CZ376297A3 - Kondenzovaný derivát thiazolu mající 5-HT receptorovou účinnost - Google Patents

Description

Terapeutická činidla

OL Iq c,-I 'A-eekvuU^-_

Předkládaný vynález se vztahuje k jistým novým substituovaným dihydroimidazo [2,l-b]thiazolovým a dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinovým sloučeninám, které mají afinitu k receptorům 5-HTja a které inhibují vylučování 5hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu, k jejich přípravě, k farmaceutickým složením, které tyto sloučeniny obsahují a k jejich použití v léčbě poruch centrálního nervového systému, jako např. deprese, úzkost, psychózy (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezita, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy myšlení, Alzheimerova choroba, senilní demence, cerebralní ischemie, nekontrolované chování, panická úzkost, sociální fóbie, poruchy příjmu potravy a anorexie, cukrovka nezávislá na inzulínu, hyperglykémie a stres.

-Η***' 4-eoku·^

Sharpe C.J. a Shadbolt R.S. uveřejnili jisté dihydroimidazo[2,l-b]thiazolové sloučeniny, které vykazují antidepresivní aktivitu, v Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol 14, č. 19, str. 977 - 982. Avšak v tomto článkuje uvedeno, že tyto sloučeniny jsou obecně méně aktivní a více toxické než imidazoliny. Dále, v tomto článku nejsou zveřejněny či navrženy sloučeniny týkající se předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález se vztahuje k sloučeninám o vzorci I

včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a ve kterých

A je S(0)_p nebo O;

I • · • · p je 0,1 nebo 2;

g je 0,1,2,3 nebo 4;

nje 2 nebo 3;

Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfmylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je rovno 2,3 nebo 4;

R2, R3 a R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem; a

R₅ je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfmylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 • · až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo η) H.

V jedné skupině sloučenin I je A S(O)_P nebo O; p je rovno 0,1 nebo 2; g je rovno 0,1,2,3 nebo 4; n je 3; Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je stejné nebo rozdílné, když g je 2,3 nebo 4; R2, R3 nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo vice halogenem; R5 je H, halogen nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy volitelně substituované jedním nebo více halogeny.

• · • ·

Ve více upřednostňovaných sloučeninách této skupiny je A S(O)p nebo O; p je 0 .... * ^r · · · · • · · nebo 1; n je 3; Ri je halogen, alkoxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo * kyano skupina; R2, R3 a R₅ jsou všechny H. Ve zvláště upřednostňovaných sloučeninách .····.

• · této skupiny je A S(O)p nebo O; g je 0; nje 3 a R2R3 R4 a R₅ jsou všechny H. .·***;

• ·

V jedné skupině sloučenin I je A S(O)_P nebo O; p je rovno 0,1 nebo 2; g je ΐ : 1 rovno 0,1,2,3 nebo 4; nje ; Rj je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 • · · uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; R| je stejné nebo rozdílné, když g je 2,3 nebo 4; R2, R3 nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo vice halogenem; R₅ je H, halogen nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy volitelně substituované jedním nebo více halogeny Přednostně je pak p O.

U sloučenin této skupiny, které jsou upřednostňovány pjeO;gjeO nebo 1; Ri je halogen, alkyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy nebo kyano; R2, R3, R4 a R5 jsou všechny H; a n je 2. U zvláště upřednostňovaných sloučenin této skupiny pjeO, gjeO • · • · • · • ·

nebo 1; Ri je halogen, alkoxy skupina obsahující 1 až 3 atomy nebo kyano skupina; R₂, R₃, R4 a R5 jsou všechny Η; n je 2 a když g je 1, tak substituent Rj je v poloze 5 benzofb] thiofenového kruhu. U zvláště upřednostňovaných sloučenin tohoto druhu, p je 0; n je 2; g je 0 nebo 1; R₂, R₃, R4 nebo R₅ jsou všechny H; a kde g je 1, Ri je chlor, fluor, methoxy nebo kyano. Nejvíce upřednostňované sloučeniny této skupiny jsou ty, ve kterých pje0;nje2;gje0 nebo 1; R₂, R₃, R4 a R₅ jsou všechny H; a kde g je 1, substituent Ri je v poloze 5 benzo[b]thiofenového kruhu.

V další skupině preferovaných sloučenin o vzorci I A je O; g je 0,1,2,3 nebo 4; n je 2; Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je 2,3 nebo 4; R₂, R₃ nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny.

U sloučenin této skupiny, které jsou upřednostňovány n je 2; g je 0 nebo 1; Ri je halogen, alkyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy nebo kyano; R₂, R₃, R4 a R5 jsou všechny H; a n je 2. U zvláště upřednostňovaných sloučenin této skupiny p je 0, g je 0 nebo 1; Ri je halogen, alkoxy skupina obsahující 1 až 3 atomy nebo kyano skupina; R₂, R₃, R4 a R5 jsou všechny Η; n je 2 a kdy g je 1, tak substituent Ri je v poloze 5 benzofb] thiofenového kruhu. U zvláště upřednostňovaných sloučenin tohoto druhu, n je 0; n je 2; R₂, R3, R4 nebo R5 jsou všechny H; a g je 0.

Sloučeniny o vzorci I mohou existovat jako soli farmaceuticky přijatelných kyselin. Příklady takových solí zahrnují hydrogenchloridy, hydrogenbromidy, sulfáty, methansulfonáty, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vínany [např. (+)vínany, (-)-vínany nebo jejich směsi včetně směsí racemických], sukcináty, benzoáty a soli s takovými aminokyselinami, jako je kyselina glutamová (např. hydráty).

Určité sloučeniny o vzorci I obsahují jedno nebo více chirálních center a existují v rozdílných opticky aktivních formách. Když sloučeniny o vzorci I obsahují jedno chirální centrum, tak tyto sloučeniny existují ve dvou enantiomerních formách a předkládaný vynález zahrnuje jednak jednotlivé enantiomery a jednak směsi enantiomerů. Enantiomery lze rozlišit metodami známými specialistům v tomto oboru, např. vytvořením diatereomemích solí, které lze oddělit, např. krystalizací; vytvořením diastereomerních derivátů nebo komplexů, které se dají rozdělit, např. krystalizací, plynovou chromatografií s kapalnou stacionární fází nebo kapalinovou chromatografií; nebo plynovou chromatografií s kapalnou stacionární fází nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, např. na chirálním nosiči např. křemenu s vázaným chirálním substituentem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Jistě bude příznivě pochopeno, že pokud je žádaný enantiomer převeden na další chemickou entitu, tak je třeba dalšího kroku na uvolnění žádané enantiometrické formy. Specifické enantiomery lze též syntetizovat asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo převedením jednoho enantiomerů v druhý asymetrickou transformací.

• ·

Pokud sloučenina o vzorci I obsahuje více než jedno chiralní centrum, tak může existovat jako směs diastereomemích forem. Diastereomerní páry lze oddělit metodami známými zkušeným v oboru, např. chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery každého páru lze oddělit tak, jak je popsáno výše. Předkládaný vynález zahrnuje každý diastereomer sloučenin o vzorci I a příslušné diastereomerní směsi.

Určité sloučeniny o vzorci I mohou existovat v rozdílných tautomemích formách nebo rozdílných geometrických izomerech a předkládaný vynález zahrnuje každý tautomer a/nebo geometrický izomer sloučenin o vzorci I a též příslušné směsi tautomerů a izomerů.

Určité sloučeniny o vzorci I mohou existovat v rozdílných stabilních konformačních formách, které lze oddělit. Např., pokud R4 a/nebo R5 jsou objemné skupiny, tak může existovat omezená rotace kolem jedné nebo více vazeb, a sice kvůli stérické zábraně. Torzní asymetrie v důsledku bráněné rotace kolem asymetrické jednoduché vazby, např. v důsledku stérické zábrany nebo kruhového pnutí, může vést k možnosti separace konformerů. Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé konformační izomery sloučenin o vzorci I a též příslušné směsi konformerů.

Určité sloučeniny o vzorci I a jejich soli mohou existovat v jedné nebo více krystalových formách a předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé krystalové formy a příslušné směsi. Určité sloučeniny o vzorci I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů, např. hydrátů a předkládaný vynález zahrnuje každý jednotlivý solvát a příslušné směsi.

Je dáno na srozumněnou, že sloučeniny o vzorci I, ve kterých je g 0, není přítomen substituent Ri a veškeré polohy v benzenovém kruhu jsou obsazeny vodíky. Na srozumněnou je též dáno, že termín Ph užívaný ve vzorcích se vztahuje k fenylu a Me představuje methyl.

Specifické sloučeniny o vzorci I představují:

3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin;

-(benzo [b]-3 -furanyl)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -bjthiazol;

3-(benzo[b]-3-furanyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-ajpyrimidin;

-(5 -chlorbenzo [bj -3 -thiofeny 1)- 5,6-dihydroimidazo [2,1 -bjthiazol

3-(5-methoxybenzo [bj -3 -thiofeny l)-5,6-dihydroimidazo [2,1 -bjthiazol;

3-(5-fluorbenzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol;

-(5,6-dihydroimidazo [2,1 -b] - 3 -thiazolyljbenzo [b]thiofen-5 -karbonitril; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutická složení skládající se s terapeuticky efektivního množství sloučeniny o vzorci I nebo její soli společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Tak jak je zde používáno, pojem „aktivní sloučenina“ označuje sloučeninu o vzorci I nebo její sůl. Při terapeutickém použití lze aktivní sloučeninu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo topikálně, přičemž přednost je dána podávání ústnímu. Tak teraupetická složení předkládaného vynálezu mohou vystupovat ve jakékoliv známé formě farmaceutického složení pro účel orálního, rektálního, parenterálního nebo topikálního podávání. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro využití v takovýchto složeních v oboru farmacie jsou v oboru farmacie velmi známé. Složení předkládaného vynálezu mohou váhově obsahovat 0,1 - 99 % aktivní sloučeniny. Složení toho vynálezu jsou obvykle připravovány v jednotce dávkovači formy. Upřednostňovány jsou jednotky dávky aktivní složky v rozsahu 1 - 500 mg. Excipienty užívané při přípravě těchto složení jsou excipienty známé z oboru farmacie.

Složení pro orální podávání jsou upřednostňovanými složeními předkládaného vynálezu a tyto jsou pak známé farmaceutické formy pro toto podávání, např. tablety,

4

kapsle, forma sirupů, vodní a olejové suspenze. Excipienty užívané při přípravě těchto složení jsou excipienty známé z oboru farmacie. Tablety lze připravit mícháním aktivní sloučeniny s inertním ředidlem jako např. fosforečnan vápenatý v přítomnosti rozmělňovacích činidel, např. kukuřičného škrobu, a mazacích činidel, např. steraátu hořečnatého a známými metodami se ze směsí připraví pak tablety. Tablety se připravují způsoby známými specialistům v oboru, tak aby nastalo nepřerušované uvolňovaní sloučenin předkládaného vynálezu. Takovéto tablety lze též známými metodami opatřit enterickými povlaky, např. použitím acetátoftalátu celulosy. Podobným způsobem lze konvenčními postupy připravit tvrdé a měkké želatinové kapsle, které obsahují aktivní sloučeninu s nebo bez přidaného excipientu, pokud je to požadováno, tak lze kapsle opatřit enterickým povlakem. Tablety a kapsle mohou zcela pohodlně obsahovat 1 až 500 mg aktivní sloučeniny. Ostatní složení pro orální podávání jsou např. vodní suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodním médiu v přítomnosti netoxických suspendujících činidel, jakými jsou např. karboxymethylcelulosa sodíku nebo v olejových médiích obsahujících sloučeninu předkládaného vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, např. v oleji arašídovém.

Pevné lékové formy pro ústní podávání lze připravit způsoby, které jsou známé specialistům v oboru, a sice tak aby bylo zajištěno nepřerušované uvolňování aktivní sloučeniny. Enterické povlaky, pevné lékové formy pro ústní podávání skládající se ze složení předkládaného vynálezu mohou být výhodné v závislosti na povaze aktivní sloučeniny. Jako povlaky lze použít rozdílné materiály, např. šelak a/nebo cukr a tyto materiály mohou též modifikovat fyzikální formu lékové jednotky pro ústní podávání. Tak např. tablety nebo pilulky lze vybavit enterickými povlaky pomocí známých metod, pokud je to žádoucí, např. použitím acetatoftalatu celulosy a/nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy.

Kapsle a/nebo tablety (např. tvrdé anebo měkké želatinové kapsle) skládající se z aktivní sloučeniny (s a nebo bez přidaných excipientů jakým je např. olej) lze připravit konvenčními postupy, a pokud je to žádoucí, tak se dají známými způsoby opatřit

• · enterickými povlaky. Obsah kapsle a/nebo tablety lze známými postupy formulovat tak, aby poskytl nepřerušované uvolňování aktivní sloučeniny.

Kapalné lékové formy pro ústní podávání obsahující složení předkládaného vynálezu mohou vystupovat jako elixír, suspenze a/nebo sirup (např. vodní suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodním médiu v přítomnosti netoxických suspendujících činidel [jako např. karboxymethylcelulosa] a/nebo olejové suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vhodném rostlinném oleji [jako např. arašídový olej nebo slunečnicový olej]. Kapalné lékové formy pro ústní podávání mohou obsahovat jedno nebo více přislazujících činidel, aromatizačních prostředků a/nebo jejich směsí.

Aktivní sloučenina lze formulovat do granulí s nebo bez dodatečných excipientů. Granule lze pacientům podat přímo a nebo lze před podáním přidat vhodný kapalný nosič.(např. vodu). Granule mohou obsahovat dezintegrátory (např. šumivé přísady tvořené z kyseliny a uhličitanové nebo hydrogenuhličitanové soli) tak, aby se usnadnila disperze v kapalném médiu.

Upřednostňovaná množství výše zmíněných lékových forem pro ústní podávání mohou obsahovat 1 mg až 1000 mg aktivní sloučeniny, přednost je dávána množstvím od 5 mg do 500 mg (např. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 400 mg).

Složení předkládaného vynálezu vhodná pro rektální podávání jsou známé farmaceutické formy, např. čípky s pevným tukem, semisynthetickým glyceridem, kakaové máslo a/nebo polyethylenglykolové báze.

Farmaceutická složení lze též podávat parenterálně (např. kůží, svaly a/nebo nitrožilně [jako např. injekcí nebo infuzí] ve známých farmaceutických lékových formách pro parenterální podávání (např. sterilní suspenze v vodním a/nebo olejovém médiu a/nebo sterilních roztocích, přednostně pak v izotonických s krví potenciálního pacienta). Parenterální lékové formy mohou být sterilizovány (např. mikrofiltrací a/nebo použitím vhodných sterilizujících činidel [jako např. ethylenoxid]. Libovolně lze přidat

k parenterální lékové formě jedno nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvans jako např. lokální anestetika, konzervační prostředky, pufrovací prosředky a/nebo jejich směsi. Parenterální lékové formy lze před použitím uskladnit ve vhodných sterilně zapečetěných zásobnících (např. ampule a/nebo lahvičky). Aby se zvýšila stabilita parenterální lékové formy během uskladnění, tak jí lze v těchto zásobnících zmrazit a tekutinu lze za sníženého tlaku odstranit.

Farmaceutická složení lze též podávat nosní cestou ve známých framaceutických formách (např. spreje, aerosoly, mlžné roztoky a/nebo prášky). Lze použít systémy dávkování známé specialistům v tomto oboru (např. aerosoly a/nebo inhalátory).

Farmaceutická složení lze též aplikovat do ústní dutiny (např. pod jazyk) ve známých farmaceutických formách (např. pomalu rozpouštějící se tablet, žvýkací gumy, tablet různých tvarů, pastilek, gelů, past, ústních vod, vyplachovacích substancí a/nebo prášků.

Složení určené pro topikální podávání se mohou skládat z matice, ve které je farmakologicky aktivní sloučenina předkládaného vynálezu dispergována tak, že sloučeniny jsou ponechány v kontaktu s kůží, aby se tyto dostaly do organismu přes kůži. Vhodné složení podávané přes kůži lze připravit smícháním farmaceuticky aktivní sloučeniny s topikálním nosičem, jako např. minerální olej, technická vazelína, např. parafín nebo včelí vosk, společně s potenciálním akcelerátorem průchodu kůží, jako např. dimethylsulfoxidem nebo propylenglykolem. V jiném způsobu lze aktivní sloučeniny dispergovat ve farmaceuticky přijatelném krému nebo masti. Množství aktivního množství sloučeniny je dodáno během časového okamžiku, během kterého se má topikální formulace vyskytovat na kůži.

Sloučeniny předkládaného vynálezu lze též podávat plynulou infuzí buď s externího zdroje, např. nitrožilní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného uvnitř těla. Vnitřní zdroje zahrnují naočkované zásobníky obsahující sloučeninu, která má být podávána a která je kontinuálně uvolňována např. osmózou a implantáty, které mohou být (a) ve formě kapaliny, jako např. suspenze nebo roztok sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném oleji, která má být podávána, např. ve formě ve vodě rozpustných derivátů, jako např. dodekanátové soli nebo (b) ve formě pevné látky implantátového nosiče, jako např. syntetické pryskyřice nebo voskové materiály. Nosič může vystupovat jako část obsahující sloučeninu nebo několik částí, z nichž každá obsahuje část sloučeniny, která má být podána. Množství aktivní sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, že terapeuticky efektivní množství sloučeniny je dodáno v dlouhém časovém intervalu.

V některých formulacích je užitečné použít sloučeniny předkládaného vynálezu ve formě částic o malém rozměru.

Ve složení předkládaného vynálezu lze aktivní sloučeniny, pokud je to žádáno, kombinovat s ostatními kompatibilními farmakologicky aktivními přísadami.

Předkládaný vynález též obsahuje použití sloučenin o vzorci I jako medikamentů.

Farmaceutická složení obsahující terapeuticky efektivní množství sloučeniny o vzorci I lze použít při léčbě poruch centrálního nervového systému, jako např. deprese, úzkost, psychózy (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezita, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy myšlení, Alzheimerova choroba, senilní demence, cerebralní ischemie, nekontrolované chování, panická úzkost, sociální fóbie,

poruchy příjmu potravy a anorexie, cukrovka nezávislá na inzulínu, hyperglykémie a lidský stres. Zatímco přesné množství aktivní sloučeniny podávané během takovéto léčby závisí na řadě faktorů, např. na stáří pacienta, vážnost onemocnění a lékařské anamnéza vždycky spočívají v diskrétnosti ošetřujícího lékaře; množství aktivní sloučeniny podávané denně se pohybuje v intervalu 1 až 1000 mg, upřednostňované dávky se pohybují řádově od 5 do 500 mg podávané v jednoduchých nebo dělených dávkách jednou nebo vícekrát denně.

Další aspekt předkládaného vynálezu využívá použití sloučenin o vzorci I jako medikamentů pro léčbu poruch, jako je např. deprese, úzkost, psychózy (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezita, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy myšlení, Alzheimerova choroba, senilní demence, cerebral ischemia, nekontrolované chování, panická úzkost, sociální fóbie, poruchy příjmu potravy a anorexie, cukrovka nezávislá na inzulínu, hyperglykémie a lidský stres.

Předkládaný vynález též poskytuje metodu pro léčbu poruch jako je např. deprese, úzkost, psychózy (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezita, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy myšlení, Alzheimerova choroba, senilní demence, cerebral ischemia, nekontrolované chování, panická úzkost, sociální fóbie, poruchy příjmu potravy a anorexie, cukrovka nezávislá na inzulínu, hyperglykémie a lidský stres, které se skládá z podávání terapeuticky efektivního množství sloučeniny o vzorci I pacientovi, které to potřebuje.

Nyní budou popsány procesy přípravy sloučenin o vzorci I. Všechny procesy jsou přednostně prováděny při atmosférickém tlaku.

Sloučeniny o vzorci I lze připravit dehydratací sloučeniny o vzorci II

II ve kterých A, Ri, R2, R3, R4, R5, g a n jsou definovány výše, v přítomnosti kyseliny, např. kyseliny octové nebo sírové, v teplotním intervalu 0 - 200 °C; přednost je dávána teplotám 20 - 150 °C.

Sloučeniny o vzorci II lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci III

III ve kterých R2, R3 a n jsou definovány výše, se sloučeninou o vzorci IV

IV ve které Z představuje odštěpitelnou skupinu, např. brom a kde A Rj, R4, R₅ a g jsou definovány výše, v teplotním rozmezí 0 - 200 °C, v přítomnosti rozpouštědla, např. ethanolu a též lze použít kyselé prostředí, např. kyselinu octovou; zahřívání se přednostně provádí při teplotě 20 - 150 °C.

Sloučeniny o vzorci I lze též připravit přímou reakcí sloučeniny o vzorci III se sloučeninou o vzorci IV při teplotním rozmezí 0 - 200 °C, lze použít rozpouštědlo, např. ethanol, aniž by se izoloval intermediát o vzorci II, zahřívání se přednostně provádí při teplotě 20- 150 °C.

Sloučeniny o vzorci IV, ve kterých je Z halogen, lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci V

A

V ·· • *· · ve které jsou A, R_b R4, R5 a g jsou definovány výše, pomocí halogenačního činidla, např. činidla bromačního jakým je např. fenyltrimethylamoniumbromid nebo bromid měďnatý, v teplotním rozmezí 0 - 200 °C a v přítomnosti rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, přednostně pak při teplotách 20- 150 °C.

···· • · · · • · • « • * • ·♦ ♦ • · · · * ·

Sloučeniny o vzorci IV, ve kterých je Z představován chlorem, lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci VI

VI ve které jsou A, Rj, R5 a g definovány výše, se sloučeninou o vzorci R4CH(C1)COC1 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého nebo chloridu titaničitého, ve vhodném rozpouštědle a v teplotním rozmezí -20 - 150 °C.

Sloučeniny o vzorci V lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci VII

ve které jsou A, R_b R5 a g definovány výše, s metalačním činidlem, např. butyllithiem a tento krok je následován reakcí s acylačním činidlem, např. sloučeninou o vzorci R4CH2CONMe2, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, při teplotách -60 150 °C.

Sloučeniny o vzorci V lze též připravit reakcí sloučeniny o vzorci VI se sloučeninou o vzorci R4CH2COCI v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého nebo chloridu titaničitého, ve vhodném rozpouštědle a v teplotním rozmezí 20- 150 °C.

Sloučeniny o vzorci V, ve kterých je A O a R5 je H lze připravit zahříváním sloučeniny o vzorci VIII ·· ·· ·· • · ··

• ·· ·

VIII ve které jsou Rj, R4 a g definovány výše, s dimethylforamid-dimethylacetalem v teplotním rozmezí 0 - 150 °C, což je následováno ochlazením a reakcí s bromidem boritým.

Sloučeniny o vzorci V, ve kterých je A S a R4 a R5 jsou H, lze připravit metodami popsanými v K.C. Majumdar a B.S. Thyagarajan, Intemational Journal of Sulphur Chemistry, A, 1972,2, 67 a 93, tak jak je nastíněno níže:

Sloučeniny o vzorci V, ve kterých je A S, a R4 a R5 jsou H a Ri je g, jsou definovány výše, lze je připravit reakcí sloučeniny o vzorci IX

OPh

IX ve které je g 0,1,2,3 nebo 4, s koncentrovanou kyselinou sírovou v teplotním rozmezí 5 100 °C v rozpouštědle, např. kyselině octové, přednostně pak v teplotním rozmezí 90 95 °C.

Sloučeniny o vzorci IX lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci X

ve které jsou Ri a g definovány výše, se zásadou, např. hydroxidem sodným, v rozpouštědle, např. dichlormethanu, v teplotním rozmezí 20 - 150 °C.

Sloučeniny o vzorci X lze připravit zahříváním sloučeniny o vzorci XI

4444

4 4 4 • · · · • 4 • 4

4 (^Rl)g

O // s

V

XI

CH₂.OPh

44 4 φ

4

4 4 4 ve které Ri a g jsou definovány výše, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např.

chlorformu, v teplotním rozmezí 20- 150 °C, přednostně pak při teplotách 80 - 90 °C.

Sloučeniny o vzorci XI lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci XII (R>)

S

CH₂.OPh

XII ve které jsou Ri a g definovány výše, s oxidačním činidlem, např. kyselinou mchlorperoxybenzoovou, v rozpouštědle, např. v chlorformu při teplotách 0-40 °C.

Sloučeniny o vzorci XII lze připravit reakcí sloučeniny XIII

XIII

XCH₂---CH₂.OPh ve které je X odštěpitelná skupina, např. chlor nebo brom, se sloučeninou o vzorci XIV

XIV ve které jsou Ri a g definovány výše, v přítomnosti zásady, např. hydroxidu draselného, za přítomnosti rozpouštědla, např. směsi ethanolu a vody, v teplotním rozmezí 20 - 150 Or>

Sloučeniny o vzorci XIII lze připravit reakcí 1,4-dichlorbutan-2-inu s fenolem v přítomnosti zásady, např. hydroxidu draselného, v rozpouštědle, např. směsi ethanolu a vody, v teplotním rozmezí 20 - 150 °C.

Schopnost sloučeniny o vzorci I interakovat s receptory 5-hydroxytryptaminu (5HT) lze demonstrovat následujícím testem, který stanovuje schopnost sloučeniny inhibovat tritiovaný ligand vázající se na receptory 5-HT in vitro, speciálně pak na receptory 5-HTi_A.

Hipokampální tkáň z mozků Sprague-Dawleyových krys (Charles River; váhový rozsah 150 - 205 g) byla homogenizována v ledovém 50 mM tris-HCl pufru (pH 7.7, měřeno při 25 °C, 1:40 w/v) a centrifugována při 30 000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Peleta byla homogenizována ve stejném pufru znovu, inkubována při teplotě 37 °C po dobu 10 minut a centrifugována při 30 000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Konečná peleta byla znovu suspendována v 50 mM tris-HCl pufru (pH 7.7) obsahující 4 mM CaCl₂, 0,1% kyselinu L-askorbovou a 10 μΜ hydrogenchlorid pargylinu. (ekvivalent 6,25 mg váhy tkáně za mokra tkáně/ml) a ihned byla použita ve vyhodnocování vázání.

Alikvótní podíly (400 μΐ; ekvivalent 2,5 mg váhy tkáně za mokra tkáně/trubice) této membránové separace byly přidány k trubičkám obsahující [³H8-hydroxy-2(dipropylamino)tetralin ([³H]8-OH-DPAT; 50 μΐ; 2 nM) a destilovanou vodu (50 μΐ; úplné navázání) nebo 5-HT (50 μΐ; ; 10 μΐ; nespecifické navázání) nebo testovanou sloučeninu (50 μΐ; při individuální koncentraci ΙΟ’⁶ M nebo při 10 koncentracích v rozmezí 10’¹¹ - 10‘¹³ M) a byly inkubovány při 25 °C po dobu 30 minut. Inkubace byla zakončena rychlou filtrací za vakua přes filtry Skatron 11734. Filtry byly vymyty s ledovým 50 mM tris-HCl pufrem, pH 7.7 (při 25 °C, ustálení vymytí 9,9,0) a vysušeny. Vroubkované disky filtračního papíru byly vyděrovány do lahviček, byla přidána scintilační tekutina a radioaktivita byla změřena scintilačním počítáním pulsů.

• 9

Vytěsňování specifické vazebnosti v procentech tritiovaného ligandu bylo počítáno pro jednotlivé koncentrace (10 ⁶) testované sloučeniny. Křivky vytěsňování byly pak vytvořeny pro takové sloučeniny, které vytěsnily > 50 % specifické vazebnosti tritiovaného ligandu při koncentraci ΙΟ'⁶ M za použití určitého rozsahu koncentrací testované sloučeniny. Z křivky byla získána koncentrace, která poskytla 50% inhibici specifické vaznosti (IC50). Koeficient inhibice Ki byl vypočítán použitím vztahu

IC50

Ki = l+([ligand]/K_D) ve kterém [ligand] je koncentrace tritiovaného ligandu a Koje rovnovážná disociační konstanta ligandu.

Schopnost sloučenin o vzorci I interagovat s 5-hydroxytryptaminovými vazebnými místy byla demonstrována následujícím testem, který určuje schopnost sloučeniny inhibovat příjem 5-HT in vitro.

Frontální kortikální tkáň z mozků samců Sprague-Dawleyových krys (Charles River, rozpětí hmotnosti 150 - 250 g) byl homogenizována v ledovém 0,32 M roztoku sacharosy (1:10 w/v) za použití motorem hnaným tloučkem (rozdíl průměrů mezi třecí miskou a tloučkem byl 0,5 mm). Kusy jader a buněk byly odstraněny odstřeďováním při 1500 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Peleta (Pl) byla odstraněna a supernatant byl odstřeďován při 30 000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Surový synaptosomální peleta (P2) byla znovu suspendována v Krebs-Henseletově pufru (ekvivalent 8,3 mg váhy za vlhka/ml).

Surové synaptosomy byly inkubovány v třepací vodní lázni při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Alikvótní podíly (150 μΐ, ekvivalent 1,25 mg váhy tkáně za

··	··	··	··	··	··
• ·	• ·	• ·	• ·	• ·	• ·
• ·	• ·	• ·	•	• ·	• ·
• ·	··· ·	• ·	•	• ···	• ·
• ·	•	• ·	•	•	• ·
♦ ·	··	··	• ·· ·	··	• ·

mokra/trubička) byly poté přidány do trubiček obsahujících 275 μΐ KrebsovaHenseleitova pufru a 50 μΐ Krebsova-Henseleitova pufru (celkové příjem) nebo 50 μΐ testované látky (s jednou koncentrací ΙΟ'⁶ M nebo 10 koncentracemi v rozmezí 10'¹¹ až 10'³ M) nebo 50 μΐ zimeldinu (10'⁵M; nespecifický přírůstek). Příjem byl iniciován přidáním 25 μΐ čerstvě připraveného [³H]5-HT (2 nM), což bylo následováno vířením, které pak pokračovalo po dobu 5 minut v třepací vodní lázni při teplotě 37 °C. Příjem byl zakončen filtrací za vakua přes filtry Skatron 11734. Filtry byly poté vymyty 8 ml ledového fyziologického roztoku. Vroubkované disky filtračního papíru byly vyděrovány do lahviček, byla přidána scintilační tekutina a radioaktivita byla změřena scintilačním počítáním pulsů.

Schopnost sloučenin o vzorci I interakovat s noradrenalinovými vazebnými místy byla demonstrována následujícím testem, která určuje schopnost sloučeniny inhibovat příjem noradrenalinu in vitro.

Frontální kortikální tkáň z mozků samců Sprague-Dawleyových krys (Charles River, rozpětí hmotnosti 150 - 250 g) byl homogenizována v ledovém 0,32 M roztoku sacharosy (1:10 w/v) za použití motorem hnaným tloučkem (rozdíl průměrů mezi třecí miskou a tloučkem byl 0,5 mm). Kusy jader a buněk byly odstraněny odstřeďováním při 1500 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Peleta (Pl) byla odstraněna a supematant byl odstřeďován při 30 000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Surový synaptosomální peleta (P2) byla znovu suspendována v Krebs-Henseletově pufru (ekvivalent 16,7 mg váhy za vlhka/ml).

Surové synaptosomy byly inkubovány v třepací vodní lázni při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Alikvótní podíly (150 μΐ, ekvivalent 1,25 mg váhy tkáně za mokra/trubička) byly poté přidány do trubiček obsahujících 275 μΐ Krebsovafyziologického pufru a 50 μΐ Krebsova-fyziologického pufru (celkový příjem) nebo 50 μΐ testované látky (s jednou koncentrací 10‘⁶ M nebo 10 koncentracemi v rozmezí 10’¹¹ až 10' M) nebo 50 μΐ desipraminu (10‘ M; nespecifický přírůstek). Příjem byl iniciován

přidáním 25 μΐ čerstvě připraveného [³H]noradrenalinu (2 nM), což bylo následováno vířením, které pak pokračovalo po dobu 5 minut v třepací vodní lázni při teplotě 37 °C. Příjem byl zakončen filtrací za vakua za použití Whatmanových filtrů GF/B. Filtry byly poté vymyty 8 ml ledového fyziologického roztoku. Vroubkované disky filtračního papíru byly vyděrovány do lahviček, byla přidána scintilační tekutina a radioaktivita byla změřena scintilačním počítáním pulsů.

Jak v případě testu příjmu 5-HT tak i v případě obdobného testu příjmu noradrenalinu, byla počítána procenta inhibice specifického příjmu tritiováného ligandu pro jednotlivé koncentrace (10^-6) testované sloučeniny. Křivky inhibice byly pak vytvořeny pro takové sloučeniny, které inhibovaly > 50 % specifického příjmu tritiovaného ligandu při koncentraci 10‘⁶ M za použití určitého rozsahu koncentrací testované sloučeniny. Z křivky byla získána koncentrace, která poskytla 50% inhibici specifického příjmu (IC50). Koeficient inhibice Ki byl vypočítán použitím vztahu

IC50

Kj =

1+([ligand]/^) ve kterém [ligand] je koncentrace tritiovaného ligandu a K_m je afinita příjmového místa pro ligand.

Hodnoty Ki (nM) získané z výše uvedených testů pro vazebnost 5-HTia a příjmy 5-HT a NA pro každý z konečných produktů z příkladů 1 až 8, které jsou uvedeny níže, jsou ilustrovány v níže uvedené tabulce 1. Hodnoty představují tři nezávislé stanovení pokud není uvedeno jinak. Čísla střední hodnoty v % a představují % vytěsňování při koncentracích 10‘⁶M.

« · c ·

TABULKA I

Příklad č.	5-HT1A	5-HT příjem	NA příjem
1	81	12.7	2.8
2	340	305	40
3	118	84	41
4	321	881*	116**
5	40.7	8.7	13
6	37.5	22	51
7	66%*	36	5.4
8	467	530	NT

hodnota představující střední hodnotu dvou nezávislých měření hodnota představuj e výsledek j ednoho stanovení.

NT netestováno

Tyto typy aktivit jsou indikativní u sloučenin, které nacházejí uplatnění v léčbě poruch centrálního nervového systému, speciálně depresi a úzkost. Sloučeniny o vzorci I mohou mít zlepšený farmakologický profil vzhledem ke sloučeninám známým v oboru.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, které představují pouhé příklady.

Konečný produkt každého příkladu byl charakterizován jednou nebo více z následujících postupů: vysokoúčinná kapalinová chromatografie, elementární analýza, nukleární magnetická rezonance a infračervená spektroskopie.

• *

Příklad 1 ···· •· •· ···* ···· • ·· •· · • ·

Roztok fenyltrimethylamoniumbromidu (9,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl po kapkách přidáván po dobu 15 minut při teplotě místnosti k míchanému roztoku 3acetylbenzo[b]thiofenu (5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a potom byla tato směs míchána při teplotě místnosti po dobu 35 minut. Poté byla přidána voda (100 ml) a výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta vodou (2x50 ml) a při teplotě místnosti vysušena za vakua za poskytnutí 3-(2-bromacetyl)benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky (2,4 g).

Směs 3-(2-bromacetyl)benzo[b]thiofenu (2,39 g), 2-imidazolidinthionu (0,78 g), ethanolu (60 ml) a kyseliny octové (40 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem (2 x 50 ml) a při teplotě místnosti za vakua vysušena _ za poskytnutí dihydrátu monohydrogenbromidu 3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-5,6dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu v podobě bílé tuhé látky (2,96 g), b.t. 239 - 240 °C.

Alternativní příprava

Fenyltrimethylamoniumbromid (26,32 g) byl po částech přidáván po dobu 45 minut a při teplotě -5 °C v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 3acetylbenzo[b]thiofenu v tetrahydrofuranu (100 ml), poté byla směs při teplotě místnosti míchána po dobu 1 hodiny. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem (100 ml), při okolní teplotě vysušena za vakua a nechala se z ethanolu vykrystalovat za poskytnutí 3-(2-bromacetyl)benzo[b]thiofenu jako bílé tuhé látky (10,9

g)·

Směs 3-(2-bromacetyl)benzo[b]thiofenu (10,0 g), 2-imidazolidinthionu (4,0 g), ethanolu (120 ml) a kyseliny octové (80 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací a při teplotě místnosti za vakua vysušena za poskytnutí 1,8 hydrátu • · « · • ·

···· •· •· ···· monohydrogenbromidu 3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu ·· v podobě bílé tuhé látky (11,6 g), b.t. 227 - 229 °C.· •· •· v··· • · Příklad 2 • · • · ·

Směs 3-(2-bromacetyl)benzo[b]thiofenu (3,35 g; připraveného podobným .***· • · · způsobem jako v příkladě 1, alternativní příprava), 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (1,5 g), ethanolu (150 ml) a kyseliny octové (100 ml) byla pod refluxem zahřívána po dobu 18 hodin a poté byla rozpouštědla ve vakuu odstraněna, přičemž se získala hygroskopická oranžová látka (4,96 g). Směs této oranžové látky (4,84 g) a 5M kyseliny sírové (50 ml) byla po dobu 18 hodin zahřívána v teplotním rozmezí 90 - 95 °C a poté se při okolní teplotě nechala ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem (3 x 50 ml) ve vakuu při teplotě místnosti vysušena za poskytnutí 0,1 hydrogenbromidu 0,45 sulfátu 3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidinu v podobě světlé růžové tuhé látky (4,92 g). Směs solí byla smíchána s přebytkem 1M vodního roztoku hydroxidu sodného a produkt byl extrahován do dichlormethanu (3 x 45 ml). Extrakty byly vysušeny (MgSCU) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-

a] pyrimidinu v podobě krémovité tuhé látky (1,73 g), b.t. 155 - 158 °C.

Příklad 3

Směs l-(2-methoxyfenyl)propan-2-onu (10 g) a dimethylacetalu dimethylformamidu (17,8 g) byla pod dusíkem po dobu 4 hodin míchána při teplotě 80 °C, potom byla za vakua zahuštěna za poskytnutí viskózního oleje. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (80 ml) a roztok byl míchán a ochlazen v ledové lázni za současného přidávání bromidu boritého (1M roztok v dichlormethanu; 104 ml) po kapkách po dobu 15 minut. Po skončení přidávání byla směs míchána za chlazení v ledové lázni po dobu

1,5 hodiny a potom byla vylita na přebytek ledu a nasyceného vodního roztoku • · • · « ·

hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl vyextrahován do dichlormethanu (2 x 200 ml), vysušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-acetylbenzo j””.

···· · [bjfuranu v podobě tmavočerveného oleje. (4,25 g).

Roztok fenyltrimethylamoniumbromidu (2,47 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl í..

·♦ · • · po kapkách přidáván po dobu 5 minut při teplotě místnosti k míchanému roztoku 3 - *.. ’.

acetylbenzo[b]furanu (1 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a potom byla tato směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, zfiltrována a a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozmělněn etherem a výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací a vysušena za vakua za poskytnutí 3-(2-bromacetyl)benzo[bjfuranu jako ne zcela bílé tuhé látky (0,25 g).

Směs 3-(2-bromacetyl)benzo[b]furanu (0,25 g), 2-imidazolidinthionu (0,11 g), ethanolu (30 ml) a kyseliny octové (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem a při teplotě místnosti za vakua vysušena za poskytnutí monohydrátu monohydrogenbromidu 3-(benzo[b]-3-furanyl)-5,6dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu v podobě bílé tuhé látky (0,145 g), b.t. 242 - 244 °C.

Alternativní příprava

Směs l-(2-methoxyfenyl)propan-2-onu (77,2 g) a dimethylacetalu dimethylformamidu (137,5 g) byla pod dusíkem po dobu 4 hodin míchána při teplotě 80 °C, potom byla za vakua zahuštěna za poskytnutí viskózního oleje. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (620 ml) a roztok byl míchán a ochlazen v ledové lázni za současného přidávání bromidu boritého (1M roztok v dichlormethanu; 800 ml) po kapkách po dobu 1,75 hodiny při teplotě 0 - 5 °C. Po skončení přidávání byla směs míchána při teplotě 0 - 5 °C po dobu 1,5 hodiny a potom byla vylita na přebytek ledu a nasyceného vodního roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po částech byl přidáván pevný hydrogenuhličitan sodný do skončení šumění. Produkt byl vyextrahován do dichlormethanu (3 x 600 ml), » · ·

• ·

» · · • · · · · • · * · · vysušen (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-acetylbenzo [bjfuranu v podobě hnědého oleje. (78,9 g).

Míchaná suspenze čerstvě rozemletého bromidu měďnatého (87,4 g) v ethylacetatu (625 ml) byla v dusíkové atomsféře zahřívána na teplotu refluxu a poté byl přidán roztok 3-acetylbenzo[b]furanu (40 g) v chlorformu (625 ml). Směs byla poté pod refluxem zahřívána za současného intenzivního míchání po dobu 5 hodin a pak se nechala při teplotě místnosti po dobu 48 hodin stát, dále byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Rozpouštědla byla za vakua odstraněna a destilační zbytek byl rozmělněn etherem (1 1) a výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, rozetřena nájemný prášek a za vakua při teplotě místnosti vysušena za poskytnutí 3-(2-bromacetyl)benzo[b]furanu v podobě tmavošedivé tuhé látky (26 g). Zahuštění etherického likéru poskytlo druhý výtěžek šedivé tuhé látky (10,9 g).

Směs 3-(2-bromacetyl)benzo[b]furanu (36,9 g), 2-imidazolidinthionu (15,75 g), ethanolu (600 ml) a kyseliny octové (400 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 21 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem (500 ml) a rozpuštěna v horkém methanolu (500 ml). K směsi bylo přidáno aktivní uhlí (2 g) a horká směs byla po dobu několika minut míchána, poté zfiltrována a při teplotě místnosti se nechala ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, rozetřena nájemný prášek a za vakua vysušena při teplotě 80 °C za poskytnutí 0,7 hydrátu monohydrogenbromidu 3-(benzo[b]-3-furanyl)-5,6dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu jako ne zcela bílé látky (28,1 g), b.t. 251 - 254,5 °C.

Příklad 4

Míchaná suspenze bromidu měďnatého (3,95 g) ve směsi chlorformu (25 ml) a ethylacetatu (25 ml) byla pod refluxem zahřívána a poté byl přidán 3acetylbenzo[b]furan (1,7 g; připravený tak, jak je popsáno v příkladě 3, alternativní příprava). Míchaná směs byla pod refluxem zahřívána po dobu 1 hodiny, ochlazena na • · ·

• · teplotu místnosti, zfiltrována a rozpouštědla byla za vakua odstraněna. Tuhý zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml) a kyseliny octové (20 ml) a poté byl přidán

3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol (0,25 g) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin. Rozpouštědla byla za vakua odstraněna a byla přidána 1M kyselina sírová (20 ml), směs byla zahřívána po dobu 48 hodin při teplotě 90 - 95 °C, ochlazena na okolní teplotu a poté byl přidán 1M vodní roztok hydroxidu sodného. Produkt byl vyextrahován do chlorformu (3 x 20 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄) a

rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-(benzo[b]-3-íuranyl)-6,7 dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu jako bledě žluté tuhé látky (0,15 g), b.t. 128 - 130 °C.

Příklad 5

Směs fenolu (50,8 g), hydroxidu draselného (30 g), ethanolu (200 ml) a vody (50 ml) byla míchána a zahřívána po refluxem po dobu 1 hodiny, poté byla ochlazena na 30 °C. Po kapkách byl přidán roztok 1,4-dichlorbutan-2-inu (100 g) v ethanolu (60 ml) po dobu 3,5 hodin a potom byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt ethanolem (60 ml) a filtrát byl spojen s výplachem. Rozpouštědla byla odstraněna za vakua a zbytek byl předestilován za poskytnutí l-chlor-4-fenoxybutan-2-inu jako bezbarvého oleje (52,5 g), b.v. 92 -98 °C při 0,53 mbar.

Roztok hydroxidu draselného (16,3 g) ve směsi ethanolu (480 ml) a vody (120 ml) byl přidán při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 4chlorthiofenolu (42 g) ve směsi ethanolu (425 ml) a vody (25 ml) a směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodiny. Dále byl po kapkách přidáván po dobu 3 hodin roztok l-chlor-4-fenoxybutan-l-inu (52,5 g) ve směsi ethanolu (425 ml) a vody (25 ml) a směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a nakonec zfiltrována.Filtrační koláč byl promyt vodou (500 ml) a spojený filtrát a výplach byly za vakua zahuštěny, aby se odstranil ethanol. Produkt byl extrahován z vodního zbytku za ·· ·· · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · • « · · · · · · ·♦·· · • · » · · · · • A ·· · · · · ·· · · použití ethylacetatu (2 x 250 ml) a spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml) a nasyceny solankou (50 ml), vysušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí směsi l-(4-chlorfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu a l-chlor-4-fenoxybutan2-inu v poměru 4:1 jako bledě žlutého oleje (79,65 g), který byl použit bez dalšího čištění.

• · · · • · • · • · • * · · ···· • · • · · · • · · • ·

Roztok kyseliny rmchlorperoxybenzoové (55% čistota; 81 g) v dichlormethanu (1400 ml) byl po kapkách přidáván po dobu 2,5 hodin k míchanému ledem chlazenému roztoku l-(4-chlorfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu (74,5 g) v dichlormethanu (600 ml) a směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak byla zfiltrována. Filtrát byl promyt 5% vodním roztokem uhličitanu sodného (3 x 750 ml) a vodou (3 x 500 ml), vysušen (Na2SO₄) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v horkém dichlormethanu (40 ml), poté byl přidán petrolether (b.v. 60 - 80 °C) (75 ml) a směs byla rozetřena za poskytnutí lepkavé tuhé látky, která byla zachycena filtrací, rozmělněna horkým etherem (500 ml), zachycena filtrací a vysušena ve vakuu za poskytnutí l-(4-chlorfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-inujako pevné látky (21,73 g), b.t. 102- 103 °C.

Směs l-(4-chlorfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-inu (17,45 g) a chlorformu (150 ml) byla v dusíkové atmosféře zahřívána při vnější teplotě 80 - 85 °C po dobu 5 hodin, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí 5-chlor-3-methylen-2fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-2-olu jako žlutozeleného oleje (17,45 g).

Roztok 5-chlor-3-methylen-2-fenoxymethyI-2,3-dihydrobenzo[b]-2-thiofenolu (16,9 g) v dichlormethanu (250 ml) byl intenzívně protřepáván po několik sekund s 5M vodním roztokem hydroxidu sodného (150 ml) a pak bylo odděleno organické rozpouštědlo, roztok byl promyt vodou (150 ml), vysušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí l-(5-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2fenoxyethanonu ve formě růžové tuhé látky (16,4 g), který byl použit bez dalšího čištění.

• ·

Směs l-(5-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2-fenoxyethanonu (15,3 g), kyseliny octové (75 ml) a koncentrované kyseliny sírové (15 kapek) byla zahřívána při teplotě 90 - 95 °C v dusíkové atmosféře po dobu 20 hodin a poté bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl pak rozdělen mezi dichlormethan (250 ml) a 5M vodní roztok hydroxidu sodného (100 ml) a vodní fáze pak byla oddělena a promyta dichlormethanem (50 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly vymyty vodou (100 ml), vysušeny (MgSO/i) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí 3-acetyl

5-chlorbenzo[b]thiofenu ve formě červenohnědého oleje (10,7 g), který se při teplotě místnosti nechal pomalu ztuhnout.

Fenyltrimethylamoniumbromid (3,6 g) byl po částech přidáván po dobu 30 minut v dusíkové atmosféře k míchané suspenzi 3-acetyl-5-chlorbenzo[b]thiofenu (2 g) v tetrahydrofuranu (25 ml), poté byla směs při teplotě místnosti míchána po dobu tří hodin a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt tetrahydrofuranem (10 ml), pak byly spojeny filtrát a výplach a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-(2bromacetyl)-5-chlorbenzo[b]thiofenu jako šedé tuhé látky (4,2 g), který byl použit bez dalšího čištění.

Směs surového 3-(2-bromacetyl)-5-chlorbenzo[b]thiofenu (4,2 g), 2imidazolidinthionu (1 g), ethanolu (15 ml) a kyseliny octové (10 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta ethanolem (15 ml) a při teplotě místnosti za vakua vysušena za poskytnutí monohydrogenbromidu 3-(5-chlorbenzo[b]-3-thiofenyl)-

5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu v podobě bílé tuhé látky (2,1 g), b.t. 286 - 288 °C.

Příklad 6 • · • ·· · · ··· • · · · · ·* • ··«··· · ♦ • v · · ·· ·· « · · · ·«·· ··· ♦ ···· ·· ··

Roztok hydroxidu draselného (14.9 g) ve směsi ethanolu (450 ml) a vody (110 ml) byl při teplotě místnosti přidáván v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 4methoxythiofenolu (32,7 g) ve směsi ethanolu (400 ml) a vody (25 ml), poté byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Po kapkách byl přidáván roztok 1-chlor4-fenoxybutan-2-inu (48 g; připravený podobným způsobem jak v příkladě 5) ve směsi ethanolu (400 ml) a vody (25 ml) po dobu 3 hodin a potom byla směs při okolní teplotě míchána po dobu 18 hodin. Směs byla dále ve vakuu zahuštěna, aby se odstranil ethanol a ptom byl produkt extrahován do ethylacetatu (2 x 250 ml). Spojené extrakty byly • «« · ···· ·· ·· • ·· • ·· • · · · • · · •· o •« · promyty vodou (100 ml), nasyceny solankou (50 ml), vysušeny (MgSCfi) a rozpouštědlo pak bylo za vakua odstraněno, čímž se získala směs l-(4-methoxyfenylthio)-4fenoxybutan-2-inu a l,4-bis-(4-methoxyfenylthio)-2-butinu v poměru 9:1 jako olej (76,9

g), která byla dále použita bez dalšího čištění.

Roztok kyseliny m-chlorperoxybenzoové (55% čistota; 84,9 g) v dichlormethanu (1400 ml) byl po kapkách přidáván po dobu 2,5 hodin k míchanému ledem chlazenému roztoku l-(4-methoxyfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu (76,9 g) v dichlormethanu (600 ml) a směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak byla zfiltrována. Filtrát byl promyt 5% vodním roztokem uhličitanu sodného (3 χ 750 ml) a vodou (3 x 500 ml), vysušen (NazSCU) a rozdělen na dva stejné díly.

Rozpouštědlo bylo odstraněno z prvního dílu destilací za atmosférického tlaku za poskytnutí surového l-(4-methoxyfenylsulfmyl)-4-fenoxybutan-2-inu ve formě tmavě hnědé gumy (44 g).

Rozpouštědlo bylo odstraněno z druhého dílu destilací za vakua za poskytnutí surového l-(4-methoxyfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-inu ve formě oranžovožluté gumy (31,4 g).

• ·

Analýza pomocí NMR odhalila, že druhý díl měl vyšší čistotu, tak byl proto použit v následujících krocích. Směs surového l-(4-methoxyfenylsulfinyl)-4fenoxybutan-2-inu (2,1 g) a chlorformu (25 ml) byla v dusíkové atmosféře zahřívána při vnější teplotě 80 - 85 °C po dobu 1 hodiny a nechala se stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a opět zahřívána při vnější teplotě 90 - 95 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za poskytnutí surového 5-methoxy-3-methylen-2fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[b]2-thiofenolu v podobě oranžové gumy. Tato guma byla rozpuštěna v dichlormethanu (30 ml) a roztok byl intenzívně protřepáván po dobu několika vteřin s 5M vodním roztokem hydroxidu sodného (25 ml), organická vrstva byla potom oddělena, promyta vodou (25 ml), vysušena (MgSC^) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí l-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2fenoxyethanonu jako červené gumy (1,94 g), který byl dále použit bez dalšího čištění.

Směs surového l-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2fenoxyethanonu (1,94 g), kyseliny octové (10 ml) a koncentrované kyseliny sírové (2 kapky) byla zahřívána při teplotě 90 - 95 °C v dusíkové atmosféře po dobu 18 hodin a poté bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl pak rozdělen mezi dichlormethan (50 ml) a 5M vodní roztok hydroxidu sodného (30 ml) a vodní fáze pak byla oddělena a promyta dichlormethanem (30 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly vymyty vodou (30 ml), vysušeny (MgSC>4) a rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno za poskytnutí hnědé gumy (1,3 g). Guma byla přečištěna mžikovou chromatografií přes křemen za použití 10 - 15% směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) jako eluantů. Vhodné frakce byly zkombinovány a rozpouštědla byla odstraněna za vakua za poskytnutí 3-acetyl-5-methoxybenzo[b]thiofenu jako bledě hnědé gumy (0,37 g).

Fenyltrimethylamoniumbromid (0,66 g) byl po částech přidáván v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut k míchanému roztoku 3-acetyl-5-methoxybenzo[b]thiofenu (0,36 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) a potom byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,75 hodin a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt tetrahydrofuranem (5 ml) pak byly smíchány filtrát a výplach a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (8 ml), kyselině octové (2 ml) a pak byl přidán 2-imidazolidinthion (0,18 g) a směs byla pod refluxem zahřívána pod dusíkem po dobu 18 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta ethanolem (5 ml) a za vakua při teplotě 70 °C vysušena za poskytnutí monohydrogenbromidu 3-(5-methoxybenzo[b]3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 bjthiazolu jako béžové pevné látky (0,3 g), b.t. 246 - 248 °C.

Roztok hydroxidu draselného (3,4 g) ve směsi ethanolu (110 ml) a vody (28 ml) byl při teplotě místnosti přidáván v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 4methoxythiofenolu (8,55 g) ve směsi ethanolu (100 ml) a vody (6,5 ml), poté byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Po kapkách byl přidáván roztok 1chlor-4-fenoxybutan-2-inu (11 g; připravený podobným způsobem jak v příkladě 5) ve směsi ethanolu (100 ml) a vody (6,5 ml) po dobu 1,5 hodin a potom byla směs při okolní teplotě míchána po dobu 18 hodin. Směs byla dále ve vakuu zahuštěna, aby se odstranil ethanol a potom byl produkt extrahován do ethylacetatu (2 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (30 ml), nasyceny solankou (20 ml), vysušeny (MgSCú) a rozpouštědlo pak bylo za vakua odstraněno, čímž se získal olej (17,7 g). Ten byl přečištěn mžikovou chromatografií přes křemen za použití 10-20% směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) jako eluantů. Vhodné frakce byly spojeny a rozpouštědla byla za vakua odstraněna za poskytnutí 1 -(4-methoxyfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu jako olejovité látky (13,7 g).

Roztok kyseliny m-chlorperoxybenzoové (55% čistota; 15,2 g) v chlorformu (300 ml) byl po kapkách přidáván po dobu 2,5 hodin k míchanému ledem chlazenému roztoku l-(4-methoxyfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu (13,7 g) v chlorformu (125 ml) a potom se směs nechala při teplotě místnosti míchat po dobu 18 hodin. Filtrát byl promyt 5% roztokem uhličitanu sodného (3 x 150 ml) a vodou (3 x 100 ml), vysušen (MgSCU) a zfiltrován. Filtrát byl zahříván v dusíkové atmosféře při vnější teplotě 80 - 85 °C po • · ·· * · dobu 6 hodin a nechal se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin stát, po další 1,5 hodiny se nechal zahřívat při teplotě 80 - 85 °C a poté se nechal ochladit. Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (250 ml) a roztok byl poté po několik vteřin intenzívně míchán s 5M roztokem vodního roztoku hydroxidu sodného (150 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 150 ml), vysušena (MgSOzj) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografn přes křemen za použití 12,5 - 25% směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) jako eluantů. Příslušné frakce byly spojeny a rozpouštědla byla za vakua odstraněna za poskytnutí l-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2 fenoxyethanonu jako gumy (4,5 g).

Směs l-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2-fenoxyethanonu (4,5 g), kyseliny octové (20 ml) a koncentrované kyseliny sírové (5 kapek) byla zahřívána v dusíkové atmosféře při teplotě 90 - 95 °C po dobu 3 hodin a rozpouštědlo pak bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl pak rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a 5M vodní roztok hydroxidu sodného (50 ml) a vodní fáze pak byla oddělena a promyta dichlormethanem (50 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly vymyty vodou (50 ml), vysušeny (MgSCL) a rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno za poskytnutí oranžovo-hnědého oleje (3,2 g). Olej byl přečištěn mžikovou chromatografn přes křemen za použití 20 - 25% směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) jako eluantů. Vhodné frakce byly spojeny a rozpouštědla byla odstraněna za vakua za poskytnutí 3-acetyl-5-methoxybenzo[b]thiofenu jako ne zcela bílé tuhé látky (1,8 g).

Fenyltrimethylamoniumbromid (3,3 g) byl po částech přidáván v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut k míchanému roztoku 3-acetyl-5-methoxybenzo[b]thiofenu (1,8 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a potom byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt tetrahydrofuranem (20 ml) pak byly smíchány filtrát a výplach a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (25 ml), kyselině octové (18 ml) a pak byl přidán 2imidazolidinthion (0,9 g) a směs byla pod refluxem zahřívána pod dusíkem po dobu 18 • · · · · · * · · · ♦ · · * • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta ethanolem (25 ml) a za vakua při teplotě 70 °C vysušena za ··· · poskytnutí monohydrogenbromidu 3-(5-methoxybenzo[b]3-thiofenyl)-5,6dihydroimidazo[2,l-b]thiazolu jako bílé tuhé látky (1,55 g), b.t. 246 - 248 °C.

····

Příklad7 • * i · · • · · · • · · • · ·

Roztok hydroxidu draselného (11,5 g) ve směsi ethanolu (340 ml) a vody (85 ml) byl přidán při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 4fluorthiofenolu (26,3 g) ve směsi ethanolu (300 ml) a vody (18 ml) a směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodiny. Dále byl po kapkách přidáván po dobu

1,5 hodiny roztok l-chlor-4-fenoxybutan-l-inu (37 g, připravený podobným způsobem jako ten uvedený v příkladě 5) ve směsi ethanolu (300 ml) a vody (18 ml) a směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs byla zahuštěna za vakua, aby se odstranil ethanol a produkt byl zředěn vodou (100 ml) a extrahován do ethylacetatu (2 x 250 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml), nasyceny solankou (100 ml), vysušeny (MgSCh) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí žlutého oleje (59,2 g). Olej se částečně při teplotě místnosti nechal ztuhnout a tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta petroletherem (b.v. 40 - 60 °C) a vysušena ve vakuu při teplotě místnosti za poskytnutí 1 -(4-fluorfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu jako bílé tuhé látky (39,3 g).

Roztok kyseliny m-chlorperoxybenzoové (55% čistota; 23,1 g) v chlorformu (450 ml) byla během 2,5 hodin po částech přidána k míchanému, ledem chlazenému roztoku l-(4-fluorfenylthio)-4-fenoxybutan-2-inu (20 g) v chlorformu (190 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zfiltrována. Filtrát byl promyt 5% vodním roztokem uhličitanu sodného (3 x 230 ml) a vody (3 x 150 ml), vysušen (MgSC>4) a znovu zfiltrován.

·· • ·

Filtrát byl v dusíkové atmosféře zahříván při okolní teplotě 80 - 85 °c po dobu

1,5 hodiny, nechal se stát při okolní teplotě po dobu 18 hodin, zahříván při vnější teplotě 80 - 85 °c po dobu 7 hodin a pak se nechal stát při teplotě místnosti po dobu 65 hodin. Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí surového 5-fluor-3-methylen-2fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[b]-2-thiofenolu v podobě viskózního žlutého oleje (22,45 g).

Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (380 ml) a roztok byl intenzívně míchán po několik vteřin s 5M vodním roztokem hydroxidu sodného (230 ml) a poté byla oddělena organická vrstva, promyta vodou (4 x 230 ml) a vysušena (MgSO₄). Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí surového l-(5-fluor-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofeny) ··· ·

2-fenoxyethanonu ve formě růžového oleje (20,6 g), který se pomalu nechal při okolní teplotě ztuhnout.

Směs surového 1 -(5-fluor-2,3-dihydrobenzo[b]-3-thiofenyl)-2-fenoxyethanonu (5 g), kyseliny octové (23 ml) a koncentrované kyseliny sírové (6 kapek) byla zahřívána v dusíkové atmosféře při teplotě 90 - 95 °C po dobu 16 hodin a rozpouštědlo pak bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl pak rozdělen mezi dichlormethan (120 ml) a 5M vodní roztok hydroxidu sodného (60 ml) a vodní fáze pak byla oddělena a promyta dichlormethanem (60 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly vymyty vodou (4 x50 ml), vysušeny (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno za poskytnutí červenohnědé tuhé látky (3,55 g). Tuhá látka byla přečištěna mžikovou chromatografií přes křemen za použití směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) v poměru 17: 3 jako eluantů. Vhodné frakce byly spojeny a rozpouštědla byla odstraněna za vakua za poskytnutí 3-acetyl-5-fhiorbenzo[b]thiofenu jako ne zcela bílé tuhé látky (1,8 g), b.t. 90 - 92 °C.

Fenyltrimethylamoniumbromid (0,4 g) byl po částech přidáván v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut k míchanému roztoku 3-acetyl-5-fluorbenzo[b]thiofenu (0,2 g) v tetrahydrofuranu (4,5 ml) a potom se směs nechala míchat při teplotě místnosti • · • ·

po dobu 1 hodiny, nechala se stát při teplotě po dobu 18 hodin a byla zfiltrována. Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno a zbytek byl spojen s produktem získaným podobným způsobem z 3-acetyl-5-fluorbenzo[b]thiofenu (1,5 g). Spojené zbytky byly rozpuštěny v ethanolu (47 ml) a byly přidány kyselina octová (31 ml) a 2imidazolidinthion (0,9 g) a směs byla pod refluxem zahřívána pod dusíkem po dobu 20 hodin a potom se nechala při teplotě místnosti ochladit. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta ethanolem a za vakua při teplotě 60 °C vysušena za

poskytnutí monohydrogenbromidu 3 -(5-fluorbenzo [b]-3 -thiofenyl)-5,6dihydroimidazo [2,1-bjthiazolu jako žluté krystalické látky (1,7 g), b.t. 264 - 266 °C.

Příklad 8

Roztok hydroxidu draselného (7,5 g) ve směsi ethanolu (220 ml) a vody (55 ml) byl přidán při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 4merkaptobenzonitrilu (18,0 g; připraveného podle metody S. Krishnamurthy a D. Aimino, J. Org. Chem., 1989, 54, 4458) ve směsi ethanolu (195 ml) a vody (12 ml) a směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny. Dále byl po kapkách přidáván po dobu 1,5 hodiny roztok l-chlor-4-fenoxybutan-l-inu (24,1 g, připravený podobným způsobem jako ten uvedený v příkladě 5) ve směsi ethanolu (195 ml) a vody (12 ml) a směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Směs byla zahuštěna za vakua, aby se odstranil ethanol a produkt byl zředěn vodou (150 ml) a extrahován do ethylacetatu (2 x 250 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (100 ml), nasyceny solankou (100 ml), vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 4-(4-fenoxybutan-2-inylthio)benzonitrilu jako ne zcela bílé látky (37,7 g).

Roztok kyseliny nvchlorperoxybenzoové (55% čistota; 23,1 g) v chlorformu (450 ml) byla během 2,5 hodin po částech přidána k míchanému, ledem chlazenému roztoku 4-(4-fenoxybutan-2-inylthio)benzonitrilu (22,1 g) v chlorformu (190 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zfiltrována. Filtrát byl promyt 5% • · *· vodním roztokem uhličitanu sodného (3 x 230 ml) a vody (3 x 150 ml), vysušen ··· ♦ (MgSCL) a znovu zfiltrován. . * ·* · • · · ·

Filtrát byl v dusíkové atmosféře zahříván při okolní teplotě 80 - 85 °c po dobu

1,5 hodiny, nechal se stát při okolní teplotě po dobu 18 hodin, zahříván při vnější teplotě · ! :

• · ·

- 85 °C po dobu 6 hodin a pak se nechal stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. í ; ;

• · ·

Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí surového 2-hydroxy-3-methylen-

2- fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu v podobě ne zcela bílé látky (22,7 g).

Tuhá látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (380 ml) a roztok byl intenzívně promícháván po dobu několika vteřin s 5M vodním roztokem hydroxidu sodného (4 x 230 ml) a vysušen (MgSCU). Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno za poskytnutí 3-(2fenoxyacetyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu jako bledě růžové tuhé látky (23,1 g).

Směs surového 3-(2-fenoxyacetyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu (5

g), kyseliny octové (20 ml) a koncentrované kyseliny sírové (5 kapek) byla zahřívána v dusíkové atmosféře při teplotě 90 - 95 °C po dobu 20 hodin a rozpouštědlo pak bylo za vakua odstraněno. Zbytek byl pak rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a 5M vodní roztok hydroxidu sodného (60 ml) a vodní fáze pak byla oddělena a promyta dichlormethanem (50 ml). Spojené dichlormethanové roztoky byly vymyty vodou (6 x50 ml), vysušeny (MgSCfi) a rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno za poskytnutí růžové tuhé látky (3,5 g). Tuhá látka byla přečištěna mžikovou chromatografií přes křemen za použití směsi ethylacetatu a petroletheru (b.v. 60 - 80 °C) v poměru 3 : 2 jako eluantů. Vhodné frakce byly spojeny a rozpouštědla byla odstraněna za vakua za poskytnutí 3-acetylbenzo[b]thiofen-5-karbonitrilu jako bledě růžové látky (1,5 g).

Roztok fenyltrimethylamoniumbromid (2,8 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl po částech přidáván v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut k míchanému roztoku 3··

·· ···· ·· acetyl-benzo[b]thiofen-5-karbonitrilu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a potom se směs nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací a rozmělněna horkou směsí ethanolu (21 ml) a kyseliny octové (14 ml). Produkt byl zachycen filtrací a ve vakuu vysušen za poskytnutí 3(bromacetyl)benzo[b]thiofen-5- karbonitrilu jako bílé tuhé látky (1,05 g).

Směs 3-(bromacetyl)benzo[b]thiofen-5-karbonitrilu (1,05 g), 2 • ··· imidazolidinthionu (0,4 g), ethanolu (31,5 ml) a kyseliny octové (21 ml) byla zahoívána pod refluxem v dusíkové atmosféře po dobu 24 hodin a potom byla na ledu ochlazena. Výsledná sraženina byla zachycena filtrací, promyta etherem a vysušena ve vakuu při 65 °C za poskytnutí monohydrogenbromidu 3-(5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-3thiazolyl)benzo[b]thiofen-5-karbonitrilu jako bílé tuhé látky (1 g), b.t. 303 - 305 °C.

Příklad 9

Použití sloučenin předkládaného vynálezu je ilustrováno v následujícím popisu. V tomto popisu pojem „aktivní sloučenina“ označuje jakoukoliv sloučeninu předkládaného vynálezu a speciálně pak jakoukoliv sloučeninu, která je konečným produktem předcházejících příkladů.

a) Kapsle

Při přípravě kapslí je znovu spojeno 10 váhových jednotek aktivní sloučeniny a 240 váhových jednotek laktosy a smícháno. Směs je naplněna do pevných želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje dávkovači jednotku nebo část dávkovači jednotky aktivní sloučeniny.

b) Tablety • ·

Tablety jsou připravovány z následujících přísad.

Část na váhovou jednotku

Aktivní sloučenina	10
Laktosa	190
Kukuřičný škrob	22
Polyvinylpyrrolidin	10
Stearát hořečnatý	3

Aktivní sloučenina, laktosa a část škrobu jsou znova spojeny, míchány a výsledná směs je granulována s roztokem polyvinylpyrrolidinu v ethanolu.Suchý granulát je smíchán se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs je potom stlačena v přístroji na výrobu tablet za poskytnutí tablet, z nichž každá obsahuje dávkovači jednotku nebo část dávkovači jednotky aktivní sloučeniny.

c) Entericky povlečené tablety

Tablety jsou připraveny metodou popsanou v části b. Tablety jsou entericky povlečeny konvenčním způsobem za použití roztoku 20% acetatftalat celulosy a 3% diethyl ftalátu v ethanolu:dichlormethanu (1:1).

d) Čípky

Při přípravě čípků je zavedeno 100 váhových dílů aktivní sloučeniny do 1300 dílů triglyceridové čípkové báze a směs je zformována do čípků, z nichž každý z nich obsahuje terapeuticky účinné množství aktivní přísady.

Claims (14)

1. NÁROKY

   1 Sloučeniny o vzorci I včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí

   A je S(O)_P nebo O; p je 0,1 nebo 2; g je 0,1,2,3 nebo 4; n je 2 nebo 3;

   Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfmylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je rovno 2,3 nebo 4;

   • ·· · • · ·· • · ·· • · · · · • ·· • ·· · ···· • ·· •· · • · · ·· • ·· ···· ···· : :

   ···· ···· ♦ · · • · · • · ···· :

   ····
2. 2 Sloučeniny o vzorci I jak jsou nárokovány v nároku 1 ve kterých je A je S(O)p nebo O; p je 1 nebo 2; g je 0,1,2,3 nebo 4; nje 3; Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované • · * jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý Natom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je 2,3 nebo 4; R2, R3 nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny.

   ····
3. 3 Sloučeniny o vzorci I jak jsou nárokovány v nároku 1 ve kterých je A je S(O)p; p je 1 nebo 2; gje 0,1,2,3 nebo 4; nje 2; Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až

   3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující

   1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfmylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo ·· • · · » · · · • · · · ·· • « · · * ♦ · · • · · · · ·· ·»·· ·· ·· ···· karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je 2,3 nebo 4; R₂, R3 nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny.

   ···· ···· • · ·· ·· • « ·♦·· ·· · • · • « I
4. 4 Sloučeniny o vzorci I nárokované v nároku 1 nebo 3 ve kterých je p 0; g je 0 nebo 1; Ri je halogen, alkoxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo kyano skupina; R₂ R3 ,R4 a R₅ jsou H a n je 2.
5. 5 Sloučeniny o vzorci I jak jsou nárokovány v nároku 1 ve kterých je A je O; g je 0,1,2,3 nebo 4; n je 2; Ri je a) halogen, b) alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituované jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obasující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogenem, d) alkylthio skupina, alkylsulfmylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každá z nich obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny, e) hydroxy skupina, f) acyloxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, g) hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, h) kyano skupina, i) alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, j) alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, k) karbamoylová skupina nebo karbamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovýni skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 1) sulfamoylová nebo sulfamoylmethylová skupina, přičemž v těchto skupinách je každý N-atom substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo m) amino skupina libovolně substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 ·*« · uhlíkové atomy; Ri je identická nebo rozdílná skupina, když g je 2,3 nebo 4; R2, R3 nebo R4 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy libovolně substituované jedním nebo více halogeny.
6. 6 Sloučeniny o vzorci I jak jsou nárokovány v nárocích 1 a 5 ve kterých je nje 2; g je 0 ;

   ··· · * nebo 1; Ri je halogen, alkoxy skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo kyano • · · • · · skupina; R2 R3 ,R4 a R5jsou H a nje 2.
7. 7 Sloučeniny o vzorci I nárokované v nároku 1 jsou vybrané ze skupiny skládající se z:

   3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol;

   3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin;

   3 -(benzo [b] -3 -furany 1)- 5,6-dihydroimidazo [2,1 -bjthiazol;

   3-(benzo[bj-3-furanyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-ajpyrimidin;

   3-(5-chlorbenzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol

   3-(5-methoxybenzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l -bjthiazol;

   3-(5-fluorbenzo[bj-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-bjthiazol;

   3-(5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-3-thiazolyl)benzo[b]thiofen-5-karbonitril;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8 Sloučenina o vzorci I tak jak je nárokovaná v nároku 1 je:

   3-(benzo[b]-3-thiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1 -bjthiazol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   -« a/ »
9. 9 Farmaceutické složení obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny o vzorci I tak jak je nárokováno v předcházejících nárocích společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
10. 10 Sloučeniny o vzorci I tak jak je nárokováno v nároku 1 pro jejich použití jako léčiva.
11. 11 Sloučeniny o vzorci I tak jak je nárokováno v nároku 1 pro jejich použití při léčbě deprese, úzkosti, psychóz (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezity, drogové závislosti, zneužívání drog, poruch myšlení, Alzheimerovy choroby, senilní demence, cerebralní ischemie, nekontrolovaného chování, panické úzkosti, sociální fóbie, poruch příjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislé na inzulínu, hyperglykémie a lidského stresu ····
12. 12 Sloučeniny o vzorci I tak jak je nárokováno v nároku 1 pro jejich použití při výrobě léků pro léčbu deprese, úzkosti, psychóz (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezity, drogové závislosti, zneužívání drog, poruch myšlení, Alzheimerovy choroby, senilní demence, cerebralní ischemie, nekontrolovaného chování, panické úzkosti, sociální fóbie, poruch příjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislé na inzulínu, hyperglykémie a lidského stresu.
13. 13 Metoda pro léčbu deprese, úzkosti, psychóz (např. schizofrenie), tardivní diskinézie, obezity, drogové závislosti, zneužívání drog, poruch myšlení, Alzheimerovy choroby, senilní demence, cerebralní ischemie, nekontrolovaného chování, panické úzkosti, sociální fóbie, poruch příjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislé na inzulínu, hyperglykémie a stresu, která obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I, tak jak je nárokováno v nároku 1, pacientům, kteří je potřebují.
14. 14 Pfeees přípravy sloučenin o vzorci I, tak jak je nárokováno v nároku 1, obsahující reakci sloučeniny o vzorci III