FI94250C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten eetterien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten eetterien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94250C FI94250C FI883632A FI883632A FI94250C FI 94250 C FI94250 C FI 94250C FI 883632 A FI883632 A FI 883632A FI 883632 A FI883632 A FI 883632A FI 94250 C FI94250 C FI 94250C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- endo
- octane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
94250
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten eetterien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 1 ^ x f \ \ S— O-B (I) 10 jossa ^ merkitsee mahdollisesti substituoitua heteroaryyliryhmää, jossa on ainakin yksi heteroatomi X ryhmästä, jonka muodostavat typpi, happi ja rikki; jolloin heteroaryyliryhmä on mahdollisesti substituoitu pyrimidyyli-, pyratsinyyli-, pyridatsinyyli-, kinolyy-15 li-, tienyyli-, bentso(b)tienyyli-, bentsoksatsolyyli-, bentsotiatsolyyli-, fenantrinyyli-, 5,6-sykloheptenopyri-dyyli- tai 5,6-sykloheksenopyridyyliryhmä; ja -B merkitsee tyydytettyä atsabisyklistä rengasta, joka on joko
20 (a) ryhmä, jolla on kaava II
-^(CH2>4^/-r2 (ID
25 jossa n on 2, 3 tai 4 ja R2 on vety tai C^-alkyyli, tai
(b) ryhmä, jolla on kaava III
30 -\^β,Η2)2 ^ (III) ja osa -OB on orto-asemassa heteroatomiin X nähden; tai yhdisteiden, joissa X on typpi, heteroaromaattisten N-35 oksidien valmistamiseksi; tai kaavan I mukaisten yhdistei- » • » 2 94250 den tai mainittujen N-oksidien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Mainitut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia spesifisten 5-hydroksitryptamiini (5-HT)-reseptorien vasta-5 aineina kuten myöhemmin selostetaan.
^ X ' \
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ^ >— merkitsee 2-pyridyyyliä, jossa on mahdollisesti substi-tuentteina spesifisiä substituentteja, ja B merkitsee ki- 10 nuklidyyli- tai tropanyyli-radikaali, on esitetty yleises-
- X
' \ ti, ja yhdisteitä, joissa ^ )— merkitsee 6-klooripy- rid-2-yyliä ja B merkitsee tropan-3-yyliä tai kinuklidyy-li, on esitetty spesifisesti GB-patenttijulkaisussa 15 2152048A. Yhdisteiden mainitaan omaavan analgeettista ak tiivisuutta. Julkaisu ei esitä yhdisteillä olevan 5-HT3-antagonistista vaikutusta.
Uudet, edellä määritellyt, kaavan I mukaiset yhdisteet, N-oksidit ja näiden suolat eroavat kemialliselta 20 rakenteeltaan niin paljon suomalaisessa patenttijulkaisussa 74 707 esitetyistä yhdisteistä, että niitä ja niiden yllättävän edullisia ominaisuuksia ei voida pitää alan ammattilaiselle ilmeisinä ko. suomalaisen patenttijulkaisun perusteella.
25 Merkittävin ero edellä mainittujen uusien ja tun nettujen yhdisteiden välillä on siinä, että suomalaisessa patenttijulkaisussa 74 707 esitetyissä yhdisteissä ryhmän X sisältävä rakenneosa on liittynyt ryhmään D funktionaalisen ryhmän -CO-B- välityksellä. Tämä funktionaalinen 30 ryhmä on joko esteriryhmä (B on -O-) tai amidiryhmä (B on v -NH-). Tällaiset funktionaaliset ryhmät ovat reaktiivisia, joten ne voivat esimerkiksi hydrolysoitua helposti, kun taas uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä vastaavalla kohdalla oleva eetterisidos on em. ryhmiä huomattavasti 35 stabiilimpi.
3 94250
Lisäksi on huomattava, että suomalaisessa patenttijulkaisussa 74 707 esitetyissä yhdisteissä ryhmän X sisältävä rakenneosa ja atsabisyklinen ryhmä D on erotettu
O
II
5 toisistaan kahdella atomilla, ts. ryhmällä -C-B-, kun taas uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä heteroaryyliryhmä ja atsabisyklinen ryhmä on erotettu toisistaan vain yhdellä atomilla, ts. eetterisidoksen happiatomilla -0-.
Uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmä OB on 10 orto-asemassa heteroaryylirenkaan heteroatomiin X nähden. Sitä vastoin suomalaisessa patenttijulkaisussa 74 707 ei ole esitetty tai ehdotettu, että ryhmä -CO-B-D olisi liittynyt orto-asemaan aryylirenkaan mahdolliseen heteroatomiin nähden. Näissä tunnetuissa yhdisteissä X voi olla 15 myös -CH2-, jolloin aryylirenkaaseen ei edes sisälly hete-roatomia. Useimmat suomalaisen patenttijulkaisun 74 707 esimerkeistä koskevat 3-asemassa substituoituja indolyyli-yhdisteitä, mutta yksikään sen esimerkeistä ei koske hete-roatomin suhteen orto-asemassa substituoituja yhdisteitä, 20 ts. 2-asemassa substituoituja yhdisteitä.
US-patenttijulkaisu 2 640 829 koskee yhdisteitä, joita voidaan käyttää paikallispuudutusaineina. Sitä vastoin uudet kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat spesifisen 5-hydroksitryptamiini (5-HT)-reseptorien vastaisen vaiku- . 25 tuksen ja erityisesti 5-HT3:n vastaisen vaikutuksen, mikä vaikutus ei ole vain paikallinen vaikutus, vaan kyseessä on keskeinen vaikutus. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet puolestaan ovat yllättäen käyttökelpoisia mm. hoidettaessa migreeniä, oksennusta, ahdistusta, maha-suoli -sairauksia 30 ja psykooseja.
: Heteroatomin X sisältävissä, mahdollisesti substi- tuoiduissa heteroaryyliryhmissä voi substituentteinä olla esimerkiksi C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, amino, C^-alkyyli-amino, di(C^-alkyyli)amino, halogeeni (ensisijaisesti 35 fluori tai kloori), trifluorimetyyli, fenyyli, halogeeni- » 94250 4 fenyyli, C^-alkyylifenyyli, C^-alkoksifenyyli, karboksi, karboksiamido, nitro, tioli, C^-alkyylitio tai C^-alkok-sikarbonyyli.
^ X
' \ 5 Ensisijaisia v ^ ^ / -ryhmiä ovat 2- tai 4-pyrimi- dyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina kloori, amino tai C^-alkoksi; 2-pyratsinyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni tai C1_4-alkyyli; 2-pyridatsinyy-li, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni tai 10 C^-alkoksi; 2-kinolyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C1_4-alkyyli; 2-tienyyli; 2-bentso(b)tienyyli; lH-indatsol-3-yyli, jossa on mahdollisesti substituenttina nitro tai Cj_4-alkyyli; 2-bentsoksatsolyyli; 2-bentsotiat-solyyli; ja 6-fenantrinyyli.
15 Erityisen ensisijaisia heteroaryyliryhmiä ovat mah dollisesti substituoidut pyridatsiinit ja myös edellä erityisesti mainitut kaksirenkaiset ryhmät.
Ensisijainen ryhmä B on kaavan II mukainen ryhmä, erityisesti sellainen, jossa n on 2 ja sellainen jossa R2 20 on C1.4-alkyyli, ensisijaisesti metyyli. Kaavan II mukainen ryhmä, jossa n on 2 ja R2 on metyyli, tunnetaan nimellä tropan-3-yyli.
Kaavan III mukainen ryhmä tunnetaan nimellä kinuk-lidyyli.
25 Kaavojen II ja III mukaisissa ryhmissä voi olla » ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, joten keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa. Yhdisteet voivat, esimerkiksi esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisissa muodois-30 sa. Lisäksi kaavojen II ja III mukaiset ryhmät voivat esiintyä kahtena erilaisena konfiguraationa vastaten endo-konfiguraatiota, kuten tropiinissa, ja ekso-konfiguraatio-ta, kuten pseudotropiinissa. Endo-konfiguraatio on ensisijainen.
35 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen alkyyli- ryhmä on ensisijaisesti metyyli, etyyli, propyyli tai bu- * > 94250 5 tyyli; jokainen alkoksiryhmä on ensisijaisesti metoksi, etoksi tai propoksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, edellä määriteltyjen, kaavan I mukaisten yhdisteiden, N-oksidien 5 ja suolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että
(a) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava VI
; y-2 ,vi» 10
tai sen N-oksidi, yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
Zx-B (VII)
, - X
15 1 V
jolloin ^ ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen Z:sta ja Z1:stä on hydroksi ja toinen on poistuva ryhmä, tai (b) korvataan tai poistetaan substituentti kaavan 20 I mukaisen yhdisteen heteroaryyli-ryhmästä tai atsabisyk- lisestä renkaasta alalla tunnetuin menetelmin, jolloin saadaan toista kaavan I mukaista yhdistettä, tai (c) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste hetero-aromaattiseksi N-oksidikseen tai 25 (d) muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen heteroaromaattinen N-oksidi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
Kun Z tai Z1 on poistuva ryhmä, se voi olla esimerkiksi halogeeni, C^g-alkyylisulfonyylioksi (esim. metyyli-30 sulfonyylioksi) tai aryylisulfonyylioksi, jossa aryylira-^ dikaali voi olla, esimerkiksi, fenyyli tai naftyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C^-alkyyli (esim. p-to-lueenisulfonyylioksi). Ensisijaisesti Z on poistuva ryhmä, erityisesti halogeeni, ja Z1 on hydroksi.
35 Kondensointi voidaan suorittaa kondensointlaineen, erityisesti emäksisen kondensointlaineen, kuten alkalime- t * 6 94250 talli- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, kalium- tai natriumhydridin, fenyyli- tai alkyyli-litiumin (esim. butyylilitiumin), alkalimetalliamidin (esim. li-tiumdi-isopropyyliamidin) tai orgaanisen emäksen, kuten 5 tertiäärisen amiinin, pyridiinin tai piperidiinin, läsnäollessa. Kondensointi voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa.
Alkoholin anioni voidaan ensin valmistaa antamalla alkoholin reagoida vahvan emäksen kanssa ja anionin voi-10 daan sen jälkeen antaa reagoida toisen reagenssin kanssa, jossa on poistuva ryhmä.
On selvää, että jos jommassa kummassa reagensseista (VI) tai (VII) on ryhmiä, jotka voivat altistua konden-sointireaktiossa käytetyissä reaktioolosuhteissa, ryhmä 15 voidaan suojata ja poistaa suojaava ryhmä sen jälkeen.
Esimerkiksi hydroksiryhmät voidaan suojata muodostamalla asetaaleja tai eettereitä (esim. bentsyyli- tai silyyli-eettereitä) ja aminoryhmät voidaan suojata muodostamalla uretaaneja tai N-bentsyyli-johdannaisia.
20 Lisäksi, jokainen kaavan I mukaisessa loppuyhdis- teessä läsnä oleva substituentti voidaan poistaa tai korvata toisella substituentilla käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi heteroaromaattisessa renkaassa oleva kloori-substituentti voidaan poistaa katalyyttisen 25 hydrauksen avulla tai alkoksikarbonyylisubstituentti voidaan pelkistää hydroksimetyyliksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on typpi, voidaan muuttaa heteroaromaattisiksi N-oksideikseen menetelmin, jotka ovat tunnettuja analogisten yhdisteiden 30 osalta. Esimerkiksi, kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan hapettaa esim. inertissä liuottimessa perhapolla (esim. peretikkahapolla, perbentsoehapolla tai m-klooriperbent-soehapolla), vetyperoksidilla, alkalimetalliperoksidilla tai alkyyliperoksidilla. Hapetuksessa voidaan saada di-35 oksidia, joka voidaan sen jälkeen pelkistää, esim. rikki- 94250 7 dioksidilla, typpipitoisen heteroaromaattisen renkaan mo-no-N-oksidiksi.
Kaavojen VI ja VII mukaisia lähtöaineita selostetaan kirjallisuudessa tai niitä voidaan valmistaa menetel-5 min, jotka ovat tunnettuja analogisten yhdisteiden osalta.
Jos edellä selostetuissa menetelmissä kaavan I mukainen yhdiste saadaan happoadditiosuolana, vapaata emästä voidaan saada tekemällä happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastoin, jos menetelmän tuote on vapaa emäs, 10 happoadditiosuolaa, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyt tävää happoadditiosuolaa voidaan saada liuottamalla vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsittelemällä liuosta hapon kanssa, tavanomaisten menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan happoadditiosuoloja emäksisestä 15 yhdisteestä.
Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikkihaposta, kloorivety-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muu-20 rahais-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfonihapoista.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet omaavat farmakologista vaikutusta. Erityisesti niillä on spesifinen 5-hydroksitryptamiini (5-HT)-reseptorien vastainen vaikutus lämminverisissä eläimissä. Spesifisesti yhdisteet . 25 omaavat 5-HT3:n vastaista vaikutusta ja sen vuoksi niillä , · on arvoa olosuhteissa, joissa 5-HT3-reseptorien vastainen vaikutus on toivottava. 5-HT3-antagonisteista käytetään myös nimityksiä "neuronaalisten" 5-hydroksitryptamiini-reseptorien "antagonistit" ja "serotoniini (5-hydroksi-30 tryptamiini)-M-reseptori-antagonistit". Sellaisten yhdis teiden on selostettu olevan käyttökelpoisia muun muassa hoidettaessa migreeniä, oksennusta, ahdistusta ja maha-suoli-sairauksia sekä psykoosilääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti saadaan yhdisteen 5-HT3-resep-35 tori-antagonismia on testattu rotan eristetyn kiertäjäher- • 8 94250 mon yhteydessä menetelmällä, joka perustuu S. J. Ireland' In ja M. B. Tyers'in menetelmään, Brit. J. Pharmacol., 1987, 90, 229-238. Menetelmä perustuu 5-HT:n kykyyn aiheuttaa neuronien depolarisäätiötä kaulan vagus-hermossa 5 vaikuttamalla suoraan 5-HT3-reseptoreihin. 5-HT:n aiheuttamalle depolarisaatiolle saadaan konsentraatiovaste-käyrä ja antagonistit lisätään kylpyyn, jossa eristetty hermo on, ennen kuin toistetaan 5-HT -konsentraatiovasta-käyrä. Antagonisti-teho arvioidaan 5-HT-konsentraatio-suhteiden 10 osalta ja ilmoitetaan näennäisenä pKB-arvona (jossa KB on antagonisti-dissosiaatiovakio). Tällä menetelmällä testattaessa endo-8-metyyli-3-(2-kinolyyIloksi)-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaanin, tämän keksinnön mukaisesti saatavan tyypillisen yhdisteen, pKB oli 7,5.
15 Keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden 5-HT3- antagonistista aktiivisuutta on testattu myös kanin sydämen eristetyn oikean eteisen yhteydessä menetelmällä, joka perustuu J. R. Fozard'in menetelmään, Naunyn-Schmiede-berg's Arch. Pharmacol., 1984, 326, 36-44. Tämä menetelmä 20 perustuu 5-HT:n kykyyn stimuloida 5-HT3-reseptoreita, joita on sydämen sympaattikushermo-päätteissä, aiheuttaen noradrenaliinin vapautumista, joka saa aikaan tahattoman puls-sinopeuden lisääntymisen. Antagonisti-teho ilmoitetaan samalla tavalla kuin edellisessä testimenetelmässä, se on 25 näennäisenä pKB-arvona. Tällä menetelmällä testattaessa endo-8-metyyli-3-( 2-kinolyylioksi )-8-atsabisyklo[3.2.1] oktaanin, tämän keksinnön mukaisesti saatavan tyypillisen yhdisteen, pKB oli 8,6.
Edellä mainitun tyypillisen kaavan I mukaisen uuden 30 yhdisteen lisäksi myös muut uudet yhdisteet on tutkittu mainitulla Fazard'in menetelmällä. Tällöin on saatu seu-raavat tulokset: 94250 9
Yhdiste esimerkistä nro pKR
1 5,5 2 8,6 4 8 5 5 5,5 6 8,65 8 8,2 9 6,4 10 8,2 10
Esitettyjen koetulosten perusteella on ilmeistä, että kaikilla uusilla kaavan I mukaisilla heterosyklisillä eettereillä on arvokas 5-HT3:n vastaisen vaikutus, joten niitä voidaan käyttää mm. hoidettaessa migreeniä, oksen-15 nusta, ahdistusta, maha-suoli -sairauksia ja psykooseja.
Keksinnön mukaisesti saatavia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, niiden heteroaromaattisiä N-oksideja ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää 5-HT3-reseptorien vastaisina aineina nisäkkäillä. 20 Keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen voidaan käyttää mitä ta-. 25 hansa alalla tunnettua kantajaa. Sellaisessa koostumukses-sa kantaja on yleensä kiinteä aine tai neste, tai kiinteän aineen ja nesteen seos.
Kiinteitä koostumusmuotoja ovat jauheet, rakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gelatiinikap-30 selit), peräpuikot ja emätinrenkaat. Kiinteä kantaja voi olla, esimerkiksi, yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös aromiaineina, liukastavina aineina, liuottavina aineina, suspendointiaineina, täyteaineina, liukuainei-na, puristusapuaineina, sideaineina tai tablettin hajaan-35 tumista edistävinä aineina; se voi olla myös kapselointi- 94250 10 ainetta. Jauheissa kantaja on hienojakoista kiinteätä ainetta, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineksen kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoitettu kantajan kanssa, joka omaa tarvittavat puristusominaisuudet, 5 sopivissa suhteissa ja puristettu halutun muotoiseksi ja kokoiseksi. Jauheet ja tabletit sisältävät ensisijaisesti enintään 99 %, esim. 0,03-99 %, ensisijaisesti 1-80 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat, esimerkiksi, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, talkki, 10 sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisellu-loosa, polyvinyylipyrrolidiini, alhaalla sulavat vahat ja ioninvaihtaj ahartsit.
Termin "koostumus" piiriin on tarkoitus sisällyttää 15 aktiivisen aineosan formulaatio kantajana toimivan kapse-lointlaineen kanssa, joka formulaatio on kapseli, jossa aktiivista aineosaa (muiden kantajien kanssa tai ilman niitä) ympäröi kantaja, joka on täten yhteydessä aktiivisen aineen kanssa. Samalla tavalla ko. termin piiriin si-20 säilytetään tärkkelyskapselit.
Nestemuodossa olevia koostumuksia ovat, esimerkiksi, liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja puristetut koostumukset. Aktiivinen aineosa, esimerkiksi, voi olla liuenneena tai suspendoituneena farmaseutti-. 25 sesti hyväksyttävään nestemäiseen kantajaan kuten veteen, orgaaniseen liuottimeen, kummankin seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai rasvoihin. Nestemäinen kantaja voi sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten liuottavia aineita, emulgointiaineita, pusku-30 reita, säilytysaineita, makeutusaineita, aromiaineita, suspendointlaineita, sakeutusaineita, väriaineita, viskositeetin säätöaineita, stabilisaattoreita tai osmoosinsää-töaineita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantajista suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten 35 ovat vesi (erityisesti vesi, joka sisältää edellä mainit- 94250 11 tuja lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, ensisijaisesti natriumkarboksimetyyliselluloosaliuosta), alkoholit (monohydriset alkoholit ja polyhydriset alkoholit esim. glyseroli ja glykolit mukaan lukien) ja niiden johdannai-5 set, ja öljyt (esim. fraktioitu kookospähkinäöljy ja maapähkinäöljy). Parenteraalista antoa varten kantaja voi olla myös öljymäinen esteri kuten etyylioleaatti ja iso-propyylimyristaatti. Steriilejä nestemäisiä kantajia käytetään steriileissä nestemuodossa olevissa koostumuksissa, 10 jotka on tarkoitettu annettaviksi parenteraalisesti.
Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää, esimerkiksi, lihaksensisäisenä, vatsaontelon sisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Steriilejä liuoksia voidaan antaa 15 myös laskimonsisäisesti. Yhdisteen ollessa aktiivinen suun kautta annettuna, sitä voidaan antaa suun kautta joko nestemäisenä tai kiinteänä koostumuksena.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan antaa myös nenän kautta. Formuloituna nenän kautta antoa 20 varten koostumukset voivat sisältää keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä nestemäisessä kantajassa; sellaisia koostumuksia voidaan antaa esimerkiksi ruiskeina tai tippoina. Nestemäinen kantaja voi olla vesi (jossa voi olla muita komponentteja yhdistelmän isotonisuuden ja viskosi-; 25 teetin saamiseksi halutuksi). Koostumus voi sisältää myös lisä-apuaineita, kuten suoja-aineita, pinta-aktiivisia aineita ja näiden kaltaisia aineita. Koostumukset voivat olla nenään aplikoitavassa laitteessa, joka mahdollistaa koostumuksen antamisen tippoina tai suihkeena. Aerosoliko säiliöstä antoa varten koostumuksen tulisi sisältää myös ponneainetta.
Ensisijaisesti farmaseuttinen koostumus on annosyk-sikön muodossa, esimerkiksi tabletteina tai kapseleina. Sellaisessa muodossa koostumus on jaettuna yksikköannok-35 siksi, jotka sisältävät sopivin määrin aktiivista aine- 94250 12 osaa; yksikköannosmuodot voivat olla pakattuja yhdistelmiä, esimerkiksi jauhepakkauksia, pieniä lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskuja tai nesteitä sisältäviä kapseleita. Yksikkömuoto voi olla, esimerkiksi, itse kap-5 seli tai tabletti, tai se voi olla pakkaus, joka sisältää sopivan lukumäärän mitä tahansa sellaisista yhdistelmistä. Aktiivisen aineosan määrää yksikköannosyhdistelmässä voidaan vaihdella tai se voidaan säätää välille 0,5 mg tai vähemmän - 750 mg tai enemmän, tietyn tarpeen ja aktiivi-10 sen aineosan aktiivisuuden mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1
Endo-8-metyyli-3-( 2-pyrimidyylioksi )-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaani 15 Sekoitettua liuosta, jossa oli tropiinia (6 g, 42,5 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (50 ml), käsiteltiin natriumhydridin 50-prosenttisen öljydispersion kanssa (2,3 g, jossa oli noin 47,9 mmoolia natriumhydridiä) typen suojaamana. 30 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin 2-20 klooripyrimidiinin kanssa (5,2 g, 45,4 mmoolia), ja 3 tunnin kuluttua käsiteltiin veden kanssa (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja uutettiin 0,25-norm. HCl:llä (200 ml). Vesiuute pestiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), tehtiin 25 emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliase- r taatilla (2 x 200 ml). Uutteet kuivattiin (magnesiumsul faatilla) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista nestettä. Neste muutettiin hydrokloridi-suolaksi kloorivedyn eetteriliuoksen ja metanolin kanssa. 30 Suola kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-metanoli- seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydroklo-ridina (3,86 g), sp. 205-207 °C (hajoten).
(Saatu: C, 48,5; H, 6,7; N, 14,1; C12H17N30»2HC1 edellyttää: C, 48,6; H, 6,8; N, 14,2 %).
13 94250
Esimerkki 2
Endo-8-metyyli-3-( 2-kinolyylioksi ) -8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaani
Sekoitettua liuosta, jossa oli tropiinia (5,94 g, . 5 42,1 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (40 ml), käsiteltiin natriumhydridin 50-prosenttisen öljydispersion kanssa (2,3 g, jossa oli noin 47,9 mmoolia natriumhydri-diä) typen suojaamana. 30 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin 2-kloorikinoliinin kanssa (6,88 g, 42,1 mmoolia), 10 ja 3 tunnin kuluttua käsiteltiin veden kanssa (200 ml). Liuos uutettiin eetterillä (3 x 250 ml). Uutteet yhdistettiin ja uutettiin 0,25-norm. HClrllä (200 ml). Vesiuute pestiin eetterillä (200 ml), tehtiin emäksiseksi 10-norm. NaOH:lla, ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml).
15 Uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutet tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, jota trituroitiin eetterin kanssa (10 ml). Kiinteä aine muutettiin hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksen ja metanolin kanssa. Suola kiteytettiin 20 uudelleen etyyli-asetaatti-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydrokloridina (4,1 g), sp. 190-200 °C (hajoten).
(Saatu: C, 59,3; H, 6,7; N, 7,85; C17H20N2O · 2HC1 edellyttää: C, 59,8; H, 6,5; N, 8,2 %).
. 25 Esimerkki 3
Endo-8-metyyli-3-(2-pyratsinyylioksi)-8-atsa- bisyklo[3.2.1]oktaani
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin tropii-nista (9,09 g, 63,7 mmoolia), 2-klooripyratsiinista 30 (7,33 g, 64,0 mmoolia) ja natriumhydridin 50-prosenttises- ta öljydispersiosta (3,4 g) käyttämällä esimerkissä 1 selostettua menetelmää.
Dihydrokloridi-suola eristettiin värittöminä kiteinä (8,75 g), sp. 244-246 °C (hajoten) (metanoli-35 etyyliasetaatti-seoksesta).
• 14 94250 (Saatu: C, 47,1; H, 6,7; N, 13,7; C12H17N30*2HC1*3/4H20 edellyttää: C, 47,2; H, 6,8; N, 13,8 %).
Esimerkki 4
Endo-3-(6-klooripyridatsin-2-yylioksi) -8-metyy-5 li-8-atsabisyklo[3.2.l]oktaani
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla menetelmällä.
Tropiinin (6,0 g, 42,6 mmoolia), 3,6-dikloori-pyridatsiinin (12,7 g, 85,2 mmoolia) ja natriumhydridin 10 50-prosenttisen öljydispersion (2,25 g) reaktiossa saa tiin ruskeata kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin kromatografioimalla (alumiinioksidi; eetteri).
Dihydrokloridi-suola eristettiin värittöminä kiteinä (0,8 g), sp. 181-184 °C (hajoten) (metanolietyyliase-15 taatti-seoksesta).
(Saatu: C, 43,5; H, 5,6; N, 13,1; C12H16C1N30· 2HC1 · 1/4H20 edellyttää: C, 43,5; H, 5,6; N, 12,7 %).
Esimerkki 5
Endo-3-(6-klooripyratsin-2-yylioksi )-8-metyyli-8- 20 atsabisyklo[3.2.1]oktaani
Yhdistettä valmistettiin 2,6-diklooripyratsiinista (6,49 g, 43,6 mmoolia), tropiinista (5,58 g, 39,6 mmoolia) ja natriumhydridin 50-prosenttisesta öljydispersiosta (2,1 g) esimerkissä 1 hahmotetulla tavalla.
. 25 Tuote muutettiin hydrokloridi-suolaksi ja kiteytet- • · tiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina (3,77 g), sp. 275-277 °C (hajoten).
(Saatu: C, 49,7; H, 5,8; N, 14,6; C12H16C1N30·HC1 edellyt-30 tää: C, 49,6; H, 5,9; N, 14,5 %).
Esimerkki 6
Endo-3- (bentsotiatsol-2-yylioksi) -8-metyyli-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaani
Sekoitettua liuosta, jossa oli tropiinia (6,10 g, 35 43,3 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (100 ml), 94250 15 käsitetliin natriumhydridin 50-prosenttisen öljydisper-slon (2,3 g) kanssa typen suojaamana. 40 minuutin kuluttua lisättiin 2-klooribentsotiatsolia (6,2 ml, 47,7 mmoo-lia) ja, 18 tunnin kuluttua, seos kaadettiin veteen 5 (400 ml). Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä.
Hydrokloridi-suola eristettiin etyyliasetaattime-tanoli-seoksesta valkeina kiteinä (7,04 g), sp. 225-227 °C 10 (hajoten).
(Saatu: C, 58,2; H, 6,2; N, 9,0; C15H18N20S»HC1 edellyttää: C, 58,0; H, 6,2; N, 9,0 %).
Esimerkki 7
Endo-3-(pyridatsin-3-yylioksi)-8-metyyli-8-atsa-15 bisyklo[3.2.1]oktaani
Liuosta, jossa oli endo-3-(6-klooripyridatsin-2-yylioksi) -8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1 ] oktaanidihydrobro-midia (2,97 g, 7,3 moolia) etanolissa (250 ml), käsiteltiin 33-painoprosenttisen ammoniakin vesiliuoksen (50 ml) 20 kanssa, pelkistettiin vedyllä 345 kPa:n (50 psi) paineessa käyttämällä katalyyttinä 10 % palladiumia sisältävää puuhiiltä (1,8 g), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännöstä tislattiin aseotrooppisesti vakuumissa tolueenin kanssa (100 ml) ja trituroitiin dikloorimetaanin ·. 25 (200 ml) kanssa. Trituraatit kuivattiin (MgS04) ja haihdu- • * tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-etanoli-seoksesta, jolloin saatiin värittömiä tuotteen kiteitä (1,07 g).
30 Tuotteen monohydrobromidi-suolaa valmistettiin vä rittöminä kiteinä, sp. 223-227 °C.
(Saatu: C, 47,6; H, 6,1; N, 13,8; C12H17N30»HBr edellyttää: C, 48,0; H, 6,0; N, 14,0 %).
1. 94250
Esimerkki 8 2-kinolinyyli-3-kinuklidinyyli-eetteri
Natriumhydridin 80-prosenttista öljydispersiota (1,11 g) käsiteltiin dimetyylisulfoksidin (100 ml) kanssa 5 sekoittaen ja jäävesihauteessa jäähdyttäen kuplailmalukon suojaamana. 15 minuutin kuluttua lisättiin 3-kinuklodino-lia (4,227 g, 33,6 mmoolia) ja 45 minuutin kuluttua lisättiin 2-kloorikinoliinia (6,05 g, 37,0 mmoolia). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 6 päi-10 vän kuluttua veteen (400 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Uutteet yhdistettiin ja uutettiin 0,4-norm. HClrllä (250 ml). Vesipitoinen uute pestiin etyyliasetaatilla (200 ml), tehtiin emäksiseksi 2-normaaliseila NaOHrlla, ja uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Orgaa-15 niset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin tuotetta vapaana emäksenä (3,14 g).
Tuotteen dihydrokloridi-suolaa valmistettiin me-20 tanolissa kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa värittöminä kiteinä.
(Saatu: C, 51,55; H, 6,6; N, 7,2; C16H18N20·2HC1 ·5H20 edellyttää: C, 51,6; H, 6,8; N, 7,5 %).
Esimerkki 9 25 Endo-(fenantrin-6-yylioksi)-8-metyyli-8-atsabisyk- lo[3.2.1]oktaani
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkissä 8 mainitulla menetelmällä käyttämällä 6-kloorifenantriinia (4,63 g, 21,7 mmoolia), tropiinia (2,78 g, 19,7 mmoolia) 30 ja natriumhydridin 80-prosenttista öljydispersiota • (0,65 g, 21,7 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (100 ml).
Raaka tuote puhdistettiin kromatografioimalla (aluminium-oksidi; eetteri). Dihydrokloridi-suolaa valmistettiin kloorivedyn eetteriliuoksen ja metanolin kanssa vaalean-35 keltaisina kiteinä (2,55 g), sp. 215-235 °C (hajoten).
17 94250 (Saatu: C, 62,3; H, 6,45; N, 6,8; C21H22N20*2HCl*3/4 H20 edellyttää: C, 62,3; H, 6,35; N, 6,9).
Esimerkki 10
Endo-3- (bentsoksatsol-2-yylioksi) - 8-metyyli-8-at sa-5 bisyklo[3.2.1]oktaani
Sekoitettua liuosta, jossa oli tropiinia (3,02 g, 21,4 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla 1,48-mol. butyylilitiu-min heksaaniliuosta (14,5 ml) typpiatmosfäärin suojaamana. 10 Lievästi eksotermisen reaktion tyynnyttyä lisättiin tiputtamalla 2-klooribentsoksatsolia (2,5 ml, 21,9 mmoolia) siten, että lämpötila pysyi 30 °C:n alapuolella. Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin kloroformin (150 ml) kanssa. Seos suodatettiin 15 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy puhdistettiin kromatografioi-malla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin tuotetta värittöminä kiteinä (4,00 g), sp. 85-87 °C.
(Saatu: C, 69,5; H, 7,1; N, 10,9; C15H18N202 edellyttää: 20 C, 69,7; H, 7,0; N, 10,8 %).
Esimerkki 11
Endo-metyyli-3-(3-metyyli-5,6-sykloheksenopyridin- 2-yylioksi)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkissä 8 maini- . 25 tulla menetelmällä käyttämällä 2-bromi-3-metyyli-5,6-syk- » 4 loheksenopyridiiniä (8,36 g, 37 mmoolia), tropiinia (4,75 g, 33,6 mmoolia) ja natriumhydridin 80-prosenttista öljydispersiota (1,11 g, 37 moolia) dimetyylisulfoksidissa (100 ml). Raaka tuote puhdistettiin kromatografioimalla 30 (aluminiumoksidi; di-isopropyylieetteri), jolloin saatiin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,97 g), sp. 51-57 °C.
« 94250 18
Esimerkki 12
Endo-2- (8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1 ] okt;an-3-yyli-oksi )-5, 6-sykloheptenopyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri 5 Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkissä 8 mai nitulla menetelmällä käyttämällä 2-bromi-5,6-syklohepteno-pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä (9,93 g, 33,3 mmoolia), tropiinia (4,28 g, 30,3 mmoolia), ja natriumhyd-ridin, 80-prosenttista öljydispersiota (1 g, 33,3 mmoolia) 10 dimetyylisulfoksidissa (100 ml). Raaka tuote puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin väritöntä öljyä. Tuotteen monohydrokloridi-suolaa valmistettiin metanolissa kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja kiteytettiin uudelleen propan-2-olista, jolloin 15 saatiin valkeita kiteitä (0,59 g), sp. 234-239 °C (hajoten) .
« «·
Claims (5)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I " X \ \-0-B (I) " X ' \ 10 jossa ^ „' merkitsee mahdollisesti substituoitua heteroaryyliryhmää, jossa on ainakin yksi heteroatorni X ryhmästä, jonka muodostavat typpi, happi ja rikki; jolloin heteroaryyliryhmä on mahdollisesti substituoitu pyrimidyyli-, pyratsinyyli-, pyridatsinyyli-, kinolyy-15 li-, tienyyli-, bentso(b)tienyyli-, bentsoksatsolyyli-, bentsotiatsolyyli-, fenantrinyyli-, 5,6-sykloheptenopyri-dyyli- tai 5,6-sykloheksenopyridyyliryhmä; ja -B merkitsee tyydytettyä atsabisyklistä rengasta, joka on joko 20 (a) ryhmä, jolla on kaava II -^ (CH2)j^^N~R2 (II) ·. 25 • < jossa n on 2, 3 tai 4 ja R2 on vety tai C^-alkyyli, tai (b) ryhmä, jolla on kaava III /-N
30 -UH) ja osa -OB on orto-asemassa heteroatomiin X nähden; tai yhdisteiden, joissa X on typpi, heteroaromaattisten N-35 oksidien valmistamiseksi; tai kaavan I mukaisten yhdistei- 94250 den tai mainittujen N-oksidien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että (a) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava VI 5 ; y* z <vi1 N, ✓ tai sen N-oksidi, yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII 10 Zx-B (VII) rV jolloin v ^ ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja 15 toinen Z:sta ja Z1:stä on hydroksi ja toinen on poistuva ryhmä, tai (b) korvataan tai poistetaan substituentti kaavan I mukaisen yhdisteen heteroaryyli-ryhmästä tai atsabisyk-lisestä renkaasta alalla tunnetuin menetelmin, jolloin 20 saadaan toista kaavan I mukaista yhdistettä, tai (c) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste hetero-aromaattiseksi N-oksidikseen tai (d) muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen heteroaromaattinen N-oksidi farmaseuttisesti hyväksyttä- • 25 väksi happoadditiosuolakseen. • (
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensoidaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa Z on halogeeni, kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z1 on hydroksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 3S V V — ^ 94250 on 2- tai 4-pyrimidyyli, jossa on mahdollisesti substi-tuenttina kloori, amino tai C1.4-alkoksi; 2-pyratsinyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni tai C^-alkyyli; 2-pyridatsinyyli, jossa on mahdollisesti substi-5 tuenttina halogeeni tai C1.4-alkoksi; 2-kinolyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C^-alkyyli; 2-tienyyli; 2-bentso(b)tienyyli; lH-indatsol-3-yyli, jossa on mahdollisesti substituenttina nitro tai C^-alkyyli; 2-bentsok-satsolyyli; 2-bentsotiatsolyyli; tai 6-fenantrinyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on ryhmä, jolla on kaava II, jossa n on 2 ja R2 on metyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on endo-8-metyyli-3-(2-pyrimidyy1ioksi)-8-atsabi syklo- [3.2.1] oktaani, endo-8-metyyli-3-(2-kinolyylioksi)-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktaani, 20 endo-8-metyyli-3-(2-pyratsinyylioksi)-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktaani, endo-3-(6-klooripyridatsin-2-yylioksi)-8-metyyli-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaani, endo-3-(6-klooripyratsin-2-yylioksi)-8-metyyli-8-atsa-. 25 bisyklo[3.2.1]oktaani, endo-3-(bentsotiatsol-2-yylioksi)-8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani, endo-3-(pyridatsin-3-yylioksi)-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktaani, 30 2-kinolinyyli-3-kinuklidinyyli-eetteri, endo-(fenantrin-6-yylioksi)-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktaani, endo-3-(bentsoksatsol-2-yylioksi)-8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani, 35 endo-8-metyyli-3-(3-metyyli-5,6-sykloheksenopyridin-2- yylioksi)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani tai 94250 endo-2-( 8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2. l]oktan-3-yylioksi ) - 5,6-sykloheptenopyridiini-3-karboksyylihappo-etyyli-esteri; tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. »· 23 94250
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8718444 | 1987-08-04 | ||
GB878718444A GB8718444D0 (en) | 1987-08-04 | 1987-08-04 | Ethers |
GB8811975 | 1988-05-20 | ||
GB888811975A GB8811975D0 (en) | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Ethers |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI883632A0 FI883632A0 (fi) | 1988-08-03 |
FI883632A FI883632A (fi) | 1989-02-05 |
FI94250B FI94250B (fi) | 1995-04-28 |
FI94250C true FI94250C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=26292571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI883632A FI94250C (fi) | 1987-08-04 | 1988-08-03 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten eetterien valmistamiseksi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4929625A (fi) |
EP (1) | EP0306148B1 (fi) |
JP (1) | JP2711272B2 (fi) |
KR (1) | KR970002635B1 (fi) |
AU (1) | AU605896B2 (fi) |
CA (1) | CA1307790C (fi) |
DE (1) | DE3887039T2 (fi) |
DK (1) | DK170802B1 (fi) |
ES (1) | ES2061660T3 (fi) |
FI (1) | FI94250C (fi) |
GB (1) | GB2208510B (fi) |
HU (1) | HU203348B (fi) |
IE (1) | IE61026B1 (fi) |
IL (1) | IL87329A (fi) |
PT (1) | PT88177B (fi) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
IE65997B1 (en) * | 1990-05-11 | 1995-11-29 | Sankyo Co | Piperidyloxy- and quinuclidinyloxy- isoxazole derivatives their preparation and their therapeutic use |
YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
GB9019973D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Azabicyclic derivatives |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
IL107184A (en) * | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
US5948793A (en) * | 1992-10-09 | 1999-09-07 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5672709A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
CA2237311A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Walter William Offen | Method for treating anxiety |
WO1997020819A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
US6133253A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-17 | Abbott Laboratories | 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics |
US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
US20030147697A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-07 | Brady Patrick Richard | Evaporative desorption soil treatment apparatus and process |
CA2493245A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Neurosearch A/S | Novel quinuclidine derivatives and their use |
GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
US7418763B2 (en) * | 2003-02-26 | 2008-09-02 | Black & Decker Inc. | Hand vacuum with filter indicator |
US7407970B2 (en) * | 2003-06-24 | 2008-08-05 | Neurosearch A/S | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007253950B2 (en) * | 2006-05-19 | 2012-05-03 | Abbott Laboratories | CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2640829A (en) * | 1950-11-10 | 1953-06-02 | Smith Kline French Lab | Isoquinolyl heterocyclic ethers |
NL7109301A (fi) * | 1970-07-15 | 1972-01-18 | ||
US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
GB8302483D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Compounds |
ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
EP0201165B1 (en) * | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
JPS63277622A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-11-15 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医薬 |
US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
GB8718445D0 (en) * | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridyl-ethers |
US4843074A (en) * | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
DE3839385A1 (de) * | 1988-11-22 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1988
- 1988-07-29 CA CA000573471A patent/CA1307790C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-01 US US07/226,657 patent/US4929625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 EP EP88307113A patent/EP0306148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 ES ES88307113T patent/ES2061660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 DE DE88307113T patent/DE3887039T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 GB GB8818323A patent/GB2208510B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-03 FI FI883632A patent/FI94250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 IE IE237588A patent/IE61026B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 HU HU884077A patent/HU203348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 IL IL87329A patent/IL87329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 PT PT88177A patent/PT88177B/pt active IP Right Grant
- 1988-08-03 AU AU20359/88A patent/AU605896B2/en not_active Ceased
- 1988-08-03 DK DK434488A patent/DK170802B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 JP JP63197018A patent/JP2711272B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-04 KR KR1019880009927A patent/KR970002635B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-22 US US07/497,273 patent/US4997839A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 US US07/606,005 patent/US5082843A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4997839A (en) | 1991-03-05 |
DK434488D0 (da) | 1988-08-03 |
HUT48247A (en) | 1989-05-29 |
DK434488A (da) | 1989-02-05 |
US4929625A (en) | 1990-05-29 |
EP0306148A3 (en) | 1990-05-23 |
DK170802B1 (da) | 1996-01-22 |
DE3887039D1 (de) | 1994-02-24 |
PT88177B (pt) | 1995-03-01 |
CA1307790C (en) | 1992-09-22 |
AU2035988A (en) | 1989-02-09 |
AU605896B2 (en) | 1991-01-24 |
JP2711272B2 (ja) | 1998-02-10 |
ES2061660T3 (es) | 1994-12-16 |
KR890003753A (ko) | 1989-04-17 |
GB2208510B (en) | 1991-03-06 |
HU203348B (en) | 1991-07-29 |
GB8818323D0 (en) | 1988-09-07 |
US5082843A (en) | 1992-01-21 |
EP0306148B1 (en) | 1994-01-12 |
FI94250B (fi) | 1995-04-28 |
IL87329A (en) | 1992-12-01 |
DE3887039T2 (de) | 1994-04-28 |
IE882375L (en) | 1989-02-04 |
FI883632A (fi) | 1989-02-05 |
FI883632A0 (fi) | 1988-08-03 |
JPH0193585A (ja) | 1989-04-12 |
KR970002635B1 (ko) | 1997-03-07 |
IE61026B1 (en) | 1994-09-07 |
PT88177A (pt) | 1989-06-30 |
EP0306148A2 (en) | 1989-03-08 |
IL87329A0 (en) | 1989-01-31 |
GB2208510A (en) | 1989-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI94250C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten eetterien valmistamiseksi | |
CA2066640C (en) | Heterocyclic compounds | |
CA1337347C (en) | Benzimidazoline-2-one-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists | |
WO1992015593A1 (en) | New imidazopyridines as serotonergic 5-ht3 antagonists | |
CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
NZ246007A (en) | Oxygen containing bicyclic substituted piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
US4921860A (en) | Quinuclidyl- and tropanyl-pyridyl ethers as 5-HT3 receptor antagonists | |
EP0309422A2 (en) | New amidino tricycle derivatives | |
IE913471A1 (en) | Piperazine Derivatives | |
US2999091A (en) | 3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane derivatives | |
US5204470A (en) | Azabicyclic derivatives | |
JP4699027B2 (ja) | 新規なアリール−{4−ハロ−4−〔(ヘテロアリールメチルアミノ)メチル〕ピペリジン−1−イル}メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
EP1539704A1 (en) | Substituted azepines as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses | |
AU692917B2 (en) | Bicyclic carboxamides as 5-HT-1A antagonists | |
WO2009095438A1 (en) | Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors | |
WO2002100861A1 (en) | 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives | |
MXPA97002089A (en) | Biciclic carboxamides as antagonists de5-h | |
Cliffe et al. | Quinuclidyl-and tropanyl-pyridyl ethers as 5-HT 3 receptor antagonists | |
US4916139A (en) | 3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo(3.2.1)octanes | |
EP0333026A1 (en) | 3-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes, a process for their preparation and their use as medicaments | |
MXPA01010677A (en) | Azaindole derivatives for the treatment of depression | |
HU211821A9 (hu) | Heterociklusos vegyületek |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |
|
MA | Patent expired |