SE452765B - Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning - Google Patents

Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning

Info

Publication number
SE452765B
SE452765B SE8104941A SE8104941A SE452765B SE 452765 B SE452765 B SE 452765B SE 8104941 A SE8104941 A SE 8104941A SE 8104941 A SE8104941 A SE 8104941A SE 452765 B SE452765 B SE 452765B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
formula
pyridyl
thio
benzimidazole
Prior art date
Application number
SE8104941A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8104941L (sv
Inventor
A Krasso
H Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE8104941L publication Critical patent/SE8104941L/sv
Publication of SE452765B publication Critical patent/SE452765B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

452 765 2 m betecknar talet 2 eller 3, R5, R6, R7 och R8 betecknar var- dera väte eller lägre alkyl och R9 betecknar väte och Rlo väte 9 l0 eller lägre alkyl eller R och R tillsammans betecknar en oxogrupp, och deras syraadditionssalter.
Dessa föreningar är nya och utmärker sig genom värdefulla farmakodynamiska egenskaper, genom att de hämmar magsyrasekre- tionen och bildningen av ulcera. Föremål för föreliggande upp- finning är föreningarna med formeln I och deras syraadditions- salter som sådana och som farmaceutiskt aktiva substanser, framställningen av föreningarna med formeln I och deras syra- additionssalter, dessutom läkemedel, som innehåller en före- ning med formeln I eller ett syraadditionssalt därav och fram- ställningen av sådana läkemedel samt användningen av förenin- garna med formeln I och deras syraadditionssalter vid bekämp- ning resp. för att förebygga sjukdomar, speciellt vid hämning av magsyrasekretionen och/eller för att förhindra ulcera.
Uttrycket “lägre alkyl“ betecknar inom ramen för föreliggande uppfinning raka och grenade alkylgrupper med l - 7 kolatomer, företrädesvis upp till 4 kolatomer, såsom metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl och liknande. Uttrycket “lägre alkoxi" betecknar alkyletergrupper, vari uttrycket "lägre alkyl“ har ovan angiven betydelse.
En föredragen grupp av föreningen med den allmänna formeln är så- dana, vari A betecknar en rest av den ovan definierade for- meln (c) vari R5, R6, R7 och RS alla har samma betydelse, näm- ligen väte eller lägre alkyl, R3 och R4 vardera betecknar väte och R9 och Rlo har ovan angiven betydelse, d.v.s. före- ningar med den allmänna formeln 71 H81 R (oin H2 RQ N i I H10 \>~s-cH-R1 'a N H 452 765 vari Rl, R2, R9, Rlo och n har den i formeln I angivna betydel- sen och Rsl, Rel, R7l och Rsl alla har samma betydelse, nämli- gen väte eller lägre alkyl.
Alldeles särskilt föredragna föreningar med formeln Ia är så- dana, vari Rsl, Rfil, R7l och Rgl alla betecknar väte eller alla E metyl.
En ytterligare föredragen grupp av föreningar med formeln I är sådana, vari A betecknar en rest av den ovan definierade formeln (e), (f) eller (g).
Helt generellt är ytterligare R2 företrädesvis väte och Rl företrädesvis 2-pyridyl eller genom lägre alkyl, speciellt _metyl, monosubstituerad 2-pyridyl, företrädesvis 5-metyl-2- pyridyl. v Särskilt föredragna föreningar med den allmänna formeln I är: 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[(2-pyridylmetyl)-tio]- indeno(5,6~d)imidazol-6(lH)-on, 6-[(2-pyridylmetyl)tio]-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol, 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-SH-l,3-dioxolo-(4,5-f)- bensimidazol, 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-SH-l,3-dioxolo- (4,5-f)bensimidazol, och l,5,6,7-tetrahydro-2-[I(S-metyl-2-pyridyl)metyl]tiolindeno- (5,6-d)imidazol.
Ytterligare representativa exempel på föreningar med den allmänna formeln I är: 452 765 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyll- tio]indeno(5,6-d)imidazol-6(lH)-on, 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[(2-pyridylmetyl)-sulfinyl]- indeno(5,6-d)imidazol-6(lH)-on, 2-metyl-6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-l,3-dioxolo- (4,5-f)bensimidazol, 2-metyl-6-[(2-pyridylmetyl)tio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)bens- imidazol, 2,2~dimetyl-6-[(2-pyridylmetyl)tio]-SH-1,3-díoxolo(4,5-f)- bensimidazol, 2,2-dimetyl-6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-l,3-dioxolo- (4,5-f)bensimidazol, l,5,6,7-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]pyrrolo-(2,3-f)- bensimidazol, l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]pyrrolo- (2,3-f)bensimidaz0l, l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]suifinyl]- indeno(5,6-d)imidazo1, l,5,6,7-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)sulfiny1]indeno(5,6-d)- imidazol, 6,7-dihydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-p-dioxino-(2,3-f)- bensimidazol, 6,7-dihydro-2-[I(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-lfl-p-dioxino- (2,3-f)bensimidazol, 1,8-dihydro-2-[[(5-metyl-2~pyridyl)metyl]tio]-m-dioxino- (4,5-f)bensimidazol, 452 765 1,8-dihydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-m-dioxino-(4,5~f)- bensimidazol, 7,8-dihydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH,6H-(l,4)-dioxepino- (2,3-f)bensimidazol, och 7,8-dihydro-2-[I(5-metyl-2-pyridyl)metyl]ti0]~lH,6H-(1,4)- dioxepino(2,3-f)bensimidazol.
Föreningar med den allmänna formeln I och deras salter kan enligt uppfinningen framställas genom att man a) för framställning av föreningar med formeln I vari n beteck- nar talet O omsätter en förening med den allmänna formeln R3 > 2/ Y vari R3, R4, R5 och A har ovan och Y nedan angiven betydelse, med en förening med den allmänna formeln Rz 1 1 Y' - cn - R 111 vari Rl och R2 har ovan och Y' nedan angiven betydelse, varvid en av Y och Y' betecknar en merkaptogrupp och den andra en avgângsgruPP| eller b) för framställning av föreningar med formeln I vari n be- tecknar talet l oxiderar en motsvarande förening med formeln I vari n betecknar talet 0, om så önskas efter en eventuell spjälkning av den erhållna diastereoisomer-blandningen i de 452 765 diastereoisomera racematen och/eller ett eventuellt erhållet racemat i de båda antipoderna och/eller överföring av en er- hållen fri bas i ett syraadditionssalt och/eller ett er- hållet syraadditionssalt i den fria basen eller i ett annat syraadditionssalt.
Enligt en första förfarandeaspekt enligt uppfinningen om- sättes därmed en förening med den allmänna formeln II med en förening med den allmänna formeln III varvid antingen symbolen Y i formeln II betecknar en merkaptogrupp och symbolen Y' i formeln III en avgângsgrupp eller symbolen Y i formeln II en avgângsgrupp och symbolen Y' i formeln III en merkaptogrupp.
Avgângsgrupper är exempelvis halogen, speciellt klor, brom eller jod, eller syrarester, t.ex. resten av en stark orga- nisk sulfonsyra, t.ex. en arylsulfonyloxirest såsom tosyloxi eller en alkylsulfonyloxirest såsom mesyloxi. Ytterligare exem- pel på avgångsgrupper är alkylmerkaptorester såsom metyl- merkapto eller alkylsulfinylrester såsom metylsulfinyl. Omsätt- ningen av föreningen II och III sker lämpligen i närvaro av ett under reaktionsbetingelserna inert lösningsmedel eller en lösningsmedels-blandning och eventuellt i närvaro av en bas.
Som baser lämpar sig härför speciellt oorganiska baser såsom natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumhydrid och liknande eller organiska baser såsom trietylamin eller andra tertiära aminer. Omsättningen av föreningen II och III kan även ske i ett tvâfas-system under katalys.
Som lösningsmedel resp. lösningsmedels-blandning lämpar sig i första hand alkoholer, såsom etanol, blandningar av alkoholer_ och vatten, eter såsom tetrahydrofuran, halogenerade kolväten såsom metylenklorid eller kloroform. Ett föredraget lösnings- medel är dimetylformamid. ' Reaktionstemperaturen är varierbar inom tämligen vida gränser; den ligger i regel mellan rumstemperatur och reaktionsbland-_ ningens koktemperatur varvid man företrädesvis arbetar vid reaktionsblandningens koktemperatur. En lämplig utföringsform av föreliggande förfarandeaspekt består däri att man först 452 765 överför en förening med formeln II, vari Y betecknar en mer- kaptogrupp i ett alkaliderivat, exempelvis med natrium- hydroxid varpå därefter omsättningen genomföres med en före- ning med formeln III vari Y' betecknar syraresten av en reak- tionsbenägen ester. Enligt en föredragen utföringsform före- tar man omsättningen i dimetylformamid i frånvaro av en bas under uppvärmning.
Enligt en ytterligare förfarandeaspekt enligt uppfinningen oxi- deras en förening med formeln I vari n betecknar talet O. Där- vid överföres alltså en svavelatom i sulfinylgruppen och man an- vänder följaktligen härför oxidationsmedel, som är sedvanliga för sådana överföringar, exempelvis persyror såsom m-klorper- bensoesyra, väteperoxid, pmæßter, natrium-metaperjodat, selen- dioxid, mangandioxid, o.s.v. Oxidationen sker lämpligen i ett under reaktionsbetingelserna inert organiskt lösningsmedel, exempelvis i ett halogenerat kolväte såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande eller i ett kolväte såsom ' bensen och liknande; vid användning av väteperoxid som oxida- tionsmedel kan man även arbeta i vattenhaltig ättiksyra, ättik- syra och liknande. Det är fördelaktigt att oxidationsmedlet användes i lätt överskott i förhållande till produkten som skall oxideras. Lämpligen arbetar man vid rumstemperatur eller därunder.
Beroende på utgângsproduktens struktur och/eller den använda aspekten av förfarandet enligt uppfinningen kan bestämda före- ningar med formeln I föreligga som optiska isomerer resp. som racemat eller, när de innehåller åtminstone två asymetriska _ centra, som diastereoisomer-blandning eller racemat-blandningfi Erhållna diastereoisomer-blandningar och racemat-blandningar kan separeras på grund av fysikaliska-kemiska skillnader hos komponenterna; racematerna kan spjälkas enligt kända metoder, exempelvis genom fraktionerad kristallisation av salter med optiskt aktiva syror.
Beroende på förfarandebetingelserna och de använda utgångs- materialen erhåller man föreningarna med formeln I antingen som fria baser eller som syraadditionssalter. De fria baserna: kan överföras genom omsättning med organiska eller oorganiskal 452 765 f 8 syror i motsvarande syraadditionssalter varvid användningen av sådana syror föredrages vilka bildar terapeutiskt fördragbara salter, exempelvis klorväte, bromväte, fosforsyra, svavelsyra, citronsyra, ättiksyra, bärnstensyra, maleinsyra, p~toluen- sulfonsyra och liknande. Syraadditionssalterna av föreningarna med formeln I kan på i och för sig känt sätt överföras i mot- svarande fria baser eller i andra syraadditionssalter.
Representativa föreningar enligt uppfinningen undersöktes av- seende magsyrasekretionshämmande effekt, antiulcus-effekt samt toxicitet.
För bestämning av den magsyrasekretionshämmande effekten an- vändes de båda nedan beskrivna försöksanordningarna: Shay-test Råttor av honkön, vilka inte erhållit någon näring men vatten ad libitum under 24 timmar, ligerades under lätt eternarkos enligt Shay et al. [Gastroentero1ogy 5, 43 (l945)] Pylorus.
Omedelbart därefter erhöll djuren substanserna som skulle pro- vas intraduodenalt. 4 timmar senare dödade man djuren, be- stämde volymen och aciditeten av magsaften och jämförde de er- hållna värdena med de för kontrolldjur, vilka behandlats på samma sätt men inte erhållit någon testsubstans. Som ED 50 betecknade man den dos av en testsubstans vilka hos de behand- lade djuren jämfört med kontrolldjuren fått en 50%-ig minsk- ning av volymen resp. aciditeten av magsaften.
Heidenhain-test Hos hundar av hon- och han-kön avskildes enligt Heidenhain- tekniken [beskriven av Rudick et al. i J. Surgical Research 7, 383-398 (l967)] en del av magfundus från resten av magen i form av en ficka. I fickan insyddes en stâlkanyl, som ledde ut genom bukväggen. Efter ungefär 6 veckor började sekre- tionsförsöket. Före varje försök erhöll djuren inte någon näring i 18 timmar men vatten ad libitum. Under försöket är 452 765 9 de vakna. En safenalven kanylerades för infusion av 4-metyl- histamindihydroklorid, en selektiv stimulator för histamin- H2 lig infusionskvot av 4-metylhistamindihydrokloriden (20, 40 -receptorerna. I förförsöken erhölls för varje djur en lämp- eller 80 pg/kg per timme i.v.). Under det gemensamma huvudför- söket stimulerades magsekretionen genom infusion av 4-metyl- histamindihydroklorid och man samlade kontinuerligt 15 minuters- fraktioner av magsaften. Så snart volymen och pH hos dessa frak- tioner uppvisade konstanta värden gavs testsubstanserna oralt.
Som ED 50 betecknar man den dos av en testsubstans, vilken hos de behandlade djuren i jämförelse med kontrolldjuren ger en 50%-ig hämning av den genom 4-metylhistamindihydroklorid fram- kallade syrasekretionen.
Antiulcus-effekten hos föreningarna enligt uppfinningen på- visades genom följande försök: Den kombinerade upprepade tillförseln av små doser 4-metyl- histamin och karbachol medförde att ulcus regelmässigt upp- trädde i tolvfingertarmen och endast små eller över huvud taget inga ytliga skador på magen.
Före provningens början erhöll en grupp av lO marsvin (kropps- vikt 2B0 till 320 g) av samma kön inte någon näring under 24 timmar men vatten ad libitum. li-a doser av substansen som skall provas eller den lämpliga vehikeln (kontroll) tillfördes intragastriskt. Omedelbart därefter och l, 2 och 3 timmar där-: efter injicerades 4-metylhistamin (0,2 mg/kg, i.pJ och karba- chol (0,0l mg/kg, s.c.). En halv timma efter den sista till- förseln av de båda ulcerogena medlen dödades djuren. De marsvin som förblir skyddade mot uppträdandet av makroskopisk synbar ulcera i duodenalmukosen räknades. Som ED SO betecknar man den dos av en testsubstans, vid vilken 50% av djuren är skyd~ É dade mot uppträdandet av sådan ulcera.
Testet upprepades olika dagar med ytterligare grupper av mars ' svin, för att minska inflytandet av dagliga variationer.
I nedanstående tabell I återges namnen pâ de undersökta före- ningarna samt resultatet av provningen avseende magsekretions-_ hämmande effekt, antiulcus-effekt och toxicitet. 452 765 10 l A1 u I _.l..i|ll.ll.i..ä ïl...l...|.|!..|ål.|-l 1.1 _. _: m _ N 3 S QOS. Hoäwflåflan .Twi OHQGÉ |m Ä|mm| -Hæfiwfinm mfinum .ä m .m | Sæwflšmkwåwpøfwm u -w å om RS _. .Ušäuåmëa f :Vw _ a Qâufiåoflu . | mfiäugfihwfluæmlmuflæumä 2 H _ N -WE -Nåfifiëuè _ w _ m J m w R m S ufioflxfifiäsä Aßmwänwnwnfimà _ 3 -åâfioëà _ Tmm.. Hofl nflfiws 3 _ 1 ssuflnäàåwpmaLuuuu è w _ 2: G9 82 Hoäwwñwufl GÅ. _ 3 :ofioflfioflvlm tnlmma Hoflu ...Qfiwß N _ _ | _ Éwflfläifllflæumarmvuu L.. __. ~ m N 2 22 .Bmw .Howëuimâß LTH 3 OHÉQQrQTmm N n m _ m AQB Sæumšæwflåmlw. u å m. 8 Qoâ :oåå w åonmnëfl ärm _ 8 Qöwfi noÜ | âšwåàäšm..wfi_ fwåñuå .mfiwuà _ _. _ m _ mbäääå _ m .Nä . . .
Twi* wvïwäv om cm Om Qm\^.o.c wvïwšv , Två flmvïwwäv omflwfi 0 n wxm\flflw%_ mnufia|wuc< unwsnšmccfišw: »mwafñmnm .Xouåmum mcficwußm H æmnfiws. 452 765 11 Föreningarna med formeln I och syraadditionssalterna därav kan användas som läkemedel, t.ex. i form av farmaceutiska preparat.
De farmaceutiska preparaten kan ges oralt, t.ex. i form av tabletter, lacktabletter, dragëer, hård- och nfiukgelatüflugßlar, lösningar, emulsioner eller suspensioner. Tillförseln kan även ske rektalt, t.ex. i form av suppositoria eller parenteralt, t.ex. i form av injektionslösningar.
Såsom ovan angetts är läkemedel, innehållande en förening med formeln I eller ett syraadditionssalt därav likaså föremål för föreliggande uppfinning, dessutom även ett förfarande för framställning av sådana läkemedel, som kännetecknas av att man överför en eller flera föreningar med formeln I eller syra- additionssalter därav och eventuellt en eller flera andra terapeutiskt värdefulla ämnen i en galenisk beredningsform.
För framställning av tabletter, lacktabletter, drageer och hårdgelatinkapslar kan föreningar med med formeln I eller syra- additionssalterna därav bearbetas med farmaceutiskt inerta, oorganiska eller organiska excipienter. Som sådana excipienter kan man t.ex. använda tabletter, drageer och hårdgelatin- kapslar, laktos, majsstärkelse eller derivat därav, talk, stearinsyra eller deras salter etc.
Excipienter som lämpar sig för mjukgelatinkapslar är t.ex. vegetabiliska oljor, vaxer, fetter, halvfast och flytande polyol etc.
För framställning av lösningar och sirap lämpar sig som exci- V pienter t.ex. vatten, polyol, sackaros, invertsocker, glukos § och liknande.
För injektionslösningar lämpar sig som excipienter t.ex. vat- ten, alkoholer, polyol, glycerin, vegetabilisk olja etc.
Excipienter som lämpar sig för suppositoria är t.ex. naturligafi eller härdade oljor, vaxer, fetter, halvf1ytande¿eller flytande 452 765 12 polyoler och liknande.
De farmaceutiska preparaten kan dessutom ytterligare innehålla konserveringsmedel, lösningsförmedlare, stabiliseringsmedel, vätmedel, emulgeringsmedel, sötningsmedel, färgningsmedel, aromatiseringsmedel, salter för att förändra det osmotiska trycket, buffertsubstanser, överdragsmedel eller antioxidanter.
De kan även innehålla andra terapeutiskt värdefulla ämnen.
Enligt uppfinningen kan man använda föreningarna med formeln I och syraadditionssalterna därav för att bekämpa resp. före- bygga sjukdomar, exempelvis för hämning av magsyrasekretion och/eller för att förhindra ulcera. Doseringen kan variera inom vida gränser och skall naturligtvis i varje enskilt fall anpassas till de individuella fordringarna. I allmänhet er- fordras vid oral dosering en dagsdos av ungefär 100 - 400 mg och vid intravenös tillförsel en dagsdos av ungefär 5 - 20 mg.
Utgångsprodukterna med formeln II och III hör till i och för sig kända föreningsklasser; om enskilda föreningar inte ännu finns beskrivna kan de utan svårighet framställas analogt med de för kända föreningar beskrivna framställningsmetoderna.
I nedanstående exempel, som åskådliggör föreliggande upp- finning, utan att dock begränsa uppfinningens omfång på något sätt, anges samtliga temperaturer i OC. 452 765 13 Exempel 1 I en 250 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och âterloppskylare suspenderades 8,0 g (30,8 mmol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno-(5,6-d)- imidazol-6(lH)-on i 100 ml alkohol och försattes under kraf- tig omröring genom tilldroppning i en lösning av 2,5 g (62,5 mmol) NaOH i 50 ml vatten. Man omrörde blandningen ytterligare 30 minuter vid rumstemperatur, tillsatte där- efter 5,l g (3l,l mmol) 2-klormetyl-pyridin.HCl, lät den koka över natten vid âterlopp och indunstade den slutligen. Återstoden upptogs i 500 ml etylacetat, extraherades med 100 ml 3N Na0H, tvättades neutral med vatten, torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum. Den ur acetonitril om- kristalliserade återstoden gav 7,7 g (7l,3% av det teoretiska) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-I(2-pyridylmetyl)tiolindeno- (s,6-a>im1dazo1-6(1H)-<>n med smäitpunkt 167 - 1ss°.
Analogt framställdes 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2~[[(5- metyl-2-pyridyl)metylltiolindeno-(5,6-d)imidazol-6(lH)-on med smältpunkt 220 - 2220.
Eramställning av utgångsmaterialet I en 5 liter sulferingskolv med omörare, termometer, dropp- tratt, âterloppskylare och klorkalciumrör löstes under argon- begasníng och intensiv omröring 27,8 g (210 mmol) indan-2-on i 450 ml absolut tert.-butanol, därefter tillsattes lösningen; av 141,4 g (l,26 mol) kalium-tert.-butylat i 859 ml tert.- _ butanol. I omedelbar anslutning därtill tillsatte man 358,6 g_ (2,52 mol) metyljodid (l57 ml) i 165 ml tert.-butanol. Den ' häftiga reaktionen kyldes tidvis med ett isbad (temperaturen ökade till 65°). Man lät därefter blandningen koka 2,5 timmar; 452 765 14 under återlopp. (Badtemperatur 700). Efter de första 15 minu- terna tilldroppade man ytterligare 94,9 g (670 mmol, 41,6 ml) metyljodid. Den avkylda suspensionen hällde man i 1,4 liter vatten och extraherade den med 1000 ml, därefter med 500 ml kloroform. Den organiska fasen tvättades med 185 ml 5%-ig HCl och därefter med 185 ml vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades. Râutbyte: 35,6 g 1,1,3,3-tetrametyl-2-indanon (90,5% av det teoretiska) med smältpunkt 65 - 750. Prov för mikruumlys sublimerade: smältpunkt 80 - 810.
I en 500 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och klorkalciumrör löstes 18,8 g (0,1 mol) l,l,3,3- tetrametyl-2-indanon i 75 ml HZSO4 och nitrerades under inten- siv omröring och kylning med en C02/aceton-blandning vid 0 - 50 långsamt med 75 ml rykande HN03 (d = 1,5). Efter 2 tim- mars omröring vid rumstemperatur hälldes blandningen på is- vatten och extraherades med 1 liter etylacetat. Därefter tvättades den med 250 ml vatten, 250 ml 3N soda och 250 ml mättad NaCl-lösning, torkades över Na2S04 och indunstades. 24,3 g kristallin råprodukt överfördes till en kolonn med 500 g Si02 i toluen och blandningen eluerades med toluen- etylacetat (l:l). 14,0 g produkt med smältpunkt 212 ~ 2l8° omkristalliserades ur toluen. Man erhöll 13,4 g (48,l% av det teoretiska) _ l,l,3,3-tetrametyl-5,6-dinitro-2-indanon med smältpunkt 217 -9 221°.
I en hydreringskolv löstes 12,7 g (45,7 mmol) l,l,3,3- tetrametyl-5,6~dinitro-2-indanon i 500 ml metanol och hydre- rades med Raney-nickel. Efter H2-upptagning av 6,2 liter (teoretiskt = 6,15 liter) avfiltrerade man katalysatorn, § filtrerade filtratet ännu en gång och indunstade det i vakuum.! Återstoden kristalliserades ur acetonitril. Man erhöll 9,5 g (95,5% av det teoretiska) 5,6-diamino-l,l,3,3-tetrametyl-2- indanon med smältpunkt 179 - 1800. tillsatte därefter 9,15 g (5l,5 mol) 2-klormetyl-5-metyl- 452 765 15 I en 750 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, åter- loppskylare tillsattes till 20,0 g (92 mmol) i 200 ml alkohol löst 5,6-diamino-l,1,3,3-tetrametyl-2-indanon, 20 ml vatten och 17,0 g (l06,5 mmol) renad kaliumetylxantogenat. Man lät blandningen koka över natten vid âterlopp, spådde den där- efter med 200 ml vatten, neutraliserade med 20 ml etylacetat och omrörde ytterligare l timme vid 60 - 700. Efter avkylning till ZOO avfiltrerades kristallerna. Man erhöll 18,8 g (78,9% av det teoretiska) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7- tetrametylindeno(5,6-d)imidazol-6(lH)~on med en smältpunkt över 3000.
Exempel 2 I en 250 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och klorkalciumrör tilldroppades till 6,1 g (l7,4 mmol) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[(2-pyridylmetyl)tiolindeno- (5,6-d)imidazol-6(lH)-on löst i 100 ml CH2Cl2 31 ml av en 10%-ig lösning av m-klorperbensoesyra i etylacetat under in- tensiv omröring och vid 0 - 5°. Efter 3 timmars omröring vid denna temperatur hällde man blandningen i l liter CH2Cl2, 3 tvättade den två gånger med 250 ml 2N soda, därefter neutral med vatten, torkade över Na2S04 och indunstade 1 vakuum.
Kristallisation av återstoden ur acetonitril gav 2,7 g (42,3% av det teoretiska) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2- [(2-pyridylmetyl)sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol-6(lH)-on med smältpunkt 201 - 2o3°.
Exempel § I en 500 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och återloppskylare suspenderades 9,8 g (50,5 mmol) SH-l,3-dioxolo(4,5-f)-bensimidazol-6-tiol i 200 ml alkohol och försattes under kraftig omröring genom tilldroppning med en lösning av 4,47 g (112 mmol) Na0H i 100 ml vatten. Man om- rörde blandningen ytterligare 30 minuter vid rumstemperatur, * 452 765 16 pyridin.HCl, lät blandningen koka vid âterlopp över natten och indunstade den därefter. Återstoden upptogs i 500 ml etylacetat, extraherades med l00 ml 3N Na0H och tvättades neutral med vat- ten. De vattenhaltiga extrakten extraherades ännu en gång med S00 ml etylacetat. De förenade organiska faserna torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum. Återstoden gav genom om- kristallisation ur acetonitril 13,3 g (87,6% av det teoretiska) 6-II(S-metyl-2-pyriayl)mety11tie]-sH-1,3-aiexe1e-(4,5-f)- bensimidazol med smältpunkt 187 - 1880. När återstoden lösts i 50 ml varm metanol och försatts med 100 ml SN HCl i etylacetat erhöll man, med samma utbyte, 16,5 g dihydroklorid med smält- punkt 232 - 234°.
Enligt analoga förfaranden framställdes 6-[(2-pyridylmetyl)- tio]-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol.2HCl med smältpunkt 225 - 226° 1 ett utbyte av 9o,3%.
Framställning av utgångsmaterialet I en 250 ml sulferingskolv med omrörare, termometer och dropp- tratt sattes 12,2 g (0,1 mol) 1,3-bensodioxol i 75 ml isättika, därefter nitrerades blandningen genom tilldroppning av 9 ml HN03 (d = 1,4) i 30 ml isättika vid 15 - 250. Man vidarerörde i blandningen över natten vid rumstemperatur, avfiltrerade de 5 utfallande kristallerna, tvättade dem med vatten och om- kristalliserade ur alkohol. Man erhöll 14,0 g 5-nitro-l,3- bensodioxol med smältpunkt 149 - 1500 och ur moderluten ytter-' iigare 2,o g med emältpunkt 148 - 149°. Totalt utbyte: 9o,6% av det teoretiska. F I en 5 liter hydreringskolv hydrerades 58,3 g 5-nitro-l,3- bensodioxol i 3 liter metanol med Raney-nickel. Efter upp- tagning av 24,2 liter H2 (teoretiskt = 23,4 liter) avskildes katalysatorn och lösningen indunstades i vakuum. 46,6 g åter- stod löstes i 750 ml toluen och lösningen upphettades med 36 ml acetanhydrid på ångbad i 2 timmar. Efter indunstning i vakuum, sönderdelning av överskottet acetanhydrid med 452 765 metanol och förnyad indunstning omkristalliserades 68,8 g rå- produkt ur toluen. Man erhöll 56,5 g (90,4%) 5-acetamino-1,3- bensodioxol med smältpunkt 138 - 1390.
I en 500 ml sulferingskolv med omrörare, termometer och dropptratt nitrerades på ovan angivet sätt 56,5 g 5-acetamino- 1,3-bensdioxol i 250 ml isättika med en lösning av 30 ml HNO3 i 100 ml isättika. De avfiltrerade kristallerna tvättades grundligt med vatten och torkades över natten vid 60° i vakuum.
Man erhöll 68,3 g 5-acetamino-6-nitro-l,3-bensodioxol (96,6% av det teoretiska) med smältpunkt 211 - 2130.
I en 10 liter rundkolv med återloppskylare löstes varmt 40 g 5-acetamino-6-nitro-1,3-bensodioxol i 4 liter metanol. Till den heta lösningen satte man den kokande lösningen av 40 g Na0CH3 i 4 liter metanol och kokade därefter blandningen exakt 15 minuter under âterlopp. Därefter avbröts reaktionen genom tillsats av 220 ml isättika. Man avdestillerade metanolen och avlägsnade de sista spåren därav, tillsammans med etylacetaten, genom indunstning två gånger med toluen. Produkten upplöstes med 3 liter metylenklorid och kunde befrias från de oorganiska resterna genom filtrering. CH20l2-lösningen filtrerade man ytterligare genom SiO2 och indunstade i vakuum. Aterstoden, ' som omkristalliserades ur isopropanol, gav 30,9 9 (95% av det teoretiska) 5-amino-6-nitro-l,3-bensodioxol med smältpunkt I 203 - 2o4°.
I en 4 liter hydreringskolv löstes 18,2 g (0,1 mol) 5-amino-6-å nitro-1,3-bensodioxol i 2 liter metanol och hydrerades med I Raney-nickel. Efter H2-upptagning av 7,0 liter avfiltrerades suspensionen till den i sugkolv satta blandningen av 200 ml SN HCl i etylacetat. Katalysatorn eftertvättades väl med a metanol och lösningen indunstades till hälften. Kristallerna E fälldes med eter. Man erhöll 21,0 g (93,4% av det'teoretiska) l,3-bensodioxol-5,6-diamin.2HCl, smältpunkt 256 - 2580 (sönderdelning). f z I 1 I x ß I I 452 765 18 I en 750 ml sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och återloppskylare suspenderades 21,0 g l,3-benso- dioxol-5,6-diamin.2HCl (93,2 mmol) i 300 ml isopropanol. Under kraftig omröring tilldroppade man lösningen av 10,8 g (193 mmol) KOH i 100 ml vatten. Efter tillsats av 17,1 g (107 mmol) ren kaliumetylxantogenat lät man blandningen koka över nat- ten vid âterlopp, avkylde den därefter, spådde med 300 ml vat- ten och avfiltrerade (fraktion 1: 5,6 gr smältpunkt över 300°). Filtratet ställdes neutralt vid 60 - 70° med isättika och omrördes 1 timme vid denna temperatur, filtrerades där- efter avkyld. Detta gav ytterligare l2,l g produkt med smält- punkt över 3000. Totalt utbyte: 17,7 g (96,2% av det teore- tiska) 5H-1,3-dioxolo(4,5-f)-bensimidazol-6-tiol. gxemgel 4 I en 2,5 liter sulferingskolv med omrörare, termometer, dropp- tratt och klorkalciumrör sattes till ll,5 g (38,5 mmol) 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-l,3-dioxolo-(4,5-f)- bensimidazol i 1000 ml CH2Cl2 (Merck) 7,7 g (55,7 mmol) KZCO och under intensiv omröring vid O - 50 tilldroppades en lös- ning av 10 g (58,2 mmol) m-klorperbensoesyra i 100 ml CH2C12.
Efter 3 timmars omröring vid denna temperatur hällde man bland- ningen i 500 ml isvatten och extraherade den fem gånger med 500 ml CH2Cl2. De förenade CH2Cl2-extrakten utskakades med 250 ml 2N soda och tre gånger med 250 ml vatten, torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum. Återstoden omkristallise- rades ur acetonitril och gav 9,5 g (78,5% av det teoretiska) 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyll-58-1,3-dioxolo(4,5-f)- bensimiaazol med smältpunkt las - 1ß7°. 3 Exemgel 5 Till 3,9 g 2-metyl-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol-6-tiol å (l8,8 mmol) suspenderad i 60 ml alkohol tilldroppades under omröring 1,57 g (39,3 mmol) NaOH i 30 ml vatten och efter 30 minuter tillsattes 3,44 g (l9,3 mmol) 5-metyl-2-klormetyl- 452 765 19 pyridin.HCl. Man lät blandningen koka över natten vid återlopp, indunstade den därefter och upptog återstoden i 500 ml etyl- acetat. Denna tvättades med 100 ml 3N NaOH, tre gånger med 100 ml vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum.
Man kristalliserade râprodukten ur etylacetat-petroleumeter (lâgkokande) och erhöll 4,8 g (8l,7% av det teoretiska) 2- metyl-6-Il(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)- bensimidazol med smältpunkt 147 - 1480.
Analogt framställdes 2-metyl-6-[(2-pyridylmetyl)tio]-5H~l,3- dioxolo(4,5-f)bensimidazol med smältpunkt 155 - 1560.
Framställning av utgângsmaterialet 27,2 g (0,2 mol) 2-metyl-l,3-bensodioxol nitrerades, löst i 150 ml isättika, vid 15 - 250 med 18 ml HN03 (d = 1,4) i 50 ml isättika. De utfallande kristallerna avfiltrerades och om- kristalliserades ur metanol. Man erhöll 28,8 g (79,6% av det teoretiska) 2-metyl-5-nitro-1,3-bensodioxol med smältpunkt 84 - 9s°, efter sublimation vid 0,1 mm/7o°. 61,4 g (0,34 mol) 2-metyl-5-nitro-l,3-bensodioxol hydrerades i 2,5 liter metanol med 5%-ig Pd-kol. Efter avskiljning av katalysatorn indunstades lösningen och återstoden försattes med 40 ml acetanhydrid i 500 ml toluen och hölls 2 timar vid 800. Den indunstade råprodukten omkristalliserades ur toluen.
Man erhöll 52,4 g (80% av det teoretiska) 2-metyl-5-acetamino- 1,3-bensodioxol med smältpunkt 155 - 1560. 59,3 g (0,3 mol) 2-metyi-5-acecaminø-1,3-bensoaioxol 1 225 m1 § isättika nitrerades genom tilldroppning av 27 ml HN03 i 95 ml 1 isättika vid 15 - 250. Efter 30 minuter ökade temperaturen av sig själv till 450 och reaktionsfärgen slog om från gult till rött. De utfallande kristallerna avfiltrerades och tvät- ¿ tades med metanol. Man erhöll 64,4 g (88,5% av det teoretiska)š 2-metyl-5-acetamino-6-nitro-l,3-bensodioxol med smältpunkt I 112 - 113°. fExemEel 6 >Till 4,45 g (20 mmol) 2,2-dimetyl-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)- -des under omröring 1,63 g Na0H (40,7 mmol) i 50 ml vatten och 'efter 30 minuter tillsattes 3,4 g (29,7 mmol) 2-klormetyl- :pyridin.HCl. Man lät blandningen koka över natten vid åter- 452 765 20 39,6 g (O,l66 mol) 2-metyl-5-acetamino-6-nitro-l,3-bensodioxol kokades i 4 liter metanol med 4 g NaOCH3 l time vid återlopp.
Efter tillsats av 5 ml isättika indunstades lösningen i vakuum.
De sista spåren isättika avlägsnades genom indunstning med toluen. Återstoden löstes i CH2Cl2 och filtrerades genom en liten mängd Si02. Det indunstade filtratet kristalliserades ur isopropanol. Man erhöll 29,3 g (90,l% av det teoretiska) 2-metyl-5-amino-6-nitro-l,3-bensodioxol med smältpunkt l39°. 9,1 g (46,5 mmol) 2-metyl-5-amino-6-nitro-l,3-bensodioxol hydrerades i 1 liter metanol med 5%-ig Pd-kol. Efter H2-upp- tagningen av 3,2 liter avskilde man katalysatorn och satte till lösningen 50 ml SN HCI i etylacetat och indunstade denna. Återstoden löstes helt i alkohol och fälldes med eter. Man er- höll 9,9 g (89,l% av det teoretiska) 2-metyl-l,3-bensodioxol- sß-aiamirnzncl med smäitpunkt 228 - 23o°. 9,9 g (4l,4 mmol) 2-metyl-l,3-bensodioxol-5,6-diamin.2HCl suspenderades i 125 ml isopropanol. Under omröring till- droppade man en lösning av 4,75 g KOH (84,7 mmol) i 40 ml vatten och efterrörde blandningen 30 minuter vid rumstempera- tur. Efter tillsats av 7,5 g (46,8 mmol) renad kaliumetyl- xantogenat kokades lösningen över natten vid återlopp, späddes därefter med 125 ml vatten och ställdes neutral med en liten mängd isättika. Den avkylda suspensionen avfiltrerades och kristallerna tvättades väl med vatten. Man erhöll 7,5 g (87,4% av det teoretiska) 2-metyl-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)bens- imidazol-6-tiol med en smältpunkt över 3000. l bensimidazol-6-tiol suspenderad i 100 ml alkohol tilldroppa- ;lopp, indunstade den därefter och upptog återstoden i 500 ml 452 765 21 etylacetat. Denna tvättades med lO0 ml 3N Na0H, tre gånger med 100 ml vatten, torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum.
Råprodukten omkristalliserades ur acetonitril. Man erhöll 4,6 g (73,4% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-6-[(2-pyridylmetyl)tio]- su-1,3-diexele(4,5-f)beneim1deze1 med emäitpunkt 21o - 211°. 2,1 g substans löstes i 30 ml metanol och försattes med 25 ml 5N HCl i etylacetat. Efter indunstning gav kristallisation ur metenel-eter 2,2 g dinydreklerid med emdltpunkt 251 - 2s3°.
Analogt framställdes 2,2-dimetyl-6-[I(5~metyl-2-pyridyl)- metyl]tio]-SH-l,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol med smältpunkt las - 1s9° den dinydrekldriden med emältpunkf 241 - 242°.
Framställning av utgångsmaterialet I lösningen av 110,1 g brenskatekin (1,0 mol) i 370 ml aceton inleddes HCl-gas under 2 timmar under omröring och iskylning (lO - 150 innèrtemperatur), därefter ytterligare 30 minuter vid 00. Blandningen hällde man på is/vatten, ställde den alkalisk och extraherade den tre gånger med l liter eter. Den organiska fasen tvättades neutral tre gånger med 500 ml vat- ten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Aterstoden destillerades i vakuum (Kp ll mm/59 - 600). Man erhöll 39,0 g (26,0% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-l,3-bensodioxol.
Till 39,0 g (260 mmol) 2,2-dimetyl-l,3-bensodioxol i 200 ml isättika tilldroppades vid 15 - 200 24 ml HN03 (d=l,4) i 60 ml: isättika. Efter 3 timmars omröring vid rumstemperatur hällde man blandningen på is/vatten och extraherade den tvâ gånger med l liter CH2Cl2. Den organiska fasen tvättades neutral med E vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Åter- stoden omkristalliserades ur metanol och gav 17,0 g (33,5% av det teoretiska) 2,2~dimetyl-5-nitro-1,3-bensodioxol med emältpunkt as - 9o°. 24,0 g (123 mmol) 2,2-dimetyl-5-nitro~l,3-bensodioxol hydre- 452 765 22 rades i 1,2 liter metanol med 5%-ig Pd-kol. Efter H2-upptagning av 9,0 liter avfiltrerade man katalysatorn, filtrerade bland- ningen ännu en gång och indunstade denna. Återstoden indunsta- des ytterligare tvâ gånger med toluen, löstes därefter het i 200 ml toluen, försattes med 15 ml acetanhydrid och upphettades 2 timmar på ångbad. Den efter indunstning erhållna råprodukten (27,3 g) pâfördes löst i toluen på 300 g SiO2 och eluerades med toluen-etylacetat (9:l). Genom kristallisation med etyl- acetat-petroleumeter (lâgkokande) erhöll man 18,4 g (72,2% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-5-acetamino-l,3-bensodioxol med smältpunkt 103 - 1050. 18,4 g (88,9 mmol) 2,2-dimetyl-5-acetamino-l,3-bensodioxol nitrerades i 90 ml isättika genom tilldroppning av 9,5 ml HNO (d= 1,4) i 30 ml isättika vid 15 - 250. Efter 3 timmars om- röring vid rumstemperatur hällde man suspensionen på is/vatten 3 och avfiltrerade kristallerna. Dessa bearbetades till en deg med metanol och avfiltrerades ännu en gång. Man erhöll 22,0 g (98,2% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-5-acetamino-6-nitro-l,3- bensodioxoi med smäitpunkt 173 - 174°. 22,0 g (87,2 mmol) 2,2-dimetyl-5-acetamino~6-nitro-l,3-benso- dioxol kokades l timme under âterlopp i 1,1 liter metanol med 2,2 g Na0CH3 (10 viktprocent). Efter indunstning av lösningen löstes återstoden i CH2C12 först med Decalit, filtrerades där- efter genom Si02, indunstades och kristalliserades ur iso- propanol. Man erhöll 17,0 g (92,8% av det teoretiska) 2,2- dimetyl-5-amino-6-nitro-1,3-bensodioxol med smältpunkt 128 - 129°. 17,0 g 2,2~dimety1-5-amino-6-nitro-1,3-bensodioxol hydre- rades i 1 liter metanol och 5%-ig Pd-kol. Efter H2-upptagning ¿ av 6,0 liter avfiltrerade man katalysatorn, filtrerade lös- ningen och satte 200 ml SN H01 i etylacetat till filtratet.
När produkten indunstats till hälften utkristalliserades den 'genom tillsats av 500 ml eter. Man erhöll 18,8 g (9l,7% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-1,3-bensodioxol-5,6-diamin.2HC1 452 765 E 23 med smälcpunkt 233 - 23s°.
Till l8,8 g (74,3 mmol) 2,2-dimetyl-1,3-bensodioxol-5,6-di- amin.2HCl i 250 ml isopropanol satte man först en lösning av 8,6 g KOH i 25 ml vatten, därefter 13,7 g kaliumetylxantogenat och lät blandningen âterloppskokas över natten. Den späddes med 250 ml vatten, neutraliserades med isättika och avfiltrerades.
Man erhöll 12,9 g (78,2% av det teoretiska) 2,2-dimetyl-5H- 1,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol-6-tiol med en smältpunkt över 3oo°.
Exemgel 7 Till 2,5 g (l3,l mmol) 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-f)- bensimidazol-2-tiol suspenderad i 40 ml alkohol tilldroppades under omröring 1,2 g NaOH i 20 ml vatten och efter 30 minuter tillsattes 2,4 g 2-klormetyl-pyridin.HCl. Man lät blandningen koka över natten vid återlopp, indunstade den därefter och upptog återstoden i CH2C12. Den erhållna lösningen tvättades med 100 ml 3N Na0H och tre gånger med 100 ml vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Râprodukten försatte man i metanol löst med 30 ml SN HCl i etylacetat och av- filtrerade de utfallande kristallerna. Man erhöll 1,6 g (3l,3% av det teoretiska) l,5,6,7-tetrahydro-2-[(2-pyridyl- metyl)tio]pyrrolo(2,3-f)bensimidazol.3HCl med smältpunkt 207 - 2o9°.
Analogt framställdes l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5-metyl-2- pyridyl)metyl]tiolpyrrolo(2,3-f)bensimidazol.3HCl med smält- punkt 205 - 21o°. * Framställning av utgångsmaterialet 24,35 g (148 mmol) 5-nitro-indolin hydrerades i l liter meta- nol med Raney-nickel. Efter H2-upptagning av 10 liter avskildeš man katalysatorn, indunstade filtratet, löste återstoden i 500 ml toluen och lät denna upphettas l timme pâ_ångbad med 452 765 24 30,6 ml acetanhydrid. Den efter indunstning erhållna râproduk- ten omkristalliserades ur acetonitril. Man erhöll 31,1 g (96,l% av det teoretiska) 5-acetamido-l-acetylindolin med smältpunkten 217-21a°. 33 9 (0,15 mol) 5-acetamiao-1-acetyiinaoiin löstes 1 120 m1 is- ättika vid 700 och nitrerades droppvis med 15 ml HNO3 (d=l,4). Vid den häftiga reaktionen användes därefter meta- nol/is-kylning. De utfallande kristallerna avfiltrerades, löstes i CH2Cl2 och tvättades neutralt. Genom indunstning och kristallisation ur isopropanol erhöll man 25 g (62,8% av det teoretiska) 5-acetamido-l-acety1-6-nitro-indolin med smältpunkt 21,4 g (79,7 mmol) S-acetamido-l-acetyl-6-nitro-indolin löstes i 2,5 liter metanol och kokades med 750 ml 4N HCI i metanol över natten under âterlopp och indunstades därefter. Man erhöll l4,2 g (82,5% av det teoretiska) 5~amino-6-nitro-indolin.HCl med smältpunkt 259°. 18,4 g (8S,6 mmol) 5-amino-6-nitro-indolin hydrerades i 900 ml vatten och 900 ml metanol med 5%-ig Pd-kol. Efter H2-upptagning av 6,1 liter avskildes katalysatorn, filtratet indunstades och återstoden kristalliserades efter tillsats av SN HCl i etyl- acetat pâ isopropanol-eter. Man erhöll 14,6 g (76% av det teo- retiska) 5,6-aiamino-1na°11n.2nc1 med smaltpunkt 248 - 2so°.
Analogt till reaktionen med l,3-bensodioxol-5,6-diamin.2HCl '(exempel 3) erhölls ur 14,9 g 5,6-diamino-indolin.2HCl 6,0 g (54,0% av det teoretiska) 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-f) fbensimidazol-2-:lol med smältpunkt över 3oo°. šExem2el 8 §Ti11 13,5 g (7o,9 mmol) 1,s,e,7-tetrahyaroinaeno(s,6-a)- šimidazol-2-tiol suspenderad i 200 ml alkohol tilldroppades šunder omröring 5,9 g NaOH i lOO ml vatten och efter 30 minu- æ 452 765 25 ter tillsattes 13,0 g 5-metyl-2-klormetyl-pyridin.HC1. Man lät blandningen koka över natten vid återlopp, indunstade den där- efter och upptog âterstoden i CHZCI2. Denna tvättades neutral och indunstades efter torkning över Na2S04 i vakuum. Återstoden, som omkristalliserades ur acetonitril, gav 11,9 g (56,9% av det teoretiska) l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]- tio]-indeno(5,6-d)imidazol med smältpunkt 157 - 1580.
Den indunstade moderluten löstes het i metanol och försattes med SN HCl i etylacetat. Man erhöll l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5- metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-indeno(5,6-d)imidazol.2HCl med smäicpunkt 246 - 247°.
' Analogt erhölls 1,s,6,7-tetrahyarø-2-[(2-pyridy1mety1)ti°1- mmflganey-nickel erhöll man 5,6-indan-diamin med smältpunkt llQ_;_š indeno(5,6-d)imidazol med smältpunkt 135 - 1360 och 1,5,6,7- tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-indeno(5,6-d)im1dazol.2HC1 med smältpunkt 215 - 2170.
Framställning av utgångsmaterialet '“ Analogt med 5-nitro-1,3-bensodioxol (exempel 5) hydrerades 5-nitro-indan och acetylerades därefter. Man erhöll 5-acet- amino-indan med smältpunkt lll-1120. - É Analogt med 5-acetamino-1,3-bensodioxol (exempel 5) nitreradesš 5-acetamino-indan i isättika. Man erhöll 5-acetamino-6-nitro- ä inaan med smäirpunkt 112 - 113°. 14,6 g (66,6 mmol) 5-acetamino-6-nitro-indan kokades i 1,5 liter metanol med 300 ml 4N HCl i metanol över natten under återlopp och indunstades därefter. 11,8 g råprodukt om- kristalliserades ur acetonitril. Man erhöll 10,9 g (92,3% av å det teoretiska) 5-amino-6-nitro-indan med smältpunkt 131 - I 132°.
,Genom hydrering av 5-amino-6-nitro-indan i alkohol över 452 765 26 -12o°. nihyarokioriden visade en smäitpunkc av 287 - 2as°.
Analogt med förfarandet med 5,6-diamino-l,l,3,3-tetrametyl-2- indanon (exempel 3) framställdes ur 5,6-indan-diamin l,5,6,7- tetrahydroindeno(5,6-d)imidazol-2-tiol med en smältpunkt över 3oo°.
Exemgel Q_ Till 6,7 g (22,7 mmol) l,5,6,7-tetrahydro-2-[I(5-metyl-2- pyridyl)metyl]tio]indeno(5,6-d)imidazol löst i 200 ml CH2Cl2 tilldroppades 50 ml av en 10%-ig lösning av m-klorper- bensoesyra i etylacetat under intensiv omröring vid O - 50.
Efter 3 timmars omröring vid denna temperatur hällde man bland- ningen i 1 liter CH2Cl2, tvättade den två gånger med 250 g 2N soda, tvättade den därefter neutral med vatten, torkade över Na2SO4 och indunstade i vakuum. 6,5 g râprodukt om- kristalliserades ur acetonitril. Man erhöll 4,6 g (65,l% av det teoretiska) l,5,6,7-tetrahydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)- metyllsulfinyllindeno(5,6-d)imidazol med smältpunkt 190 - 19l°.
Analogt framställdes l,5,6,7-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)- sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol med smältpunkt 173 - l74°.
Exemgel 10 Till 4,6 g (22 mmol) 6,7-dihydro-lH-p-dioxino(2,3-f)bens- imidazol-2-tiol suspenderad i 50 ml alkohol tilldroppades under omröring 1,8 g NaOH i 25 ml vatten och efter 30 minu- ter tillsattes 3,7 g 2-klormetyl-pyridin.HCl. Man lät bland- ningen koka över natten vid återlopp, indunstade den därefter É och upptog återstoden i CH2Cl2. Denna blandning tvättades _ först med 3N NaOH, därefter neutral med vatten, torkades över i Na2SO4 och indunstades i vakuum. Râprodukten omkristallise- § ïrades ur etylacetat-petroleumeter. 3,5 g (53% av det teore- É gtiska) 6,7-dihydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-dioxino(2,3-f)- § gbensimiaazoi men smäitpunkt 155 - 1se° framställdes. 27 452 765 Analogt framställdes 6,7-dihydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)mety1]- tio]-lH-dioxino(2,3-f)bensimidazol med smältpunkt 155 - 156°.
Framställning av utgângsmaterialet Analogt till förfarandet med 5,6-diamino-l,l,3,3-tetrametyl-2- indanon (exempel 3) framställdes ur l,4-bensodioxan-6,7-di- amin 6,7-dihydro-lH-p-dioxino(2,3-f)bensimidazol-2-tiol med en smältpunkt över 3000. gšemgel 11 Till 3,7 g (l7,8 mmol) 1,8-dihydro-m-dioxino(4,5-f)bens- imidazol-2-tiol suspenderad i 60 ml alkohol tilldroppades under omröring 1,5 g Na0H i 30 ml vatten och efter 30 minuter tillsattes 3,4 g 5-metyl-2-klormetyl-pyridin.HCl. Man lät blandningen koka över natten vid återlopp, indunstade den där- efter och upptog âterstoden i CH2Cl2. Denna blandning tvättades först med 3N NaOH, därefter neutral med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Râprodukten löstes het i en liten mängd metanol och försattes med 25 ml SN HCl i etyl- acetat. Man erhöll 1,8-dihydro-2-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyllf tio]-m-dioxino(4,5-f)bensimidazo1.2HCl med smältpunkt 153 - 1ss°.
Analogt erhölls 1,8-dihydro-2>[(2-pyridylmetyl)tio]-m- dioxino(4,5-f)bensimidazol.2HCl med smältpunkt 250 - 255? Framställníng av utgångsmaterialet 100 g 6-nitro-1,3-bensodiokan 97%-ig (O,53S mol) löstes i 4 liter metanol och hydrerades med Raney-nickel. Efter H2-upp- 'tagning av 37 liter (36 liter = teoretiskt) avfiltrerade man katalysatorn och indunstade lösningen. Återstoden löstes i 1 liter toluen och hölls med 51 ml acetanhydrid 3 timmar vid BOO. Efter indunstning 1 vakuum, sönderdelning av över- skottet acetanhydrid med metanol och förnyad indunstning om- 452 765 28 kristalliserades råprodukten ur etylacetat-petroleumeter (låg- kokande). 96,7 g (93,4% av det teoretiska) 6-acetamino-l,3- bensodioxan med smältpunkt 133 - 1340 erhölls. 38,6 g (0,2 mol) 6-acetamino-1,3-bensodioxan löstes i 150 ml isättika och nitrerades med 18 ml HNO3 (d=l,4) i 60 ml is- ättika vid 15 - 200. Efter 3 timmars omröring vid rumstempe- ratur avfiltrerade man de utfallande kristallerna, löste dessa i CH2Cl2, tvättade med 3N NaOH, vatten, torkade över Na2SO4 och indunstade lösningen till begynnande kristallisa- tion, försatte denna därefter med samma mängd isopropanol.
Kristallerna avfiltrerades efter att ha fått stå i 30 minuter vid Oo. Man erhöll 9,3 g 6-acetamino-7-nitro-1,3-bensodioxan (A) maa smältpunkt las - 1ae°. moderluten indunscaaes i vakumn.
Den isättika-HNO3 innehållande moderluten ställdes alkalisk under iskylning med konc. NaOH och extraherades fem gånger med CH2Cl2. De förenade organiska faserna torkades över Na2SO4 och behandlades på ovan angivet sätt. Man erhöll 14,6 g av en kristallblandning av A och 6-acetamino-5-nitro-l,3-bensodioxan (B). Ur denna blandning kunde ytterligare 2,4 g resp. ur moder- luten 1,1 g fast ren A erhållas efter upplösning i CH2Cl2, indunstning, försättning med isopropanol och kristallisation i ultraljudsbad. Omkristallisationen gav 2,4 g ren A. Totalt ll,7 g A (24,5% av det teoretiska). Ur en blandning A:B (l:4) avskildes genom Si02-kromatografi med CH2Cl2-eter (98:2) 6,6, g ren 6-acetamino-5-nitro-1,3-bensodioxan (B) med smältpunkt 158 - 1590. Alla andra fraktioner, samt moderluten indunstades i vakuum och användes som blandning för nästa steg och av- skildes först då. Renheten iakttogs genom tunnskiktskromato- grafi med toluen-eter (l:l). Totalt utbyte av A + B 46,7 g (98,l% av det teoretiska), varvid förhållandet A : B är 2:3.
Avspjälkningen av acetylgruppen skedde i fallet 6-acetamino- 7-nitro-1,3-bensodioxan (A) samt A + B-blandningen analogt till 5-amino-6-nitro-1,3-bensodioxol (exempel 5). För 6-acet- amido-S-nitro-l,3-bensodioxanen (B) användes förfarandet för -2-metyl-5-amino-6-nitro-l,3-bensodioxol (exempeli7). Ur iso- é 452 765 29 propanol omkristalliserades den rena 6-amino-7-nitro-1,3- bensodioxanen med smältpunkt 1810 (C) och 6-amino-5-nitro- 1,3-bensodioxan med smältpunkt 148 - 1500. Ur A + B erhâllen blandning av C och D avskildes genom S102-kromatografi med CH2Cl2. Därvid eluerades först den mindre polära D. Vid bland- fraktioner, vari C eller D (3:l) dominerade kunde man genom kristallisation ur CH2Cl2 rena produkten i så hög grad att omkristallisation ur isopropanol gav ren C resp. D. Renheten iakttogs genom tunnskiktskromatografi med toluen-etylacetat (lzl). De totala utbytena låg över 90% av det teoretiska. 14,4 g (73,4 mmol) 6-amino-7-nitro-l,3-bensodioxan i 1 liter metanol hydrerades med Raney-nickel. Efter avslutad H2-upp- tagning avskilde man katalysatorn, indunstade lösningsmedlet i vakuum och kristalliserade återstoden ur isopropanol. 10,3 g (84,4% av det teoretiska) 1,3-bensodioxan-6,7-diamin med emältpunkt 156 - 15ß° erhölls. 21,2 g (128 mmol) 1,3-bensodioxan-6,7-diamin löstes het i 300 ml alkohol, späddes därefter med 75 ml vatten, försattes med 23,6 g (l47,5 mmol) kaliumetylxantogenat och kokades över natten under återlopp. Därefter tillsatte man 300 ml vatten och vid so - 7o° zo ml isättika. Efter 1 timmes emröring vid denna temperatur kyldes suspensionen, avfiltrerades och tvättades med vatten. 21,6 g (8l,2% av det teoretiska) 1,8- dihydro-m-dioxino(4,5-f)bensímidazol-2-tiol med smältpunkt zss - 2s9° erhölls.
Exemgel 12 Analogt till exempel 9 erhölls ur 4,5 g (20,2 mmol) 7,8-di- hydro-lH,6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)bensimidazol-2-tiol 5,5 g 7,8-dihydro-2-[I(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-lH,6H-(l,4)- _dioxepino(2,3-f)bensimidazo1 med smältpunkt 159 - 1600 och 7,8-dihydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH,6H-(1,4)dioxepino- (2,3-f)beneim1aazo1 med smältpunkt 179 - 1so°. itimmar, avfiltrerades därefter, tvättades med vatten och 452 765 30 Framställning av utgângsmaterialet ll0 g brenskatekin (1,0 mol), 276 g KZCO3 (2,0 mol) och 303 g 1,3-dibrompropan (1,5 mol) omrördes i 800 ml absolut DMF 48 timar vid l20°. Man avfiltrerade den avkylda suspensionen, eftertvättade med eter och hällde filtratet i 4 liter vatten.
Detta extraherades med eter. Eterextraktet tvättades två gån- ger med 3N Na0H och därefter neutralt med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Återstoden (l46,6 g) destiileraaes vid 11 mm/118 - 12o°. 61,9 g (41,2% av det teo- retiska) 3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin erhölls. 30,0 g (0,2 mol) 3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin nitrerades i 160 ml isättika och 4 ml konc. HZSO4 genom tilldroppning av 18 ml HNO3 (d=l,4) i 50 ml isättika vid 15 - 200. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och avfiltrerades därefter. Filtermaterialet omkristalliserades ur metanol. Man erhöll 27,6 g och ur moderluten ytterligare 3,3 g (79,2% av det teoretiska) 7-nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin med smältpunkt 111 - 112°. 15,7 g (80,5 mmol) 7-nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin hydrerades i 1 liter metanol med Raney-nickel. Efter avslutad H2-upptagning avskilde man katalysatorn, indunstade filtratet upphettade återstoden i 200 ml toluen och 11,5 ml acetan- I hydrid 3 timmar på ångbad. Efter indunstning i vakuum in- dunstades råprodukten ytterligare tvâ gånger med toluen och omkristalliserades därefter ur toluen. 13,5 g (80,9% av det teoretiska) 7-acetamino-3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin med smä1tpunk: 108 - 1o9° erhölls. ' a l3,5 g (65,l mmol) 7-acetamino-3,4-dihydro-2H-l,5-benso- f dioxepin sattes till 50 ml isättika och nitrerades genom till-§ droppning vid 15 - 200 med 7 ml HNO3 i 20 ml isättika varvid kristallerna gick i lösning först efter tillsats av l/4 av nitrersyran. Produkten utfälldes men omrördes ytterligare 3 452 765 31 metanol. 15,6 g (94,9% av det teoretiska) 7-acetamino-8- nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-bensodioxepin med smältpunkt 139 - l4o° erhölls.
Till 22,4 g (88,4 mmol) 7-acetamino-8-nitro-3,4-dihydro-2H- 1,5-bensodioxepin i 2000 ml metanol tílldroppades vid åter- loppstemperatur 400 ml 4N HCl i metanol och kokades därefter åter över natten. Efter indunstning upptog man återstoden i CH2Cl2, tvättade den med 2N soda och tvâ gånger med vatten, torkade över Na2S04 och indunstade den åter. Råprodukten om- kristalliserades ur alkohol. l7,l g (92,0% av det teoretiska) 7-amino-8-nitro-3,4-dihydro-lH-l,5-bensodioxepin med smält- punk: 125 - l2s° erhölls. 10,2 g (48,S mmol) 7-amino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-1,5-benso- dioxepin hydrerades i 500 ml metanol med Raney-nickel. Efter avskiljning av katalysatorn indunstade man lösningen och om- kristalliserade återstoden ur etylacetat-petroleumeter (låg- kokande). 7,7 g 3,4-dihydro-ZH-l,5-bensodioxepin-7,8-diamin (88,0% av det teoretiska) med smältpunkt 97 - 1020 erhölls.
Analogt till förfarandet med 5,6-diamino-l,l,3,3-tetrametyl~2- indanon (exempel 3) framställdes ur 10,4 g (57,7 mmol) 3,4- dihydro-2H-1,5-bensodioxepin-7,8-diamin 8,5 g (66,4% av det teoretiska) 7,8-dihydro-lH,6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)bens- imiaezel-2-:lol med emältpunkt 291 - 29a°. gxemgel A Man framställde tabletter med följande sammansättning, vilka som aktiv substans innehöll en förening med formeln I eller ett syraadditionssalt därav: 452 765 32 Aktiv substans Mjölksocker pulveriserat 50,0 mg 100,0 mg lO0,0 mg 150,0 mg 48,0 mg 145,0 mg __2,0 mg 200,0 mg 400,0 mg Majsstärkelse vit Magnesiumstearat Blandningen av finmald aktiv substans, mjölksocker och en del av majsstärkelset knâdades med ett klister av vatten och en andra del av majsstärkelset, granulerades, torkades och siktades. Granulatet blandades först med resten av majs- stärkelset och därpå med magnesiumstearatet. Blandningen pressades till tabletter med 200 mg resp. 400 mg vikt.

Claims (1)

1. 452 765 :<3 gATßNTxRAv l. Tricykliska imidazolderivat med den allmänna formeln RIB (O) RQ N T" A \ s-cH-Rl | N H H4 vari Rl betecknar en eventuellt med lägre alkyl eller lägre alkoxi substituerad 2-pyridylrest, n betecknar talet O eller l, R2 betecknar väte eller lägre alkyl, R3 och R4 betecknar vardera väte eller lägre alkyl, A betecknar en rest med formeln Rs 119 117 | | | -c-c-c-; -(cH_,_)2-Nu-; l I I Rs RloRs (c) (d) -O- ; -O- (CH2)m-0~ eller -CI-lz-O- CHz --O- ; (e) (f) (9) m betecknar talet 2 eller 3, RS, R6, R7 och R8 betecknar var- dera väte eller lägre alkyl och R9 betecknar väte och Rlo väte eller lägre alkyl eller m9 een R1° tillsammans betecknar en oxogruPP, Och deras syraaddítionssalter. 452 765 za 2. Föreningar enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att A betecknar en rest av den i patentkravet l defi- nierade formeln (c), varvid Rs, R6, R7 och R8 alla har samma betydelse, nämligen väte eller lägre alkyl, R3 och R4 beteck- nar vardera väte och R9 och Rlo har den i patentkravet l an- givna betydelsen. 3. Föreningar enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att RS, R6, R7 och RB alla betecknar väte eller alla betecknar metyl. 4. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d e därav, att A betecknar en rest med den i patentkravet 1 defi- nierade formeln (e), (f) eller (g). 5. Föreningar enligt något av patentkraven 1 - 4, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att R2 betecknar väte. 6. Föreningar enligt något av patentkraven 1 - 5, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att Rl betecknar 2-pyridyl eller 5- metyl-2-pyridyl. 7. 5,7-dihydro~5,5,7,7-tetrametyl-2-[(2-pyridylmetyl)tio]- indeno(5,6-d)imidazol-6(lH)-on. 8. 6-[(2-pyridylmetyl)tio]-SH-1,3-dioxolo(4,5-f)bensimidazol. 9- 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)- bensimidazol. lO. 6-[[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioxolo- (4,5-f)bensimidazol. ll. l,5,6,7-tetrahydro-2-I[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]-tio]f indeno(S,6-d)imidazol. (I 3; 452 765 5 12. Föreningar enligt något av patentkraven 1-ll till använd- ning som farmaceutiskt aktiva substanser. 13. Föreningar enligt något av patentkraven 1-ll till använd- ning som farmaceutiskt aktiva substanser för hämning av mag- syrasekretionen och för att förhindra ulcera. 14. Förfarande för framställning av föreningar enligt något av 5 patentkraven l - ll, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) för framställning av föreningar med formeln I vari n beteck- nar talet 0 omsätter en förening med den allmänna formeln H3 P 2 / Y vari R3, R4 och A har den i patentkravet 1 angivna betydelsen och Y har nedan angiven betydelse, med en förening med den allmänna formeln R2 Y._åH _ R1 III f, vari Rl och R2 har den i patentkravet l angivna betydelsen och Y' har den nedan angivna betydelsen, varvid en av Y och Y' be- tecknar en merkaptogrupp och den andra en avgångsgrupp. eller b) för framställning av föreningar med formeln I vari n beteck- nar talet l oxiderar en motsvarande förening med formeln I vari n betecknar talet O, samt om så önskas överför en eventuellt erhållen diastereo- isomer-blandning i de diastereoisomera racematenéoch/eller 452 765 'se uppspjälkar ett eventuellt erhållet racemat i de båda anti- poderna och/eller överför en erhållen fri bas i ett syra- additionssalt och/eller ett erhållet syraadditionssalt i den fria basen eller i ett annat syraadditionssalt. 15. Läkemedel, innehållande ett imidazolderivat enligt något av patentkraven l-ll och en farmaceutisk inert konstituent. 16. Medel för att hämma magsyrasekretionen, innehållande ett imidazolderivat enligt något av patentkraven l-ll och en far- maceutisk inert konstituent. l7. Antiulcusmedel, innehållande ett imidazolderivat enligt något av patentkraven l-ll och en farmaceutisk inert konsti- tuent. 18. Användning av en förening enligt något av patentkraven l-ll för framställning av ett medel för att hämma magsyra- sekretion. 19. Användning av en förening enligt något av patentkraven l-ll för framställning av ett medel för att förhindra ulcera.
SE8104941A 1980-08-21 1981-08-20 Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning SE452765B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH632180A CH644116A5 (de) 1980-08-21 1980-08-21 Imidazolderivate.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8104941L SE8104941L (sv) 1982-02-22
SE452765B true SE452765B (sv) 1987-12-14

Family

ID=4307711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8104941A SE452765B (sv) 1980-08-21 1981-08-20 Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4435406A (sv)
JP (1) JPS5770886A (sv)
AT (1) AT376665B (sv)
AU (1) AU541834B2 (sv)
BE (1) BE890024A (sv)
CA (1) CA1134829A (sv)
CH (1) CH644116A5 (sv)
DE (1) DE3132613A1 (sv)
DK (1) DK300981A (sv)
FR (1) FR2488890A1 (sv)
GB (1) GB2082580B (sv)
IE (1) IE51507B1 (sv)
IL (1) IL63576A (sv)
IT (1) IT1138156B (sv)
LU (1) LU83571A1 (sv)
NL (1) NL8103690A (sv)
NZ (1) NZ198047A (sv)
PH (1) PH17937A (sv)
SE (1) SE452765B (sv)
ZA (1) ZA815633B (sv)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4686232A (en) * 1983-02-28 1987-08-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Fungicidal aniline derivatives
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
PL147842B1 (en) * 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3701277A1 (de) * 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
FR2614618B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
KR920003928B1 (ko) * 1988-09-20 1992-05-18 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5395952A (en) * 1991-06-03 1995-03-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzimidazole derivatives agricultural and horticultural fungicides containing the same as an active ingredient and intermediate compounds thereof
DK1092434T3 (da) * 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
BR9814592B1 (pt) * 1997-12-31 2010-06-01 composto azapolicìclico condensado com arila, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso na fabricação de um medicamento.
JP4485357B2 (ja) * 2002-07-17 2010-06-23 京都薬品工業株式会社 新規インドリン化合物およびその医薬用途
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE5129C1 (sv) 1894-05-19
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (sv) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel

Also Published As

Publication number Publication date
IL63576A0 (en) 1981-11-30
GB2082580A (en) 1982-03-10
US4435406A (en) 1984-03-06
IT1138156B (it) 1986-09-17
FR2488890A1 (fr) 1982-02-26
LU83571A1 (de) 1983-06-08
CH644116A5 (de) 1984-07-13
SE8104941L (sv) 1982-02-22
IT8123556A0 (it) 1981-08-18
IE51507B1 (en) 1987-01-07
ATA364381A (de) 1984-05-15
BE890024A (fr) 1982-02-22
AU7408981A (en) 1982-02-25
DE3132613A1 (de) 1982-06-24
GB2082580B (en) 1984-03-07
CA1134829A (en) 1982-11-02
JPS5770886A (en) 1982-05-01
US4554280A (en) 1985-11-19
IE811912L (en) 1982-02-21
AU541834B2 (en) 1985-01-24
ZA815633B (en) 1982-08-25
NL8103690A (nl) 1982-03-16
DK300981A (da) 1982-02-22
IL63576A (en) 1985-10-31
FR2488890B1 (sv) 1985-01-11
NZ198047A (en) 1985-05-31
PH17937A (en) 1985-02-05
AT376665B (de) 1984-12-27
US4599347A (en) 1986-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452765B (sv) Tricykliska imidazolderivat, deras framstellning, farmaceutiska kompositioner och anvendning
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
HU194209B (en) Process for preparing novel pyridine-2-ether derivatives and pyridine-2-thioether derivative having nitrogen-containing cycloaliphatic ring and pharmaceuticals comprising the same
RU2485116C2 (ru) Производные 4-пиримидинсульфамида
IE42451B1 (en) 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
JPH08269060A (ja) ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
AU737920B2 (en) 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use
KR960002851B1 (ko) 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법
JPS6216952B2 (sv)
IE44379B1 (en) Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives
EP0434999A1 (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
WO2004074285A1 (en) The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
US3843663A (en) 1,8-naphthyridine compounds
JPS5831351B2 (ja) ６−フエニル−Ｓ−トリアゾロ−（４，３−ａ）−ピリド−（２，３−ｆ）−（１，４）−ジアゼピン及びその製造方法
HU194244B (en) Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof
KR910005854B1 (ko) 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
JPH10505333A (ja) イミダゾピリジン−アゾリジノン
CZ376297A3 (cs) Kondenzovaný derivát thiazolu mající 5-HT receptorovou účinnost
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
IE51925B1 (en) Substituted benzopyranotriazoles

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8104941-3

Effective date: 19900703

Format of ref document f/p: F