JP2016525113A - ロイコトリエン生成の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、
(a)式−N(R2)(R3)の基であって、式中、
R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、および−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記R3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記R4のそれぞれは、−O(C1−C6)アルキルおよび−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよい基、
または
前記4〜9員N−複素環は、窒素、酸素、および硫黄原子からなる群から選択される1〜3個の追加のヘテロ環原子を含んでいてもよく、前記4〜9員N−複素環は、R5、−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)(R6)、および1〜3個のR5基により置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
各R5は、ハロ、−OH、=O、−N(R6)2、−N(R6)(C(O)−R6)、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各R6は、水素、および−OHにより置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される複素環である)に関する。
第3の実施形態(実施形態3)において、本発明は、前述の実施形態のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1が式−N(R2)(R3)の基であり、R3が、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、−OHおよび−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよいピロリジニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第5の実施形態(実施形態5)において、本発明は、前述の実施形態のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1が式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2はメチルであり、
R3は、−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHにより置換されているピロリジニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、−(4〜7員)ヘテロシクリルにより置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルであり、
前記−(4〜7員)ヘテロシクリルは、−C(O)−(C1−C6)アルキルおよび−C(O)−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2はメチルであり、
R3は、−(4〜7員)ヘテロシクリルにより置換されているメチルであり、前記−(4〜7員)ヘテロシクリルは、−C(O)−(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の基により置換されている、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第9の実施形態(実施形態9)において、本発明は、実施形態1の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1が4〜9員N−複素環であり、前記4〜9員N−複素環は、R5、−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)(R6)、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
−OH、−(C1−C6)アルキル、および−C(O)−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているアゼチジニル、
−OH、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、および−N((C1−C6)アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピロリジニル、
−OH、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C1−C6)アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OH、−OHおよび(=O)により置換されていてもよいピロリジノニル(pyrollidinonyl)、オキサゾリジノニルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピペリジニル、および
−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−O−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピペラジニル
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
BOC=tert−ブチルオキシカルボニル
BnO=ベンジルオキシド
DCM=ジクロロメタン
DDQ=2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DEA=ジエチルアミン
DIBAL−H=ジイソブチルアウミニウム水素化物
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DME=ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=エチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MP−TSOH=ポリマー支持型トルエンスルホン酸樹脂
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMP=N−メチルピロリジノン
PyBrop=ブロモ−tris−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PL−HCO3=ポリマー結合型テトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂
PS−DIEA=ポリマー支持型N,N−ジイソプロピルエチルアミン樹脂
SEM=2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF=テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl=t−ブチルジフェニルシリルクロリド
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TIPSO=トリイソプロピルシロキシ
以下に、概略的な合成スキーム、例、および当技術分野で公知の方法により作製された、本発明の代表的な化合物を示す。
2−ヒドロキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アゼチジン−3−オール
2−メトキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(S)−3−ヒドロキシ−1−(1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
3−メチル−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アゼチジン−3−オール;
2−ヒドロキシ−1−[(R)−3−(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−イル]−エタノン;および
2−ヒドロキシ−1−[(S)−3−(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−イル]−エタノン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((S)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−イル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((R)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−イル)−アセトアミド;
(S)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
1−{3−[(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−メチル]−アゼチジン−1−イル}−エタノン;
(R)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド;
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
シクロプロピル−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および
2−メチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
他に定義されない限り、「式(I)の化合物」、「式(I)の(複数の)化合物」、「本発明の化合物」、および「本発明の(複数の)化合物」という文言は、上述の実施形態のいずれか1つに記述される化合物を指す。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、O、N、およびSなど、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
記号
本発明の化合物は、その同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の1個または複数の原子が、天然で通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1個または複数の原子によって置き換えられた点を除けば、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる、同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上述の同位体の1種または複数を含有し、かつ/またはその他の原子の同位体が、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の化合物は、当業者に理解されるように「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング価」を有する可能性のある化合物または「カルバニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明は、式(I)の化合物の、薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与した後に本発明に有用な化合物を提供する(直接または間接的に)ことが可能な任意のその他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素作用によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって変性することにより本発明の化合物を生成するような化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化、および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された場合、このプロドラッグは、上記にて開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を発揮してもよい。
本発明の化合物は、以下に提示される例と、当業者に公知であり化学文献に報告された方法とによって、調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変えてもよい。他に指示しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件が、当業者により容易に選択されてもよい。特定の手順は、合成の例のセクションに提示する。
式−N(R2)(R3)または4〜9員N−複素環の基として本発明の実施形態で開示されたアミン中間体など、本出願に記述される全ての合成中間体は、いずれも市販されており、記述される合成手順に従い調製され、または化学文献に記述される方法を使用して当業者により調製されてもよい。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC:thin layer chromatography)またはHPLC−MSによってモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも1つを使用して精製される:
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
キラルHPLC、20×500mm Chiralpak AD−Hカラム、または20×500mm Chiralpak OD−Hカラムを使用、イソプロパノールをヘプタンに加えたものに0.1%ジエチルアミン(DEA:diethylamine)を加えた定組成混合物で、7.5mL/分で溶出、
20×250mm Chiralcel OD−Hカラム、およびイソプロパノールをヘプタンに加えた定組成混合物で、7.5mL/分で溶出、
超臨界流体(SCF:Super Critical Fluid)キラルHPLC、3.0×25.0cm RegisPackカラム使用、MeOH、イソプロピルアミン(IPA:isopropylamine)、および超臨界二酸化炭素で、125bar:80mL/分で溶出、および/または
逆相HPLC、C18半分取カラム使用、MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、またはMeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸のグラジエントで溶出。
射出体積:5uL
移動相:ギ酸の0.1%水溶液(A)およびギ酸の0.1%アセトニトリル溶液(B)(HPLCグレード)
左右方向温度:35℃
実行時間:4分
カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505−052130、または均等物
LCポンプグラジエント:
E−3(0.100g、0.380mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)中撹拌溶液を、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4M、1mL)で処理する。72時間後、反応物を濃縮し、湿潤MeOHに再溶解し、PL−HCO3カートリッジに通し、濃縮することにより、標題の生成物(E)が得られる。
周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で24時間撹拌し、真空濃縮し、MeOHおよびDCM(1mL:100mL)の混合物に溶解し、PS−DIEA樹脂(3.5g)で処理し、18時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮することにより標題生成物(G)が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。
K−3(8.50g、36.1mmol)のTHF(100mL)中溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(油中60%分散液、3.00g、75.0mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌する。ヨードメタン(4.6mL、75mmol)を添加し、混合物を周囲温度で24時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、DCM中0〜5%MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、K−4が得られる。
本発明の化合物の調製方法を以下で詳述する。本発明の化合物に関する質量スペクトルデータは、表2に示す。
標題生成物(1)は、以下に記述される手順に従い調製されてもよい。
中間体1−2(15.0g、18.5mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、23℃でTBAF(1M、27.7mL、27.7mmol)を添加する。30分後、反応を水(200mL)でクエンチする。相を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ヘキサン中50%EtOAcで溶離しその後にEtOAcおよびEtOAc(+1% TEA)中5%MeOHで溶離するシリカゲルで精製することにより、1−1が得られる。
本発明の化合物に関し、アルギニル−アミノメチルクマリン(Arg−AMC:arginyl−aminomethylcoumarin)のペプチド結合を酵素が切断できるか否かを測定する酵素アッセイにおいて、ヒトLTA4ヒドロラーゼと相互に作用できるか否かを評価する。LTA4H酵素(1nM最終)、Arg−AMC基質(50μM最終)、および化合物を、室温で1時間、反応緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン)中で合わせる。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって評価する(励起波長380nm/発光波長460nm)。一般に、LTA4H酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1nM〜10μMであり、より好ましい効力範囲は0.1nM〜0.1μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜10nMである。
本発明の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H:leukotriene A4 hydrolase)の有効な阻害剤であり、したがって、ロイコトリエンの生成を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を、本発明の化合物を使用して治療する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤の調製に使用される本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧症、および敗血症を含めた心臓血管疾患;
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹を含めたアレルギー性疾患;
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含めた線維性疾患;
成人性呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含めた肺症候群;
リウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性アレルギー性眼疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、潰瘍性大腸炎、および脂肪性肝炎を含む炎症性疾患;
充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫を含めた癌と;糸球体腎炎などの腎疾患。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも1種の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の化合物の安定性を高め、ある実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大させ、拮抗活性を増大させ、補助療法を提供するような、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明による化合物は、それのみで使用されてもよく、または本発明によるその他の活性物質と併せて使用されてもよく、その他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、療法上または薬学的に有効な量で投与されるが、診断またはその他の目的ではより低い量で投与されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも1種の追加の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。したがって一実施形態では、本発明は、1種または複数の本発明の化合物を少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、LTB4によって媒介された疾患を治療する方法であって、療法上有効な量の1種または複数の本発明の化合物を、薬学的に有効な量の少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、追加の活性剤がスタチンである。別の実施形態では、追加の活性剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
Claims (20)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(式中、R1は、
(a)式−N(R2)(R3)の基であって、式中、
R2が、水素、−(C1−C6)アルキル、および−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から選択され、
R3が、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記R3の前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルのそれぞれは、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R4は、ハロ、−OH、=O、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記R4のそれぞれは、−O(C1−C6)アルキルおよび−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよい基、
または
(b) 式
前記4〜9員N−複素環は、窒素、酸素、および硫黄原子からなる群から選択される1〜3個の追加のヘテロ環原子を含んでいてもよく、前記4〜9員N−複素環は、R5、−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)(R6)、および1〜3個のR5基により置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
各R5は、ハロ、−OH、=O、−N(R6)2、−N(R6)(C(O)−R6)、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各R6は、水素、および−OHにより置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される複素環である) - R1が式−N(R2)(R3)の基であり、R2が−(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が式−N(R2)(R3)の基であり、R3が、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−(4〜7員)ヘテロシクリルである、請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、−OHおよび−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよいピロリジニルである、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2はメチルであり、
R3は、−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHにより置換されているピロリジニルである、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、R4、−((C1−C6)アルキレン)−R4、−C(O)−(C1−C6)アルキル、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R4からなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルである、
請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2は−(C1−C6)アルキルであり、
R3は、−(4〜7員)ヘテロシクリルにより置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルであり、
前記−(4〜7員)ヘテロシクリルは、−C(O)−(C1−C6)アルキルおよび−C(O)−(C3−C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、
請求項1、2、および6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が式−N(R2)(R3)の基であり、式中、
R2はメチルであり、
R3は、−(4〜7員)ヘテロシクリルにより置換されているメチルであり、前記−(4〜7員)ヘテロシクリルは、−C(O)−(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の基により置換されている、
請求項1、2、6、および7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が4〜9員N−複素環であり、前記4〜9員N−複素環は、R5、−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)(R6)、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される4〜9員N−複素環であり、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルのそれぞれが、R5、−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)−((C1−C6)アルキレン)−R5、−C(O)−N(R6)(R6)、および−(4〜7員)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、請求項1および9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、
−OH、−(C1−C6)アルキル、および−C(O)−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているアゼチジニル、
−OH、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、および−N((C1−C6)アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OHからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピロリジニル、
−OH、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C1−C6)アルキル)−C(O)−(C1−C6)アルキレン−OH、−OHにより置換されていてもよいピロリジノニル、オキサゾリジノニルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピペリジニル、および
−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−OH、および−C(O)−((C1−C6)アルキレン)−O−(C1−C6)アルキルからなる群から選択される1〜3個の基により置換されているピペラジニル
からなる群から選択される、請求項1、9、および10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 2−ヒドロキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アゼチジン−3−オール
2−メトキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(S)−3−ヒドロキシ−1−(1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−ピロリジン−2−オン;
3−(1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−オール;
3−メチル−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アゼチジン−3−オール;
2−ヒドロキシ−1−[(R)−3−(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−イル]−エタノン;および
2−ヒドロキシ−1−[(S)−3−(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−イル]−エタノン;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((S)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−イル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((R)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−イル)−アセトアミド;
(S)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−(1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド;
1−{3−[(メチル−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−アミノ)−メチル]−アゼチジン−1−イル}−エタノン;
(R)−1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピロリジン−3−オール;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
1−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド;
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
シクロプロピル−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および
2−メチル−1−(4−{7−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−キノリン−3−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から12までの1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬学的に有効な量の、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その必要がある患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介性障害を治療する方法。
- ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患または炎症性疾患である、請求項15に記載の方法。
- ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤を調製するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患または炎症性疾患である、請求項17に記載の使用。
- 薬剤として使用される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。
- 心臓血管疾患または炎症性疾患を治療する方法で使用される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。
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