CZ9903260A3

CZ9903260A3 - Terapeutická činidla

Info

Publication number: CZ9903260A3
Application number: CZ19993260A
Authority: CZ
Inventors: Sharon Crawford Cheetham; Frank Kerrigan; Colin Gerhard Pryce Jones
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-03-09
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž jednotlivé substituenty mají specifické významy. Jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch a jako neuroprotektivní činidla k ochraně proti stavům, jako je mrtvice.

Description

Terapeutická činidla

Oblast techniky

Vynález se týká určitých derivátů substituovaných 4-arylmethylen-2-imino-2, 3-dihydrothiazolů, které inhibují reabsorpci 5-hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu a/nebo dopaminu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie a neuroprotektivních činidel k ochraně proti stavům, jako je mrtvice. Vynález zahrnuje nové arylalkyl- a arylcvkloalkyldihydroimidazot2,1-b]thiazoly, arylalkyl- a arylcykloalkyldihydro-5H-thiazolo[3,2alpyrimidiny a arylalkyl- a arylcykloalkyldihydrothiazolové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Sharpe C.J. a Shadbolt R.S. popsali určité dihydroimidazo[2,1-b]thiazoly s antidepresivním působením (Journal of Medicinal Chemistry, svazek 14, číslo 10, str.977 až 982, 1971). Zároveň však uvedli, že tyto sloučeniny jsou obecně méně účinné a více toxické než imidazoliny také v uvedeném dokumentu popsané. Součeniny podle vynálezu však v uvedeném dokumentu nejsou zmíněny.

V patentovém spise PCT/EP96/O2676 jsou popsány substituované deriváty benzo[b]thiofen-3-yldihydroimidazo[2,1-b]thiazolů, benzo[b]thiofen-3-yldihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinů, benzo[b]furan-3-yldihydroimidazo[2,1-b]thiazolů a benzo[b]furan3-yldihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinů, které mají afinitu k 5-HTia receptorům a inhibují neuronovou reabsorpci 5-hydroxytryptaminu a/nebo noradrenalinu. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné pro ošetřování poruch centrální• ·

ho nervového systému. Sloučeniny podle vynálezu v tomto dokumentu nejsou zmíněny.

V evropském patentovém například iminothiazolinové spise číslo EP 683160 se popisují sloučeniny obecného vzorce A

ve kterých kromě dalších významů znamenají

Ri halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R2 halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 17 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo několika halogenalkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atomy halogenu, nebo arylovou skupinu popřípadě substituovanou; R3 atom vodíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce CO2R6; X atom vodíku, chloru nebo fluoru; Y atom chloru, fluoru, bromu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu; R6 atom vodíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; B nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce SR4 nebo OR4; R4 halogenalkylovou skupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku. Výrazem halo se vždy míní jeden nebo několik atomů halogenu. Uvedené sloučeniny jsou herbicidně účinné.

V evropském patentovém spise číslo EP 600489 se popisuje způsob přípravy sloučeniny B

(B)

kde znamená Ri popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu; R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu; a R3 , R4 a * Rs, které jsou stejné nebo různé vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou | arylovou skupinu.

V americkém patentovém spise číslo US 4 347248 se popisují v poloze 2,3 disubstituované thiazolo[3,2-a][1,3]diazacykleny obecného vzorce C

kde znamená Ri atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, nebo dimethylaminoskupinu; R2 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku; η O, 1 nebo 2; a Q dvoumocnou skupinu vzorce -CH2- , C(CH₃)2- , -CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2-. Tyto sloučeniny jsou diuretiky.

Λ V americkém patentovém spise číslo US 4 325955 se popisují 3-benzhydrylthiazolo[3,2-a][1,3]diazacykleny, které jsou diuretiky.

Určité cyklické 2-iminothiazoly jsou popsány v J. Chem. Soc. str. 2943 až 2948, 1995 a v J. CHem. Soc. Perkin Trans. 1,, str. 643 až 648 1989.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I • · • · ·

a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž zna^r mená £ Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo benzo[b]thiofenylovou, z nichž každá je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu, b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, e) fenoxyskupinuu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, f) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu,

Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, c) alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, d) ¹ cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, e) cykloalkylmethylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku v kru* hu, f) arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substitu• · · · ovanou jedním nebo několika atomy halogenu, g) arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylový podíl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylový nebo heteroarylový podíl je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy n uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu ε 1 až 3 atomy uhI líku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami ε 1 až 3 atomy uhlíku, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh,

R3 a) atom vodíku, b) arylovou nebo heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu,iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě sub/ stituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) arylmethylovou skupinu, ve které je arylový podíl po* případě substituován jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo d) • · • ·

alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a

R4 a í?5 které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R* a Rs spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku.

Výrazem halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylové skupiny, alkylthioskupiny a alkoxyskupiny s více než dvěma atomy uhlíku mají přímý nebo rozvětvený řetězec.

Výrazem arylová skupina se míní skupina fenylová nebo naftylová, zvláště však fenylová skupina. Výrazem heteroarylová skupina se míní arylová skupina, ve které je jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu nahrazen heteroatomem, jako je atom dusíku, síry a kyslíku. S výhodou se heteroarylovou skupinou míní furylová, pyridylová nebo thienylová skupina.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu naftylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě subtituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu. Výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu naftylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě subtituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru a bromu, methylthioskupinu a fenoxyskupinu. Nejvýhodnějšimi jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu 2-naftylovou, benzo[b]thiofen-2-ylovou nebo 4-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 4-bromfenylovou nebo

4-methylthiofenylovou skupinu.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

Ri a E2, které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c) alkenylovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku, d) cykloalkylovou cykloalkylmethylovou skupinu arylovou nebo heteroarylovou jedním nebo několika substiatom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, e( s 3 až 5 atomy uhlíku v kruhu, f' skupinu popřípadě substituovanou tuenty ze souboru zahrnujícího i) skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, g) arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylový podíl obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku a arylový nebo heteroarylový podíl je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh.

Výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri a R2 a) alkylovou skupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, b) allylovou skupinu, c) cyklopentylovou skupinu, d) cyklopropylmethylovou skupinu, e) arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) methylovou skupinu,iii) trifluormethylovou skupinu, iv) ethoxyskupinu, f) arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylový podíl obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku a arylový nebo heteroarylový podíl je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu a methoxyskupinu nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh popřípadě substituovaný jednou nebo několika methylovými skupinami.

Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri a R2 skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, • · • · · ·

isopropylovou, butylovou, isobutylovou, allylovou, cyklopropylmethylovou, benzylovou, 4-fluorbenzylovou, pyrid-3-ylmethylovou, furfurylovou, fenethylovou nebo 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylovou nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh popřípadě substituovaný methylovou skupinou.

r

V souboru obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I / znamená Ri a R2 stejné, shora uvedené skupiny. V jiném souboru obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I vytvářejí Ri a R2 alkylenový řetězec, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh popřípadě substituovaný methylovou skupinou.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku, arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, arylmethylovou skupinu, jejíž arylový podíl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu nebo alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku. Ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce I znamená R3 atom vodíku, skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, benzylovou nebo 2-methoxyethylovou. Nejvýhodněji znamená R3 atom vodíku.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená ⁴ R4 a Rs, které jsou stejné nebo různé na sobě nezávisle methylovou skupinu nebo R4 a Rs spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí cyklobutanový, cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I mající obecný vzorec Ia

JQh ^<CR.FU ^Ia (CH₂)'

Ar· • · · ·

• · · · · * · a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž znamená m 2,3 nebo 4, n 2 nebo 3,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou, z nichž každá je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu, b) alkylovou skupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo e) fenylovou skupinu a

Ra a Rb na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a

R3 atom vodíku.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce Ia znamená m

3. Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce Ia znamená n 2.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce Ia znamená Ar skupinu naftylovou, nebo fenylovou skupinu subtituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu. Výhodněji znamená Ar skupinu naftylovou, nebo fenylovou skupinu subtituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru. Nejvýhodněji znamená Ar skupinu 2-naftylovou, nebo 4-chlorfenylovou nebo 3,4-dichlorfenylovou skupinu.

• · · · ·· ·· ·· • · · · ·

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce la znamená Ra, Rb a R3 vždy atom vodíku.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená m 3; n 2 nebo 3; Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě subtituovány jedním nebo ně« kolika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu,

b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substiI tuovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, e) fenylovou skupinu; Ra a Rb na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a R3 atom vodíku. S výhodou znamená Ra, Rb a R3 vždy atom vodíku

Dalšími výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená m 3;n 2; Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě subtituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu, b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, e) fenylovou skupinu; Ra a Rb na sobě nezávisle πίσω vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a R3 atom vodíku. S výhodou znamená Ra, Rb a R3 vždy atom vodíku

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě svých farmaceuticky vhodných solí. Vynález všechny takové soli zahrnuje. Jako příklady takových solí se uvádějí hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [například (+)-tartráty, • · · · · (-)-tartráty nebo jejich směsi včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami například s glutamovou kyselinou.

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou být v různých tautomerních formách nebo v pdobě různých geometrických izomérů, přičemž vynález zahrnuje všechny takové tautomery a/nebo geometrické izoméry sloučeniny obecného vzorce I a jejich směsi .

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou být v různých stabilních konformačních formách, keré mohou být oddělitelné. Například pokud R3 znamená velkou skupinu, může být omezena rotace okolo jedné nebo několika jednoduchých vazeb v důsledku sterické zábrany. Torzní asymetrie v důsledku omezené rotace okolo asymetrické jednoduché vazby, například v důsledku sterické zábrany nebo kruhového napětí, může umožňovat dělení různých konformerů. Vynález zahrnuje každý konformační izomér sloučeniny obecného vzorce I a jejich směsi.

Určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být ve více než v jedné krystalické formě a vynález zahrnuje všechny takové krystalické formy a jejich směsi. Určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být také ve formě solvátů, například hydrátů a vynález zahrnuje všechny takové solváty a jejich směsi.

Určité sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo několik chirálnich center a existují proto v různých opticky aktivních formách. Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje jedno chirální centrum, může být ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto formy a jejich směsi. Enantiomery se mohou oddělovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, například vytvářením diastereoizomerních solí, které se mohou oddělovat například krystalizací, vytvářením • · * · diastereoizomerních derivátů nebo komplexů, které se mohou oddělovat například krystalizaci, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií nebo chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je oxid křemičitý s vazbou chirálního ligandu nebo v přítomnosti chirálniho rozpouštědla.

, Je přirozené, že se žádaný enantiomer může převádět na jinou chemickou jednotku, jedním ze shora uvedených způsobů oddělo, vání, přičemž je žádoucí další stupeň k uvolnění žádané enantiomerní formy. Nebo se mohou připravovat specifické enantiomery asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo převáděním jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací .

Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje více než jedno chirální centrum, může být v diastereoizomerních formách. Diastereoizomerní dvojice se mohou oddělovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, například chromatografií nebo krystalizaci, a jednotlivé enanťiomery z každé dvojice se mohou oddělovat, jak shora uvedeno. Vynález zahrnuje všechny diastereoizoméry sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Jakožto specifické sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí:

* 3 - [1- ( 3,4-dichlorfenyl) cyklobutyl ] -5,6-dihydroimidazo[ 2,1-b]thiazol,

3-C1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin,

3-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo13,2-a]pyrimidin,

3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3— E1 — (3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]• · · · • · · * · thiazol,

2- benzyl-3-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-(2-methoxyethyl)-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-feny1-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

2- (4-chlorfenyl)-3-[1-(dichlorfenyl)cyklobutyl]-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3- [l-(3,4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(benzofb]thiofen-2-yl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-6-methy1-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

4- t1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-methyl-2-methylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-ethyl-2-ethylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isopropy1-2-isopropylimino-2,3-dihydrothiazol,

3- butyl-2-butylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isobuty1-2-isobutylimino2,3-dihydrothiazol,

3- allyl-2-allylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-cyklopropylmethyl-2-cyklopropylmethylimino-2,3-dihydrothiazol,

3-benzyl-2-benzylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol, « ·

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(4-fluorbenzy1)-2-(fluorbenzylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino2,3-dihydrothiazol,

4—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2(3-pyridylmethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-furfůry1-2-furfurylimino2, 3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenyl-2-fenylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2(p-tolylimino)-2, 3-dihydrothiazol,

4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(o-tolyl)-2(o-tolylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-trifluormethylfenyl)2-(3-trifluormethylfenylimino)-2, 3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2(2,4-xylylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(4-ethoxyfenyl)-2(4-ethoxyfenylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2, 3-dihydrothiazol,

3-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin,

5- methyl-3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

6- methyl-3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5, 6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

3-methyl-2-methylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2, 3dihydrothiazol,

3- ethyl-2-ethylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino-2,3dihydrothiazol,

3-isopropyl-2-isopropylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3- 15 • · · · · dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-isobut yl-2-i sobutylimi.no-4- [ 1- ( 2-naftyl) cyklobutyl ]-2,3dihydrothiazol,

3-allyl-2-allylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-cyklopropylmethyl-2-cyklopropylmethylimino-4-[1- (2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3-benzyl-2-benzylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl] -2,3dihydrothiazol,

3- (4-fluorbenzyl-2-(4-fluorbenzylimino)-4-[ 1- (2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

4- [1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-(3-pyridylmethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

3- furfuryl-2-furfurylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4— C1 — (2-naftyl)cyklobutyl]-3-fenyl-2-fenylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2-(p-tolylimino)-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(o-tolyl)-2-(o-tolylimino)-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2-(2,4-xylylimino)2,3-dihydrothiazol,

3-cyklopentyl-2-cyklopentylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazol,

3-(4-ethoxyfenyl-2-(4-ethoxyfenylimino)-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3-(3,4-dimethoxyfenethyl-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-4[1—(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylímino-4-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol, • 9

4—[1—(4-bromfenyl)cyklobutyl]-3-butyl-2-butylimino-2, 3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[1-(4-methylthiofenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[l-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-(1-fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazol, 3-butyl-2-butylimino-4-[l-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]-2,3dihydrothiazol,

3- butyl-2-butylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)-l-methýlethyl]2,3-dihydrothiazol,

4- [1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethy1-2-fenethylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino) - 2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethy1)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino) -2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethy1)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2, 3-dihydrothiazol,

3- (3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenethvlimino)-4(1-fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazol,

4— [1—(3,4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol, 3-t1-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-(1-fenylcyklohexyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(3-fluorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]• ·

thiazol,

3-[1-(4-methylthiofenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimídazo[2,1-b]thiazol a jejich farmaceuticky vhodné soli a jednotlivé enantiomery, racemáty nebo směsi enantiomerů.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

Výrazem účinná sloučenina se zde vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl. Při terapeutickém použití se účinná sloučenina podává orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, s výhodou však orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu mohou mít proto jakoukoliv formu známou pro farmaceutické prostředky pro orální, rektální, parenterální nebo topické podání. Farmaceuticky vhodné nosiče pro takové farmaceutické prostředky jsou ve farmacii o sobě známé. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat hmotnostně 0,1 až 99 % účinné sloučeniny. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se zpravidla připravují v jednotkové dávkovači formě. S výhodou dávkovači jednotka účinné sloučeniny je 1 až 500 mg. Excipienty, používané pro výrobu takových prostředků, jsou v oboru o sobě zunámé.

Farmaceutické prostředky pro orální podání jsou výhodnými prostředky podle vynálezu a jsou o sobě známou farmaceutickou formou takového podávání. Jsou to například tablety, kapsle, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty, používané pro výrobu takových prostředků jsou známy pracovníkům v oboru. Tablety se mohou připravovat míšením účinné sloučeniny s inertním ředidlem, jako je například fosforečnan vápena• · · · tý, s rozptylovacím činidlem, jako je například kukuřičný škrob, a s mazadly, jako je například stearát hořečnatý a tabletováním této směsi o sobě známými způsoby. Tablety se mohou formulovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, aby trvale uvolňovaly sloučeninu podle vynálezu. Takové tablety mohou být opatřeny popřípadě enterickými povlaky o sobě známým způsobem například použitím acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například měkké a tvrdé želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu popřípadě s přidanými excipienty, se mohou připravovat o sobě známými způsoby a popřípadě se mohou opatřovat enterickými povlaky o sobě známým způsobem. Tablety a kapsle obsahují zpravidla 1 až 500 mg účinné látky. Jiné prostředky pro orální podání zahrnují například vodné suspenze, obsahující účinnou sloučeninu ve vodném prostředí obsahujícím netoxické suspenzační činidlo, například karboxymethylcelulózu a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném například arašídovém oleji.

Pevné orální formy se mohou formulovat o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru k dosažení trvalého uvolňování účinné sloučeniny. Entericky povlečené pevné orální dávkovači formy, obsahující sloučeniny podle vynálezu, mohou být výhodné v závisloti na povaze účinné sloučeniny. Různá činidla, například šelak a/nebo cukr, mohou být obsaženy v povlaku nebo se orální dávkovači forma může jinak fyzikálně modifikovat. Například tablety nebo pilulky mohou být popřípadě opatřeny enterickými povlaky o sobě známými způsoby, například použitím acetátftalátu celulózy a/nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.

Kapsle (například měkké a tvrdé želatinové kapsle), obsahující účinnou sloučeninu (popřípadě s přidanými excipienty, jako je například mastný olej) se mohou vyrábět o sobě známými způsoby a popřípadě se mohou opatřovat enterickými povlaky o sobě známým zupůsobem. Obsah kapslí se může formulovat o sobě známými způsoby za dosažení trvalého uvolňování účinné sloučeniny .

Kapalnými orálními dávkovacími formami, obsahujícími sloučeniny podle vynálezu, mohou být elixíry, suspenze a/nebo sirupy (například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu podle vynálezu ve vodném prostředí obsahujícím netoxické suspenzační činidlo [jako je například natriumkarboxymethylcelulóza] a/nebo olejovou suspenzi obsahující účinnou sloučeninu ve vhodném rostlinném oleji [například v arašídovém a/nebo ve slunečnicovém oleji]). Kapalné dávkovači formy mohou také obsahovat jedno nebo několik sladidel, ochucovací činidla, konzervační činidla a/nebo jejich směsi.

Účinná sloučenina se může zpracovávat na granule popřípadě s přidanými excipienty. Grnule se mohou pacientům podávat přímo nebo se mohou přidávat do vhodného kapalného nosiče (například do vody) před podáním. Granule mohou obsahovat rozptylovací činidla (například farmaceuticky vhodné šumící přísady vytvářené z kyseliny a z uhličitanové nebo z hydrogenuhličitanové soli) k usnadnění dispergace v kapalném prostředí.

S výhodou každá shora uvedená orální dávkovači forma obsahuje přibližně 1 až přibližně 1000 mg, výhodněji přibližně 5 až přibližně 500 mg (například 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 400 mg) účinné sloučeniny.

Prostředky podle vynálezu, vhodné pro rektální podání jsou o sobě známé farmaceutické dávkovači formy, například čípky s tvrdým tukem, se semisyntetickými glyceridy, s kakaovým máslem a/nebo s polyethylenglykolem jakožto základem.

Farmaceutické prostředky se také mohou podávat parenterálně (například subkutáně, intramuskulárně, intradermálně a/ nebo intravenózně [například ijekčně a/nebo infúzí]) v podobě • · o sobě známých forem pro parenterální podávání (například sterilní suspenze ve vodném a/nebo v olejovém prostředí a/nebo sterilní roztoky ve vhodných rozpouštědlech, s výhodou isotonických s krví příslušného pacienta). Parenterální dávkovači formy se mohou sterilovat (například mikrofiltrací a/nebo použitím vhodných sterilizačních činidel [například ethylenoxidu] ). Popřípadě se do parenterálních dávkovačích forem může přidávat jedna nebo několik následujících farmaceuticky vhodných pomocných látek pro parenterální podání: lokální anestetika, konzervační činidla, pufry, a/nebo jejich směsi. Parenterální dávkovači formy se až do použití mohou ukládat do vhodných, střílně uzavřených obalů (mapříklad ampulky a/nebo lékovky). K podpoře stability při skladování se parenterální dávkovači formy mohou zmrazovat po naplnění do obalů a kapalina (například voda) se může odstranit za sníženého tlaku.

Farmaceutické prostředky se také mohou podávat nasálně v o sobě známých farmaceutických formách pro takové podání (například spreje, aerosoly, mlhu vytvářející roztoky a/nebo prášky). Mohou se používat odměřovací dávkovači systémy, známé pracovníkům v oboru (například aerosoly a/nebo inhalační zařízení ) .

Farmaceutické prostředky se mohou podávat ústní dutinou (například pod jazyk) v podobě o sobě známých prostředků pro takové podání (například pomalu se rozpouštějící tablety, žvýkačky, pastilky, pilulky, gely, pasty, ústní vody a/nebo prášky) .

Prostředky pro topické podání mohou obsahovat matrici, ve které je dispergovaná farmakologicky účinná sloučenina podle vynálezu tak, že se udržuje sloučenina podle vynálezu ve styku s pokožkou pro transdermální podání. Vhodný transdermální prostředek se může připravovat míšením farmaceuticky účinné látky s topickým nosičem, jako je například minerální olej,

• · · · • · · · • · · · · ♦ · • · • · · · petrolátum a/nebo vosk, například parafinový nebo včelí vosk spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Nebo se účinná sloučenina může dispergovat ve farmaceuticky vhodném krémovém nebo máslovém základu. Množství účinné sloučeniny, obsažené v topickém prostředku, má být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny se uvolňovalo po dobu pro kterou má být topický prostředek na pokožce.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat kontinuální infúzí bud z venkovního zdroje například intravenózní infúzí nebo ze zdroje sloučeniny, umístěného v těle. Jakožto vnitřní zdroje se příkladně uvádějí implantáty obsahující sloučeninu podle vynálezu, která se má infúzí zavádět a která je kontinuálně uvolňována například osmózou a implantáty mohou být a) kapalné jako roztoky nebo suspenze zaváděné sloučeniny ve farmaceuticky vhodném oleji, například ve formě velmi málo ve vodě rozpustného derivátu, jako je dodekanoátová sůl, b) pevné ve formě implantátového nosiče, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu, pro zaváděnou sloučeninu. Nosičem může být jediné těleso obsahující sloučeniny podle vynálezu nebo řada několika těles, z nichž každé obsahuje část uvolňované sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, obsažené ve vnitřním zdroji, má být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny se uvolňovalo po dlouhou dobu.

V některých prostředcích může být příznivé použít sloučenin podle vynálezu ve formě velice malých částic, například připravitelných fluidním energetickým mletím.

Farmaceutické prostředky mohou vedle účinné sloučeniny podle vynálezu obsahovat ještě jiné kompatibilní farmaceuticky aktivní složky.

Vynález se také týká použití sloučenina obecného vzorce I ·· ·· • · · • · · • · · · · · • · • · · ·

• ·· · jako léčiva.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahujíc! terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat k ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie a jako neuroprotektivních činidel k ochraně proti stavům, jako je mrtvice v případě lidí. Jakkoliv přesné množství podávané účinné sloučeniny při takovém ošetřování závisí na četných faktorech, jako je například věk ošetřovaného jedince, závažnost ošetřovaného stavu a předchozí ošetřování a vždy závisí na doporučení lékaře, je denní podávané množství v rámci 1 až 1000 mg, s výhodou 5 až 500 mg podávané v jedné dávce nebo rozdělené na několik dávek pro podání jednou nebo několikrát za den.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv pro použití při ošetřívání depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie a jako neuroprotektivních činidel k ochraně proti stavům, jako je mrtvice.

Vynález se také týká ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie a neuroprotektivních činidel k ochraně proti stavům, jako je mrtvice v případě lidí, při kterém se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nemocným, kteří takové ošetření potřebují.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat, například při ošetřívání Parkinsonovy nemoci, bud samotné nebo spolu s dopaminovým prekursorem, jako je například levodopa a/nebo dopadekarboxylázový inhibitor, jako je karbidopa nebo benserazid, nebo v kombinaci s dopaminovým agonistem, jako je pramipexol nebo v kombinaci s katechol-O-methyltransferázovými in»·»» * · · · • * · · • · · · · · 9 • · • · · · hibitory, jako jsou tolcapon nebo entacapon.

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I se mohou provádět na individuální bázi nebo jako paralelní syntézy známé jako vysoce rychlostní analogování. Způsoby přípravy se provádějí s výhodou za tlaku okolí.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se udržuje sloučenina obecného vzorce II

N-R₂

Ar\_xCO.CHR₃.S

Λ r₄ r₅

N-R,

H (II) kde Ar, Ri , R2 , R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové na teplotě 0 až 200 °C, s výhodou na teplotě 20 až 150 °C.

Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III ^Hw

S=< (III)

N-R,

H kde Ri a R2, mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV

Ar^^xCO.CHRa-Z

A

R4 ^R5 (IV) kde znamená Z odstupující skupinu, například atom halogenu, jako bromu, a Ar, R3 , R4 a R5 mají shora uvedený význam, při teplotě 0 až 200 ’C, v přítomnosti rozpouštědla, například acetonu, s výhodou při teplotě 20 až 150 ’C.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV při teplotě O až 200 °C, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například ethanolu, bez izolace sloučeniny obecného vzorce II jakožto meziproduktu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 20 až 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená Σ atom halogenu, se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V

Ar^/CO.CH,.R

A r₄ r₅ (V)

2·' 3 kde Ar, Ra , R₄ a Rs mají shora uvedený význam, s halogenačním činidlem, například s bromem, teplotě 0 až 200 ’C, v přítomnosti rozpouštědla, například etheru nebo methanolu a dichlormethanu, s výhodou při počáteční teplotě 0 až 50 °C a pak při teplotě 20 až 150 ’C.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou snadno připravovat způsobem popsaným v britském patentovém spise číslo GB 2098602 nebo velmi podobným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce Ia se mohou připravovat stejně jako je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s dopaminovými (DA) reabsorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 1 až 5 za použití následujícího testu, který stanovuje schopnost sloučenin inhibovat dopaminovou absorpci in vitro.

Tkáň korpus striatum z mozků samců krys Charles River o hmotnosti 150 až 250 g se homogenizuje v ledově chladné O,32M sacharóze (1:10 hmotnost/objem) za použití motorem hnané teflonové paličky (rozdíl mezi průměrem hmoždíře a paličkou je 0,5 mm). Odstraní se jádra a zlomky buněk odstřelováním při 1500 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Peleta (Pl) se vyhodí a supernatant se odstředuje při 28000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Surová synaptosomální peleta (P2) se resuspenduje v Krebs-Henseleitově pufru (ekvivalent 4,2 mg mokré hmotnosti tkáň/ml).

Surové synaptosomy se inkubují v protřepávané vodní lázni při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Podíly (150 pl, ekvivalent 0,625 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) se vnesou do zkumavek obsahujících 275 pl Krebs-Henseleitova pufru a 50 pl Krebs-Henseleitova pufru (totální absorpce) nebo 50 pl testované sloučeniny (10 koncentrací 10¹¹ až lCr⁴ M) nebo 50 pl GBR 12909 (10~⁵ M, nespecifická absorpce). Absorpce se iniciuje přidáním 25 pl čerstvě připraveného [³H]dopaminu (2,5 nM), směs se intenzivně míchá a v míchání se pokračuje po dobu pěti minut při teplotě 37 ^eC protřepáváním na vodní lázni.

Absorpce se ukončí filtrací za vakua při použití filtrů Skatron 11735 za použití sběrače buněk Skatron. Filtry se promyjí 8 ml ledově chladné solanky. Seškrabané kotoučky filtračního papíru se propíchnou do lékovek, přidá se scintilační kapalina a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s 5-hydroxytryptaminovými (5-HT) absorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 1 až 5 následujícím testem schopnosti sloučenin inhibovat 5-HT absorpci in vitro.

Frontální kortikální tkáň z mozků samců krys Sprague« · • · · · · «

W · « · · ♦ • · ··· ··· ► e · · · ·· ·· ··

Dawley (Charles River o hmotnosti 150 až 250 g) se homogenizuje v ledově chladné O,32M sacharóze (1:10 hmotnost/objem) za použití motorem hnané teflonové paličky (rozdíl mezi průměrem hmoždíře a paličkou je 0,5 mm). Odstraní se jádra a zlomky buněk odstřelováním při 1500 g při teplotě 4 ^eC po dobu 10 minut. Peleta (Pl) se vyhodí a supernatant

28000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut mální peleta (P2) se resuspenduje v Krebs-Henseleitově pufru (ekvivalent 8,3 mg mokré hmotnosti tkáň/ml).

se odstředuje při Surová synaptosoSurové synaptosomy se inkubují v protřepávané vodní lázni při teplotě 37 °C po dobu 15 minut. Podíly (150 pl, ekvivalent 0,625 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) se vnesou do zkumavek obsahujících 275 pl Krebs-Henseleitova pufru a 50 pl Krebs-Henseleitova pufru (totální absorpce) nebo 50 pl testované sloučeniny {10 koncentrací 10¹¹ až 10⁴ M) nebo 50 pl zimeldinu (10~⁵ M, nespecifická absorpce). Absorpce se iniciuje přidáním 25 pl čerstvě připraveného [³H]5-HT (2 nM), směs se intenzivně míchá a v míchání se pokračuje po dobu pěti minut při teplotě 37 °C protřepáváním na vodní lázni. Absorpce se ukončí filtrací za vakua při použití filtrů Skatron 11734 za použití sběrače buněk Skatron. Filtry se promyjí 8 ml ledově chladné solanky. Seškrabané kotoučky filtračního papíru se propíchnou do lékovek, přidá se scintilační kapalina a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s noradrenalinoovými (NA) absorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 1 až 5 následujícím testem schopnosti sloučenin inhibovat absorpci noradrenalinu in vitro.

Frontální kortikálni tkáň z mozků samců krys SpragueDawley (Charles River o hmotnosti 150 až 250 g) se homogenizuje v ledově chladné O,32M sacharóze (1:10 hmotnost/objem) za použití motorem hnané teflonové paličky (rozdíl mezi průměrem hmoždíře a paličkou je 0,5 mm). Odstraní se jádra a zlomky buněk odstřelováním při 1500 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut. Peleta (Pl) se vyhodí a supernatant

28000 g při teplotě 4 °C po dobu 10 minut mální peleta (P2) se resuspenduje v Krebsově fyziologickém pufru (ekvivalent 8,3 mg mokré hmotnosti tkáft/ml).

• · « « • · • · • (- · · · ·

• · · * * · » » · · se odstředuje při Surová synaptosoSurové synaptosomy se inkubují v protřepávané vodní lázni při teplotě 37 C po dobu 15 minut. Podíly (150 pl, ekvivalent 2,5 mg mokré hmotnosti tkáfí/zkumavka) se vnesou do zkumavek obsahujících 275 pl Krebsově fyziologickém pufru a 50 pl Krebsova fyziologického pufru (totální absorpce) nebo 50 pl testované sloučeniny (10 koncentrací 10¹¹ až 10~⁴ M) nebo 50 pl desipraminu (10⁵ M, nespecifická absorpce). Absorpce se iniciuje přidáním 25 pl čerstvě připraveného [³H]noradrenalinu (10 nM), směs se intenzivně míchá a v míchání se pokračuje po dobu pěti minut při teplotě 37 °C protřepáváním na vodní lázni. Absorpce se ukončí filtrací za vakua při použití filtrů Whatman GF/B za použití sběrače buněk Brandel. Filtry se promyjí 8 ml ledově chladné solanky. Seškrabané kotoučky filtračního papíru se propíchnou do lékovek, přidá se scintilační kapalina a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním .

Pro inhibiční test absorpce dopaminu (DA), 5-hydroxytryptaminu (5-HT) stejně jako noradrenalinu (NA) procentová inhibice specifické absorpce tritiovaného ligandu se vypočte pro každou koncentraci testované sloučeniny. Konstruuje se inhibiční křivka. Koncentrace, která poskytuje 50% inhibici specifické absorpce (ICso) se získá z křivky. Pak se vypočte inhibiční konstanta Ki za použití vzorce

ICso

Ki = 1 + ([ligand]/Km) přičemž [ligand] znamená koncentraci použitého tritiovaného • Λ · · « · · • · ·· · · · · · · • · · · · «·· · » · · · # ligandu a Km afinitu absorpčního místa ligandu. Získaná hodno-

ta Ki(nM)	ve shora uvedených testech pro inhibici absorpce DA,
5-HT a NA	pro každý	konečný produkt podle	příkladu 1 až 5 je
uvedena v	tabulce I.	Hodnoty jsou	středy	tří na sobě nezávis-
lých stanovení, pokud	není uvedeno	j inak.
Tabulka I
Příklad	Absorpce DA	Absorpce	5-HT	Absorpce NA
číslo	nM	nM		nM
1	9,2	120,0		34,0
2	104,0	782,0		261,0
3	79,0	795,0		22,0
4	9,5	137,0		15,0
5	5,9	25,0		4,4

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s dopaminovými (DA) reabsorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 6 až 76 následujícím testem, který dokládá schopnost sloučenin vytěsnit standardní ligand [³H]GBR12935 z dopaminových reabsorpčních míst in vitro.

Tkáň korpus striatum z mozků samců krys Charles River o hmotnosti 150 až 250 g se homogenizuje v ledově chladné 0,32M sacharóze (1:80 hmotnost/objem) za použití motorem hnané teflonové paličky (12 úderů, otáčky 800/min) a odstředění se provádí při 1000 g po dobu 12 minut. Supernatant se uloží na ledu a peleta se resuspenduje v O,32M sacharóze (1:80 hmotnost/objem) a odštředuje se při 850 g po dobu 10 minut. Spojené supernatanty se zředí na 1:320 hmotnost/objem ledově chladným 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4 (při teplotě 25 °C), obsahujícím 200 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (Tris pufr) a odstřecfují se při 40000 g po dobu 10 minut. Získaná peleta se resuspenduje v 10 ml 50 mM Tris pufru, inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut, zředí se 50 mM Tris pufru (1:320 hmotnost/objem) a opět se odstředuje při 40000 g po dobu 10

t.» minut. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM Tris pufru (ekvivalent 1,25 mg mokré hmotnosti tkáň/ml) a použije se bezprostředně pro test vázání. Všechno odstřelování se provádí při teplotě 4 °C.

Inkubují se membrány (800 pl, ekvivalent 1 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) se 100 pl [³H]GBF.12935 při jediné koncentraci 1 nM a 100 pl destilované vody (totální vazba) nebo 100 pl testované sloučeniny (10~⁶ M) nebo 100 pl mazindolu (1 pM, nespecifická vazba) po dobu 90 minut při teplotě 4 ’C.

Zachytí se membránou vázaná radioaktivita filtraci za vakua při použití filtrů Whatman GF/C, předem napouštěných po dobu jedné hodiny 0,5% polyethyleniminem za použití sběrače buněk Brandel. Filtry se rychle promyjí 16 ml ledově chladnými 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4 a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním (scintilátor 2 ml Packard MV Gold).

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s 5-hydroxytryptaminovými (5-HT) reabsorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 6 až 76 následujícím testem, který dokládá schopnost sloučenin vytěsnit standardní ligand, [³H]paroxetin z 5-HT reabsorpčních míst in vitro.

Frontální kortikální tkáň z mozků samců krys Charles River o hmotnosti 150 až 250 g) se homogenizuje v ledově chladné 0,25M sacharóze (1:30 hmotnost/objem) za použití kinematického polytronu (rychlost usazování 6 pro 30 sekund) a odstřeluje se při 1000 g po dobu 12 minut. Supernatant se skladuje na ledu a peleta se resuspenduje v 0,25 M sacharóze (1:20 hmotnost/objem) a odstřeluje se při 850 g po dobu 10 minut. Spojené supernatanty se zředí na 1:100 hmotnost/objem ledově chladným 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,5 (při teplotě 25 ’C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (Tris pufr) a odstředují se při 40000 g po dobu 10 minut. Zís30 pufru (1:100 hmotg po 10 minut. Kopufru (ekvivalent kaná peleta se resuspenduje v 50 mM Tris nost/objem) a opět se odstraduje při 40000 nečná peleta se resuspenduje v 50 mM Tris mg mokré hmotnosti tkáň/ml) a použije se bezprostředně pro test vázání. Všechno odstřelování se provádí při teplotě 4 °C.

Inkubují se membrány (1000 μΐ, ekvivalent 2 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) s 200 μΐ [³Hlparoxetinu při jediné koncentraci 30 pM a 200 μΐ destilované vody (totální vazba) nebo 200 μΐ testované sloučeniny (ΙΟ^-6 M) nebo 200 μΐ citalopramu (1 μΜ, nespecifická vazba) po dobu dvou hodin při teplotě 22 °C.

Zachytí se membránou vázaná radioaktivita filtrací za vakua při použití filtrů Whatman GF/C za použití sběrače buněk Brandel. Filtry se rychle promyjí 16 ml ledově chladnými 50 mM Tris pufrem a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním čítáním (scintilátor 2 ml Packard MV Gold).

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vzájemně reagovat s noradrenalinovými (NA) reabsorpčními místy je doložena pro produkty podle příkladu 6 až 76 následujícím testem, který dokládá schopnost sloučenin vytěsnit standardní ligand, [³H]nisoxetin z noradrenalinových reabsorpčních míst in vitro.

Frontální kortikální tkáň z mozků samců krys Charles River o hmotnosti 150 až 250 g) se homogenizuje v ledově chladném 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4 (při teplotě 25 °C) obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (Tris pufr, 1:60 hmotnost/objem) za použití kinematického polytronu (rychlost usazování 6 pro 30 sekund) a odstředuje se při 40000 g po dobu 10 minut. Supernatant se vyhodí a peleta se rehomogenizuje v Tris pufru, 1:60 hmotnost/objem a odstřeluje se při 40000 g po dobu 10 minut. Tento stupeň se opakuje dvakrát takže se mozková tkáň homogenizuje a odstředuje čtyřikrát. Konečná peleta se resuspenduje v 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, obsahujícím 300 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (ekvivalent 25 mg mokré hmotnosti tkáň/ml) a použije se bezprostředně pro test vázání. Všechno odstřelování se provádí při teplotě 4 °C.

Inkubují se membrány (400 μΐ, ekvivalent 10 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) s 50 μΐ [³H]nisoxetinu při jediné koncentraci 0,6 nM a 50 μΐ destilované vody (totální vazba) nebo 50 μΐ testované sloučeniny (ΙΟ^-6 M) nebo 50 μΐ mazindolu (1 μΜ, nespecifická vazba) po dobu čtyř hodin při teplotě 4 °C.

Zachytí se membránou vázaná radioaktivita filtrací za vakua při použití filtrů Skatron 11734 za použití sběrače buněk Skatron. Filtry se rychle promyjí ledově chladnými 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, obsahujícím 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (usazování promývacího roztoku 9,9, 0) a radioaktivita se stanoví kapalinovým scintilačním Čítáním (scintilátor 1 ml Packard MV Gold).

Pro každé toto testovací měření schopnosti sloučenin obecného vzorce I vytěsňovat standardní ligandy z dopaminových (DA), z 5-hydroxytryptaminových (5-HT) stejně jako z noradrenalinových (NA) reabsorpčních míst in vitro procentové vytěsnění specifického vázání tritiovaného ligandu 10~⁶M testované sloučeniny se vypočte timto způsobem:

Především se stanoví specifické vázání tritiovaného ligandu v nepřítomnosti (A) a v přítomnosti (B) testované sloučeniny:

v nepřítomnosti sloučeniny:

A(dpm) = totální vazba (dpm) - nespecifická vazba (dpm) v přítomnosti sloučeniny:

B(dpm) = vázání při 10⁶M (dpm) - nespecifická vazba (dpm)

Specifické vázání tritiovaného ligandu v přítomnosti (B) • « • · · · • ·· · · · » · • · · · * * · φ ·· « · A · ······ ··· · · · · · ··« « » ··· · ♦ · * ·*

- 32 testované sloučeniny se pak převede na specifické vázání tritiatovaného ligandů v nepřítomnosti (A) testované sloučeniny:

% specifického vázání při 10^-6M - B(dpm)/A(dpm) x 100

Procento vytěsnění specifického vázání tritiovaného ligandu testovanou sloučeninou 10^-6M se získá odečtením procenta specifického vázání v přítomnosti sloučeniny od procenta specifického vázání v nepřítomnosti sloučeniny, které se bere jako maximální vázání a tak se rovná 100 %:

% vytěsnění při 10^_6M = 100 - % specifického vázání při 10^_6M

Hodnoty v tabulce II pro příklady 6 až 76 udávají vytěsňování specifické vazby tritiovaného ligandů při 10~⁶M testované sloučeniny a představují výsledky pouze jediné zkoušky. IA se týká hodnoty méně než 50% vytěsnění.

Tabulka II

Příklad Ó.	Absorpce DA	Absorpce 5-HT	Absorpce NA l
6	112%	86%	101%
7	69%	85%	IA
8	IA	62%	IA
9	60%	75%	IA
10	85%	57%	IA
11	102%	57%	IA
i ¹²	121%	77%	95% I
I ¹³	104%	92%	92% \|
I ¹⁴	103%	96%	80%
i ¹⁵	115%	102%	99%
16	116%	102%	56%
17	112%	95%	63%
18	106%	95%	63%
¹⁹	107%	89%	IA
20	105%	104%	91%

• · • · · · · · · « · · · · « « · · · • · · · · · * · · · · « • · · ·· ·-· · · ·

Příklad č.	Absorpce DA	Iňbsorpce 5-HT	Absorpce NA 1
21	108%	103%	50%
22	79%	IA	IA
23	83%	IA	IA
24	90%	IA	IA
25	108%	95%	66%
26	116%	92%	IA
27	84%	IA	IA
28	71%	IA	IA \|
29	74%	IA	IA
30	79%	IA	IA
31	63%	IA	^IA
32	69%	IA	IA
33	99%	63%	IA
34	109%	100%	110%
35	109%	99%	107% I
36	108%	101%	101% I
37	110%	101%	102%
38	111%	102%	95%
39	108%	100%	58%
40	113%	97%	IA
41	107%	98%	79%
42	113%	101%	93%
43	113%	101%	93%
44	96%	72%	IA

Příklad č.	Absorpce DA	Absorpce 5-HT	Absorpce NA
45	96%	59%	IA
46	98%	51%	IA
47	109%	99%	92%
48	101%	94%	ΙΑ I
49	69%	56%	IA \|
50	68%	IA	IA
51	69%	54%	ΙΑ I
52	74%	IA	IA
53	80%	71%	IA \|
54	69%	IA	IA
55	91%	IA	IA
56	93%	IA	IA
57	94%	IA	IA
⁵⁸	92%	IA	IA
59	73%	IA	IA
60	106%	IA	IA
61	68%	IA	IA
62	55%	IA	IA
63	107%	52%	IA
64	102%	IA	IA
65	54%	IA	IA \|
66	58%	IA	IA I
67	88%	IA	IA
I «	65%	IA	IA

Příklad č.	Absorpce DA	Absorpce 5-HT	Absorpce NA
69	58%	IA	IA
70	80%	IA	52%
71	96%	IA	76%
72	70%	IA	IA
73	59%	IA	IA
74	97%	52%	IA
75	IA	53%	IA
76	IA	81%	IA

Typy aktivity podle tabulky I a II jsou indikativní pro sloučeniny mající užitečnost při ošetřování uvedených chorobných stavů, zvláště Parkinsonovy nemoci. Sloučeniny obecného vzorce I mají zlepšený farmakologický profil ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Konečné produkty každého příkladu jsou charakterizovány alespoň jedním z následujících způsobů: vysokovýkonná kapalinová chromatografie, elementární analýza, nukleární magnetická resonanční spektroskopie, hmotová spektroskopie a infračervená spektroskopie. Procenta jsou a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Methylmagnesiumjodid se připraví v prostředí dusíku přikapáváním roztoku jodmethanu (93,8 g) v etheru (100 ml) do mí• · · · chané suspenze hořčíkových hoblin (15,9 g) v etheru (100 ml) zpočátku při teplotě místnosti a posléze, při započetí exotermní reakce, při teplotě zpětného toku. Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs po dobu 30 minut a po kapkách se pak přidá 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitril (100 g) v etheru (80 ml) při teplotě okolí. Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu tří hodin a při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promvje se etherem a po částech se přidá do ledově chladné směsi vody (400 ml) a koncentrované kyseliny

Vzniklá směs se zahříváním udržuje jedné hodiny za občasného míchání okolí. Produkt se extrahuje etherem vysuší (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljethanon v podobě bledě žlutého oleje (89,6 g) o teplotě varu 116 až 118 “C/13 Pa.

chlorovodíkové (250 ml), na teplotě 95 °C po dobu a ochladí se na (6 x 150 ml· teplotu extrakty se

Roztok bromu (10,2 ml) v dichlormethanu (50 ml) se přidá po kapkách v průběhu 3,5 hodin při teplotě 10 až 15 ’C v prostředí dusíku do míchaného roztoku l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljethanonu (47 g) ve směsi methanolu (75 ml) a dichlormethanu (15 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se směs při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin a vlije se do ledové vody (500 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dichlormethanem (3 x 100 ml), pak se spojené organické roztoky promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (chloridem vápenatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá 2-brom-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanon v podobě bledě žlutého oleje (40,2 g) o teplotě varu 156 až 164 °C/80 Pa.

Přidá se roztok imidazolidin-2-thionu (4,5 g) v acetonu (750 ml) do roztoku 2-brom-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanonu (15 g) v acetonu (125 ml), reakční směs se míchá a

zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Získaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se ethanolem (50 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu čtyř hodin, čímž se získá 1-[1-(3,4-dichlorfenyl )cyklobutyl]-2-(2-imidazolin-2-ylthio)ethanonhydrobromid v podobě bílé pevné látky (16,3 g) o teplotě tání 156 až 158 °C.

Míchaná suspenze 1—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2(2-imidazolidin-2-ylthio)ethanonhydrobromidu (5 g) v kyselině octové (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá stát při teplotě okolí po dobu 24 hodin a získaná pevná látka se trituruje s etherem (50 ml), oddělí se filtrací, promyje se etherem (50 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50 ^eC po dobu tří hodin, čímž se získá 3[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidázo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bílé pevné látky (4,5 g) o teplotě tání 241 až 244 “C.

Příklad 2

Roztok 1-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (238 g) v etheru (500 ml) se přidá při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku v průběhu 40 minut do míchaného etherového methylmagnesiumjodidového roztoku (3M, 701 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs při teplotě zpětného toku po dobu tří hodin a při teplotě okolí po dobu 60 hodin. Získaná pevná látka se odfiltruje, dobře se promyje etherem a po částech se přidá do míchané směsi drceného ledu (1 1) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1 1). Získaná směs se míchá při teplotě 95 ^eC po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 250 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 200 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek • · · · se destiluje, čímž se získá l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ethanon v podobě hnědého oleje (198,1 g), o teplotě varu 95 až 100 °C/30 Pa.

Roztok bromu (35 ml) v chloroformu (150 ml) se přidá po kapkách v průběhu tří hodin do míchané směsi l-[1-(4-chlorfenyl ) cyklobutyl ] ethanonu (150 g), chloroformu (50 ml) a methanolu (235 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se směs při teplotě okolí po dobu dalších tří hodin a pak se zředí ledovou vodou (750 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2-brom-l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ethanon v podobě oleje, kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Roztok 2-brom-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ethanonu (2,9 g) v acetonu (25 ml) se přidá do roztoku 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolu (1,2 g) v acetonu (150 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá 1 — [ 1 — (4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin2-ylthio)ethanonhydrobromid v podobě bílé pevné látky (3,5 g) o teplotě tání 205 °C.

Suspenze 1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylthio)ethanonhydrobromidu (3,4 g, připravená podobně jako shora popsáno) v kyselině octové (8,5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem (50 ml), pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a suší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá 3-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-6,7- 39 dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid v podobě bílé pevné látky (3,0 g) o teplotě tání 256 °C.

Příklad 3

Roztok 2-brom-l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ethanonu (2,9 g) v acetonu (25 ml) se přidá do roztoku imidazolidin-2-thionu (1,0 g) v acetonu (150 ml), reakční směs se zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, vysuší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-(2-imidazolin-2-ylthio)ethanonhydrobromid v podobě bílé pevné látky (2,3 g) o teplotě tání 151 až 153 ”C.

Suspenze 1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-(2-imidazolin2-ylthio)ethanonhydrobromidu (2,4 g, připravená podobně jako shora popsáno) v kyselině octové (6 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem (50 ml), pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě okolí a překrystaluje se z methanolu. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá 3—[1—(4— chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydro bromid v podobě bílé pevné látky (1,4 g) o teplotě tání 258 až 260 °C.

Příklad 4

Roztok 2-brom-l-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanonu (3,2 g) v acetonu (25 ml) se přidá do roztoku 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolu (1,2 g) v acetonu (150 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu půl hodiny a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se « ·· ··· · · · • · · · • · · · · · získá 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylthio)ethanonhydrobromid v podobě bílé pevné látky (3,9 g) o teplotě tání 203 až 204 ^eC.

Suspenze 1-(1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-(3,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylthio)ethanonhydrobromidu (2,0 g, připravená podobně jako shora popsáno) v kyselině octové (7 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí.Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem (50 ml), pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a suší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid v podobě bílé pevné látky (1,7 g) o teplotě tání 269 °C.

Příklad 5

Roztok 2-naftylacetonitrilu (100 g) a 1,3-dibrompropanu (144 g) ve směsi etheru (350 ml) a dimethylsulfoxidu (150 ml) se přidá po kapkách při teplotě 20 až 25 ’C v prostředí dusíku v průběhu dvou hodin do míchané směsi jemně práškovitého hydroxidu draselného (150 g), 18-Crown-6 (1,3 g) a dimethylsulfoxidu (570 ml). Když je přidávání ukončeno, ochladí se reakční směs na teplotu 15 ’C a reakce se ukončí pomalým přidáním vody (330 ml). Přidá se ether (330 ml) a směs se zfiltruje přes filtr Hvflo Supracel. Filtr se dobře promyje etherem, vodná vrstva filtrátu se oddělí, zředí se vodou (500 ml) a dobře se promyje etherem. Všechny etherové roztoky se spojí, promyjí se vodou (3 x 100 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethanolem (100 ml) a vytvořená pevná látka se odfiltruje a usuší se ve vakuu, čímž se získá 1-(2-naftyl)cyklobutankarbonitril v podobě bílé pevné látky (48,7 g), které se použije bez dalšího čištění.

Roztok 1-(2-naftyl)cyklobutankarbonitrilu (48,2 g) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách v prostředí dusíku do míchaného roztoku methylmagnesiumjodidu (připraveného o sobě známým způsobem z jodmethanu [22 ml] a hořčíku [8,16 g]) v etheru (60 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem (50 ml) a po částech se vnesse do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (125 ml) a vody (200 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C za občasného míchání po dobu 10 minut a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje toluenem (3 x 200 ml), extrakty se promyjí vodou (200 ml) a rozpouštědlo se odstání ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroleumetherem (teplota varu 40 až 60 °C) (100 ml) a získaná pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 1-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]ethanon v podobě žluté pevné látky (35 g), kterého se používá v dalším stupni bez čištění

Brom (2,6 ml) se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny při teplotě okolí do míchaného roztoku l-[l-(2-naftyl)cyklobutyljethanonu (11,25 g) v etheru (300 ml). Když je přidávání ukončeno a barva bromu se rozptýlí, míchá se směs při teplotě okolí po dobu další půl hodiny, promyje se vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2-brom-l-[l-(2naftyl)cyklobutyl]ethanon v podobě oleje, kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Směs surového 2-brom-l-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]ethanonu, shora připraveného, imidazolidin-2-thionu (5,1 g), ethanolu (60 ml) a kyseliny octové (40 ml) se zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s horkou směsí ethylacetátu (100 ml) a acetonu (20 ml). Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem (50 ml), suší se ve vakuu při teplotě 60 °C a překrystaluje se z ethanolu. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem (30 ml) a usuší se ve vakuu při teplotě 60 ^eC, čímž se získá 3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bledě žlutých prismat (10 g) o teplotě tání 239 až 241 ’C.

Příklad 6

1,4-Dibrombutan (106 ml) se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny při teplotě 70 až 80 °C v prostředí dusíku do míchané směsi 3,4-dichlorfenylcetonitrilu (150 g), benzyltriethylamoniumchloridu (2 g) a 50% vodného roztoku hydroxidu sodného (300 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs při teplotě 70 až 80 °C po dobu dvou hodin a ochladí se na teplotu okolí. Přidá se ether (400 ml) a voda 200 ml) a vrstvy se oddělí.Vodná vrstva se promyje etherem (2 x 200 ml), spojené etherové roztoky se vysuší (síranem hořečnatým) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentankarbonitril v podobě bledě žlutého oleje (135 g) o teplotě varu 132 až 140 °C/40 Pa.

Methylmagnesiumjodid (3M roztok v etheru, 100 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0 ^eC v prostředí dusíku do míchaného roztoku l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentankarbonitrilu (48 g) v etheru (100 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se dobře etherem a vnese se po částech do ledově chladné směsi vody (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (125 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 95 ^eC za občasného míchání po dobu jedné hodiny a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje etherem (5 x 100 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 100 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]ethanon v podobě bledě žlutého oleje (31,9 g) o teplotě varu • r · ·

124 až 128 °C/50 Pa.

Roztok bromu (6,1 ml) v dichlormethanu (50 ml) se přidá po kapkách v průběhu tří hodin při teplotě 10 až 15 ’C v prostředí dusíku do míchaného roztoku 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]ethanonu (31,9 g) ve směsi methanolu (60 ml) a dichlormethanu (10 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se směs při teplotě okolí po dobu dalších 2,5 hodin a pak se vlije do nadbytku ledové vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuihličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (chloridem vápenatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, frakce přecházející při teplotě vyšší než 174 °C/130 Pa se shromáždí a znova se destiluje. Shromáždí se destilát o teplotě varu vyšší než 182 °C/26O Pa ve druhé destilaci a znova se destiluje, čímž se získá 2-brom-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]ethanon v podobě bledě žlutého oleje (11,8 g) o teplotě varu 156 až 162 °C/40 Pa.

Směs 2-brom-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]ethanonu (0,5 g), imidazolidin-2-thionu (0,16 g), ethanolu (3 ml) a kyseliny octové (2 ml) se zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá krystalovat ze směsi 1:1 ethylacetátu a ethanolu. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem (3 ml) a usuší se ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopenty1]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bílých mikrojehlic (0,27 g) o teplotě tání 230 až 232 °C.

Příklad 7

Roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (35 g) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku do míchaného roztoku fenethylmagnesiumbromidu (připraveného o sobě známým způsobem z fenethylbromidu [45,6 g] a hořčíku [6,24 g]) v etheru (100 ml). Když je přidávání ukončeno, ether se z reakční směsi oddestiluje až do vzrůstu vnitřní teploty na 110 *C a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, do směsi se přidá led (200 g) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs se udržuje na teplotě 95 °C za občasného míchání po dobu čtyř hodin a ochladí se na teplotu okolí. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenylpropan-l-on v podobě žlutého oleje (38,8 g) o teplotě varu 178 až 181 °C/130 Pa.

Brom (0,52 ml) se přidá po kapkách v průběhu 20 minut při teplotě okolí do míchaného roztoku l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenylpropan-l-onu (3 g) v etheru (50 ml). Když je přidávání ukončeno a barva bromu se rozptýlí, míchá se směs při teplotě okolí po dobu další jedné hodiny, promyje se vodou (30 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (30 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstranmí ve vakuu, čímž se získá 2-brom-l-[1-(4chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenylpropan-l-on v podobě oleje, kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Směs surového 2-brom-l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenylpropan-l-onu, shora připraveného, imidazolidin-2-thionu (1,02 g), ethanolu (15 ml) a kyseliny octové (10 ml) se zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší azeotropní destilací s ethanolem (50 ml) a následně s ethylacetátem (50 ml). Zbylá pevná látka po odstra• 0 · 0 nění zbytků rozpouštědla ve vakuu se nechá vykrystalovat z ethanolu. Produkt se odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a usuší se ve vakuu při teplotě 60 ’C, čímž se získá 2-benzyl-3[1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bílých mikrojehlic (2 g) o teplotě tání 255 až 257 °C.

Příklad 8

Roztok 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (15 g) v etheru (50 ml) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 3methoxypropylmagnesiumbromidu (připraveného o sobě známým způsobem z l-brom-3-methoxypropanu [15,3 g] a z hořčíku [2,4 g]) v etheru (55 ml) a směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin, ochladí se na teplotu okolí a přidá se do směsi drceného ledu (100 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (80 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě 95 ’C za občasného míchání po dobu jeden a půl hodiny a nechá se stát při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Produkt se extrahuje etherem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá 1-[1(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-4-methoxybutanon v podobě bledě žlutého oleje (16,4 g) o teplotě varu 138 až 147 C/50 Pa.

Brom (0,35 ml) se přidá po kapkách v průběhu 20 minut při teplotě okolí do míchaného roztoku 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-4-methoxybutan-l-onu (2 g) v etheru (40 ml). Když je přidávání ukončeno a barva bromu se rozptýlí, míchá se směs při teplotě okolí po dobu další jedné hodiny, promyje se vodou (30 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (30 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstranmí ve vakuu, čímž se získá 2-brom-l-[l(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-4-methoxybutan-l-on v podobě o- 46 leje, kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Směs surového 2-brom-l-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]4-methoxybutan-l-onu, shora připraveného, imidazolidin-2-thionu (0,68 g), ethanolu (15 ml) a kyseliny octové (10 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší azeotropní destilací s ethanolem (50 ml) a následně s ethylacetátem (20 ml). Zbylá pevná látka po odstranění zbytků rozpouštědla ve vakuu se nechá vykrystalovat ze směsi 2:1 ethanolu a ethylacetátu. Produkt se odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a usuší se ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 3-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-(2-methoxyethyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bezbarvých prismat (1,39 g) o teplotě tání 227 až 229 °C.

Příklad 9

Roztok 1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (6,56 g) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách v prostředí dusíku do míchaného roztoku benzylmagnesiumchloridu (připraveného o sobě známým způsobem z benzylchloridu [5 ml] a hořčíku [1,08 g]) v etheru (100 ml). Když je přidávání ukončeno, ether se z reakční směsi oddestiluje až do vzrůstu vnitřní teploty na 95 °C a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 19 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a reakce se ukončí přidáváním po kapkách vody (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Směs se míchá při teplotě 95 °C po dobu 2,5 hodin a ochladí se na teplotu okolí. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (2 x 100 ml), nasycenou solankou (100 ml), vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstání ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 5:95 ethylacetát /toluen . Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]♦ · * » • · ·

2- fenylethanon v podobě bezbarvého oleje (5,08 g), který pomalu tuhne při teplotě okolí za vzniku bezbarvé pevné látky o teplotě tání 53 až 55 °C.

Fenyltrimethylamoniumtribromid (4,02 g) se přidá po částech při teplotě -10 °C do míchaného roztoku !-[!-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-fenylethanonu (3,41 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu čtyř hodin, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 3:97 ethylacetát/petroleumether (teplota varu 60 až 80 °C). Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2-brom-l[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-fenylethanon v podobě bezbarvého oleje (3,8 g).

Směs 2-brom-l-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-fenylethanonu (3,8 g), imidazolidin-2-thionu (0,97 g), ethanolu (70 ml) a kyseliny octové (40 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Výsledný produkt se odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C, čímž se získá

3- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-fenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bledě hnědé pevné látky (1,43 g) o teplotě tání 280 °C (za rozkladu).

Příklad 10

Roztok 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (6,56 g) v toluenu (100 ml) se přidá po kapkách v prostředí dusíku do míchaného roztoku 4-chlorbenzylmagnesiumchloridu (připraveného o sobě známým způsobem z 4-chlorbenzylchloridu [9,07 g] a hořčíku [1,08 g]) v etheru (100 ml). Když je přidávání ukončeno, ether se z reakční směsi oddestiluje až do vzrůstu vnitřní teploty na 95 “C a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 19 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a reakce se ukončí přidáváním po kapkách vody (50 ml) a následně koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a směs se udržuje na teplotě 95 ’C za míchání po dobu tří hodin a ochladí se na teplotu okolí. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (100 ml), nasycenou solankou (100 ml), vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1:9 až 1:4 ethylacetát/petroleumether (teplota varu 60 až 80 ’C). Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2-(4-chlorfenyl)-l-[l-(3,4dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanon (7,51 g), který pomalu ztuhne při teplotě okolí na žlutou pevnou látku o teplotě tání 82 až 84 ’C.

Fenyltrimethylamoniumtribromid (6,59 g) se přidá po částech při teplotě -5 ^eC do míchaného roztoku 2-(4-chlorfenyl)l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanonu (6,2 g) v tetrahydrofuranu (150 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu čtyř hodin, nechá se stát při teplotě okolí po dobu dalších 48 hodin, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 3:97 ethylacetát/petroleumether (teplota varu 60 až 80 ’C). Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroleumetherem (teplota varu 60 až 80 °C) (30 ml) a vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě okolí, čímž se získá 2-brom-2-(4-chlorfenyl)-1-[1-( 3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethanon v podobě bezbarvé pevné látky (4,83 g) o teplotě tání 109 až 110 ^eC.

Směs 2-brom-2-(4-chlorfenyl )-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ]ethanonu (3,68 g), imidazolidin-2-thionu (0,87 g), ethanolu (60 ml) a kyseliny octové (35 ml) se zahřívá pod zpět• w · ·

ným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s ethanolem (30 ml). Vytvořená pevná látka se odfiltruje a překrystaluje se z kyseliny octové. Výsledný produkt se odfiltruje, promyje se kyselinou octovou (10 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C, čímž se získá 2-(4-chlorfenyl)-3[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid v podobě bezbarvé pevné látky (0,93 g) o teplotě tání 302 až 304 °C (za rozkladu).

Příklad 11

Roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (50 g) a jodmethanu (37 ml) v etheru (do celkového objemu 220 ml) se přidá po kapkách při teplotě okolí v průběhu tří hodin do míchané směsi jemně práškovitého hydroxidu draselného (68,3 g), 18-Crown-6 (0,65 g) a dimethylsulfoxidu (220 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs při teplotě 30 °C po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu 15 °C a reakce se ukončí přidáním vody (185 ml) po kapkách při této teplotě. Produkt se extrahuje etherem (3 x 300 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (200 ml), 5M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), vodou (200 ml) a nasycenou solankou (200 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se destiluje, čímž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-methylpropionitril v podobě bledě žlutého oleje (37,6 g) o teplotě varu 116 až 120 °C/27O až 330 Pa.

Roztok 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-methylpropionitrilu (12,8 g) v etheru (100 ml) se přidá po kapkách při teplotě -10 ^eC v prostředí dusíku v průběhu 20 minut do míchaného etherového roztoku methylmagnesiumjodidu (3M, 30 ml) a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Vytvořená pevná látka se odfil• · • · · · truje a po částech se vnesse do směsi ledové vody (100 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 95 °C za občasného míchání po dobu jedné hodiny a nechá se ochladit na teplotu okolí. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml), spojené extrakty se vysuší (chloridem vápenatým) a rozpouštědla se odstání ve vakuu, čímž se získá 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-methylbutan-2-on v podobě bledě hnědého oleje (9,07 g), kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Roztok bromu (1,84 ml) v etheru (25 ml) se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny při teplotě okolí do míchaného roztoku 3-(3, 4-dichlorfenyl)-3-methylbutan-2-onu (8,24 g) v etheru (250 ml). Když je přidávání ukončeno a barva bromu se rozptýlí, míchá se směs při teplotě okolí po dobu dalších 30 minut, promyje se vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá l-brom-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-methylbutan2-on v podobě oleje (9,57 g), kterého se používá v dalším stupni bez čištění.

Směs surového l-brom-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-methylbutan2-onu, shora připraveného (3,1 g), imidazolidin-2-thionu (1,02 g), ethanolu (12 ml) a kyseliny octové (8 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem (80 ml). Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem (20 ml), suší se ve vakuu při teplotě 50 °C a překrystaluje se z ethanolu. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem (5 ml) a usuší se ve vakuu při teplotě 50 ’C, čímž se získá 3-[1-(3,4dichlorfenyl)-l-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolhydrobromid v podobě bělavé pevné látky (0,95 g) o teplotě tání 266 až 270 ^eC (za rozkladu).

• · · · · <

* <

• » « ·

Příklad 12

Směs benzo[b]thiofen-2-methanolu (32,8 g) a thionylchloridu (29,7 g) se zahřívá pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu dvou hodin. Směs se destiluje, čímž se získá 2chlormethylbenzo[b]thiofen v podobě žlutého oleje (23,8 g) o teplotě varu 108 až 110 °C/140 Pa.

Směs 2-chlormethylbenzo[b]thiofenu (21 g), kyanidu draselného (11,7 g), 1,4-dioxanu (200 ml) a vody (100 ml) se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, ochladí se na teplotu okolí a zředí se vodou (200 ml). Produkt se extrahuje toluenem (3 x 200 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 300 ml) , vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1:4 ethylacetát/petroleumether (teplota varu 60 až 80 ’C). Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá benzo[b]thiofen-2-acetonitril v podobě žluté pevné látky (8,9 g) o teplotě tání 59 až 61 °C.

Roztok benzo[b]thiofen-2-acetonitrilu (8,05 g) a 1,3-dibrompropanu (5,2 ml) v etheru (50 ml) se přidá po kapkách v prostředí dusíku v průběhu jedné hodiny do míchané ledově chladné suspenze jemně práškovitého hydroxidu draselného (13,53 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs při teplotě okolí po dobu čtyř hodin a vnese se do ledově chladné vody (200 ml). Získná směs se okyselí na hodnotu pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (500 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutankarbonitril v podobě červeného oleje (8,16 g), který se použije v dalším stupni bez čištění .

• ·

Roztok l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutankarbonitrilu (7,7 g) v etheru (50 ml) se přidá po kapkách při teplotě okolí v prostředí dusíku do míchaného etherového roztoku methylmagnesiumjodidu (3M, 13 ml). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin a ochladí se na teplotu okolí. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se dobře etherem a po částech se vnesse do 5M kyseliny chlorovodíkové (143 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 95 ’C za občasného míchání po dobu jedné a půl hodiny, nechá se stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x 400 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odstání ve vakuu, čímž se získá l-[l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutyl]ethanon v podobě hnědého oleje (5 g), který se použije v dalším stupni bez čištění.

Fenyltrimethylamoniumtribromid (1,72 g) se přidá po částech při teplotě -20 C do míchaného roztoku l-[l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutyl]ethanonu (1,05 g) v tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu tři hodin, zfiltruje se a nechá se stát při teplotě okolí po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se znova zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1:49 ether/petroleumether (teplota varu 40 až 60 ’C). Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá l-[l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutyl]-2-bromethanon v podobě oleje (0,46 g).

Směs 1-[l-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutyl]-2-bromethanonu (0,42 g), imidazolidin-2-thionu (0,14 g), ethanolu (15 ml) a kyseliny octové (10 ml) se zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a nechá se vychladnout na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem (30 ml). Vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C a nechá se vykrystalovat z ethanolnu. Vytvořený produkt se odfiltruje, promyje se ethanolem (3 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 3-Cl-benzo[b]thiofen-2-yl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolhydrobromid v podobě bělavé pevné látky (0,28 g) o teplotě tání 240 až 242 °C.

Příklad 13 až 55

Obecný postup

Podíly zásobního roztoku 2-brom-l-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljethanonu (připraveného způsobem podle příkladu 1) nebo 2-brom-l-[l-(2-naftyl)-cyklobutyl]ethanonu (připraveného způsobem podle příkladu 5) v absolutním ethanolu (O,O83M, 1,20 ml, 0,10 mmol) se přidají do četných lékovek o obsahu 20 ml se šroubovacím uzávěrem, z nichž každá obsahuje vhodnou thiomočovinu obecného vzorce III (0,10 mmol) a kyselinu octovou (0,80 ml). Reakční lékovky se utěsní šroubovacím uzávěrem a zahříváním se udržují na teplotě 85 ^eC po dobu 20 hodin za míchání na oběhové třepačce. Každá reakční směs se analyzuje chromatografií HPLC-MS, zředí se na vhodný objem digolu, takž se získá 10³M roztok účinné látky pro testování v biologických testech in vitro.

Připrví se následující sloučeniny jakožto hlavní složka reakční směsi shora uvedeným způsobem (uvádí se čistota podle chromatografie HPLC a MS molekulárních iontů).

Příklad 13

Neštěpená směs 3-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]5-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromidu a 3—[1— (3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-6-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1• ·

b]thiazolhydrobromidu, HPLC 97,6% (3,17 min); m/z 339 (MH⁺).

Příklad 14

4-[l-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-methy1-2-methylimino2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 92,4% (3,03 min); m/z 327 (MH⁺).

Příklad 15

4-[l-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-ethyl-2-ethylimino2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 94,3% (3,35 min); m/z 355 (MH⁺).

Příklad 16

4-[1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 88,7% (3,83 min); m/z 383 (MH⁺).

Příklad 17

4-[l-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isopropy1-2-isopropylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 86,0% (3,83 min); m/z 383 (MH⁺).

Příklad 18

3-Butyl-2-butylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 85,7% (4,27 min); m/z 411 (MH⁺).

Příklad 19

4-[l-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isobutyl-2-isobutylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 92,1% (3,99 min); m/z 411 (MH⁺).

• ·

Příklad 20

3-Allyl-2-allylimino-4-(l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]~

2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 86,1% (3,58 min); m/z 379 (MH⁺).

Příklad 21

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-cyklopropylmethyl-2cyklopropylmethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 67,9% (3,93 min); m/z 407 (MH⁺).

Příklad 22

3- Benzyl-2-benzylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,5% (4,79 min); m/z 479 (MH⁺).

Příklad 23

4- (1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(4-fluorbenzyl)-2-(4fluorbenzylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 89,8% (5,00 min); m/z 515 (MH⁺).

Příklad 24

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 91,4% (5,26 min); m/z 507 (MH⁺).

Příklad 25

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-(3pyridylmethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 79,4% (3,63 min); m/z 481 (MH⁺).

Příklad 26

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-furfuryl-2-furfůry1imino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 92,2% (4,57 min); m/z 459 (MH⁺ ).

Příklad 27

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenyl-2-fenylimino2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 86,8% (4,94 min); m/z 451 (MH⁺).

Příklad 28

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2-(p-tolylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 85,9% (5,22 min); m/z 479 (MH⁺).

Přiklad 29

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(o-tolyl)-2-(o-tolylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 92,1% (5,22 min); m/z 479 (MH⁺).

Přiklad 30

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-trifluormethylfenyl)2-(3-trifluormethylfenylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid, HPLC 67,6% (5,16 min); m/z 587 (MH⁺).

Příklad 31

4-(1-(3,4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2-(2,4xylylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 76,8% (5,47 min); m/z 507 (MH⁺).

Příklad 32

4-[1-(3, 4-Dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(4-ethoxyfenyl)2-(4-ethoxyfenylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 68,2% (5,09 min); m/z 539 (MH⁺).

Příklad 33

4-[1-(3,4-Dichlorfenyl) cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)2-(3,4-dimethoxyfenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid, HPLC 100,0% (4,05 min); m/z 627 (MH⁺).

Příklad 34

4-[l-(2-Naftyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid,

HPLC 50,9% (3,17 min); m/z 321 (MH⁺).

Příklad 35

Neštěpená směs 5-methyl-3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromidu a 6-methyl-3-[l-(2naf tyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromidu, HPLC 90,4% (3,15 min); m/z 321 (MH⁺).

Příklad 36

3-Methyl-2-methylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 87,1% (3,04 min); m/z 309 (MH⁺).

Příklad 37

3-Ethyl-2-ethylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 89,4% (3,39 min); m/z 337 (MH⁺).

Příklad 38

4-[1-(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 88,5% (3,82 min); m/z 365 (MH⁺ ).

Příklad 39

3-Isopropyl-2-isopropylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,2% (3,76 min); m/z 365 (MH⁺).

Příklad 40

3-Butyl-2-butylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 94,1% (4,31 min); m/z 393 (MH⁺).

Příklad 41

3-Isobutyl-2-isobutylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 51,2% (4,18 min); m/z 393 (MH⁺).

Příklad 42

3-Allyl-2-allylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 86,3% (3,56 min); m/z 361 (MH⁺).

Příklad 43

3-Cyklopropylmethyl-2-cyklopropylmethylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 89,8% (3,90 min); m/z 389 (MH⁺).

« « ·♦ · ·

Příklad 44

3-Benzyl-2-benzylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 85,8% (4,60 min); m/z 461 (MH⁺ ).

Příklad 45

3-(4-Fluorbenzyl )-2-(4-fluorbenzylimino)-4-[1- ( 2-naf tyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 84,7% (4,87 min); m/z 497 (MH⁺).

Příklad 46

4-[l-(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 87,2% (4,99 min); m/z 489 (MH⁺).

Příklad 47

4-[1-(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-(3pyridylmethylimino)-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 68,6% (3,56 min); m/z 463 (MH⁺).

Příklad 48

3-Furfuryl-2-furfurylimino-4-[1-(2-naftyl) cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,6% (4,44 min); m/z 441 (MH⁺).

Příklad 49

4-[l-(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-fenyl-2-fenylimino-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 87,7% (4,93 min); m/z 433 (MH⁺).

• ·

Příklad 50

4-[l-(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2-(p-tolylimino)-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 79,8% (5,20 min); m/z 461 (MH⁺ ) .

Příklad 51

4—[1—(2-Naftyl)cyklobutyl]-3-(o-tolyl)-2-(o-tolylimino)-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 85,1% (5,21 min); m/z 461 (MH⁺).

Příklad 52

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2-(2,4-xylylimino)2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 71,2% (5,44 min); m/z 489 (MH⁺).

Příklad 53

3-Cyklopentyl-2-cyklopentylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 87,4% (5,68 min); m/z 417 (MH⁺).

Příklad 54

3-(4-Ethoxyfenyl)-2-(4-ethoxyfenylimino)-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 76,9% (5,07 min); m/z 521 (MH⁺).

Příklad 55

3-(3,4-Dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 89,2% (3,96 min); m/z 609 (MH⁺).

• · · ·

Příklad 56 až 76

Obecný postup

Připraví se roztoky řady ketonů obecného vzorce V (0,40 mmol) v etheru (8,0 ml) v četných lékovkách o obsashu 20 ml se šroubovacím uzávěrem. Do každého roztoku se přidá brom (64 mg, 0,40 mmol). Reakční lékovky se utěsní šroubovacím uzávěrem a ponechají se při teplotě okolí po dobu 70 hodin. Uzávěry se odstraní a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Každý zbytek se rozpustí v ethanolu (8 ml) a jednotlivé podíly v množství 1 ml každého roztoku, obsahujícího 0,05 mmol vytvořeného bromketonu obecného vzorce IV, se vnesou do lékovek se šroubovacím uzávěrem o obsahu 40 ml, z nichž každá obsahuje kyselinu octovou (1,25 ml) a roztok thiomočoviny obecného vzorce III v ethanolu (0,05M, 1 ml, 0,05 mmol). Lékovky se utěsní a zahříváním se udržují na teplotě 85 ’C po dobu 24 až 29 hodin za míchání na oběhové třepačce. Každá reakční směs se analyzuje chromatografií HPLC-MS a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Jednotlivé zbytky se rozpustí v methanolu (4,0 ml) a dále se zředí na příslušný objem digolu, aby se získal 10^_3M roztok účinné látky pro testování v biologických testech in vitro.

Příklad 56

3-Butyl-2-butylimino-4-[1-(4-chlorfeny1)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 98,4% (4,20 min); m/z 377 (MH⁺).

Přiklad 57

4— C1—(4-Bromfenyl)cyklobutyl]-3-butyl-2-butylimino-2,3« *

dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 63,2% (4,27 min); m/z 421 (MH⁺).

Příklad 58

3-Butyl-2-butylimino-4-[1-(4-methylthiofenyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 86,3% (4,15 min); m/z 389 (MH⁺) .

Příklad 59

3-Butyl-2-butylimino-4-[1-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 87,2% (4,63 min); m/z 435 (MH⁺).

Příklad 60

3-Butyl-2-butylimino-4-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 70,1% (4,41 min); m/z 391 (MH⁺).

Příklad 61

3-Butyl-2-butylimino-4-(fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazolhydrobromid ,

HPLC 73,4% (4,52 min); m/z 371 (MH⁺).

Příklad 62

3-Butyl-2-butylimino-4-[l-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 93,3% (4,10 min); m/z 365 (MH⁺).

• · * ·

Příklad 63

3- Butyl-2-butylimino-4-[l-(3,4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]

2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,7% (4,24 min); m/z 399 (MH⁺ ) .

Příklad 64

4— [1 — (4-Chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethy1-2-fenethylimino2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 89,1% (4,84 min); m/z 473 (MH+).

Příklad 65

4-[1-(4-Chlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethy1-2(3,4-dimethoxyfenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 88,4% (3,91 min); m/z 593 (MH⁺).

Příklad 66

4-[l-(4-Bromfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethy1-2(3,4-dimethoxyfenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 70,6% (3,99 min); m/z 637 (MH⁺).

Příklad 67

4-[1-(4-Chlorfenyl)cyklopentyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethy1-2 (3,4-dimethoxyfenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,6% (4,07 min); m/z 607 (MH+).

Příklad 68

3-(3,4-Dimethoxyfenethy1)-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino4-(1-fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 78,1% (4,01 min); m/z 587 (MH⁺).

Příklad 69

4-[1—(3,4-Dichlorfenyl)-1-methylethyl]-3-(3, 4-dimethoxyfenethyl)-2-(3, 4-dimethoxyfenethylimino-2,3-dihydrothiazolhydrobromid,

HPLC 90,6% (3,98 min); m/z 615 (MH⁺).

Příklad 70

3— C1 —(4-Bromfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazot 2,1-b]thiazolhydrobromid,

HPLC 92,3% (2,96 min); m/z 335 (MH⁺).

Příklad 71

3-[l-(4-Chlorfenyl)cyklopentyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid,

HPLC 95,7% (3,06 min); m/z 305 (MH⁺).

Příklad 72 (3-(1-Fenylcyklohexyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid ,

HPLC 85,2% (2,91 min); m/z 285 (MH⁺).

Příklad 73

3—[1—(4-Chlorfenyl)-l-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid,

HPLC 98,1% (2,68 min); m/z 279 (MH⁺).

Příklad 74

3—[1—(3,4-Dichlorfenyl)-1-methylethyl]-5,6-dihydroimidazot 2 , 1-b]thiazolhydrobromid, • « · ·

HPLC 97,3% (2,92 min); m/z 313 (MH⁺).

Příklad 75

3-[1-(3-Fluorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid,

HPLC 95,1% (2,52 min); m/z 275 (MH⁺).

Přiklad 76

3-[1-(4-Methylthiofenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazolhydrobromid,

HPLC 91,0% (2,91 min); m/z 303 (MH⁺ ) .

Příklad 77

Použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků objasňují následující příklady. Výrazem účinná sloučenina se vždy míní sloučenina podle vynálezu a zvláště kterákoliv sloučenina, která je konečným produktem příprav popsaných ve shora uvedených příkladech. Díly jsou míněny vždy hmotnostně.

a) Kapsle

Pro výrobu kapslí se deagreguje a smísí 10 dílů účinné sloučeniny a 240 dílů laktózy. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připravují z následujících složek:

• * • ·

účinná sloučenina	Díly 10
laktóza	190
kukuřičný škrob	22
polyvinylpyrrolidon	10
stearát hořečnatý	3

účinná sloučenina, laktóza a trochu kukuřičného škrobu se deagreguje a smísí a získaná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suché granule se smísí se stearátem hořečnatým a se zbytkem škrobu. Směs se slisuje v tabletovacím stroji za získání tablet, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny .

c) Entericky povlečené tablety

Tablety se připravují jako podle odstavce b). Tablety se opatří enterickým povlakem o sobě známým způsobem za použití 20% roztoku acetátftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu v systému ethanol/dichlormethan (1:1).

d) Čípky

Pro výrobu čípků se 100 dílů účinné sloučeniny vnáší do 1300 dílů triglyceridové základové hmoty a směs se zpracovává na čípky obsahující terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch a jako neuroprotektivní činidla k ochraně proti stavům, jako je mrtvice.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž znamená

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo benzo[b]thiofenylovou, z nichž každá je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu, b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, e) fenoxyskupinuu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, f) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu,

Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, c) alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, d) cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, e) cykloalkylmethylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku v kruhu, f) arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituova- 68 iii) alkoxysubstituovaRa nou jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě nou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, g) arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylový podíl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylový nebo heteroarylový podíl je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 Členný kruh,

a) atom vodíku, b) arylovou nebo heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu,iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) arylmethylovou skupinu, ve které je arylový podíl popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alk69 «

oxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iv) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo d) alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a

R4 a Rs které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R4 a Rs spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu naftylovou, benzo[b]thiofenylovou nebo fenylovou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená Ri a R2, které jsou stejné nebo různé, na sobě nezávisle a) atom vodíku, b) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c) alkenylovou skupinu s 3 nebo 4 atomy uhlíku, d) cykloalkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, e) cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v kruhu, f) arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, iii) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, g) arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylový podíl obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku a arylový nebo heteroarylový podíl je popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec, takže spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí 5 nebo 6 členný kruh po- 70 případě substituovaný jednou nebo několika methylovými skupinami .
4. Sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku, arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, arylmethylovou skupinu, jejíž arylový podíl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu nebo alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
5. Sloučeniny podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R₄ a Rs, které jsou stejné nebo různé na sobě nezávisle methylovou skupinu nebo R₄ a Rs spolu s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
6. Sloučeniny podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde Ri a R2 znamenají stejnou skupinu.
7. Sloučeniny podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde Ri a R2 vytvářejí alkylenový řetězec, který spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě substituovaný methylovou skupinou.
8. Sloučeniny podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde R₄ a Rs znamenají stejnou skupinu.
9. Sloučeniny podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde R₄ a Rs spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří cyklobutanový, cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.
10.

Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Ia,

ΧΛ L ^,a f \ V^(CR_aR_b)„ (la) (CH₂)_m • e • * • · • ♦ · a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů, přičemž znamená m 2,3 nebo 4, n 2 nebo 3,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou, z nichž každá je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího a) atom halogenu, b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, d) alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu nebo e) fenylovou skupinu a

Ra a Rb na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a

R3 atom vodíku.
11. Sloučenina podle nároku 1 až 10 volené ze souboru zahrnuj ícího

3-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin,

3-[1—(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo72 [3,2-a]pyrimidin,

3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3 — [1—(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

2- benzyl-3-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3— [1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-(2-methoxyethyl)-5, 6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-fenyl-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

2- (4-chlorfenyl)-3-[1-(dichlorfenyl)cyklobutyl]-5,6dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3 — E1—(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3- El-(benzofb]thiofen-2-yl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazoE 2,1-b]thiazol,

3-E1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-5-methyl-5,6-dihydroimidazoE2,1-b]thiazol,

3— E1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-6-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

4— [1—(3, 4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-methyl-2-methylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-ethyl-2-ethylimino-2,3dihydrothiazol,

4— E1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino2,3-dihydrothiazol,

4-[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isopropyl-2-isopropylimino-2,3-dihydrothiazol,

3- butyl-2-butylimino-4-El-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4— E1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-isobutyl-2-isobutylimino2,3-dihydrothiazol,

3- allyl-2-allylimino-4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4— E1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-cyklopropylmethyl-2-cyk73 • · · • · lopropylmethylimino-2,3-dihydrothiazol,

3- benzyl-2-benzylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl1 — 3 —(4-fluorbenzyl)-2-(fluorbenzylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4 - [ 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethy1-2-fenethylimino2, 3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2(3-pyridylmethylimino)-2, 3-dihydrothiazol,

4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-furfuryl-2-furfurylimino2, 3-dihydrothiazol,

4—[1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-feny1-2-fenylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2(p-tolylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(ó-tolyl)-2(o-tolylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4— [ 1—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3-trifluormethylfenyl)2-(3-trifluormethylfenylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2(2,4-xylylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(4-ethoxyfenyl)-2(4-ethoxyfenylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4- [ 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin,

5- methyl-3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

6- methyl-3-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-methyl-2-methylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-ethyl-2-ethylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol, • ·

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-propyl-2-propylimino-2,3dihydrothiazol,

3-isopropyl-2-isopropylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2, 3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimi.no-4- [ 1- ( 2-naftyl)cyklobutyl ] - 2,3dihydrothiazol,

3-isobutyl-2-isobutylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-allyl-2-allylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-cyklopropylmethyl-2-cyklopropylmethy1imino-4-[1—(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3-benzyl-2-benzylimino-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3- (4-fluorbenzyl-2-(4-fluorbenzylimino)-4-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

4- [1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino-2,3dihydrothiazolhydrobromid,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-(3-pyridy1methylimino)-2,3-dihydrothiazol,

3- furfuryl-2-furfurylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [l-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-fenyl-2-fenylimino-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(p-tolyl)-2-(p-tolylimino)-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(o-tolyl)-2-(o-tolylimino)-2,3dihydrothiazol,

4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-3-(2,4-xylyl)-2-(2,4-xylylimino)2,3-dihydrothiazol,

3-cyklopentyl-2-cyklopentylimino-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]2,3-dihydrothiazol,

3-(4-ethoxyfenyl-2-(4-ethoxyfenylimino)-4-[1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3-(3,4-dimethoxyfenethy1-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-4• · [1-(2-naftyl)cyklobutyl]-2,3-dihydrothiazol,

3- butyl-2-butylimino-4-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

4- [1—(4-bromfenyl)cyklobutyl]-3-butyl-2-butylimino-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[1-(4-methylthiofenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[l-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-2,3dihydrothiazol,

3-butyl-2-butylimino-4-(1-fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazol, 3-butyl-2-butylimino-4-[l-(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]-2,3dihydrothiazol,

3- butyl-2-butylimino-4-[1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl]2,3-dihydrothiazol,

4— [1—(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-fenethyl-2-fenethylimino-2, 3dihydrothiazol,

4-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[l-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

4-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-3-(3, 4-dimethoxyfenethyl)-2(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol,

3- (3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-4(1-fenylcyklohexyl)-2,3-dihydrothiazol,

4— [1—(3,4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]-3-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenethylimino)-2,3-dihydrothiazol, 3-[1-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-[1-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-(1-fenylcyklohexyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

3—[1—(4-chlorfenyl)-l-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol, • · ·

3—[1—(3, 4-dichlorfenyl)-l-methylethyl]-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol,

3-[1-(3-fluorfenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol,

3-(1-(4-methylthiofenyl)cyklobutyl]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 a farmaceuticky vhodný

nosič nebo ředidlo. 13. Sloučenina podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I ja- kožto léčivo. 14. Sloučenina podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I pro ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezi-

ty, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch a jako neuroprotektivní činidlo k ochraně proti stavům, jako je mrtvice.
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování depresi, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomi, záchvatů, neurologických poruch a jako neuroprotektivních činidel k ochraně proti stavům, jako je mrtvice.
16. Způsob ošetřování ošetřování depresí, stavu úzkosti, Parkinsonovy nemoci, obezity, poruch vědomí, záchvatů, neurologických poruch a neuroprotektivní ochrany proti stavům, jako je mrtvice lidí ,vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 11 lidem, kteří takové ošetřování potřebují.
17.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se zahřívá sloučenina obecného vzorce II

N—FL

Arx^CO.CHRg.SN-R. H ’ (II) kde Ar, Ri , R2 , Ra, R4 a Rs mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti kyseliny.