de los receptores de adenosina A2a, inhibidores de la uroquinasa, compuestos que actúan sobre receptores de la dopamína, por ejemplo, agonistas D2, moduladores de la ruta NF«ß, por ejemplo inhibidores del IKK, agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusígenos, antibióticos, moduladores de las rutas de señalización de citocinas tales como inhibidor de la p38 MAP quinasa, syk quinasa o JAK quinasa, inhibidores del HDAC, e inhibidores de la PI3 quinasa. Según la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (I) o (I') con antagonistas del receptor H1 de histamina (por ejemplo, loratidina, desloratadina, fenoxadieno y cetrizina), antagonistas del receptor H de histamina, antagonistas del receptor H2 de histamina, antagonistas de leucotrieno, que incluyen antagonistas de LTB4, LTC l LTD4, y LTE4 (en particular Montelukast), inhibidores de la fosfodiesterasa PDE4 e inhibidores de la recaptación de neurotransmisores (por ejemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, zipresidona). Los compuestos de fórmula (I) o (Y) tiene la capacidad de interactuar con el receptor H3 y por lo tanto tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente más adelante, debido al papel esencial que juega el receptor H3 en la fisiología de todos los mamíferos. Según esta invención los ligandos del H3 pretenden incluir los antagonistas, agonistas y agonistas inversos del receptor H3. Para las indicaciones preferidas a tratar según la invención, los antagonistas de H3 se cree que son los más adecuados. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I'), o las sales farmacéuticamente, formas derivadas o composiciones de las mismas, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones en los que está implicado el receptor H3. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I'), o las sales farmacéuticamente, formas derivadas o composiciones de las mismas, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, vértigo, epilepsia, nauseas por movimiento • enfermedades inflamatorias • enfermedades respiratorias (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica • disfunción sexual femenina que incluyen trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual • disfunción sexual masculina, que incluyen trastorno de deseo masculino, disfunción eréctil masculina, trastornos orgásmicos masculinos tales como eyaculación precoz • disfunciones cardiacas tales como isquemia miocardial y arritmia • enfermedades del tracto gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria del intestino , enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa • cáncer • hipotensión • dolor y • afecciones de la vejiga superactiva. Los compuestos de la fórmula (I) o (I') de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. Todavía un aspecto adicional de al presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (Y), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco que es un ligando de H3 En particular, la presente invenciones refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (I'), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H3, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente. Como una consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar un mamífero, que incluyen un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I'), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, forma derivada o composición de los mismos. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H3 en un mamífero, que incluyen un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I'), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) o (I') según la presente invención.
EJEMPLOS Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (d) se proporcionan en partes por millón campo descendente de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando bien ionización por electropulverización (IEP) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Se han usado las siguientes abreviaturas: Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenacetona)dipaladio, BINAP es 2.2'-bis(difenilfosfina)-1.1 '-binaftilo, TMEDA es N.N.N'N'-tetrametilenetileno, NMP es 1-metil-2-pirrolidinona. 'Amoníaco' se refiere a una solución concentrada de amoníaco en agua que posee un peso específico de 0.88. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a TLC en gel de sílice que usa placas de gel de sílice 60 F254, Rf es la distancia viajada por un compuesto dividida por la distancia viajada por el frente del disolvente en una placa de TLC. El equipo de microondas es Personal Chemistry Emrys Liberator, o Personal Chemistry Smith Creator.
EJEMPLO 1 ß-Pirimidin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina Se mezclaron el producto de la preparación 16 (80 mg, 0.31 mmoles) y 2-bromopiridina (49 mg, 0.31 mmoles) juntos en /-butanol (8 ml) y se agitaron a 25°C durante 12 horas. Después la temperatura se incrementó hasta 45°C y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas, añadiéndose 2-bromopiridina adicional (5 mg) después de 3 horas. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano:amoniaco 0.88, 20:80:1 a 60:40:1 , seguido de diclorometano:metanol. amoníaco 0.88, 100:0:1 a 90:10:1 , para producir un sólido blanco. La recristalización del sólido con cilohexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con 24% de rendimiento, 235 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.70 - 1.90 (m, 4H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.47 - 2.75 (m, 6H), 2.93 - 3.00 (m 2H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.50 - 6.60 (m, 2H), 7.38 (m, 1 H), 8.39 (d, 2H) EM IQPA+ m/z 340 [MH]+ EJEMPLO 2 6-Piridin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina Una mezcla del producto de la preparación 16 (68 mg, 0.26 mmoles), 2- bromopiridina (62 mg, 0.39 mmoles), /er-butóxido de sodio (30 mg, 0.31 mmoles), Pd2(dba)3 (4 mg, 4 µmoles) y BINAP (9 mg, 14 µmoles) se suspendió en íer-butanol (2 ml) y la mezcla se calentó a 110°C en el horno de microondas durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se disolvió en metanol, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0.88, 100:0:0 a 80:20:1 , para producir el compuesto del título con un 64% de rendimiento, 57 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.70 - 1.90 (m, 4H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 2.47 - 2.72 (m, 6H), 2.90 - 3.00 (m 2H), 3.90 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.59 - 6.70 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 8.10 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 339 [MH]+ EJEMPLO 3 6-Pirazin-2-il-2-(3-pirrol¡din-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina El producto de la preparación 16 (83 mg, 0.32 mmoles) y 2-cloropirazina (36 mg, 0.31 mmoles), ter-butóxido de sodio, (36 mg, 0.37 mmoles), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 µmoles) y BINAP (22 mg, 35 µmoles) se suspendieron en ter- butanol (2 ml) y la mezcla se calentó a 1 10°C en el horno de microondas durante 3 horas. La mezcla se volvió abastecer con cantidades adicionales de 2- cloropirazina (36 mg, 0.31 mmoles), ter- butóxido de sodio, (36 mg, 0.37 mmoles), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 µmoles) y BINAP (22 mg, 30 µmoles) a intervalos horarios. Después la mezcla de reacción se destiló azeotrópicamente con metanol y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol: amoniaco 0.88, 100:0:0 a 90:10:1 . A esto siguió la purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 0:100, para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un 76% de rendimiento, 80 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 70 - 1 .90 (m, 4H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 2.47 - 2.63 (m, 6H), 2.93 - 3.02 (m 2H), 3.90 - 3.98 (m, 2H), 4.28 - 4.35 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.60 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 340 [MH]+ Microanálisis encontrado (%); C (67.21), H (7.46), N (20.60); Ci9H25N5O requiere (%);C (67.31), H (7.42); N (20.63).
EJEMPLOS 4 A 32 Los siguientes ejemplos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de las preparaciones 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 28 y los haluros heterocíclicos apropiados: R1CI o R1Br. Se utilizó un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3 cuando la mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 110°C durante 1 a 3 horas. El progreso de las reacciones se controlaron mediante TLC y la mezcla de reacción se trató con cantidades adicionales de haluro heterocíclico, ter-butóxido de sodio, Pd2(dba)3 y BINAP a intervalos regulares hasta que todos el material de partida se ha consumido.
Ejemplo 9: Con el uso del 2-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina de la preparación 29. Ejemplo 13: Se puede preparar el precursor 1-bromo-2,6-naftiridina como se describe en Eur. J. Org. Chem (24), 4181 - 4184; 2002. Ejemplo 14: Con el uso del 2-cloro-4-etil-5-fluoropiridina de la preparación 31. Ejemplo 16: Se puede preparar el precursor 2-cloro-6-etilpiridina como se describe en Heterocycles 24 (12) 3337 - 3340; 1986 Ejemplo 17: Con el uso del 2-bromo-4-propoxipihdina de la preparación 32. Ejemplo 19: Se puede preparar el precursor 6-bromo-2-(dimetilamino) como se describe en J. Org. Chem 53 (4), 786 - 790; 1988. Ejemplo 20: Con el uso del 6-bromo-N,N-dimetilpiridina-2-sulfonamida de la preparación 33. Ejemplo 21 : Se puede preparar el precursor 3-cloropiridazina como se describe en J. Med. Chem 30 (2), 239 - 49; 1987.
EJEMPLOS 33 A 41 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de las preparaciones 16 ó 17 y los haluros heterocíclicos apropiados: R1CI o R1Br. Un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3 se utilizó cuando la mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 110°C durante 30 - 60 minutos.
Ejemplo 33 Se puede preparar el precursor 4-clorop?r?m?d?na como se describe en Bioor Chem 30 (3), 188 - 198, 2002 Ejemplo 39 Se puede preparar el precursor 2-cloro-3-metoxipindina como se describe en J Med Chem 31 (3), 618 - 624, 1988 Ejemplo 40 Se puede preparar el precursor 2-bromo-5-morfolinopipdina como se describe Tet Lett 43 (44), 7967 - 7969, 2002 EJEMPLO 42 6-r2-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- il]nicotinonitrilo Se añadió carbonato de potasio (26 5 mg, 0 19 mmoles) a una solución del producto de la preparación 16 (50 mg, 0 19 mmoles) y 4-clorobenzonitrilo (53 mg, 0 38 mmoles) en clorobenceno (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas Después la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua Se separó la fase orgánica, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar un aceite naranja El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo metanol amoníaco 0 88, 100 0 0 a 80 20 1 , para producir el compuesto del título en forma de un solido naranja con 55% de rendimiento, 38 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.90 - 2.06 (m, 2H), 2.45 - 2.70 (m a, 6H), 2.93 - 3.02 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 364 [MH]+ EJEMPLOS 43 A 48 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de las preparaciones 16, 17 y 20 y los haluros heterocíclicos apropiados: R1CI o R1Br usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 42. El progreso de las reacciones se controló mediante TLC y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 -48 horas hasta que todo el material de partida se consumió.
Ejemplos 44, 45 y 47 y 48. También se añadieron unas pocas gotas de NMP para ayudar a la solubilidad. Ejemplo 45 Con el suo de 6-bromo-N,N-dímet?lnicotinam?da de la preparación 36 Ejemplo 46. Se puede preparar el precursor 2-cloro-5-N,N-dimetilsulfonamidopindina como se describe Helv. Chim. Acta. 22 912 - 920, 1939.
EJEMPLO 49 6-f 1 ,3-Benzoxazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1 -¡lpropoxi)-5.6,7,8-tetrahidro-1.6- naftiridina El producto de la preparación 16 (50 mg, 0.19 mmoles), 2-clorobenzoxazol (29 mg, 0.19 mmoles), ter-butóxido de sodio (20 mg, 0.21 mmoles), trifluoroacetato de paladio (cat.) y tri-'butilfosfina (cat) se añadieron a tolueno (1 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas en un tubo sellado Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 90:10:1 , para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con 55% de rendimiento, 40 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.59 - 1 .90 (m a, 2H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 2.45 - 2.65 (m a, 6H), 3.02 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.60 (d, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 379 [MH]+ EJEMPLO 50 6-f1-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5t6,7,8- tetrahidro-1 ,6-naftiridina El producto de la preparación 16 (50 mg, 0.19 mmoles), 2-cloro-1 -metil- 1 H-bencimídazol [(32 mg, 0.19 mmoles), J. Heterocyclic. Chem, 34 (6) 1781 - 1788; 1997] fosfato potásico (45 mg, 0.21 mmoles), trifluoroacetato de paladio (cat) y tri-'butilfosfina (cat) se añadieron a xileno (1 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante 3 horas en un tubo sellado Reactivial ®. Se añadió tri-'butilfosfina adicional (1.8 mg) y la mezcla se calentó durante 18 horas adicionales. Después la mezcla de reacción se disolvió en metanol y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 80:20:0. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con pentano:acetato de etilo: 100:0 a 0:100, para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 9% de rendimiento, 7 mg. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.79 - 1.90 (m, 4H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 2.50 - 2.65 (m a, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.60 (d, 1 H), 7.19 (m, 3H), 7.38 (d, 1 H), 7.60 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 392 [MH]+ EJEMPLO 51 6-(1.3-Oxazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)- 5,6,7.8-tetrahidro-1,6- naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 16 y 2-bromoxazol (Chem. Mater. 6 (7), 1023 - 1032; 1994), usando un procedimiento similar al del ejemplo 50, con un 2% de rendimiento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H) EM IQPA+ m/z 329 [MH]+.
EJEMPLO 52 6-r5-(4-Metoxifenil)pirimidin-2-ill-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)- 5,6,7,8- tetrahidro-1 ,6-naftiridina El producto de la preparación 16 (8 mg, 31 µmoles), trietilamina (4.5 µl, 34 µmoles) fluoruro de cesio (9 mg, 0.059 mmoles) y 2-cloro-5-(4-metoxifenil)pirimidina [(6.8 mg, 31 µmoles), Bioorg. and Med. Chem. Lett. 13 (4), 761 - 765; 2003] se mezclaron en dimetiisulfóxido (300 µl) y se calentaron a 100°C durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua:acetonitrilo:acetato de amonio (95:5:0.005) para producir el compuesto del título. EM EP+ m/z 446 [MH]+ EJEMPLOS 53 A 58 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de la preparación 16 y el haluro heterociclico apropiado. ,6- Ejemplo 54: Se puede preparar el precursor 4-cloro-6-metoxipirimidina como se describe Helv. Chim. Acta. 42 1317 - 1321 , 1959. Ejemplo 55: Se puede preparar el precursor 6-cloro-7-etilpurina como se describe J. Amer. Chem. Soc. 79, 5238 - 5242, 1957.
EJEMPLO 59 2-(3-Piperidin-1 -ilpropoxi)-6-pirazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6- naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 17 y 2-cloropirazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 3, con un 39% de rendimiento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.70 (m a, 4H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.30 - 2.50 (m a, 6H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 3.90 -4.00 (t, 2H), 4.25 - 4.40 (m, 2H), 4.60 - 4.65 (s, 2H), 6.55 - 6.60 (d, 1 H), 7.30 -7.40 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.05 - 8.15 (m, 1 H), 8.20- 8.25 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ EJEMPLO 60 2- 3-f(2R,5R)-2,5-Dimetilpirrolidin-1-¡npropoxi)-6-piridazin-3-il-5,6,7.8- tetra h id ro-1 ,6-naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 19 y 2-cloropiridazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 3, con un 23% de rendimiento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.08 (d, 6H), 1.40 (t, 2H), 1.90 -2.10 (m, 4H), 2.40 - 2.55 (m, 1 H), 2.70 - 2.82 (m, 1 H), 3.00 - 3.20 (m, 4H), 3.90 - 4.00 (m, 2H), 4.20 - 4.40 (m, 2H), 4.75 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 8.81 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 368 [MH]+ EJEMPLO 61 Ácido 5-f2- 3-r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -illpropoxi)-7,8-dihidro-1.6-naftiridin- 6-(5H)-¡npiridina-2-carboxílico Los productos de la preparación 20 (200 mg, 0.73 mmoles) y la preparación 34 (188 mg, 0.73 mmoles), te?-butóxido de sodio (86 mg, 0.89 mmoles), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmoles) y BINAP (50 mg, 0.08 mmoles) se suspendieron en ter-butanol (5 ml) y la mezcla se calentó a 110°C en el microondas durante 3 horas. La mezcla se volvió rellenar con cantidades adicionales de ter-butóxido de sodio (86 mg, 0.89 mmoles), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmoles) y BINAP (50 mg, 0.08 mmoles) a intervalos horarios. Después la mezcla de reacción se disolvió en metanol (100 ml) y ácido acético glacial (4 ml) y se concentró para reducir volumen a vacio. El residuo se purificó mediante elución a través de un cartucho de intercambio iónico SCX - 2, con metanol: amoníaco 2 M, 100:0 a 80:20. Las fracciones relevantes se concentraron a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido naranja claro con un 84% de rendimiento, 285 mg. HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.33 (d, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.94 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.17 (m, 1 H), 3.26 - 3.63 (m, 4H), 4.29 (m, 4H), 6.59 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.37 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 397 [MH]+ EJEMPLO 62 Ácido 5-f2-(3-pirrolidin-1-il1propoxi)-7.8- dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- 1 illpiridina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 16 y 34, usando un procedimiento similar al del ejemplo 61 , en forma de un sólido naranja con un 52% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.98 2.10 (m, 4H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 3.23 - 3.42 (m, 6H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.55 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 383 [MH]+ EJEMPLO 63 Ácido 5-[2-(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8- dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)- 1 ¡npiridina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 34 y 39, usando un procedimiento similar al del ejemplo 61 , en forma de un sólido naranja con un 100% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.30 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.20 - 3.45 (m a, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.20 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 397 [MH]+ EJEMPLO 64 N-Metil-5-r2- 3-f(2R)-2-met¡lpirrolidin-1-¡l1propoxi)-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6-(5H)-¡npiridina-2-carboxamida Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (97 mg, 0.72 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (194 mg, 1 .00 mmoles), clorhidrato de metilamina (234 mg, 3.85 mmoles) y N-etildiisopropilamina (535 µl, 3.85 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 61 (275 mg, 0.69 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (6 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas. Después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentró a vacio. El residuo se purificó medíante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 90: 10:1 para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0:100: a 100:0 para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro con un 30% de rendimiento, 84 mg. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.13 (d, 3H), 1.42 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 1.92 - 2.05 (m, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.38 (m, 1 H), 2.93 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.65 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.92 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H) EM IQPA+ m/z 410 [MH]+ EJEMPLO 65 N-Metil-5-[2-(3-pirrolid¡n-1 -ilpropoxi)-7.8- dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)- 1 ¡nipiridin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 62 y clorhidrato de metilamina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 64, en forma de una goma amarilla con un 35% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.75 - 1.90 (m, 4H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 2.52 - 2.70 (m, 6H), 2.98 - 3.08 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 4.27 - 4.37 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.60 (d, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (d, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 8.05 - 8.10 (d, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H) (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 396 [MH]+ EJEMPLO 66 5-f2-(1 -lsopropilpiperidin-4-il)oxi1-7,8- dihidro-1 ,6-naftiridin-6f 5H)-1 ill-N- metilpiridina-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir del producto del ejemplo 63 y clorhidrato de metilamina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 64, en forma de sólido incoloro con un 13% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.05 - 1.18 (m, 4H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.70 - 3.00 (m a, 8H), 3.78(m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.02 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.36 (m, 1 H) (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 410 [MH]+ EJEMPLO 67 N,N-Dimetil-5-r2-(3-pirrolidin-1-inpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- illpiridina-2-carboxamida Se añadieron clorhidrato de dimetilamina (50 mg, 0.61 mmoles) y hexafluorofosfato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (50 mg, 0.16 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 62 (45 mg, 0.12 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 90:10:1 para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0:100: a 100:0 para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo claro con un 27% de rendimiento, 13 mg. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.73 - 1.82 (m, 2H), 1.87 - 2.05 (m, 4H), 2.45 - 2.63 (m, 6H), 2.97 - 3.05 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.65 -3.72 (m, 2H), 4.28 - 4.36 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.60 (d, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (d, 1 H), 8.22 - 8.28 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 410 [MH]+ EJEMPLO 68 N-Metil-6-f2- 3-f(2R)-2-metilpirrolidin-1-il1propoxi)-7,8-dih¡dro-1,6- naftiridin-6-(5H)-il]nicotinam¡da El producto de la preparación 35 (66 mg, 0.31 mmoles), carbonato potásico (38 mg, 0.28 µmoles) y NMP (10 µl) se añadieron a una solución del producto de la preparación 20 (76 mg, 0.28 mmoles) en clorobenceno (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se destiló azeotrópicamente con metanol (30 ml) y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 90:10:1. La recristalización del la fracción relevante con acetato de etilo produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 49% de rendimiento, 55 mg. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 4.00 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.64 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H) EM EP+ m/z 410 [MH]+ EJEMPLO 69 N-Metil-6-r2-(3-r(2S)-2-metilpirrolidin-1-inpropoxi>-7,8-dihidro-1.6- naftiridin-6-(5H)-il]nicotinamida El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 21 y 35, usando un procedimiento similar al del ejemplo 68. La purificación del producto se llevó a cabo primeramente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0: 100 a 100:0. La recristalización del la fracción relevante con acetato de etilo produjo después el compuesto del título en forma de un sólido con un 36% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1 .78 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.60 (d, 1H) EMEP+m/z410[MH]+ EJEMPLO 70 6-f2-f(1 -lsopropilpiperidin-4-il)oxi1-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6-(5H)- ill-N- metilnicotinamida El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 35 y 39 usando un procedimiento similar al del ejemplo 69, en forma de un sólido blanco con un 47% de rendimiento. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.09 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.61 (m, 1H) EMEP+m/z410[MH]+ EJEMPLO 71 [2-f(1-lsopropilpiperidin-4-il)oxp-6-pirazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39 y 2-cloropirazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 33, en forma de un aceite amarillo con un 32% de rendimiento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 - 1.18 (m, 6H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.96 - 2.18 (m, 2H), 2.32 - 2.56 (m, 2H), 2.67 - 2.98 (m, 5H), 3.80 - 3.91 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.00 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.73 - 7.87 (m, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ EJEMPLO 72 r2-r(1-lsopropilpiperidin-4-¡l)oxi1-6-(6-metilpiridin-3-il)-5.6.7,8-tetrahidro- 1,6- naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39 y 5-cloro-2-metilpiridina. La purificación adicional del compuesto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano:dietilamina, 65:30;5, produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un 16% de rendimiento. HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 - 1.08 (m, 6H), 1.63 - 1.86 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 2.30 - 2.40 (m, 5H), 2.64 - 2.80 (s, 3H), 2.83 - 3.00 (m, 2H), 3.35 - 3.63 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.79 - 5.12 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 8.11 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 367 [MH]+ EJEMPLO 73 5-r2-(3-Pirrolidin-1-¡llpropoxi)-7,8-dihidro-1.6-naftiridin-6-(5H)-¡npiridina-2- carboxamida Se añadieron cloruro de oxalilo (10 ml) en N,N-d?met?lformam?da (25 µl) a una solución del producto del ejemplo 62 (260 mg, 0 34 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas Después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (10 ml) Después el residuo se redisolvió en diclorometano y se añadió una solución saturada de amoníaco en diclorometano (20 ml) La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional (50 ml) y se lavó con agua (20 ml) Se separó la fase acuosa y se volvió a extraer con diclorometano (20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml) Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo metanol amoníaco 0 88, 100 0 0 a 90 10 1 proporcionó el producto bruto en forma de un sólido marrón El residuo se trituró con acetato de etilo y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 0:100 para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro con un 3% de rendimiento, 4 mg. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.83 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.60 -2.72 (m a, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.63 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.36 (m, 1 H) EM IQPA+ m/z 382 [MH]+ Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermediarios usados en la preparación de los ejemplos precedentes PREPARACIÓN 1 Propiolamida Se añadió gota a gota propiolato de metilo (12.6 g, 150 mmoles) a una solución concentrada de hidróxido amónico (42 ml) enfriada hasta -78°C, y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C durante un período de una hora y la solución amarilla resultante se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 10.5 g.
PREPARACIÓN 2 6-Bencil-5.6,7.8-tetrahidro-1 ,6-naftiridin-2(1 H)-ona Se disolvieron 1-bencil-4-piperidona (15 g, 79.3 mmoles) y pirrolidina (7.5 ml, 90 mmoles) en tolueno (90 ml) y la solución se calentó a reflujo, con la retirada de agua en condiciones de Dean y Stark, durante 5 horas. Después la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió el producto de la preparación 1 (10.5 g, 150 mmoles). La mezcla se volvió a calentar a reflujo, usando condiciones de Dean y Stark, durante 8 horas adicionales. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trituró con tolueno (150 ml) para producir un sólido de color naranja. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso rojo. El residuo se disolvió en diclorometano (400 ml), se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 97:3:0.2 a 97:7:0.7, seguido de la trituración con éter dietílico produjo el producto del título con un 30% de rendimiento, 5.57 g.
PREPARACIÓN 3 6-Bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina Una mezcla del producto de la preparación 2 (15.1 g, 63 mmoles), oxicloruro de fósforo (150 ml) y pentacloruro de fósforo (13.2 g, 63 mmoles) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después la mezcla se vertió en agua helada. La mezcla acuosa se neutralizó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:0.5, para producir el producto del título en forma de un sólido con un 36% de rendimiento, 6 g.
PREPARACIÓN 4 3-Pirrolidin-1 -ilpropan-1 -ol Se añadió 3-bromopropan-1 -ol (27, 3 ml, 302 mmoles) a una solución de pirrolidina (47.2 g, 655 mmoles) en tolueno (1000 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló y el producto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro a 100°C/7 mm de Hg,( 0.933 kPa) (23.1 g, 59%).
PREPARACIONES 5 A 9 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir de 3-bromopropan-1-ol y la amina cíclica apropiada, usando un procedimiento similar al de la preparación 4.
PREPARACIONES 8 Y 9 Los enantiómeros puros de 2-metilpirrolidina se pueden obtener por resolución con ácido tartárico +/- como se describe en Acta. Pharm. Suecica 15, 255 - 263; 1978; PREPARACIONES 5 - 9 Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 90: 10:1.
PREPARACIÓN 10 6-Bencil-2-(3-pirrolidin-1 -il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6- naftiridina El producto de la preparación 4 (1.79 g, 13.9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (23.2 ml, 23.2 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se añadió una solución del producto de la preparación 3 (3 g, 11.6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y salmuera (150 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido naranja. La purificación del sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:1 , produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 70% de rendimiento, 2.67 g.
PREPARACIONES 11 A 15 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de la preparación 3 y el alcohol apropiado, usando un procedimiento similar al de la preparación 10.
PREPARACIÓN 16 2-(3-Pirrolidin-1 -ilpropoxi)-5,6 ,8-tetrahidro-1 ,6- naftiridina A una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 10 (4.55 g, 13.0 mmoles) en metanol (250 ml) se añadió por partes formiato de amonio (4.08 g, 64.8 mmoles) y Pd al 10% p/p/C La mezcla se calentó a reflujo durante 35 minutos. Después la mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró a través de Arbocel®, lavando con diclorometano (200 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, 99: 1 : 1 a 80:20: 1 , para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 42% de rendimiento, 1 .43 g.
PREPARACIONES 17 A 21 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon mediante desbencilación de la tetrahidro-1 ,6-naftiridina apropiada usando un procedimiento similar al de la preparación 16.
PREPARACIÓN 22 N-(4-Yodopiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida Se enfrió una solución de 2.3-dimetil-N-piridin-3-ilpropanamida [(1 g, 5.61 mmoles), J. Org. Chem, 48 (20), 3401 ; 1998] en tetrahidrofurano (10 ml) y éter dietílico (30 ml) hasta -78°C y de añadieron gota a gota TMEDA (2.1 ml, 14 mmoles) y "butillitio (1.6 M en hexano, 8.8 ml, 14 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se calentó hasta -10°C y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -78°C y se añadió gota a gota una solución de yodo (3.56 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). La suspensión resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla se calentó hasta 0°C y se inactivo con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50 produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un 38% de rendimiento, 655 mg.
PREPARACIÓN 23 4-Yodopiridin-3-amina El producto de la preparación 22 (4.69 g, 15.4 mmoles) y ácido sulfúrico diluido (24%, 120 ml) se calentaron a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla se enfrió, se basificó con carbonato ácido de sodio sólido hasta pH 8 y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación del sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido marrón con un 90% de rendimiento, 3.04 g.
PREPARACIÓN 24 4-Yodopiridin-3-amina El producto de la preparación 23 (1.1 g, 5 mmoles), acrilato de etilo (0.65 ml, 6 mmoles), acetato de etilo (112 mg, 0.5 mmoles), tri-(O-tolil)fosfina (3.04 mg, 1 mmol), trietilamina (0.84 ml, 6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se mezclaron juntos y se calentaron a 80°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las soluciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 95:5, para producir el compuesto del título en forma de un aceite marrón oscuro con un 67% de rendimiento, 648 mg.
PREPARACIÓN 25 1,7-Naftiridin-2(1H)-ona Una solución del producto de la preparación 24 (1.32 g, 6.89 mmoles) y etóxido de sodio (21%, 10.3 ml, 27.56 mmoles), se calentó hasta 90°C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido marrón con un 63% de rendimiento, 635 mg.
PREPARACIÓN 26 7-Bencil-5.6.7,8-tetrahidro-1 ,7-naftiridin-2(1 H)-ona Una suspensión del producto de la preparación 25 (423 mg, 2.89 mmoles) en etanol (10 ml) se calentó a 70°C durante 5 minutos, después se añadió lentamente bromuro de bencilo (0.34 ml, 2.89 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 6 M (2 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla resultante se basificó hasta pH 10 con hidróxido sódico 2 M (10 ml) y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano/metanol (95:5, 2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 90% de rendimiento, 626 mg.
PREPARACIÓN 27 7-Bencil-2-(3-pirrolidin-1 -il)propoxi)-5l6l7,8-tetrahidro-1 ,7- naftiridina A una solución del producto de la preparación 26 (620 mg, 2.22 mmoles) en tolueno (30 ml) se añadió el producto de la preparación 4 (334 mg, 2.64 mmoles), tri-n-butilfosfina (0.66 ml, 2.64 mmoles) y 1.1 '-azobis(N,N-dimetilformamida) (458 mg, 2.24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 18 horas. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 90:10:0.5, El producto bruto se disolvió en diclorometano y se concentró a vacío para producir el compuesto del título con un 33% de rendimiento, 255 mg.
PREPARACIÓN 28 2-(3-Pirrolidin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,7- naftiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 27, usando un procedimiento similar al de la preparación 16, en forma de un aceite incoloro con un 70% de rendimiento.
PREPARACIÓN 29 2-Bromo-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridina Se añadió hídruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.93 g, 23 mmoles) a una solución de 2,6-dibromopiridina (5 g, 21 mmoles) en N ,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos. Después se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (2.53 g, 25.2 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 90 minutos. Después la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con un volumen adicional de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para producir un residuo líquido. La purificación del líquido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo (60-80):diclorometano, 99: 1 , produjo el compuesto del título en forma de un liquido blanco con un 80% de rendimiento, 4.3 g.
PREPARACIÓN 30 4-Etil-3-fluoropiridina Se añadió gota a gota "butil tio (1 6 M en tetrahidrofurano, 62 4 ml, 100 mmoles) a una solución de dnsopropilamina (10 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (110 m), se enfrio hasta -78°C Se añadió gota a gota 3-fluoropipdina (10 g, 100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora con la temperatura mantenida por debajo de -60°C Después se añadió yoduro de etilo (31 2 g, 200 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua, el disolvente se evaporo a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio para proporcionar un residuo bruto El residuo se destiló y se obtuvo el compuesto del título durante un intervalo de temperatura de 152 - 156°C, con un 35% de rendimiento, 4 46 g PREPARACIÓN 31 2-Cloro-4-etil-5-fluoropiridina El producto de la preparación 30 (7 4 g, 50 mmoles), peróxido de hidrógeno acuoso (15%, 15 ml) y ácido acético (25 ml) se mezclaron juntos y se calentaron a 60°C durante 24 horas Después la mezcla de reacción concentró a vacío y de destilo azeotropicamente con agua (2 x 50 ml) El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió carbonato sódico solido hasta que se produjo la neutralización La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoníaco 0 88 93 7 1 , para producir el intermediario óxido de pindina Después el intermediaro se mezcló con oxicloruro de fósforo (40 ml) y se calentó a 120°C durante 30 minutos El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se vertió en una mezcla de hielo y amoníaco 0 88 Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano éter dietilico, 95 5 para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un 28% de rendimiento, 2 31 g PREPARACIÓN 32 2-Bromo-4-propoxipiridina A una solución de sodio (480 mg, 21 mmoles) disuelto en 1-propanol (45 ml), se añadió 2-bromo-4-n?trop?r?d?na [(3 2 g, 19 2 mmoles), J Med Chem 46 (7), 1273 - 1276, 2003] y la mezcla se calentó a 95°C durante 2 horas Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en cloroformo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío para proporcionar un residuo oleoso. El residuo se destiló y el producto del título se obtuvo durante un intervalo de temperatura de 145 - 150°C, en forma de un sólido con 58% de rendimiento, 2.67 g.
PREPARACIÓN 33 6-Bromo-N,N-dimetilpiridina-2-sulfonamida Se disolvió 2,6-dibromopiridina (12 g, 50 mmoles) en éter dietílico (150 ml) y la solución se enfrió hasta -70°C. Se añadió lentamente n-butil-litio (1.6 M en hexano, 35 ml, 55 mmoles) y la solución se agitó durante 1 5 minutos. Después se pasó dióxido de azufre a través de la mezcla hasta que se produjo un precipitado amarillo. Después la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo para producir el intermediario. Después la sal se suspendió en diclorometano, se enfrió hasta -70°C y se añadió lentamente cloruro de sulfurilo (75 ml, 93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y después se añadió dimetilamina hasta que se logró un pH básico. La mezcla se lavó con agua y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La trituración del residuo con diclorometano y éter de petróleo produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco con un 38% de rendimiento, 5.1 g.
PREPARACIÓN 34 Éster ter-butílico del ácido 2-bromo-piridina-2- carboxílico Se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (262 mg, 1 .38 mmoles) a una solución de 5-bromo-2-carboxipiridina (1 18 mg, 0.58 mmoles) y piridina (0.3 ml, 0.39 mmoles) en ter-butanol (1 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió una solución saturada de carbonato ácido de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió éter dietílico y la mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos adicionales. Después se separó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 80:20, produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 73% de rendimiento, 1 10 mg.
PREPARACIÓN 35 6-Bromo-N-metilnicotinamida Se añadió N.N'-carbonildümidazol (480 mg, 2.96 mmoles) a una solución del ácido 6-bromonicotínico (480 mg, 2.96 mmoles) en dimetilsulfóxído (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se añadió metilamina (2 M en THF, 6 ml, 12 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 59% de rendimiento, 300 mg.
PREPARACIÓN 36 6-Bromo-N,N-dimetilnicotinamida Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (1 g, 6.17 mmoles) a una solución del ácido 6-bromonicotinico (1 g, 4.95 mmoles) en dimetiisulfóxido (4.16 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se añadió dimetilamina (40% en agua, 8.3 ml, 37 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas adicionales. Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título con un 46% de rendimiento, 520 mg.
PREPARACIÓN 37 1 -lsopropilpiperidin-4-ol Una mezcla de 4-hidroxipiperidina (10 g, 0.10 mmoles), acetona (21.8 ml, 0.30 moles), ácido acético (5.7 ml, 0.10 mmoles) y tetrahidrofurano (150 ml) se agitó en un baño de hielo durante 15 minutos. Después se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (31.3 g, 0.15 moles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. Después la mezcla de reacción se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 40°C durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (50 ml). La solución acuosa se basificó hasta pH 9 con amoníaco 0.88 y al solución se agitó durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0.88, 96:4:1 a 90:10:1 , para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo, 14.6 g.
PREPARACIÓN 38 6-Bencil-2-[(isopropilpiperid¡n-4-il)oxil-5,6,7,8-tetrahidro- 1 ,6-naftiridina Se añadió ter-butóxido de potasio (2.37 g, 21 mmoles) a una solución del producto de la preparación 37 (3 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos Se añadió una solución del producto de la preparación 3 (1 8 g, 6.9 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida El residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (30 ml) Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (150 ml) Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacio para proporcionar un aceite amarillo La purificación del sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, 96 4 1 a 95 5 1 , produjo el compuesto del título con un rendimiento del 80%, 2 02 g PREPARACIÓN 39 2[(1 -lsopropilpiperidin-4-il)oxp-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6- naftiridina Se añadió hidróxido de paladio (II) (50 mg) a una solución del producto de la preparación 38 (500 mg, 1 37 mmoles) y ácido clorhídrico 2 M (1.37 ml) en etanol (8 ml) y la mezcla se agitó 3 52 kgf/cm2 (344 74 kPa) de hidrógeno durante 2 horas a 50°C Después la mezcla se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol, y el filtrado se evaporó a presión reducida El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de carbonato ácido. La fase orgánica se secó sobre sulfato se sodio y se concentró a vacio para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 21 %, 1.43 g.
Un enasayo de unión de radioliqandos para unión de [3H1-dofetilida al producto de hERG expresado en células HEK - 293S Se obtuvieron células HEK - 293S que expresan hERG de la Universidad de Wisconsin y se prepararon las membranas según protocolos convencionales. Las membranas se diluyeron en regulador de pH de ensayo, constituido por 50 mM de Tris - HCl; 10 mM de KCI; 1 mM de MgCI2 pH 7.4 con NaOH, y se preacoplaron con 120 mg/ml de perlas de proximidad de cintilación YSi de polilisina en una relación de 16 µg de proteína a 1 mg de perlas durante 2 horas a 4°C. Se separaron las perlas acopladas de la proteína no acoplada mediante centrifugación y se volvieron a suspender en regulador de pH de ensayo frío para proporcionar una solución de trabajo de 6.25 mg/ml. Se añadieron 20 µl del compuesto de ensayo a una placa de microtitulación de 96 cavidades a una concentración máxima final de ensayo de 10 µM en diluciones en serie semilogarítmicas (1 en 3.162) para generar en la curva de CI5o de 10 puntos. Se colocaron 20 µl de 3H-UK068798 (Dolfetida, Amersham; actividad específica 78 - 83 Ci/mmoles) en cada placa de 96 cavidades hasta una concentración final de ensayo de aproximadamente 5 nM. A esto, se añadieron 160 µl de mezcla de perlas/membrana. Las placas de ensayo se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente y se incubaron durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente para que se asentaran las perlas Después las placas se leyeron en un Packard TopCount NXT El porcentaje de desplazamiento de 3H-UK068798 se calculó usando 0% como se define por el vehículo de DMSO al 1 % en cavidad y 100% como se define por UK-068798 10 µM Las curvas dosis respuesta se ajustaron usando un ajuste logístico de 4 parámetros y los valores de K, se derivaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y C y Prusoff, W H (1973) Biochem Pharmacol , 22, 3099 - 3108 ) Ensayo funcional basado en células H3 Los compuestos se evaluaron usando un ensayo funcional basado en células midiendo cAMP a través de la actividad del gen reportero de ß-lactamasa Una linea celular estable se genero a partir de las células HEK - 293 que expresan un gen reportero de ß-lactamasa CRE y se transfectó con cADN del receptor H3 de histamina humana Las células se sembraron a una densidad de 500,000 células/ml, y se desarrollaron durante toda una noche en MEM (Invitrogen) suplementado con FBS al 1 % dializado (Sigma), 2 mM de glutamina (Sigma), 1 mM de piruvato de sodio (Sigma), aminoácidos no esenciales 0 1 mM (Invitrogen) y 25 mM de HEPES (Sigma) en placas de 384 cavidades revestidas con poli D sma (BD Biosciences) El agonista del receptor H3 imetit (Tocps) dependientemente de la dosis inhibió la síntesis de cAMP estimulada por forskolin (Calbiochem) 10 µM medida después de 4 5 horas por escisión de ß-lactamasa de tinte CCF4-AM (Invitrogen) Para la determinación de Cl50, los compuestos de ensayo se prepararon en PBS (Sigma) y DMSO (Sigma) a una respuesta de dosis de 5 x 10"10 a 5 x 10"5 M con una concentración final de DMSO en el ensayo de 0.5%. Las células se incubaron durante 15 minutos más/menos compuesto y se midió su capacidad para permitir la síntesis de cAMP estimulada por forskolin 10 µM en presencia de imetit 1 nM como se ha descrito anteriormente. Los valores de K, funcionales se calcularon a partir de la CI5o de los compuestos ensayados como antagonistas basándose en la Cl50 de imetít determinada experimentalmente (representada en la ecuación como Kd) de 350 pM, y una concentración de imetit [L] de 1 nM, según la ecuación de Chen - Prusoff donde K, = (CI50/(1 + ([L]/Kd)). Los compuestos de los ejemplos se han analizado en los ensayos de H3 descritos anteriormente y se encontraron que tenían un valor de K, de menos de 1000 nM en el ensayo funcional basado en células H3. Los ejemplos más preferidos tenían un valor de K, de menos de 30 nM en el ensayo funcional basado en células H3 y un valor de K, mayor que 4500 nM en el ensayo de unión de dofetilida. Los datos para algunos de dichos compuestos preferidos se proporcionan a continuación a modo de ejemplo:

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I): o de fórmula (I') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, alquilo de C C , opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de CrC4, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, morfolino, -NR2R3, -(CH2)nC(O)NR2R3, -(CH2)nC(O)O-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3, -SO2-NR2R3, -SO2-alquilo de C C4, -R6, -O-R6, en los que independientemente para cada sustituyente: n es un número entero seleccionado entre 0, 1 , 2 y 3, R2, R3, se seleccionan independientemente uno del otro de entre hidrógeno y alquilo de C C4 o R2 y R3 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, R4 y R5 se seleccionan independientemente uno del otro de entre hidrógeno y alquilo de Crd, R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C C , o alcoxi de C?-C4, A es: (i) un grupo de fórmula 7 R en la que: m es un número entero entre 2 y 6, R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo de Ci -Ce, cicloalquilo de C3-C7 e hídroxi-alquilo de C?-C6) o R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C4, alcoxi de C C -alquilo de C C , hidroxialquilo de C C4, hidroxi, C(O)O alquilo de C C4, -C(O)-alquilo de C C4-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil de C C -amino y difalquil de CrC4-]amino o (ii) un grupo de fórmula. en la que: p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, hidroxi-alquilo de CrC6, alquilo de C?-C4-COOH y alquil de C C4-O-alquil de C C -COOH, en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocicilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxigeno y azufre. 2. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros en el anillo, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno y grupos heteroaromáticos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 miembros en el anillo, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxigeno. 3. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno. 4. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C C4, opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de C?-C4, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, morfolino, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -SO2-NR R3, -R6, -O-R6, en los que R2, R3 y R6 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 5. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 está no sustituido o sustituido con alquilo de C C4, alcoxi de C?-C4, C(O)NR2R3 o -SO2-NR2R3, en los que R y R3 están independientemente uno del otro seleccionados de entre hidrógeno y alquilo de C?-C4. 6. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es un grupo de fórmula: en la que m es 2 ó 3 , preferiblemente 3 y R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos alquilo de C?-C4, preferiblemente metilo. 7. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos metilo. 8. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A es un grupo de fórmula: en la que p es 0 y Q es un heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con alquilo de C?-C4. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 6-[2-[(1-isopropílpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-N-metilnicotinamida de fórmula: 10. El compuesto que tiene la fórmula (Vil) o (XIV): en donde A es como se definió en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector, preferiblemente bencilo o alilo. 1 1. El compuesto que tiene la fórmula (VIII) o (XV): en donde A es como se definió en la reivindicación 1. 12. La composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o (Y) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. El compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. 14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I1) que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicada un ligando de H3. 15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Y) que se reclama en la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, vértigo, epilepsia, nauseas por movimiento, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades inflamatorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fíbrosis cística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, y congestión alérgica. 16. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y otro agente farmacológicamente activo. 17. La combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el otro agente farmacológicamente activo es un antagonista del receptor Hi de histamina. 18. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) o (I') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un haluro de fórmula R1 - X en la que R1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y X es halo, en presencia de una base con respectivamente un compuesto de fórmula (VIII): (VIII) o de fórmula (XV): (XV) en las que A es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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