LU83571A1 - Imidazolderivate - Google Patents

Description

* . t F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4038/004 5 10 Imidazolderivate 15 Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolderivate, und zwar tricyclische Imidazolderivate der allgemeinen Formel R3 I (0>n R2 cöy^ 11 R4 ! 25 worin R einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Pyridylrest, 2 n die Zahl 0 oder 1, R Wasserstoff,oder niederes 3 4

Alkyl, R und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl, 30 A einen Rest der Formel R5 R7 R5 R9 R7 I | lll -CH=CH-CH=CH- ; -C-(CH0)0-C- } -C-C-C- ; - (CH_) -NH-; I 1 1 I I I I 22 R6 i8 R6l10R8 (a) (b) (c) (d) 35 R5 -0-CH-0- ; -0-(CH2)m-0- oder -CH2-0-(CH2)2~0- ;

Bt/3.6.81 1 · ·. » - 2 - 5 6 7 8 m die Zahl 2 oder 3, R , R , R und R je Wasserstoff 9 10 oder niederes Alkyl und R Wasserstoff und R Wasser- 9 10

Stoff oder niederes Alkyl oder R und R zusammen eine Oxogruppe bedeuten, jedoch mit der Massgabe, dass 3 4 5 mindestens eines von R und R niederes Alkyl bedeutet, wenn A einen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4~ bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

10 Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch = wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie die Magensäuresekretion und die Entstehung von ülcera hemmen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze als 15 solche und als pharmazeutische Wirkstoffe, die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, ferner Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon und die Herstellung solcher Arzneimittel, sowie die Verwendung der Verbindungen 20 der Formel I und ihrer Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbesondere bei der Hemmung der Magensäuresekretion und/oder bei der Verhinderung von ülcera.

25 Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der ΐ vorliegenden Erfindung geradkettige und verzweigte Alkyl gruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" 30 bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der Ausdruck "niederes Alkyl" die obige Bedeutung hat.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin A einen Rest der 5 6 7 35 oben definierten Formel (c) bedeutet, wobei R , R , R und g R alle die gleiche Bedeutung, nämlich Wasserstoff oder 3 4 niederes Alkyl, besitzen, R und R je Wasserstoff bedeuten 9 10 und R und R obige Bedeutung besitzen, d.h. Verbindungen - 3 - der allgemeinen Formel R8\/R71 (°)n R2 : · WJ- r5 1 R61 1 2 9 10 10 in welcher R , R , R , R und n die in Formel I ange- 51 61 71 81 gebene Bedeutung besitzen und R , R° , r' und Rö alle die gleiche Bedeutung, nämlich Wasserstoff oder niederes Alkyl besitzen.

15 Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, in welchen R^, R^ , R^ und R^ alle Wasserstoff oder alle Methyl bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der 20 Formel I sind diejenigen, in welchen A einen Rest der oben definierten Formel (e), (f) oder (g) bedeutet.

2

Weiterhin ist ganz generell R vorzugsweise Wasser-1

Stoff und R vorzugsweise 2-Pyridyl oder durch niederes 25 Alkyl, insbesondere Methyl, monosubstituiertes 2-Pyridyl, vorzugsweise 5-Methyl-2-pyridyl.

Ganz bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I

sind: 30 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)-thiolindeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on, 6—[(2-Pyridylmethyl)thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benz-imidazol, 35 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-l,3-dioxolo- (4 ,5-f)benzimidazol, 6-[C(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol und - 4 - 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[C(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-thio]indeno(5,6-d)imidazol.

Weitere repräsentative Beispiele für Verbindungen der 5 allgemeinen Formel I sind: 4-Methyl-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-1H-naphth(2,3-d)imidazol, „ 4-Methyl-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-naphth-(2,3-d)- 10 imidazol, 4-Methyl-2-[[1-(2-pyridyl)äthyl]thio]-lH-naphth-(2,3-d)imidazol, 5.6.7.8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl )thio]-lH-naphth(2,3-d)imidazol, 15 5,6,7 ,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-[[(5-methyl- 2-pyridyl)methyl]thio]-IH-naphth(2,3-d)imidazol, 5.7- Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[[(5-methyl-2-pyri-dyl)methyl]thio]indeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on, 5.7- Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)-20 sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on, 2-Methyl-6-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 2-Methyl~6-[(2-pyridylmethyl)thio]-5H-l,3-dioxolo-. (4 ,5-f)benzimidazol, 25 2,2-Dimethyl-6-[(2-pyridylmethyl)thio]-5H-l,3- dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 2,2-Dimethyl-6-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H- 1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]pyrrolo-30 (2,3-f)benzimidazol, 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-thio]pyrrolo(2,3-f)benzimidazol, 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol, 35 1/5,6,7-Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]- indenoi5,6-d)imidazol, 6.7- Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-p-dioxino-(2,3-f)benzimidazol, - 5 - 6.7- Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-p-dioxj.no (2,3-f)benzimidazol, 1.8- Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-m-dioxino(4,5-f)benzimidazol, 5 1,8-Dihydro-2-[ (2-pyridylmethyl)thio]-m-dioxino- (4,5-f)benzimidazol, 7 ,8-Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-1H,6H-(1,4)-dioxepino(2,3-f)benzimidazol und , 7,8-Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH, JO 6H-( 1,4)dioxepino(2,3-f )benzimidazol.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man 15 a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel R3

20 I

\ I x>—Y ii .25 R4 3 4 5 worin R , R , R und A obige und Y die unten angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 30 R2 v , * 1

Y1 - CH - R III

2 worin R und R obige und Y' die unten angegebene 35 Bedeutung besitzen, umsetzt, wobei eines von Y und Y' eine Mercaptogruppe und das andere eine Abgangsgruppe bedeutet, oder - 6 - b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 1 bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, 5 erwünschtenfalls ein allfällig erhaltenes Diastereoisomeren“ gemisch in die diastereoisomeren Racemate und/oder ein allfällig erhaltenes Racemat in die beiden Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in 10 die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz * überführt.

Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahrensaspekt wird somit eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit 15 einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt, wobei entweder das Symbol Y in Formel II eine Mercapto-gruppe und das Symbol Y' in Formel III eine Abgangsgruppe oder aber das Symbol Y in Formel II eine Abgangsgruppe und das Symbol Y' in Formel III eine Mercaptogruppe bedeuten.

20 Abgangsgruppen sind beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder Säurereste, z.B. der Rest einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. ein Arylsulfonyloxy-rest, wie Tosyloxy, oder ein Alkylsulfonyloxyrest, wie Mesyloxy. Weitere Beispiele von Abgangsgruppen sind Alkyl-25 mercaptoreste wie Methylmercapto, oder Alkylsulfinylreste * wie Methylsulfinyl. Die Umsetzung der Verbindungen II und III erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. 30 Als Basen eignen sich hierfür insbesondere anorganische Basen,wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydrid und dergleichen oder organische Basen, wie Triäthylamin oder andere tertiäre Amine. Die Umsetzung der Verbindungen II und III kann auch in einem Zweiphasensystem 35 unter Katalyse erfolgen.

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Als Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische eignen sich in erster Linie Alkohole, wie Aethanol, Gemische von Alkoholen und Wasser, Aether, wie Tetrahydrofuran, halo-. genierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 5 Chloroform. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.

Die Reaktionstemperatur ist in ziemlich weiten Grenzen variierbar; sie wird in der Regel zwischen Raumtemperatur 10 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen, wobei man vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet. Eine zweckmässige Ausführungsform des vorliegenden Verfahrensaspektes besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y eine Mercaptogruppe be-15 bedeutet, zunächst in ein Alkali-Derivat überführt, beispielsweise mittels Natriumhydroxyd, worauf dann die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, worin Y' den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, durchgeführt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform nimmt 20 man die Umsetzung in Dimethylformamid in Abwesenheit einer Base unter Erwärmen vor.

In einem weiteren erfindungsgemässen Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel I, worin n die Zahl 0 25 bedeutet, oxydiert. Dabei wird also ein Schwefelatom in die Sulfinylgruppe übergeführt, und man verwendet demgemäss hierfür Oxydationsmittel, welche für derartige Ueber-führungen gebräuchlich sind, beispielsweise Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxyd, Perester, Natrium-v 30 metaperjodat, Selendioxyd, Mangandioxyd, usw. Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan und dergleichen oder in einem 35 Kohlenwasserstoff, wie Benzol und dergleichen; bei Verwendung von Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel kann auch in wässriger Essigsäure, Essigsäure und dergleichen gearbeitet werden. Es ist von Vorteil, das Oxydationsmittel ί- - 8 - in leichtem Ueberschuss bezüglich des zu oxydierenden Produktes einzusetzen. Zweckmässigerweise wird bei Raumtemperatur oder darunter gearbeitet.

5 Je nach der Struktur der Ausgangsprodukte und/oder dem verwendeten Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens können bestimmte Verbindungen der Formel I als' optische Isomeren bzw. als Racemat oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Zentren enthalten, als Diastereoisomerengemische oder 10 Racematgemische vorliegen. Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede der Komponenten getrennt werden; Racemate können nach bekannten Methoden gespalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von Salzen mit jg optisch aktiven Säuren.

Je nach den Verfahrensbedingungen und den eingesetzten Ausgangsmaterialien erhält man die Verbindungen der Formel I entweder als freie Basen oder als Säureadditionssalze.

20 Die freien Basen können durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden, wobei die Verwendung solcher Säuren bevorzugt ist, welche therapeutisch verträgliche Salze bilden, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasser-25 Stoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Essig-- säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Basen oder in andere Säureadditions-30 salze übergeführt werden.

Repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen wurden auf ihre magensäuresekretionshemmende Wirkung, auf ihre Antiulcuswirkung, sowie auf ihre Toxizität untersucht.

Zur Bestimmung der magensäuresekretionshemmenden Wirkung wurden die beiden nachstehend beschriebenen Versuchs anordnungen verwendet : 35 - 9 -

Shay-Test

Weiblichen Ratten, welche 24 Stunden keine Nahrung, jedoch Wasser ad libitum erhalten hatten, wird unter leichter Aethernarkose gemäss Shay et al. [Gastroenterology 5 5_, 43 (1945)] der Pylorus ligiert. Unmittelbar anschliessend werden den Tieren die zu prüfenden Substanzen intraduodenal verabreicht- 4 Stunden später tötet man die Tiere, bestimmt das Volumen und die Acidität ihres Magensaftes und vergleicht die erhaltenen Werte mit denjenigen von Kontroll-1Q tieren, welche gleich behandelt wurden, jedoch keine Testsubstanz erhalten hatten. Als ED 50 bezeichnet man diejenige Dosis einer Testsubstanz, welche bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren eine 50%ige Verminderung von Volumen bzw. Acidität des Magensaftes bewirkt.

15

Heidenhain-Test

Weiblichen und männlichen Hunden wird nach der Heidenhain-Technik [beschrieben von Rudick et al. in J. Surgical Research _7, 383-398 (1967)] ein Teil des Magen-20 fundus vom restlichen Magen in Form einer Tasche abgetrennt. In die Tasche wird eine Stahlkanüle eingenäht, die durch die Bauchdecke nach aussen geleitet wird. Nach etwa 6 Wochen werden die Sekretionsversuche begonnen. Vor jedem Versuch erhalten die Tiere 18 Stunden keine Nahrung, jedoch Wasser 25 ad libitum. Während der Versuche sind sie wach. Eine - Saphenalvene wird für eine Infusion von 4-Methylhistamin- dihydrochlorid, einem selektiven Stimulator der Histamins-Rezeptoren, kanüliert. In Vorversuchen wird für jedes Tier eine angemessene Infusionsrate des 4-Methylhistamin-30 dihydrochlorids ermittelt (20, 40 oder 80 ug/kg pro Stunde, i.v.). Während des gesamten Hauptversuches wird die Magensekretion durch Infusion von 4-Methylhistamindihydrochlorid angeregt, und es werden 15 Minuten-Fraktionen des Magensaftes kontinuierlich gesammelt. Sobald Volumen und pH 35 dieser Fraktionen konstante Werte aufweisen, werden die Testsubstanzen oral verabreicht. Als ED 50 bezeichnet man diejenige Dosis einer Testsubstanz, welche bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollieren eine 50%ige - 10 -

Hemmung der durch 4-Methylhistamin-dihydrochlorid hervorgerufenen Säuresekretion bewirkt.

Die Antiulcuswirkung der erfindungsgemässen Verbin-5 düngen wurde durch folgenden Versuch nachgewiesen:

Die kombinierte wiederholte Verabreichung kleiner Dosen von 4-Methylhistamin und Carbachol führen zum regelmässigen Auftreten von Ulcéra des Zwölffinderdarms und nur 10 zu wenigen oder gar überhaupt keinen oberflächlichen Beschädigungen des Magens.

Vor Beginn der Prüfung erhält eine Gruppe von 10 Meerschweinchen (Körpergewicht 280 bis 320 g) des gleichen 15 Geschlechts während 24 Stunden keine Nahrung, jedoch

Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der geprüften Substanz oder des geeigneten Vehikels (Kontrolle) werden intragastrisch verabreicht. Unmittelbar danach, und 1, 2 und 3 Stunden nachher, werden 4-Methylhistamin (0,2 mg/kg, 20 i.p.) und Carbachol (0,01 mg/kg, s.c.) injiziert. Eine halbe Stunde nach der letzten Verabreichung der beiden ulcero-genen Mittel werden die Tiere getötet. Die Meerschweinchen die vor dem Auftreten makroskopisch sichtbarer Ulcéra der Duodenalmukose geschützt geblieben sind, werden gezählt.

25 Als ED 50 bezeichnet man diejenige Dosis einer Testsubstanz, bei welcher 50% der Tiere vor dem Auftreten solcher Ulcéra geschützt sind.

Der Test wird an verschiedenen Tagen mit weiteren 30 Gruppen an Meerschweinchen wiederholt, um den Einfluss der täglichen Variationen zu vermindern.

In der nachfolgenden Tabelle I werden die Namen der untersuchten Verbindungen sowie die Resultate der Prüfung 35 auf ihre magensekretionshemmende Wirkung, auf ihre Antiulcuswirkung und auf ihre Toxizität wiedergegeben.

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- 12 -

Die Verbindungen der Formel I und Säureadditionssalze davon können daher als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lack-5 tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.

- 10

Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung derartiger 15 Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder Säureadditionssalze davon und erwünschtenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Darreichungsform bringt.

20

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I oder Säureadditionssalze davon mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet 25 werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.

30 Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich 35 als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen.

ο - 13 - Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Oele etc.

5 Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B.

natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.

Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch 10 Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutische wert-15 volle Stoffe enthalten.

Erfindungsgemäss kann man die Verbindungen der Formel I und Säureadditionssalze davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten verwenden, beispielsweise bei der 20 Hemmung der Magensäuresekretion und/oder bei der Verhinderung von Ulcéra. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im Allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 25 100-400 mg und bei intravenöser Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 5-20 mg angemessen sein.

Die Ausgangsprodukte der Formeln II und III gehören an sich bekannten Verbindungsklassen an; sofern einzelne Ver-30 bindungen noch nicht beschrieben sind, können sie ohne

Schwierigkeiten in Analogie zu den für die bekannten Verbindungen beschriebenen Darstellungsmethoden hergestellt werden.

35 In den nachfolgenden Beispielen, welche die vorliegende

Erfindung illustrieren, deren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken sollen, sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben.

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Beispiel 1

In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kühler wurden 10,2 g 4-Methyl-lH-naphth-5 (2,3 ,d)-imidazol-2-thiol (47,5 mMol) in 150 ml Alkohol suspendiert. Dazu tropfte man die Lösung von 5,4 g NaOH (135 mMol) in 75 ml Wasser zu und rührte die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 14,6 g 2-Chlor-, methyl-5-methylpyridin.HCl (82 mMol) wurde das Gemisch 10 über Nacht.am Rückfluss gekocht und anschliessend eingedampft. Den in Essigester gelösten Rückstand zog man mit 3N NaOH aus, wusch mit Wasser neutral, trocknete über Na2S04 und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst, filtriert und wieder eingedampft.

15 16,2 g Oel trug man auf eine aus 200 g Si02 in Toluol zubereitete Säule auf und eluierte es mit Toluol-Essigester (1:1). Die Fraktionen, die die Hauptmenge enthielten, wurden vereinigt eingedampft, in 40 ml Alkohol gelöst und mit 100 ml 5N HCl in Eisessigester versetzt. Es ergab 10,2 g 20 4-Methyl-2-[[(5-rnethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-naphth-(2,3,d)imidazol.2HC1 (54,5% d.Th.) vom Schmelzpunkt 233-235°C.

Analog wurden hergestellt: 25 4-Methyl-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-naphth-(2,3-d)-imidazol.2HC1 vom Schmelzpunkt 223-225°C und 4-Methyl-2-[[l-(2-pyridyl)äthyl]thio]-lH-naphth-(2,3-d)imidazol.2HCl vom Schmelzpunkt 208-209°C.

30

Herstellung des Ausgangsmaterials

In einem 2,5 1 Sulfierkolben mit Einleitungsrohr, Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und chlorcalciumrohr 35 wurden 120 g 2,3-Dihydroxynaphthalin (0,75 Mol), 132 g Zn(CN)2 (1,13 Mol) und 1,32 g KCl in 1200 ml abs. Aether vorgelegt. Unter Eiskühlung und Rühren leitete man 6 Stunden HCl-Gas ein. Anschliessend wurde der Aether dekantiert •m - 15 - und mit NaOH vernichtet. Um den restlichen Aether zu vertreiben, wurde der ölige Rückstand evakuiert geheizt, dann mit 800 ml Wasser versetzt und 30 Minuten auf dem - Dampfbad bei 60°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch nutschte 5 man ab und das Nutschgut trocknete bei 40°C im Vakuum.

Das Rohprodukt wurde in Acetonitril warm gelöst, filtriert und nach Einengen im Vakuum kristallisiert. Es ergab 121,3 g 2,3-Dihydroxy-naphthaldehyd (85,7% d.Th.) vom Schmelzpunkt 132-133°C.

- 10

In einem 2,5 1 Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter legte man 86,0 g Semicarbazid.HCl (0,77 Mol) in 500 ml Wasser gelöst und 103 g Natriumacetat ( CH^COONa. 3^0, 0,76 Mol) vor. Bei 40-50°C Innentemperatur 15 wurde die Lösung von 138,4 g 2,3-Dihydroxy-naphthaldehyd in 1000 ml Methanol zugetropft (0,735 Mol). Das Gemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann, nach Zugabe von 2 1 Wasser, auf 10°C abgekühlt und genutscht. Das Nutschgut wusch man mit Wasser gründlich nach und trocknete 20 es bei 60°C im Vakuum. Die Umkristallisation aus Eisessig ergab 131,9 g (73,1% d.Th.) 2,3-Dihydroxy-naphthaldehyd-semikarbazon vom Schmelzpunkt 210-215°C.

In einem 2,5 1 Sulfierkolben mit Rührer, Kühler, 25 Thermometer und Chlorcalciumrohr wurden 131,9 g 2,3-

Dihydroxy-naphthaldehyd-semicarbazon (0,545 Mol) mit 250 g pulv. KOH (4,46 Mol) in 1350 ml Diäthylenglykol unter Argon-Strom über Nacht am Rückfluss gekocht. Die kalte Lösung verdünnte man mit 4,5 1 Wasser, stellte mit 450 ml konz. HCl 30 sauer und extrahierte achtmal mit 1 1 Aether. Die vereinigten Aether-Extrakte wurden über Na2S0^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Umkristallisation aus Wasser ergab 61,5 g l-Methyl-2,3-dihydroxy-naphthalin (65,5% d.Th.). Schmelzpunkt: 97-100°C.

In einem 5 1 Autoklav wurden 30,1 g l-Methyl-2,3-dihydroxy-naphthalin (0,172 Mol) in 1000 ml 25%ig. NH^ bei 240°C und 30 bar ^ 60 Stunden geschüttelt. Das Reak- 35 - 16 - tionsprodukt nutschte man ab, wusch mit wenig Wasser nach und löste in 3 1 Essigester auf. Die Lösung wurde zweimal mit 500 ml 3N NaOH ausgezogen, mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft.

5 Der Rückstand 10,2 g Oel, 1-Methyl-l,2-diamino-naphthalin (34,3% d.Th.) wurden in wenig Essigester gelöst und mit 5N HCl in Essigester angesauert. Die Umkristallisation aus Methanol/Aether ergab 11,2 g l-Methyl-2,3-diamino-naphtha-lin-dihydrochlorid (26,5% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 10 288-289°C..

In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler wurden 16,9 g l-Methyl-2,3-diamino-naphthalin (rohe Base, 98 mMol) in 250 ml Alkohol suspen-15 diert und nach der Zugabe von 25 ml Wasser sowie 18,8 g aus Isopropanol umkristallisiertem Kaliumäthylxanthogenat (117 mMol), über Nacht am Rückfluss gekocht. Man filtrierte die unlöslichen Teilchen ab, verdünnte die Lösung mit 200 ml Wasser und stellte sie mit 10-15 ml Eisessig neutral.

20 Nach 1 Stunde Rühren bei 60-70°C wurde das Gemisch abgekühlt und genutscht. Man erhielt 10,2 g 4-Methyl-lH-naphth-(2,3-d)imidazol-2-thiol (48,5% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt über 300°C.

25 Beispiel 2

In einem 250 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 9,0 g (34,7 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-lH-naphth(2,3-d)-30 imidazol-2-thiol in 60 ml Alkohol suspendiert. Dazu tropfte man unter gutem Rühren die Lösung von 3,24 g (81 mMol)

NaOH in 20 ml Wasser zu und rührte sie bei Raumtemperatur 30 Minuten weiter. Nach der Zugabe von 6,0 g (36,7 mMol) 2-Chlormethyl-pyridin.HCl wurde das Gemisch über Nacht am 35 Rückfluss gekocht und anschliessend eingedampft. Den Rückstand nahm man in 1 1 Essigester auf, wusch dreimal mit 250 ml Wasser neutral, trocknete über Na2SO^ und nach dem Eindampfen im Vakuum kristallisierte aus Acetonitril um.

- 17 -

Man erhielt 7,0 g (57,3% d.Th.) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-naphth(2,3-d)imi-dazol vom Schmelzpunkt 199-200°C.

5 Analog wurde 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-naphth(2,3-d)-imidazol vom Schmelzpunkt 187-188°C hergestellt.

Herstellung des Ausgangsmaterials - 10 ' In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer,

Tropftrichter und Chlorcalciumrohr wurden 18,8 g (0,1 Mol) 5.6.7.8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphthalin in 75 ml konz. gelöst und durch Zutropfen von 75 ml rauchender 15 HNC>2 (d=l,5) bei 0-5°C (Methanol/Eis-Bad) nitriert. Nach dem Zutropfen von HNO^ wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und zweimal mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ ge-20 trocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt, 22,2 g rotbraune Kristalle vom Schmelzpunkt 203-204°C, filtrierte man durch 450 g S1O2 mit Toluol/n-Heptan (1:1). Man erhielt 11,0 g (47,3% d.Th.) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-; 2,3-dinitro-naphthalin, in Form von hellgelben Kristallen 25 aus Cyclohexan kristallisiert, vom Schmelzpunkt 203-204°C.

In einem 2 1 Hydrierkolben wurden 39,0 g (140 mMol) 5.6.7.8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2,3-dinitro-naphthalin in 1300 ml Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Die 30 ^-Aufnahme nach 48 Stunden war 20,7 1 (18,8 1 = Th.). Man nutschte den Katalysator ab, filtrierte die Lösung nochmals und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert. Man erhielt 26,2 g (85,5% d.Th.) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2,3-naphtha-35 lindiamin vom Schmelzpunkt 188-189°C.

- 18 -

In einem 250 ml Suifierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 21,8 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2,3-naphthalindiamin (0,1 Mol) in 120 ml Alkohol suspendiert. Man tropfte zuerst 5 eine Lösung von 6,3 g KOH (113 mMol) in 20 ml Wasser und nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur 8,9 g (117 mMol; 7,0 ml; d = 1,2705) CS2 dazu. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lösung gerührt, dann über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach der Zugabe von 11,3 g KOH (201 mMol) in 45 ml 10 Wasser rührte man 1 Stunde weiter, filtrierte dann die * heisse Lösung durch einen Kohlenfilter, verdünnte sie mit 120 ml Wasser und tropfte bei 60-70°C 60 ml 50%ige Essigsäure zu und rührte bei dieser Temperatur noch 1 Stunde weiter. Die kalte Suspension wurde genutscht und das Nutsch-15 gut aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 22,7 g (87,5% d.Th.) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-lH-naphth(2,3-d)imidazol-2-thiol vom Schmelzpunkt über 300°C.

Beispiel 3 20

In einem 250 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 8,0 g (30,8-mMol) 5,7-Dihydro-2-mercapto-5,5,7,7-tetramethylindeno-(5,6-d)-; imidazol-6(1H)-on in 100 ml Alkohol suspendiert und unter 25 gutem Rühren durch Zutropfen einer Lösung von 2,5 g (62,5 mMol) NaOH in 50 ml Wasser versetzt. Man rührte das Gemisch • 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter, gab dann 5,1 g (31,1 mMol) 2-Chlormethyl-pyridin.HCl dazu, liess es über Nacht am Rückfluss kochen und dampfte es anschliessend 30 ein. Der Rückstand wurde in 500 ml Essigester aufgenommen, mit 100 ml 3N NaOH ausgezogen, mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der aus Acetonitril umkristallisierte Rückstand ergab 7,7 g (71,3% d.Th.) 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-35 [(2-pyridylmethyl)thio]indeno(5,6-d)imidazol-6(lH)-on vom Schmelzpunkt 167-168°C.

- 19 -

Analog wurde 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]indeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on vom Schmelzpunkt 220-222°C hergestellt.

5 Herstellung des Ausgangsmaterials

In einem 5 1 Sulfierkolben mit Rührer/ Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Chlorcalciumrohr wurden unter Argon-Begasung und intensivem Rühren 27,8 g (210 10 mMol) Indan-2-on in 450 ml abs. tert.-Butanol gelöst, dann . die Lösung von 141,4 g (1,26 Mol) Kalium-tert.-butylat in 859 ml tert.-Butanol zugegeben. Gleich anschliessend gab man 358,6 g (2,52 Mol) Methyljodid (157 ml) in 165 ml tert.-Butanol dazu. Die heftige Reaktion wurde zeitweise mit jg einem Eisbad gekühlt (Temp. stieg bis zu 65°C). Man liess dann das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss kochen. (Badtemperatur 70°C). Nach den ersten 15 Minuten tropfte man nochmals 94,9 g (670 mMol, 41,6 ml) Methyljodid zu.

Die abgekühlte Suspension goss man in 1,4 1 Wasser und 20 extrahierte sie mit 1000 ml, dann mit 500 ml Chloroform.

Die organische Phase wurde mit 185 ml 5%ig. HCl und dann mit 185 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und eingedampft. Rohausbeute: 35,6 g 1,1,3,3-Tetramethyl-2-indanon (90,5% d.Th.) vom Schmelzpunkt 65-75°C. Probe für 25 Mikroanalyse sublimiert: Schmelzpunkt 80-81°C.

In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Chlorcalciumrohr wurden 18,8 g (0,1 Mol) 1,1,3,3-Tetramethyl-2-indanon in 75 ml gelöst und 30 unter intensivem Rühren und Kühlen mit einem CC^/Aceton-Gemisch bei 0-5°C langsam mit 75 ml rauchendem HNO^ (d = 1,5) nitriert. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis-Wasser gegossen, und mit 1 1 Essigester extrahiert. Dann wurde es mit 250 ml Wasser, 250 35 ml 3N Soda und 250 ml gesätt. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und eingedampft. 24,3 g kristallines Rohprodukt brachte man auf eine 500 g SiC^ in Toluol zubereitete Säule und eluiert es mit Toluol-Essigester (1:1).

- 20 - i 14,0 g vom Schmelzpunkt 212-218°C wurden aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 13,4 g (48,1% d.Th.) 1,1,3,3-Tetramethyl-5,6-dinitro-2-indanon vom Schmelzpunkt 217-22l°C.

5 In einem Hydrierkolben wurden 12,7 g (45,7 mMol) : 1,1,3,3-Tetramethyl-5,6-dinitro-2-indanon in 500 ml Metha nol gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Nach der Hg-Aufnahme von 6,2 1 (Th = 6,15 1) nutschte man den Katalysator ab, filtrierte das Filtrat nochmals und dampfte es im 10 Vakuum ein. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Man erhielt 9,5 g (95,5% d.Th.) 5 ,6-Diamino-l,1,- 3,3-tetramethyl-2-indanon vom Schmelzpunkt 179-180°C.

In einem 750 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, 15 Rückflusskühler wurden zu 20,0 g (92 mMol) in 200 ml Alkohol gelöstes 5,6-Diamino-l,1,3,3-tetramethyl-2-indanon, 20 ml Wasser und 17,0 g (106,5 mMol) gereinigtes Kaliumäthyl-xanthogenat zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, verdünnte dann mit 200 ml Wasser, neutra-20 lisierte mit 20 ml Eisessig und rührte bei 60-70°C 1 Stunde weiter. Nach Abkühlen auf 20°C wurden die Kristalle ge-nutscht. Man erhielt 18,8 g (78,9% d.Th.) 5,7-Dihydro-2-mercapto-5,5,7,7-tetramethylindeno(5,6-d)imidazol~6(lH)-on mit einem Schmelzpunkt über 300°C.

25

Beispiel 4

In einem 250 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Chlorcalciumrohr wurden zu 6,1 g (17,4 30 mMol) 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)-thio]indeno( 5 ,6-d) imidazol-6 ( lH)-on in 100 ml gelöst, « 31 ml einer I0%ig. Lösung von m-Chlorperbenzoesäure in

Essigester unter intensivem Rühren und bei 0-5°C zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur goss man das 35 Gemisch in 1 1 C^Cl^ wusch es zweimal mit 250 ml 2N Soda, dann mit Wasser neutral, trocknete über Na2S0^ und dampfte im Vakuum ein. Die Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril ergab 2,7 g (42,3% d.Th.) 5,7-Dihydro-5,5,7,7- - 21 - tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)suifiny1]indeno(5,6-d)-imidazol-6(lH)-on vom Schmelzpunkt 201-203°C.

Beispiel 5 5

In einem 500 ml Suifierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 9,8 g (50,5 mMol) 5H-1,3-Dioxolo(4,5-f)-benzimidazol-6-thiol in 200 ml Alko-. hol suspendiert und unter gutem Rühren durch Zutropfen 10 einer Lösung von 4,47 g (112 mMol) NaOH in 100 ml Wasser • versetzt. Man rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtempe ratur weiter, gab dann 9,15 g (51,5 mMol) 2-Chlormethyl- 5-methyl-pyridin.HCl dazu, liess es über Nacht am Rückfluss kochen und dampfte es anschliessend ein. Der Rückstand Ί5 wurde in 500 ml Essigester aufgenommen, mit 100 ml 3N NaOH ausgezogen und mit Wasser neutral gewaschen. Die wässrigen Auszüge wurden noch einmal mit 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknete man über Na2SO^ und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand 20 ergab nach Umkristallisation aus Acetonitril 13,3 g (87,6% d.Th.) 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-1,3-dioxolo-(4,5-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 187-188°C. Wenn der Rückstand in 50 ml Methanol heiss gelöst und mit 100 ml 5N HCl in Essigester versetzt wurde, erhielt man, mit der 25 gleichen Ausbeute, 16,5 g Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 232-234°C.

Nach analogem Verfahren wurde 6-[(2-Pyridylmethyl)-thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol.2HC1 vom Schmelz-30 punkt 225-226°C mit einer Ausbeute von 90,3% hergestellt.

Herstellung des Ausgangsmaterials

In einem 250 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer 35 und Tropftrichter wurden 12,2 g (0,1 Mol) 1,3-Benzodioxol in 75 ml Eisessig vorgelegt, dann durch Zutropfen von 9 ml HNOg (d = 1,4) in 30 ml Eisessig bei 15-25°C nitriert. Man rührte das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter, b -22- nutschte die ausgefallenen Kristalle ab, wusch sie mit Wasser und kristallisierte aus Alkohol um. Es wurden 14,0 g 5-Nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 149-150°C und aus der Mutterlauge noch weitere 2,0 g vom Schmelzpunkt 148-5 149°C erhalten. Totale Ausbeute: 90,6% d.Th.

In einem 5 1 Hydrierkolben wurden 58,3 g 5-Nitro-l,3-benzodioxol in 3 1 Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme von 24,2 1 H2 (Th. = 23,4 1) wurde der Kataly-10 sator abgetrennt und die Lösung im Vakuum eingedampft.

= 46,6 g Rückstand löste man in 750 ml Toluol auf und liess die Lösung mit 36 ml Acetanhydrid auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzen. Nach Eindampfen im Vakuum, Zersetzen des Ueber-schusses von Acetanhydrid mit Methanol und erneutem Ein-Ί5 dampfen wurden 68,8 g Rohprodukt aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 56,5 g (90,4%) 5-Acetamino-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 138-139°C.

In einem 500 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer 20 und Tropftrichter wurden 56,5 g 5-Acetamino-l,3-benzdioxol in 250 ml Eisessig mit einer Lösung von 30 ml HNO^ in 100 ml Eisessig, wie oben nitriert. Die abgenutschten Kristalle wurden gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 68,3 g 5-Acetamino-25 6-nitro-l,3-benzodioxol (96,6% d.Th.) vom Schmelzpunkt 211-213°C.

In einem 10 1 Rundkolben mit Rückflusskühler wurden 40 g 5-Acetamino-6-nitro-l,3-benzodioxol in 4 1 Methanol 30 heiss gelöst. Zu dieser heissen Lösung gab man die siedende Lösung von 40 g NaOCH^ in 4 1 Methanol zu und kochte das Gemisch unter Rückfluss genau 15 Minuten. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 220 ml Eisessig unterbrochen. Man destillierte das Methanol ab und entfernte die letzten 35 Spuren davon, zusammen mit dem Eisessig, durch zweimaliges Eindampfen mit Toluol. Das Produkt ging mit 3 1 Methylenchlorid in Lösung und konnte durch Abnutschen von den anorganischen Resten befreit werden. Die C^C^-Lösung fil- 5 - 23 - trierte man noch durch SiC>2 und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand, aus Isopropanol umkristallisiert, ergab 30,9 g (95% d.Th.) 5-Amino-6-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 203-204°C.

5

In einem 4 1 Hydrierkolben wurden 18,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-6-nitro-l,3-benzodioxol in 2 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Nach der ^-Aufnahme von 7,0 1 * wurde die Suspension zu den in der Saugflasche vorgelegten 10 200 ml 5N HCl in Essigester abgenutscht. Den Katalysator » wusch man mit Methanol gut nach und dampfte die Lösung auf die Hälfte ein. Die Kristalle wurden mit Aether gefällt.

Man erhielt 21,0 g (93,4% d.Th.) 1,3-Benzodioxol-5,6-diamin. 2HC1, Schmelzpunkt 256-258°C (Zers.).

15

In einem 750 ml Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler wurden 21,0 g 1,3-Benzo-dioxol-5,6-diamin.2HC1 (93,2 mMol) in 300 ml Isopropanol suspendiert. Unter gutem Rühren tropfte man die Lösung von 20 10,8 g (193 mMol) KOH in 100 ml Wasser dazu. Nach der Zugabe von 17,1 g (107 mMol) gereinigtem Kaliumäthyl-xanthogenat liess man das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, kühlte es dann ab, verdünnte mit 300 ml Wasser und nutschte ab (Fraktion 1: 5,6 g, Schmelzpunkt über 300°C).

25 Das Filtrat wurde bei 60-70°C mit Eisessig neutral gestellt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt genutscht. Es ergab weitere 12,1 g Produkt mit Schmelzpunkt über 300°C. Totale Ausbeute: 17,7 g (96,2% d.Th.) 5H-1,3-Dioxolo(4,5-f)-benzimidazol-6-thiol.

30

Beispiel 6

In einem 2,5 1 Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Chlorcalciumrohr wurden zu 11,5 g (38,5 35 mMol) 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-l,3-dioxolo-(4,5-f)benzimidazol in 1000 ml CH2CI2 (Merck) 7,7 g (55,7 mMol) K2CO2 gegeben und unter intensivem Rühren bei 0-5°C die Lösung von 10 g (58,2 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in - 24 - 100 ml CI^C^ zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur goss man das Gemisch in 500 ml Eis-Wasser und extrahierte es fünfmal mit 500 ml CE^C^· Die vereinigten Ci^C^-Auszüge wurden mit 250 ml 2N Soda und dreimal mit . 5 250 ml Wasser ausgeschüttelt, über Na2S0^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, aus Acetonitril umkristallisiert, ergab 9,5 g (78,5% d.Th.) 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 185-187°C.

10 » Beispiel 7

Zu 3,9 g 2-Methyl-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol- 6-thiol (18,8 mMol), in 60 ml Alkohol suspendiert, wurden 15 unter Rühren 1,57 g (39,3 mMol) NaOH in 30 ml Wasser zugetropft und nach 30 Minuten 3,44 g (19,3 mMol) 5-Methyl-2-chlormethyl-pyridin.HCl zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in 500 ml Essigester auf. Dies wurde 20 mit 100 ml 3N NaOH, dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisierte das Rohprodukt aus Essigester-Petroläther (tiefs.) um und erhielt 4,8 g (81,7% d.Th.) 2-Methyl-6-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)-25 benzimidazol vom Schmelzpunkt 147-148°C.

Analog wurde 2-Methyl-6-[(2-pyridylmethyl)thio]-5H- 1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 155-156°C hergestellt.

30

Herstellung des Ausgangsmaterials 27,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-l,3-benzodioxol wurden, in 150 ml Eisessig gelöst, bei 15-25°C mit 18 ml HNO^ (d = 1,4) 35 in 50 ml Eisessig nitriert. Die ausgefallenen Kristalle nutschte man ab und kristallisierte sie aus Methanol um.

Man erhielt 28,8 g (79,6% d.Th.) 2-Methyl-5-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 84-95°C nach Sublimation bei - 25 - Ο,1 mm/7 Ο ° C.

61,4 g (0,34 Mol) 2-Methyl-5-nitro-l,3-benzodioxol wurden in 2,5 1 Methanol mit Pd-Kohle 5%ig hydriert. Nach 5 Abtrennen -des Katalysators wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Acetanhydrid in 500 ml Toluol versetzt und 2 Stunden bei 80°C gehalten. Das eingedampfte Rohprodukt kristallisierte man aus Toluol um. Man erhielt , 52,4 g (80,% d.Th.) 2-Methyl-5-acetamino-l,3-benzodioxol 10 vom Schmelzpunkt 155-156°C.

a 59,3 g (0,3 Mol) 2-Methyl-5-acetamino-l,3-benzodioxol wurden in 225 ml Eisessig durch Zutropfen von 27 ml HNO^ in 95 ml Eisessig bei 15-25°C nitriert. Nach 30 Minuten Ί5 stieg die Temperatur von sich selbst auf 45°C und die Farbe der Reaktion schlug von gelb auf rot um. Die ausgefallenen Kristalle nutschte man ab und wusch mit Methanol. Man erhielt 64,4 g (88,5% d.Th.) 2-Methyl-5-acetamino-6-nitro- 1.3- benzodioxol vom Schmelzpunkt 112-113°C.

20 39,6 g (0,166 Mol) 2-Methyl-5-acetamino-6-nitro-l,3-benzodioxol wurden in 4 1 Methanol mit 4 g NaOCH^ 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach der Zugabe von 5 ml Eisessig wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Die letzten Spuren 25 von Eisessig entfernte man durch Eindampfen mit Toluol. Den Rückstand löste man in und filtrierte durch wenig

SiC^. Das eingedampfte Filtrat wurde aus Isopropanol kristallisiert. Man erhielt 29,3 g (90,1% d.Th.) 2-Methyl-5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 139°C.

30 9,1 g (46,5 mMol) 2-Methyl-5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxol wurden in 1 1 Methanol mit Pd-Kohle 5%ig hydriert.

Nach der ^-Aufnahme von 3,2 1 trennte man den Katalysator ab und gab zur Lösung 50 ml 5N HCl in Essigester und dampfte 35 sie ein. Der Rückstand wurde im Alkohol heiss gelöst und mit Aether gefällt. Man erhielt 9,9 g (89,1% d.Th.) 2-Methyl- 1.3- benzodioxol-5,6-diamin.2HC1 vom Schmelzpunkt 228-230°C.

- 26 - 9,9 g (41,4 mMol) 2-Methyl-l,3-benzodioxol-5,6-diamin. 2HC1 wurden in 125 ml Isopropanol suspendiert. Unter Rühren tropfte man die Lösung von 4,75 g KOH (84,7 mMol) in 40 ml Wasser dazu und rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raum-5 temperatur weiter. Nach der Zugabe von 7,5 g (46,8 mMol) gereinigtem Kaliumathylxanthogenat wurde die Lösung über Nacht am Rückfluss gekocht, dann mit 125 ml Wasser verdünnt und mit wenig Eisessig neutral gestellt. Die abgekühlte Suspension nutschte man ab und wusch die Kristalle mit 10 Wasser gut durch. Man erhielt 7,5 g (87,4% d.Th.) 2-Methyl-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol-6-thiol mit einem Schmelzpunkt über 300°C.

Beispiel 8 15

Zu 4,45 g (20 mMol) 2,2-Dimethyl-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)-benzimidazol-6-thiol, in 100 ml Alkohol suspendiert, wurden unter Rühren 1,63 g NaOH (40,7 mMol) in 50 ml Wasser zugetropft und nach 30 Minuten 3,4 g (29,7 mMol) 2-Chlormethyl-20 pyridin.HCl zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in 500 ml Essigester auf. Dies wurde mit 100 ml 3N NaOH, dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ ge-; trocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt kristal- 25 lisierte man aus Acetonitril um. Man erhielt 4,6 g (73,4% d.Th.) 2,2-Dimethyl-6-[(2-pyridylmethyl)thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 210-211°C.

2,1 g Substanz wurden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 25 ml 5N HCl in Essigester versetzt. Nach dem Eindampfen ergab die Kristallisation aus Methanol-Aether 2,2 g Dihydro-chlorid vom Schmelzpunkt 251-253°C.

Analog wurde 2,2-Dimethyl-6-[[(5-methyl-2-pyridyl)-35 methyl]thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 188-189°C und das Dihydrochlorid mit dem Smp. 241-242°C hergestellt.

- 27 -

Herstellung des Ausganqsmaterials

In die Lösung von 110,1 g Brenzkatechin (1,0 Mol) in 370 ml Aceton wurde 2 Stunden unter Rühren und Eiskühlung - » 5 (10-15°C Innentemperatur), dann noch 30 Minuten bei 0°C, HCl-Gas eingeleitet. Das Gemisch goss man auf Eis/Wasser, stellte es alkalisch und zog dreimal mit 1 1 Aether aus.

Die organische Phase wurde dreimal mit 500 ml Wasser neu-, tral gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum einge- 10 dampft. Den Rückstand destillierte man im Vakuum (Kp 11 . mm/59-60°C). Man erhielt 39,0 g (26,0% d.Th.) 2,2-Dimethyl- 1,3-benzodioxol.

Zu 39,0 g (260 mMol) 2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol in 15 200 ml Eisessig wurden bei 15-20°C 24 ml HNC>3 (d=l,4) in 60 ml Eisessig zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur goss man das Gemisch aus Eis/Wasser und zog es zweimal mit 1 1 aus. Die organische Phase wurde mit

Wasser neutral gewaschen, über Ν3230^ getrocknet und im 20 Vakuum eingedampft. Der Rückstand, aus Methanol umkristallisiert, ergab 17,0 g (33,5% d.Th.) 2,2-Dimethyl-5-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 88-90°C.

. 24,0 g (123 mMol) 2,2-Dimethyl-5-nitro-l,3-benzodioxol 25 wurden in 1,2 1 Methanol mit Pd-Kohle 5%ig hydriert. Nach der H2~Aufnahme von 9,0 1 nutschte man den Katalysator ab, filtrierte das Gemisch nochmals und dampfte es ein. Der Rückstand wurde noch zweimal mit Toluol eingedampft, dann in 200 ml Toluol heiss gelöst, mit 15 ml Acetanhydrid 30 versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt (27,3 g) wurde in Toluol gelöst auf 300 g Si02 gebracht und mit Toluol-Essig-ester(9:l) eluiert. Aus der Kristallisation mit Essigester-Petroläther tiefs. erhielt man 18,4 g (72,2% d.Th.) 2,2-35 Dimethyl-5-acetamino-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 103-105°C.

- 28 - 18,4 g (88,9 mMol) 2,2-Dimethyl-5-acetamino-l,3-benzodioxol wurden in 90 ml Eisessig durch Zutropfen von 9,5 ml HNOg (d=l,4) in 30 ml Eisessig, bei 15-25°C nitriert.

; Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur goss man die Sus- 5 pension auf Eis/Wasser und nutschte die Kristalle ab. Diese wurden mit Methanol angeteigt und nochmals genutscht.

Man erhielt 22,0 g (98,2% d.Th.) 2,2-Dimethyl-5-acetamino- 6-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 173-174°C.

10 22,0 g (87,2 mMol) 2,2-Dimethyl-5-acetamino-6-nitro- 1,3-benzodioxol wurden in 1,1 1 Methanol mit 2,2 g NaOCH^ (10% d.Gew.) 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand in gelöst zuerst durch Decalit, dann durch SiC^ filtriert, einge-15 dampft und aus Isopropanol kristallisiert. Man erhielt 17,0 g (92,8% d.Th.) 2,2-Dimethyl-5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxol vom Schmelzpunkt 128-129°C.

17,0 g 2,2-Dimethyl-5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxol 20 wurden in 1 1 Methanol mit Pd-Kohle 5%ig hydriert. Nach der ^-Aufnahme von 6,0 1 nutschte man den Katalysator ab, filtrierte die Lösung und gab zum Filtrat 200 ml 5N HCl in Essigester. Auf die Hälfte eingedampft kristallisierte das Produkt durch Zugabe von 500 ml Aether aus. Man erhielt 25 18,8 g (91,7% d.Th.) 2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol-5,6-diamin.2HCl vom Schmelzpunkt 233-235°C.

Zu 18,8 g (74,3 mMol) 2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxol- 5,6-diamin.2HC1 in 250 ml Isopropanol gab man zuerst die 30 Lösung von 8,6 g KOH in 25 ml Wasser, dann 13,7 g Kalium-äthylxanthogenat zu und liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen. Es wurde mit 250 ml Wasser verdünnt, mit Eisessig neutralisiert und genutscht. Man erhielt 12,9 g (78,2% d.Th.) 2,2-Dimethyl-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimida-35 zol-6-thiol mit einem Schmelzpunkt über 300°C.

- 29 -

Beispiel 9

Zu 2,5 g (13,1 mMol) 1,5,6,7-Tetrahydropyrrolo(2,3-f)-benzimidazol-2-thiol, in 40 ml Alkohol suspendiert, wurden 5 unter Rühren 1,2 g NaOH in 20 ml Wasser zugetropft und nach 30 Minuten 2,4 g 2-Chlormethyl-pyridin.HCl zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in CE^C^ auf. Die erhaltene Lösung wurde mit 100 ml 3N NaOH und dreimal 10 mit 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt versetzte man in Methanol gelöst mit 30 ml 5N HCl in Essigester und nutschte die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhielt 1,6 g {31,3¾ d.Th.) 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]pyrrolo(2,3-f)-jg benzimidazol. 3HC1 vom Schmelzpunkt 207-209°C.

Analog wurde 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]pyrrolo(2,3-f)benzimidazol.3HCl vom Schmelzpunkt 205-210°C hergestellt.

20

Herstellung des Ausgangsmaterials 24,35 g (148 mMol) 5-Nitro-indolin wurden in 1 1 Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Nach der ^-Aufnahme 25 von 10 1 trennte man den Katalysator ab, dampfte das Filtrat ein, löste den Rückstand in 500 ml Toluol und liess dies mit 30,6 ml Acetanhydrid 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzen. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 31,1 g 30 (96,1¾ d.Th.) 1,5-Diacetamino-indolin vom Schmelzpunkt 217-218°C.

33 g (0,15 Mol) 1,5-Diacetamino-indolin wurden in 120 ml Eisessig bei 70°C gelöst und mit 15 ml HNO^ (d=l,4) 35 tropfenweise nitriert. Bei der heftig werdenden Reaktion wurde dann Methanol/Eis-Kühlung. angewendet. Die ausgefallenen Kristalle nutschte man ab, löste sie in und wusch sie neutral. Nach Eindampfen und Kristallisation - 30 - aus Isopropanol erhielt man 25 g (62,8% d.Th.) 1,5-Diacet-amino-6-nitro-indolin vom Schmelzpunkt 212-213°C.

21,4 g (79,7 mMol) 1,5-Diacetamino-6-nitro-indolin 5 wurden in 2,5 1 Methanol gelöst und mit 750 ml 4N HCl in Methanol über Nacht unter Rückfluss gekocht, dann eingedampft. Man erhielt 14,2 g (82,5% d.Th.) 5-Amino-6-nitro-indolin.HCl vom Schmelzpunkt 259°C.

10 18,4 g (85,6 mMol) 5-Amino-6-nitro-indolin wurden in t 900 ml Wasser und 900 ml Methanol mit Pd-Kohle 5%ig hydriert. Nach der H2-Aufnahme von 6,1 1 wurde der Katalysator abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 5N HCl in Essigester aus Isopropanol-Aether 15 kristallisiert. Man erhielt 14,6 g (76% d.Th.) 5,6-Diamino-indolin.2HCl vom Schmelzpunkt 248-250°C.

Analog zu der Reaktion mit 1,3-Benzodioxol-5,6-diamin. 2HC1 (Beispiel 5) wurden aus 14,9 g 5,6-Diamino-indolin.2HCl 20 6,0 g (54,0% d.Th.) 1,5,6,7-Tetrahydropyrrolo(2,3-f)benz-imidazol-2-thiol vom Schmelzpunkt über 300°C erhalten.

Beispiel 10 25 Zu 13,5 g (70,9 mMol) 1,5,6,7-Tetrahydroindeno(5,6-d)- imidazol-2-thiol, in 200 ml Alkohol suspendiert, wurden unter Rühren 5,9 g NaOH in 100 ml Wasser zugetropft und nach 30 Minuten 13,0 g 5-Methyl-2-chlormethyl-pyridin„HCl zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss 30 kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in C^C^ auf. Dies wurde neutral gewaschen und nach Trocknen über Na2S0^ im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, aus Acetonitril umkristallisiert, ergab 11,9 g (56,9% d.Th.) 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-35 indeno(5,6-d)imidazol vom Schmelzpunkt 157-158°C.

- 31 -

Die eingedampfte Mutterlauge wurde in Methanol heiss gelöst und mit 5N HCl in Essigester versetzt. Man erhielt 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-indeno(5,6-d)imidazol.2HC1 vom Schmelzpunkt 246-247°C.

5

Analog wurden 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)-thio]indeno(5,6-d)imidazol vom Schmelzpunkt 135-136°C und 1.5.6.7- Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]indeno(5,6-d)-imidazol.2HC1 vom Schmelzpunkt 215-217°C erhalten.

10

Herstellung des Ausqangsmaterials

Analog zu 5-Nitro-l,3-benzodioxol (Beispiel 5) wurde 5-Nitro-indan hydriert und anschliessend acetyliert. Man er-15 hielt 5-Acetamino-indan vom Schmelzpunkt 111-112°C.

Analog zu 5-Acetamino-l,3-benzodioxol (Beispiel 5) wurde 5-Acetamino-indan in Eisessig nitriert. Man erhielt 5-Acetamino-6-nitro-indan vom Schmelzpunkt 112-113°C.

20 14,6 g (66,6 mMol) 5-Acetamino-6-nitro-indan wurden in 1,5 1 Methanol mit 300 ml 4N HCl in Methanol über Nacht unter Rückfluss gekocht, dann eingedampft. 11,8 g Rohpro-„ dukt wurden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 25 10,9 g (92,3% d.Th.) 5-Amino-6-nitro-indan vom Schmelzpunkt 131-132°C.

Durch Hydrierung von 5-Amino-6-nitro-indan in Alkohol über Raney-Nickel erhielt man 5,6-Indan-diamin vom Schmelz-30 punkt 119-120°C. Das Dihydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 287-288°C.

Analog zum Verfahren mit 5,6-Diamino-l,1,3,3-tetra-methyl-2-indanon (Beispiel 3) wurde aus 5,6-Indandiamin 35 1,5,6,7-Tetrahydroindeno(5,6-d)imidazol-2-thiol mit einem Schmelzpunkt über 300°C hergestellt.

- 32 -

Beispiel 11

Zu 6,7 g (22,7 mMol) l,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl- 2-pyridyl)methyl]thio]indeno(5,6-d)imidazol, in 200 ml 5 CH2CI2 gelöst, wurden 50 ml 10%ig. Lösung von m-Chlorper-benzoesäure in Essigester unter intensivem Rühren und bei 0-5°C zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur goss man das Gemisch in 1 1 , wusch es zweimal - mit 250 g 2N Soda, dann mit Wasser neutral, trocknet über 10 Na2S0^ und.dampfte im Vakuum ein. 6,5 g Rohprodukt wurden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 4,6 g (65,1% d.Th). 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol vom Schmelzpunkt 190-101°C.

15 Analog wurde 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)- sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol vom Schmelzpunkt 173-174°C hergestellt.

Beispiel 12 20

Zu 4,6 g (22 mMol) 6,7-Dihydro-lH-p-dioxino(2,3-f)-benzimidazol-2-thiol, in 50 ml Alkohol suspendiert, wurden unter Rühren 1,8 g NaOH in 25 ml Wasser zugetropft und nach , 30 Minuten 3,7 g 2-Chlormethyl-pyridin.HCl zugegeben. Man 25 liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in auf. Dieses

Gemisch wurde zuerst mit 3N NaOH, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Essigester-Petroläther umkristal-30 lisiert. 3,5 g (53% d.Th.) 6,7-Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)-thio]-lH-p-dioxino(2,3-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 155-156°C hergestellt.

Analog wurde 6,7-Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)-35 methyl]thio]-lH-p-dioxino(2,3-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 155-156°C hergestellt.

c - 33 -

Herstellung des Ausgangsmaterials

Analog zum Verfahren mit 5,6-Diamino-l,1,3,3-tetra-methyl-2-indanon (Beispiel 3) wurde aus 1,4-Benzodioxan-6,7-5 diamin 6,7-Dihydro-lH-p-dioxino(2,3-f)benzimidazol-2-thiol mit einem Schmelzpunkt über 300°C hergestellt.

Beispiel 13 10 Zu 3,7 g (17,8 mMol) 1,8-Dihydro-m-dioxino(4,5-f)- benzimidazol-2-thiol in 60 ml Alkohol suspendiert wurden unter Rühren 1,5 g NaOH in 30 ml Wasser zugetropft und nach 30 Minuten 3,4 g 5-Methyl-2-chlormethyl-pyridin.HCl zugegeben. Man liess das Gemisch über Nacht am Rückfluss 15 kochen, dampfte es dann ein und nahm den Rückstand in auf. Dieses Gemisch wurde zuerst mit 3N NaOH, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt löste man heiss in wenig Methanol auf und versetzte mit 25 ml 5N HCl in Essigester.

20 Man erhielt 1,8-Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]~ thio]-m-dioxino(4,5-f)benzimidazol.2HC1 vom Schmelzpunkt 153-155°C..

, Analog wurde 1,8-Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-m- 25 dioxino(4,5-f)benzimidazol.2HC1 vom Schmelzpunkt 250-255°C erhalten.

Herstellung des Ausgangsmaterials 30 100 g 6-Nitro-l,3-benzodioxan 97%ig (0,535 Mol) wurden in 4 1 Methanol gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Nach der ^-Aufnahme von 37 1 (36 1 = Th) nutschte man den Katalysator ab und dampfte die Lösung ein. Der Rückstand wurde in 1 1 Toluol gelöst und mit 51 ml Acetanhydrid 3 35 stunden bei 80°C gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum,

Zersetzen des Ueberschusses von Acetanhydrid mit Methanol und erneutem Eindampfen wurde das Rohprodukt aus Essigester-Petroläther (tiefs.) umkristallisiert. 96,7 g (93,4% d.Th.)

JT

- 34 - 6-Acetamino-l,3-benzodioxan vom Schmelzpunkt 133-134°C wurden erhalten.

38,6 g (0,2 Mol) 6-Acetamino-l,3-benzodioxan wurden in 5 150 ml Eisessig gelöst und mit 18 ml HNO^ (d=l,4) in 60 ml

Eisessig bei 15-20°C nitriert. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur nutschte man die ausgefallenen Kristalle ab, löste sie in wusch mit 3N NaOH, Wasser, trocknete „ über Na2S04 und engte die Lösung bis zur einsetzenden Kris- 10 tallisation ein, dann versetzte sie mit der gleichen Menge Isopropanol. Die Kristalle wurden nach 30 Minuten Stehen bei 0°C genutscht. Es ergab 9,3 g 6-Acetamino-7-nitro-l,3-benzodioxan (A) vom Schmelzpunkt 185-186°C. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft. Die Eisessig-HNC>3 enthaltene 15 Mutterlauge wurde unter Eiskühlung mit konz. NaOH alkalisch gestellt und fünfmal mit extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und gleich wie oben behandelt. Man erhielt 14,6 g, Kristallgemisch von A und 6-Acetamino-5-nitro-l,3-benzodioxan (B). Aus diesem 20 Gemisch konnten noch 2,4 g bzw. aus der Mutterlauge 1,1 g fast reines A nach Lösen in C^C^/ Einengen, Versetzen mit Isopropanol und Kristallisation im Ultraschallbad erhalten werden. Die Umkristallisation ergab 2,4 g reines A. Total 11/7 g A (24,5% d.Th.). Aus einem Gemisch A:B (1:4) wurden 25 durch SiC^-Chromatographie mit C^C^-Aether (98:2) 6,6 g reines 6-Acetamino-5-nitro-l,3-benzodioxan (B) vom Schmelzpunkt 158-159°C abgetrennt. Alle anderen Fraktionen, sowie die Mutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und als Gemische für die nächste Stufe eingesetzt und erst dann 30 getrennt. Die Reinheit wurde in Dünnschichtchromatographie mit Toluol-Aether (1:1) verfolgt. Totale Ausbeute A + B

46,7 g (98,1% d.Th.), wobei das Verhältnis A : B (2:3) ist.

Die Abspaltung der Acetylgruppen erfolgte im Falle von 35 6-Acetamido-7-nitro-l,3-benzodioxan (A) sowie von A + B Gemischen analog zu 5-Amino-6-nitro-l,3-benzodioxol (Beispiel 5). Für das 6-Acetamido-5-nitro-l,3-benzodioxan (B) wurde das Verfahren von 2-Methyl-5-amino-6-nitro-l,3-benzo- t - 35 - dioxol (Beispiel 7) angewendet. Aus Isopropanol wurden die reinen 6-Amino-7-nitro-l,3-benzodioxan vom Schmelzpunkt 181°C (C) und 6-Amino-5-nitro-l,3-benzodioxan vom Schmelzpunkt 148-150°C (D) umkristallisiert. Aus A + B erhaltenes 5 Gemisch von C und D wurde durch SiC^-Chromatographie mit CH2C12 aufgetrennt. Dabei wurde das weniger polare D zuerst eluiert. Bei Mischfraktionen, wo C oder D (3:1) dominierten, konnte man sie durch Kristallisation aus CH2C12 soweit „ reinigen, dass die Umkristallisation aus Isopropanol reines 10 C, bzw. D lieferte. Die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Toluol-Essigester (1:1) verfolgt. Die totalen Ausbeuten lagen über 90% d.Th.

14,4 g (73,4 mMol) 6-Amino-7-nitro-l,3-benzodioxan 15 wurden in 1 1 Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der H2~Aufnähme trennte man den Katalysator ab, dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisierte den Rückstand aus Isopropanol. 10,3 g (84,4% d.Th.) 1,3-Benzodioxan-6,7-diamin vom Schmelzpunkt 156-158°C wurden 20 erhalten.

21,2 g (128 mMol) 1,3-Benzodioxan-6,7-diamin wurden in 300 ml Alkohol heiss gelöst, dann mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 23,6 g (147,5 mMol) Kaliumäthylxanthogenat versetzt und 25 über Nacht unter Rückfluss gekocht. Anschliessend gab man 300 ml Wasser und bei 60-70°C 20 ml Eisessig zu. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wurde die Suspension gekühlt, genutscht und mit Wasser gewaschen. 21,6 g (81,2% d.Th.) 1,8-Dihydro-m-dioxino(4,5-f)benzimidazol-2-thiol 30 vom Schmelzpunkt 288-289° wurden erhalten.

Beispiel 14

Analog zu Beispiel 9 wurden aus 4,5 g (20,2 mMol) 35 7,8-Dihydro-lH,6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)benzimidazol-2-thiol 5,5 g 7,8-Dihydro-2-[[(5-methyl.-2-pyridyl)methyl]thio]-lH,-6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 159-160°C und 7,8-Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-1H,6H- 4 η -36- (l,4)dioxepino(2,3-f)benzimidazol vom Schmelzpunkt 179-180°C erhalten.

Herstellung des Ausganqsmaterials 5 110 g Brenzkatechin (1,0 Mol), 276 g KgCO^ (2,0 Mol) und 303 g 1,3-Dibrompropan (1,5 Mol) wurden in 800 ml abs. DMF 48 Stunden bei 120°C gerührt. Man nutschte die abgekühlte Suspension ab, wusch mit Aether nach und goss das 10 Filtrat in 4 1 Wasser. Dies wurde mit Aether ausgezogen.

Die Aether-Auszüge wusch man zweimal mit 3N NaOH und dann mit Wasser neutral, trocknete sie über ^£$0^ und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand (146,6 g) wurde bei 11 mm/ 118-120°C destilliert. 61,9 g (41,2% d.Th.) 3,4-Dihydro-15 2H-1,5-benzodioxepin wurden erhalten.

30,0 g (0,2 Mol) 3,4-Dihydro-2H-l,5-benzodioxepin wurden in 160 ml Eisessig und 4 ml konz. H2SO^ durch Zutropfen von 18 ml HNO^ (d=l,4) in 50 ml Eisessig bei 15-20 20°C nitriert. Das Gemisch rührte man über Nacht bei Raumtemperatur und nutschte es dann ab. Das Nutschgut wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 27,6 g und aus der Mutterlauge weitere 3,3 g (79,2 g d.Th.) 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin vom Schmelzpunkt 111-112°C.

25 15,7 g (80,5 mMol) 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-benzo-dioxepin wurden in 1 1 Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der ^-Aufnahme trennte man den Katalysator ab, dampfte das Filtrat ein, erhitzte den Rückstand 30 in 200 ml Toluol und 11,5 ml Acetanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde das Rohprodukt noch zweimal mit Toluol eingedampft und dann aus Toluol umkristallisiert. 13,5 g (80,9% d.Th.) 7-Acetamino- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin vom Schmelzpunkt 108-109°C 35 wurden erhalten.

- 37 - 13,5 g (65,1 mMol) 7-Acetamino-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin wurden in 50 ml Eisessig vorgelegt und bei 15-20°C mit 7 ml HNO^ in 20 ml Eisessig durch Zutropfen nitriert, wobei die Kristalle erst nach der Zugabe von 5 1/4 der Nitriersäure in Lösung gingen. Das Produkt fiel aus, wurde aber noch 3 Stunden gerührt, dann abgenutscht, mit Wasser und Methanol gewaschen. 15,6 g (94,9% d.Th.) 7-Acetamino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin vom „ Schmelzpunkt 139-140°C wurden erhalten.

10

Zu 22,4 g (88,4 mMol) 7-Acetamino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin in 2000 ml Methanol wurden bei Rückflusstemperatur 400 ml 4N HCl in Methanol zugetropft, dann wurde über Nacht weiter gekocht. Nach dem Eindampfen nahm 15 man den Rückstand in auf, wusch mit 2N Soda und zwei mal mit Wasser, trocknete über Na2S04 und dampfte wieder ein. Das Rohprodukt wurde aus Alkohol umkristallisiert.

17,1 g (92,0% d.Th.) 7-Amino-8-nitro-3,4-dihydro-lH-l,5-benzodioxepin vom Schmelzpunkt 125-126°C wurden erhalten.

20 10,2 g (48,5 mMol) 7-Amino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin wurden in 500 ml Methanol mit Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators dampfte man die Lösung ein und kristallisierte den Rückstand aus Essig-25 ester-Petroläther tiefs. um.7,7 g 3,4-Dihydro-2H-l,5-benzo-dioxepin-7,8-diamin (88,0% d.Th.) vom Schmelzpunkt 97-102°C wurden erhalten.

Analog zum Verfahren mit 5,6-Diamino-l,1,3,3-tetra-30 methyl-2-indanon (Beispiel 3) wurden aus 10,4 g (57,7 mMol) 3,4~Dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-7,8-diamin 8,5 g (66,4% d.Th.) 7,8-Dihydro-lH,6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)benzimidazol- 2-thiol vom Schmelzpunkt 297-298°C hergestellt.

35 « ο - 38 -

Beispiel A

Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder 5 ein Säureadditionssalz davon enthalten:

Wirkstoff 50,0 mg 100,0 mg

Milchzucker pulv. 100,0 mg 150,0 mg * Maisstärke weiss 48,0 mg 145,0 mg 10 Magnesiumstearat 2,0 mg 5,0 mg 200,0 mg 400,0 mg

Die Mischung von feingemahlenem Wirkstoff, Milchzucker 15 und einem Teil der Maisstärke wird mit einem Kleister aus Wasser und einem zweiten Teil der Maisstärke geknetet, granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird dann zuerst mit dem Rest der Maisstärke und darauf mit dem Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten 20 zu 200 mg bzw. 400 mg verpresst.

s 25 30 35

Claims (20)

1. 39. DS 4038/4
2. 1. Tricyclische Imidazolderivate der allgemeinen Formel 5 R3 I <0)n R2 γΑλ i i , .0 <|| ''V-S-CH-B' | N' R4 15 worin R einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Pyridylrest, 2 n die Zahl 0 oder 1, R Wasserstoff oder niederes 3 4 Alkyl, R und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl, 20. einen Rest der Formel R5 R7 R5 R9 R7 -CH=CH-CH=CH- ; -C-(CH ) -C- ; -C-C-C- ; - (CH0) -NH-; I 2 1 I III 22 R6 R8 L6 l10R8 25 (a) (b) (c) (d) R5 -O-CH-O- } -0-(CH2)m-0- oder -CH2~0-(CH2)2~0- ; (e) (f) (g) 30 m die Zahl 2 oder 3, R^, R8, R7 und R8 je Wasserstoff 9 10 oder niederes Alkyl und R Wasserstoff und R Wasser- 9 10 Stoff oder niederes Alkyl oder R und R zusammen eine Oxogruppe bedeuten, jedoch mit der Massgabe, dass 3 4 35 mindestens eines von R und R niederes Alkyl bedeutet, wenn A einen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4- bedeutet, und deren Säureadditionssalze. £
3. 40. DS 4038/4
4. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A einen Rest der in Anspruch 1 definierten Formel (c) bedeutet, wobei , R^, R^ und R^ alle die gleiche Bedeutung, nämlich 3 4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, besitzen, R und R je 9 10
5. 5 Wasserstoff bedeuten und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. 5 6 7
6. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R , R°, R' und 8 t R alle Wasserstoff oder alle Methyl bedeuten. - 10 * 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A einen Rest der in Anspruch 1 definierten Formel (e), (f) oder (g) bedeutet.
7. 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, 2 worin R Wasserstoff bedeutet.
8. 6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R 2-Pyridyl oder 5-Methyl-2-pyridyl bedeutet. 20 7. 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl )thio]indeno( 5 ,6-d)imidazol-6(lH)-on. „ 8. 6-[(2-Pyridylmethyl)thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)- 25 benzimidazol. 9. 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-l,3-dio-xolo(4 ,5-f)benzimidazol. 30 10. 6-[[(5-Methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-5H-1,3- dioxolo(4,5-f)benzimidazol. 11. 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]-thio]indeno(5,6-d)imidazol. 35 12. 4-Methyl-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-naphth(2,3-d)imidazol, 4-Methyl-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-naphth-(2,3-d)imidazol, 4-Methyl-2-[[1-(2-pyridyl)- 'te
9. 41. DS 4038/4 äthyl]thio]-lH-naphth(2,3-d)imidazol, 5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH~naphth-(2,3-d)imidazol, 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-naphth(2,3-d)-g imidazol, 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[[(5-methyl- 2-pyridyl)methyl]thioüindeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on, 5.7- Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-[(2-pyridylmethyl)sul-finyl]indeno(5,6-d)imidazol-6(1H)-on, 2-Methyl-6-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benz- -jg imidazol, 2-Methyl-6-[(2-pyridylmethyl)thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 2,2-Dimethyl-6-C(2-pyridylmethyl )thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 2,2-Dimethyl- 6-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-5H-l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazol, 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]pyrrolo(2,3-f)benzimidazol, 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[C(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]pyrrolo-(2,3-f)benzimidazol, 1,5,6,7-Tetrahydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]indeno(5,6-d)imidazol, 1,5,6,7-Tetrahydr0-2-[(2-pyridylmethyl)suifinyl]indeno(5,6-d)-20 imidazol, 6,7-Dihydro-2-[(2-pyridylmethyl)thio]-lH-p-dioxino(2,3-f)benzimidazol, 6# 7-Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-p-dioxino(2,3-f)benzimidazol, 1.8- Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)methyl]thio]-m-dioxino(4,5-f)benzimidazol, 1,8-Dihydro-2-[(2-pyridyl- 25 methyl)thio]-m-dioxino(4,5-f)benzimidazol, 7,8-Dihydro- 2-[(2-pyridylmethyl)thio]-1H,6H- (1,4)dioxepino(2,3-f)-benzimidazol und 7,8-Dihydro-2-[[(5-methyl-2-pyridyl)-methyl]thio]-lH,6H-(1,4)dioxepino(2,3-f)benzimidazol.
10. 13. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 als pharmazeutische Wirkstoffe.
11. 14. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 als pharmazeutische Wirkstoffe zur Hemmung der Magensäure-22 Sekretion und Verhinderung von Ulcéra. Λ
12. 42. DS 4038/4
13. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel R3 : ' 10 rVVL a | N>—y ii R4 15 3 4 worin R , R und A die in Anspruch 1 angegebene und Y die unten angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
14. 20 R2 1 1 Y'-CH - R III 1 2 worin R und R die in Anspruch 1 angegebene und Y' „ die unten angegebene Bedeutung besitzen, ·? 25 umsetzt, wobei eines von Y und Y' eine Mercaptogruppe und das andere eine Abgangsgruppe bedeutet, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 1 bedeutet, eine entsprechende Verbindung der 30 Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, oxydiert, erwünschtenfalls ein allfällig erhaltenes Diastereoiso-merengemisch in die diastereoisomeren Racemate und/oder ein allfällig erhaltenes Racemat in die beiden Antipoden 35 aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
15. 43. DS 4038/4 i
16. 16. Arzneimittel, enthaltend ein Imidazolderivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12.
17. 17. Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion, ent-5 haltend ein Imidazolderivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12.
18. 18. Antiulcusmittel, enthaltend ein Imidazolderivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12. 10
19. 19. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der An sprüche 1 bis 12 bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten. -|g 20. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der An sprüche 1 bis 12 bei der Hemmung der Magensäuresekretion.
20. 21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Verhinderung von Ulcéra. 20 * * * f 25 30 35