JP4084410B2 - ヒスタミンh3受容体リガンドとして有用なテトラヒドロナフチリヂン誘導体 - Google Patents
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Description
・R1は:
ハロゲン
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルコキシ
−CN
モルフォリノ
−NR2R3
−(CH2)nC(O)NR2R3
−(CH2)nC(O)O−R4
−(CH2)n−NR5−C(O)−R4
−(CH2)n−NR5−C(O)−NR2R3
−SO2−NR2R3
−SO2−(C1−C4アルキル)
−R6
−O−R6
から独立に選ばれる1又は2の置換基により場合により置換される、het1であり、
ここで、それぞれの置換基について独立に:
nは0、1、2及び3から選ばれる整数である
R2、R3は水素及び(C1−C4)アルキルから互いに独立に選ばれる又はR2及びR3はそれらが結合されるN原子と共に取られ、4、5、6又は7員飽和ヘテロ環を形成する
R4及びR5は水素及び(C1−C4)アルキルから互いに独立に選ばれる
R6はハロゲン、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシにより場合により置換されるフェニルである
(i)式:
mは2〜6の整数である
R7及びR8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル及びヒドロキシ(C1−C6アルキル)からそれぞれ独立に選ばれる又は
R7及びR8はそれらが結合されるN原子と共に取られ、4−、5−、6−又は7−員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、1のC原子はN、O、S、SO又はSO2により場合により置換される及びここで、前記飽和ヘテロ環は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、C(O)O(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル−NH2、−C(O)NH2、ハロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びヂ[(C1−C4)アルキル]アミノから独立に選ばれる1又は2の基により場合により置換される}
の基又は
(ii)式:
pは0、1及び2から選ばれる整数である
Qは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−COOH及び−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C4)アルキル−COOHにより場合により置換される4、5又は6員飽和ヘテロ環を示す}
の基であり、
ここで、het1は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、3又は4のへテロ原子(単数又は複数)を含む、5〜10環員を有する単環状又は二環状ヘテロ芳香基から選ばれる。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから成る群から選ばれるハロゲン原子を示す。
「(C1−Cx)アルキル」は1〜xの炭素原子を有する飽和の、直鎖の又は有枝鎖の炭化水素基を示し、及び例えば(x=4のとき)メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、第二−ブチル及びt−ブチル及びさらに(x=6のとき)ペンチル、l−ペンチル、n−ペンチル及びヘキシルを含む。これはまた、それらが置換基を有する又は例えば、(C1−C4)アルコキシラヂカル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルラヂカル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルラヂカル、(C1−C4)アルキルアミノラヂカル、ヂ[(C1−C4)アルキル]アミノラヂカル、(C1−C4)アルキル−COOHラヂカル、(C1−C4)アルキル−O−(C1−C4)アルキル−COOHラヂカル等において、他のラヂカルの置換基として起こる場合適用する。好適な(C1−C4)アルコキシラヂカルの例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第二−ブトキシ及び第三−ブトキシである。ヒドロキシ(C1−C4)アルキルラヂカルはヒドロキシにより置換されるアルキルラヂカルである。それらは、別段の定めなき限り、1又はいくつかのヒドロキシ置換基を含みうる。好適なヒドロキシ(C1−C6)アルキルラヂカルの例はヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又は2−ヒドロキシエチルである。
式(I)又は(I’)の化合物において、R4及びR5は好ましくは水素又はメチルであり、及びR6は好ましくはメトキシにより置換されるフェニルである。
ハロゲン、
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルコキシ
CN
モルフォリノ
−NR2R3
−C(O)NR2R3
−SO2−NR2R3
−R6
−O−R6
から選ばれ、ここで、R2、R3及びR6は上記に定義されるとおりである。
より好ましくは、R1は置換されない又は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、C(O)NR2R3又は−SO2−NR2R3により置換される、ここで、R2及びR3は水素及び(C1−C4)アルキル、好ましくはメチルから互いに独立に選ばれる。
7−ピリダジン−3−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリヂン、
6−ピラジン−2−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
6−(6−メチルピリヂン−3−イル)−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
6−ピリダジン−3−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
N−メチル−6−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド、
6−[2−(3−ピペリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド、
2−(3−ピペリヂン−1−イルプロポキシ)−6−ピリダジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
N,N−ヂメチル−6−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド、
2−{3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−6−ピリダジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
6−(6−メチルピリヂン−3−イル)−2−{3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
2−{3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−6−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
N−メチル−5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド、
2−{3−[(2S)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−6−ピリダジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
2−{3−[(2S)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−6−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
6−(6−メチルピリヂン−3−イル)−2−{3−[(2S)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
N−メチル−6−[2−{3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド、
N,N−ヂメチル−5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド、
N−メチル−5−[2−{3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド、
N−メチル−6−[2−{3−[(2S)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド、
2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−6−(6−メチルピリヂン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン、
6−[2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]−N−メチルニコチンアミド、
5−[2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]−N−メチルピリヂン−2−カルボキサミド及び
5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド、及びそれらの医薬として許容される塩及び溶媒和物である。
好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例は酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エヂシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨー化水素酸塩/ヨー化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、糖酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。
好適な塩の概略については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
(i)式(I)又は式(I’)の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより;
(ii)式(I)又は式(I’)の化合物の好適な前駆体から酸−又は塩基−不安定保護基を除去することにより又は所望の酸又は塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを環開放することにより;又は
(iii)適切な酸又は塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムの方法により式(I)又は式(I’)の化合物の1の塩を他のものに変換することにより。
本発明に係る化合物は、それらの全ての同質異像及び晶癖、本明細書中後に定義されるそれらのプロドラッグ及び(光学、幾何及び互変異性体を含む)異性体及び式(I)又は式(I’)の同位体標識化合物を含む、本明細書中前記に定義される式(I)又は式(I’)の化合物を含む。
(i)式(I)又は式(I’)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)、そのエステルを含む場合、例えば、式(I)又は式(I’)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C6)アルキルにより置換される化合物;
(ii)式(I)又は式(I’)の化合物がアルコール官能基(−OH)、そのエーテルを含む場合、例えば、式(I)又は式(I’)の化合物のアルコール官能基の水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物;及び
(iii)式(I)又は式(I’)の化合物が第一又は第二アミノ官能基(−NH2又は−NHR、ここで、R≠H)、そのアミドを含む場合、例えば、場合により、式(I)又は式(I’)の化合物のアミノ官能基の1又は両方の水素が(C1−C10)アルカノイルにより置換される化合物
を含む。
式(I)又は式(I’)の化合物の代謝産物、すなわち、上記薬物の投与に際してin vivoで形成される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明にしたがう代謝産物のいくつかの例は:
(i)式(I)又は式(I’)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH);
(ii)式(I)又は式(I’)の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);
(iii)式(I)又は式(I’)の化合物が第三アミノ基を含む場合、その第二アミノ誘導体(−NRaRb→−NHRa又は−NHRb);
(iv)式(I)又は式(I’)の化合物が第二アミノ基を含む場合、その第一誘導体(−NHRa→−NH2);
(v)式(I)又は式(I’)の化合物がフェニル基を含む場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);及び
(vi)式(I)又は式(I’)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(−CONRcRd→−COOH)
を含む。
11C、18F、15O及び13Nの如き陽電子放射同位体での置換は基質受容体占有を調べるためのPositron Emission Topography(PET)研究において有用でありうる。
本発明にしたがう医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されうるもの、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOを含む。
化合物(IX)はL. Estel et al(J. Org. Chem. 53(12), 2740−4; 1988)の方法との類似により調製されうる。
化合物(X)はプロセス段階(vii):1〜6時間の高温(例えば、100℃)での、水又はメタノールの如き好適な溶媒中での、硫酸又は塩酸の如き好適な酸での加水分解により化合物(IX)から調製されうる。典型的な条件は還流下で1時間加熱される、過剰の希釈硫酸中での1当量の化合物(IX)から成る。
一般式(XIV)の化合物はスキーム1中に示されるプロセス段階(iv)[a]により一般式(XIII)の化合物から調製されうる。
一般式(I)の化合物はスキーム1中に示されるプロセス段階(vi)[a]により一般式(XV)の化合物から調製されうる。
例示的な錠剤は約80%までの薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25重量%〜約10重量%の潤滑剤を含む。
経口投与のための固体調剤は即時及び/又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。
非経口投与のための調剤は即時及び/又は調節放出であるように調合されうる。調節放出調剤は遅延−、維持−、拍動性−、制御−、標的化及びプログラム化放出を含む。したがって、本発明に係る化合物は活性化合物の調節された放出を提供する埋め込まれた貯蔵物としての投与のために固体、半固体又はチキソトロピー性液体として調合されうる。上記調剤の例は薬物コーティングステント及びポリ(dl−乳酸−共グリコール)酸(PGLA)ミクロスフィアを含む。
本発明に係る化合物はまた、典型的に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンの如き好適な駆出剤の使用を伴って又は伴わずに、乾燥粉末吸入器からの(単独の、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥配合中で又は例えば、フォスファチヂルコリンの如きリン脂質と混合された混合成分粒子として)乾燥粉末の形態で又は加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー(好ましくは細かい霧を作出するための電気水力学を用いたアトマイザー)又は噴霧器からのエーロゾルスプレイとして、鼻内に又は吸入により投与されうる。鼻内使用のために、上記粉末は生物粘着剤、例えば、キトサン又はサイクロデキストリンを含みうる。
本発明に係る化合物はまた典型的に等張、pH−調節、滅菌塩水中の微小化懸濁物又は溶液の滴の形態で、眼又は耳にも直接的に投与されうる。眼及び耳の投与のために好適な他の調剤は軟膏、生分解性(例えば、吸収可能なジェルスポンジ、コラーゲン)及び非生分解性(例えば、シリコン)インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームの如き粒子の又は小胞性の系を含む。クロス結合ポリアクリル酸、ポリヴィニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース又はヘテロポリサッカライド重合体、例えば、ゲランガムの如き重合体は塩化ベンズアルコニウムの如き保存剤と共に組み込まれうる。上記調剤はまたイオン導入によってもデリバリーされうる。
本発明に係る化合物は上記に挙げられる投与様式のいずれかにおける使用のためにそれらの溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び/又は安定性を改善するために、サイクロデキストリン及びその好適な誘導体又はポリエチレングリコールを含む重合体の如き可溶性巨大分子体と混合されうる。
疑問を避けるために、「治療」についての本明細書中の引用は治療の、緩和の及び予防の処置についての引用を含む。
・治療の必要のある患者への式(I)又は(I’)の化合物(単数又は複数)及び治療用剤(単数又は複数)の組み合わせの同時投与であって、上記成分は前記成分を前記患者に実質的に同時に放出する単一の投与形態に共に調合される、
・治療の必要のある患者への式(I)又は(I’)の化合物(単数又は複数)及び治療用剤(単数又は複数)の組み合わせの実質的に同時の投与であって、上記成分は前記患者により実質的に同時に取られる別々の投与形態に互いに別々に調合され、それに際して前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される、
・治療の必要のある患者への式(I)又は(I’)の化合物(単数又は複数)及び治療用剤(単数又は複数)の組み合わせの連続投与であって、上記成分はそれぞれの投与の間に顕著な時間間隔をもって前記患者により連続した時間に取られる別々の投与形態に互いに別々に調合され、それに際して前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される;及び
・治療の必要のある患者への式(I)又は式(I’)の化合物(単数又は複数)及び治療用剤(単数又は複数)の組み合わせの連続投与であって、上記成分は制御された様式で前記成分を放出する単一の投与形態に共に調合され、それに際してそれらは前記患者により同じ及び/又は異なる時間に同時に、連続して、及び/又は重複して投与される、
ここで、それぞれの部分は同じ又は異なる経路により投与されうる。
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ロラチヂン、デスロラチヂン、フェキソフェナヂン及びセチリジン、
・ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
・LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・PDE4阻害剤又はPDE5阻害剤の如きフォスフォヂエステラーゼ阻害剤、
・神経伝達物質再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
・5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
・うっ血除去の使用のためのα1−及びα2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用剤。
・ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動性剤、
・β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、
・テオフィリン、
・COX−1阻害剤(NSAIDs)及びCOX−2選択的阻害剤、
・経口又は吸入グルココルチコステロイド、
・内因性炎症物質に対して活性なモノクローナル抗体、
・抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)剤、
・VLA−4アンタゴニストを含む粘着性分子阻害剤、
・キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト、
・免疫抑制剤、
・マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、
・タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
・エラスターゼ阻害剤、
・アデノシンA2a受容体アゴニスト、
・ウロキナーゼの阻害剤、
・ドパミン受容体に対してはたらく化合物、例えば、D2アゴニスト、
・NFκβ経路の調節剤、例えば、IKK阻害剤、
・粘液溶解剤又は鎮咳薬として分類されうる剤、
・抗生物質、
・p38MAPキナーゼ、sykキナーゼ又はJAKキナーゼ阻害剤の如きサイトカイン伝達経路の調節剤、
・HDAC阻害剤、及び
・PI3キナーゼ阻害剤
を含む。
・中枢神経系の疾患:睡眠障害、片頭痛、ヂスキネジー、ストレス誘発不安、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病又は軽い認識障害の如き認識欠陥疾患、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、精神病性障害、肥満、めまい感、めまい、癲癇、動揺病
・炎症性疾患
・呼吸疾患(成人呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、のう胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、四季を通じての及び季節性の鼻炎、鼻のうっ血、アレルギー性うっ血
・低活性性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害を含む、女性の性機能障害
・男性欲求障害、男性勃起機能不全、早発射精の如き男性オルガズム障害を含む、男性の性機能障害
・心筋虚血及び不整脈の如き心臓機能障害
・炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎の如き胃腸腔の疾患
・癌
・低血圧
・痛み、及び
・過剰活動性膀胱状態
から成る群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、式(I)又は(I’)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物に関する。
本発明のまたさらなる局面はまたH3リガンドである薬物の製造のための、式(I)又は(I’)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用にも関する。詳細には、本発明はH3−仲介疾患及び/又は状態、特に上記に挙げられる疾患及び/又は状態の治療のための薬物の製造のための、式(I)又は(I’)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用に関する。
以下の実施例は本発明にしたがう式(I)及び(I’)の化合物の調製を例示する。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは全ての場合において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は主なピークの命名のために慣用の略語:例えば、s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードを用いてテトラメチルシランからのパーツ−パー−ミリオンダウンフィールドで与えられる。マススペクトル(m/z)はエレクトロスプレイイオン化(ESI)又は気圧化学イオン化(APCI)のいずれかを用いて記録された。以下の略語が使用されている:Pd2(dba)3はトリス(ヂベンジリデンアセトン)ヂパラヂウムである、BINAPは2,2’−ビス(ヂフェニルフォスフィノ)−1,1’−バイナプチルである、TMEDAはN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンヂアミンである、NMPは1−メチル−2−ピロリヂノンである。「アンモニア」は0.88の特異的比重を有する水中の濃縮アンモニア溶液をいう。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用されている場合、それはシリカゲル60 F254プレートを用いるシリカゲルTLCをいう。RfはTCLプレート上で溶媒の先端が移動した距離で割った化合物が移動した距離である。マイクロ波装置はPersonal Chemistry Emrys Liberator又はPersonal Chemistry Smith Creatorである。
6−ピリミヂン−2−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
6−ピリヂン−2−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
6−ピラジン−2−イル−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
以下に示される以下の一般式の化合物を調製16、17、18、19、20、21及び28の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド:R1Cl又はR1Brから調製した。実施例3について示される方法と同様の方法を利用し、ここで、反応混合物を電子レンジ内で110℃で1〜3時間加熱した。反応の進行をtlcによりモニターし、及び上記反応混合物を全ての出発物質が消費されるまで、規則的な間隔でさらなる量のヘテロ環状ハライド、ナトリウム第三−ブトキシド、Pd2(dba)3及びBINAPで処理した。
以下に示される以下の一般式の化合物を調製16又は17の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド:R1Cl又はR1Brから調製した。実施例3について示される方法と同様の方法を利用し、ここで、反応混合物を電子レンジ内で110℃で30〜60分間加熱した。
6−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチノニトリル
以下に示される以下の一般式の化合物を実施例42について示される方法と同様の方法を用いて、調製16、17及び20の生成物及び適切なヘテロ環状ハライド、R1Cl又はR1Brから調製した。反応の進行をtlcによりモニターし、及び反応混合物を全ての出発物質が消費されるまで還流下で18〜48時間加熱した。
6−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イル)−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
6−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
6−[5−(4−メトキシフェニル)ピリミヂン−2−イル]−2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
MS ES+ m/z 446[MH]+
2−(3−ピペリヂン−1−イルプロポキシ)−6−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
2−(3−[(2R,5R)−2,5−ヂメチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ)−6−ピリダジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
5−[2−[3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボン酸
5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボン酸
5−[2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボン酸
N−メチル−5−[2−[3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド
N−メチル−5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド
5−[2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]−N−メチルピリヂン−2−カルボキサミド
N,N−ヂメチル−5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド
N−メチル−6−[2−[3−[(2R)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド
N−メチル−6−[2−{3−[(2S)−2−メチルピロリヂン−1−イル]プロポキシ}−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ニコチンアミド
6−[2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]−N−メチルニコチンアミド
2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−6−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
2−[(1−イソプロピルピペリヂン−4−イル)オキシ]−6−(6−メチルピリヂン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリヂン
5−[2−(3−ピロリヂン−1−イルプロポキシ)−7,8−ヂヒドロ−1,6−ナフチリヂン−6(5H)−イル]ピリヂン−2−カルボキサミド
プロピオル酸メチル(12.6g、150mmol)を−78℃まで冷却した濃縮水酸化アンモニウム溶液(42mL)に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を1時間攪拌した。上記反応混合物をその後25℃まで1時間にわたり温め、及び生ずる黄色溶液を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を薄黄色固体、10.5gとして得た。
1−ベンジル−4−ピペリドン(15g、79.3mmol)及びピロリヂン(7.5mL、90mmol)をトルエン(90mL)中に溶解し、及び上記溶液を還流下で、Dean and Stark 条件下で5時間水を除去しながら加熱した。上記溶液をその後室温まで冷却し、及び調製1の生成物(10.5g、150mmol)を添加した。上記混合物をDean and Stark 条件を用いてさらなる8時間還流下で再加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及びトルエン(150mL)で粉砕し、橙色固体を得た。上記固体をろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させ、赤色油性残留物を得た。上記残留物をヂクロロメタン(400mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。ヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、97:3:0.2〜93:7:0.7で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製、続くヂエチルエーテルでの粉砕は表題の生成物を30%収率、5.57gで与えた。
調製2の生成物(15.1g、63mmol)、亜リン酸オキシクロリド(150mL)及び亜リン酸ペンタクロリド(13.2g、63mmol)の混合物を還流下で3時間加熱した。上記混合物をその後氷水上に慎重に注いだ。上記水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、及び酢酸エチルで抽出した。上記有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、100:0:0〜95:5:0.5で溶離して精製し、表題の生成物を36%収率、6gで固体として得た。
3−ブロモプロパン−1−オール(27.3mL、302mmol)をトルエン(1000mL)中のピロリヂン(47.2g、655mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で48時間攪拌した。上記反応混合物をその後ろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を100℃/7mmHgで無色の液体として得た(23.1g、59%)。
調製4の生成物(1.79g、13.9mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)中に溶解し、及び上記溶液を氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン中の1Mカリウム第三−ブトキシド溶液(23.2mL、23.2mmol)を一滴ずつ添加し、及び上記溶液を0℃で10分間攪拌した。テトラヒドロフラン(50mL)中の調製3の生成物(3g、11.6mmol)の溶液を添加し、及び上記混合物を還流下で18時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及び酢酸エチル(150mL)及び塩水(150mL)の混合物で希釈した。上記層を分離し、及び上記水層を酢酸エチル(2×150mL)で再抽出した。上記有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、橙色固体を得た。ヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、100:0:0〜95:5:1で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記固体の精製は表題の化合物を70%収率、2.67gで無色の固体として与えた。
メタノール(250mL)中の調製10の生成物(4.55g、13.0mmol)の氷冷した溶液に蟻酸アンモニウム(4.08g、64.8mmol)及び10% w/w Pd/C(2.5g)を一滴ずつ添加した。上記混合物を還流下で35分間加熱した。上記反応混合物をその後冷却し、ヂクロロメタン(100mL)で希釈し、及びArbocel(商標)をとおしてろ過し、ヂクロロメタン(200mL)で洗浄した。上記ろ過物をin vacuoで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、99:1:1〜80:20:1で溶離して精製し、表題の生成物を42%収率、1.43gで白色固体として得た。
テトラヒドロフラン(10mL)及びヂエチルエーテル(30mL)中の2,2−ヂメチル−N−ピリヂン−3−イルプロパンアミド[(1g,6.51mmol)、J. Org. Chem. 48(20), 3401;1998]の溶液を−78℃まで冷却し、及びTMEDA(2.1mL、14mmol)及びブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、8.8mL、14mmol)を一滴ずつ添加した。上記混合物を15分間攪拌し、及びその後−10℃まで温め、及びさらなる2時間攪拌した。上記反応混合物を−78℃まで再び冷却し、及びテトラヒドロフラン(10mL)中のヨー素(3.56g、14mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。生ずるスラリーを−78℃で2時間攪拌した。上記混合物を0℃まで温め、及び飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)で停止させた。上記相を分離し、及び上記水相をヂクロロメタン(2×30mL)で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。ペンタン:酢酸エチル、50:50で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を38%収率、655mgで黄色固体として与えた。
調製22の生成物(4.69g、15.4mmol)及び希釈硫酸(24%、120mL)を還流下で1時間加熱した。上記混合物をその後冷却し、固体炭酸水素ナトリウムでpH8まで塩基性化し、及びヂクロロメタン(3×200mL)で抽出した。混合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。ヂクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を90%収率、3.04gで茶色固体として与えた。
調製23の生成物(1.1g、5mmol)、アクリル酸エチル(0.65mL、6mmol)、酢酸パラヂウム(112mg、0.5mmol)、トリ−(O−トリル)フォスフィン(3.04mg、1mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6mmol)及びN,N−ヂメチルフォルムアミド(10mL)を共に混合し、及び80℃で3時間加熱した。上記反応混合物をその後25℃まで冷却し、及び酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)の間で分割した。上記相を分離し、及び上記水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。混合した有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール、100:0〜95:5で溶離して精製し、表題の生成物を67%収率、648mgで濃い茶色の油として得た。
エタノール(30mL)中の調製24の生成物(1.32g、6.89mmol)及びナトリウムエトキシド(エタノール中21%、10.3mL、27.56mmol)の溶液を90℃で1時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で溶離して精製し、表題の化合物を63%収率、635mgで白色固体として得た。
エタノール(10mL)中の調製25の生成物(423mg、2.89mmol)の懸濁物を70℃で5分間加熱し、臭化ベンジル(0.34ml、2.89mmol)をその後ゆっくりと添加し、及び上記混合物を還流下で3時間加熱した。上記混合物を0℃まで冷却し、及びボロヒドリドナトリウム(0.55g、14.5mmol)を添加した。上記混合物を0℃で10分間攪拌し、及びその後室温まで温めた。6M塩酸(2mL)を慎重に添加し、及び攪拌を室温で90分間続けた。生ずる混合物を2M水酸化ナトリウム(10mL)でpH10まで塩基性化し、及び酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン/メタノール混合物(95:5、2×20mL)で抽出した。上記有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、表題の化合物を90%収率、626mgで白色固体として得た。
トルエン(30mL)中の調製26の生成物(620mg、2.22mmol)の溶液に調製4の生成物(344mg、2.64mmol)、トリ−n−ブチルフォスフィン(0.66mL、2.64mmol)及び1,1’−アゾビス(N,N−ヂメチルフォルムアミド)(458mg、2.24mmol)を添加し、及び上記反応混合物を85℃で18時間攪拌した。上記溶媒をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、90:10:0.5で溶離して精製した。上記粗生成物をヂクロロメタン(20mL)中に溶解し、2M水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、表題の化合物を33%収率、255mgで得た。
表題の化合物を調製16と同様の方法を用いて、調製27の生成物から70%収率で無色の油として調製した。
ナトリウムヒドリド(鉱油中60%分散、0.93g、23mmol)をN,N−ヂメチルフォルムアミド(10mL)中の2,6−ヂブロモピリヂン(5g、21mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を10分間攪拌した。2,2,2−トリフルオロエタノール(2.53g、25.2mmol)をその後添加し、及び上記混合物を60℃で90分間加熱した。上記反応混合物をその後水及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記層を分離した。上記有機層をさらなる体積の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、液体残留物を得た。石油エーテル(60−80):ヂクロロメタン、99:1で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記液体の精製は表題の化合物を80%収率、4.3gで白色液体として与えた。
ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M、62.4ml、100mmol)を−78℃まで冷却したテトラヒドロフラン(110mL)中のヂイソプロピルアミン(10g、100mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。3−フルオロピリヂン(10g、100mmol)を一滴ずつ添加し、及び上記反応混合物を−60℃未満に維持された温度で1時間攪拌した。ヨー化エチル(31.2g、200mmol)をその後一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で30分間攪拌した。上記反応混合物を水でゆっくりと希釈し、上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割した。上記有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、粗い残留物を得た。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を152〜156℃の温度範囲で35%収率、4.46gで得た。
調製30の生成物(7.4g、50mmol)、水性過酸化水素(15%、15mL)及び酢酸(25mL)を共に混合し、及び60℃で24時間加熱した。上記反応混合物をその後in vacuoで濃縮させ、及び水(2×50mL)で共沸させた。上記残留物をヂクロロメタン(50mL)中に溶解し、及び固体炭酸ナトリウムを中和が起こるまで添加した。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、及びその後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びin vacuoで濃縮させ、黄色油を得た。上記油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、93:7:1で溶離して精製し、中間体酸化ピリヂンを得た。上記中間体をその後酸塩化リン(40mL)と混合し、及び120℃で30分間加熱した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン中に溶解し、及び氷及び0.88アンモニアの混合物上に注いだ。上記層を分離し、及び上記有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヘキサン:ヂエチルエーテル、95:5で溶離して精製し、表題の化合物を28%収率、2.31gで透明な油として得た。
1−プロパノール(45mL)中に溶解されたナトリウム(480mg、21mmol)の溶液に2−ブロモ−4−ニトロピリヂン[(3.2g、19.2mmol)、J. Med. Chem. 46(7), 1273−1276;2003]を添加し、及び上記混合物を95℃で2時間加熱した。上記溶媒をその後減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をクロロフォルム中に懸濁し、及びろ過した。上記ろ過物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、油性残留物を得た。上記残留物を蒸留し、及び表題の生成物を145〜150℃の温度範囲で、58%収率、2.67gで固体として得た。
2,6−ヂブロモピリヂン(12g、50mmol)をヂエチルエーテル(150mL)中に溶解し、及び上記溶液を−70℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、35mL、55mmol)をゆっくりと添加し、及び上記溶液を15分間攪拌した。二酸化硫黄ガスをその後薄黄色沈殿物が生成されるまで上記混合物にとおした。上記反応混合物をその後室温まで温め、及び上記溶媒を減圧下で蒸発させた。生ずる残留物を石油エーテルで粉砕し、中間体を得た。上記塩をその後ヂクロロメタン中に懸濁し、−70℃まで冷却し、及び塩化スルフリル(75mL、93mmol)をゆっくりと添加した。上記反応混合物を75分間攪拌し、及びヂメチルアミンをその後塩基性pHが達成されるまで添加した。上記混合物を水で洗浄し、及び上記有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。ヂクロロメタン及び石油エーテルでの上記残留物の粉砕は表題の化合物を38%収率、5.1gで白色固体として与えた。
パラ−トルエンスルフォニルクロリド(262mg、1.38mmol)を第三−ブタノール(1mL)中の5−ブロモ−2−カルボキシピリヂン(118mg、0.58mmol)及びピリヂン(0.3mL、0.39mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を40℃で10分間及び室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4mL)をその後添加し、及び上記混合物を5分間攪拌した。ヂエチルエーテルを次に添加し、及び上記二相混合物をさらなる10分間攪拌した。上記有機層をその後分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。ペンタン:酢酸エチル、100:0〜80:20で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記残留物の精製は表題の化合物を73%収率、110mgで無色の固体として与えた。
N,N’−カルボニルヂイミダゾール(480mg、2.96mmol)をヂメチルスルフォキシド(2mL)中の6−ブロモニコチン酸(480mg、2.96mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を24時間攪拌した。メチルアミン(THF中2M、6mL、12mmol)をその後添加し、及び上記混合物をさらなる18時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水(25mL)で希釈し、及びヂクロロメタン(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を59%収率、300mgで無色の固体として得た。
N,N’−カルボニルヂイミダゾール(1g、6.17mmol)をヂメチルスルフォキシド(4.16mL)中の6−ブロモニコチン酸(1g、4.95mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を24時間攪拌した。ヂメチルアミン(水中の40%、8.3mL、37mmol)をその後添加し、及び上記混合物をさらなる18時間攪拌した。上記反応混合物をその後ヂクロロメタン(20mL)で希釈し、及び水(10mL)で洗浄した。上記有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を46%収率、520mgで得た。
4−ヒドロキシピペリヂン(10g、0.10mol)、アセトン(21.8mL、0.30mol)、酢酸(5.7mL、0.10mol)及びテトラヒドロフラン(150mL)の混合物を氷浴中で15分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(31.3g、0.15mol)をその後一部ずつ添加し、及び上記混合物をさらなる10分間攪拌した。上記反応混合物をその後温め、及び室温で10分間及び40℃で2.5時間攪拌した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水(50mL)中に溶解した。上記水溶液を0.88アンモニアでpH9まで塩基性化し、及び上記溶液を30分間攪拌した。上記反応混合物をその後ヂエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、及び混合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、黄色油を得た。上記油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、96:4:1〜90:10:1で溶離して精製し、表題の生成物を計量可能な収率、14.6gで黄色油として得た。
カリウム第三−ブトキシド(2.37g、21mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中の調製37の生成物(3g、21mmol)の溶液に添加し、及び上記溶液を室温で15分間攪拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の調製3の生成物(1.8g、6.9mmol)の溶液を添加し、及び上記混合物を還流下で18時間加熱した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及び減圧下で蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン(150mL)及び水(30mL)の間で分割した。上記層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン(150mL)で再抽出した。上記有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、黄色油を得た。ヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア、96:4:1〜95:5:1で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる上記固体の精製は表題の化合物を80%収率、2.02gで与えた。
水酸化パラヂウム(II)(50mg)をエタノール(8mL)中の調製38の生成物(500mg、1.37mmol)及び2M塩酸(1.37mL)の溶液に添加し、及び上記混合物を50psiの水素下で50℃で2時間攪拌した。上記混合物をその後Arbocel(商標)をとおしてろ過し、エタノールで洗浄し、及び上記ろ過物を減圧下で蒸発させた。上記残留物をヂクロロメタン中に溶解し、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。上記有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びin vacuoで濃縮させ、表題の生成物を21%収率、1.43gで無色の油として与えた。
hERG発現HEK−293S細胞をUniversity of Wisconsinから得、及び膜を標準のプロトコルにしたがって調製した。膜を、Tris−HCl 50mM;KCl 10mM;MgCl2 1mM;NaOHでpH7.4から成る分析緩衝液中に希釈し、及び120mg/ml YSiポリリジンScintillation Proximity Beadsと16μgタンパク質対1mgビーズの割合で4℃で2時間事前カップリングした。上記カップリングしたビーズを遠心分離によりカップリングしていないタンパク質から分離し、及び冷分析緩衝液中に再懸濁し、6.25mgs/mlのワーキング溶液を得た。20μlの試験化合物を96ウェルマイクロタイタープレートに10μMの最終分析トップ濃度で連続1/2log希釈(3.162中に1)で添加し、10点IC50曲線を作出した。20μlの3H−UK068798(Dofetilide, Amersham; 特異的活性78−83Ci/mmole)を96ウェルプレートのそれぞれのウェルに〜5nMの最終分析濃度になるよう入れた。これに、160μlのビーズ/膜混合物を添加した。上記分析プレートを室温で1時間振り、及びビーズを沈下させるために室温でさらなる30分間インキュベートした。上記プレートをその後Packard TopCount NXT上で読んだ。3H−UK068798の置換割合をウェル中の1%DMSO媒体により定義される0%及び10μM UK068798により定義される100%を用いて計算した。用量応答曲線を4パラメータロジスティカルフィットを用いてフィットさせ、及びKi値をCheng−Prusoff式(Cheng, Y. C. & Prusoff, W. H. (1973), Biochem. Pharmacol., 22, 3099−3108)を用いて得た。
化合物をβ−ラクタマーゼリポーター遺伝子活性をとおしてcAMPを計測する細胞に基づいた機能分析を用いて評価した。安定な細胞系をCRE β−ラクタマーゼリポーター遺伝子を発現する及びヒトヒスタミンH3受容体cDNAでトランスフェクトしたHEK−293細胞から作出した。細胞を500,000細胞/mlの密度でまき、及びポリDリジンコーティングされた384ウェルプレート(BD Biosciences)中で1%透析FBS(Sigma)、2mM グルタミン(Sigma)、1mM ピルビン酸ナトリウム(Sigma)、0.1mM 非必須アミノ酸(Invitrogen)及び25mM HEPES(Sigma)で補充したMEM(Invitrogen)中で一晩生育させた。H3受容体アゴニストイメチト(Tocris)はCCF4−AM色素(Invitrogen)のβ−ラクタマーゼ切断による4.5時間後に計測されたcAMPの10μMフォルスコリン(Calblochem)刺激合成を用量依存的に阻害した。IC50決定のために、試験化合物を0.5%の分析中の最終DMSO濃度で、5×10-10〜5×10-5Mの用量応答でPBS(Sigma)及びDMSO(Sigma)中に調製した。細胞を+/−化合物で15分間インキュベートし、及びそれらの1nMイメチトの存在下で10μMフォルスコリン刺激cAMP合成を許容する能力を上記に示されるように計測した。機能的Ki値を、Cheng−Prussoff式[Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))]にしたがって、350pMの実験的に決定されたイメチトEC50(Kdとして式中に示される)及び1nMのイメチト濃度[L]に基づいて、アンタゴニストとして試験される化合物のIC50から計測した。
Claims (15)
- 式(I):
ハロゲン
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルキル
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルコキシ
CN
モルフォリノ
−NR2R3
−(CH2)nC(O)NR2R3
−(CH2)nC(O)O−R4
−(CH2)n−NR5−C(O)−R4
−(CH2)n−NR5−C(O)−NR2R3
−SO2−NR2R3
−SO2−(C1−C4アルキル)
−R6
−O−R6
から独立に選ばれる1又は2の置換基により場合により置換される、het1であり、
ここで、それぞれの置換基について独立に
nは0、1、2及び3から選ばれる整数である
R2、R3は水素及び(C1−C4)アルキルから互いに独立に選ばれる又はR2及びR3はそれらが結合されるN原子と一緒になって、4、5、6又は7員飽和ヘテロ環を形成する
R4及びR5は水素及び(C1−C4)アルキルから互いに独立に選ばれる
R6はハロゲン、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシにより場合により置換されるフェニルである
・Aは:
(i)以下の式:
mは2〜6の整数である
R7及びR8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル及びヒドロキシ(C1−C6アルキル)からそれぞれ独立に選ばれる又は
R7及びR8はそれらが結合されるN原子と一緒になって、ヘテロ原子としてたった1個のN原子をもつ4−、5−、6−又は7−員飽和ヘテロ環を形成し、及びここで、前記飽和ヘテロ環は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)、ヒドロキシ、C(O)O(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル−NH2、−C(O)NH2、ハロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ及びヂ[(C1−C4)アルキル]アミノ
から独立に選ばれる1又は2の基により場合により置換される}
の基又は
(ii)以下の式:
pは0、1及び2から選ばれる整数である
Qは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−COOH及び−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C4)アルキル−COOHにより場合により置換される、ヘテロ原子としてたった1個のN原子をもつ4、5又は6員飽和ヘテロ環を示す}
の基であり、
ここで、het1は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、3又は4のへテロ原子を含む、5〜10環員を有する単環状又は二環状ヘテロ芳香基から選ばれる。)を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。 - het1は1〜2の窒素原子又は1の窒素原子及び1の酸素原子を含む5又は6環員を有する単環状ヘテロ芳香基、及び1〜4の窒素原子又は1の窒素原子及び1の酸素原子を含む9又は10環員を有する二環状芳香族ヘテロ芳香基から選ばれる、請求項1に記載の式(I)又は(I’)の化合物。
- het1は1〜2の窒素原子を含む5又は6員を有する単環状ヘテロ芳香基から選ばれる、請求項2に記載の式(I)又は(I’)の化合物。
- R1は:
ハロゲン、
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルキル、
ハロゲンにより場合により置換される、(C1−C4)アルコキシ、
CN、
モルフォリノ、
−NR2R3、
−C(O)NR2R3
−SO2−NR2R3
−R6
−O−R6
から選ばれる1又は2の置換基により置換され、ここで、R2、R3及びR6は請求項1〜3のいずれか1項において定義されるとおりである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)又は(I’)の化合物。 - R1は置換されない又は(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、C(O)NR2R3又は−SO2−NR2R3により置換され、ここで、R2及びR3は水素及び(C1−C4)アルキルから互いに独立に選ばれる、請求項4に記載の式(I)又は(I’)の化合物。
- R7及びR8はそれらが結合されるN−原子と一緒になって、置換されない又は1又は2のメチルにより置換される、ヘテロ原子としてたった1個のN原子をもつ5員飽和ヘテロ環を形成する、請求項6に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
- 医薬として許容される賦形剤とともに、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)又は(I’)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)又は(I’)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
- 睡眠障害、片頭痛、精神病性障害、癲癇、アルツハイマー病又は軽い認識障害の如き認識欠陥疾患、統合失調症、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、肥満、喘息又はアレルギー性鼻炎の治療用医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)又は(I’)の化合物の使用。
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