SK179297A3

SK179297A3 - Therapeutic agents

Info

Publication number: SK179297A3
Application number: SK1792-97A
Authority: SK
Inventors: Frank Kerrigan; Sharon C Cheetham; Roy V Davies
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1995-07-01
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 1998-07-08
Also published as: ZA965494B; BG102084A; PT836606E; TW474939B; AU6358996A; AU708789B2; CN1064966C; CO4700463A1; HUP9901258A3; HUP9901258A2; AR003963A1; MX9709509A; CN1189834A; IL122158A0; DK0836606T3; EP0836606A1; US5869492A; NO976157D0; BG63206B1; NO976157L

Description

Terapeutické činidlá

Oblasť techniky

Predložený vynález sa vzťahuje na určité nové substituované dihydroimidazo[2,l-b]tiazolové a dihydro-5H-tiazolo [ 3,2a ] -pyrimidínové zlúčeniny, ktoré majú afinitu k receptorom 5-HT_1Äa ktoré inhibujú vylučovanie 5-hydroxytryptamínu a/alebo noradrenalínu, na ich prípravu, na farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a na ich použitie pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, ako je napríklad depresia, úzkosť, psychózy (napríklad schizofrénia), tardivná diskinézia, obezita, drogová závislosť, zneužívanie drog, poruchy myslenia, Alzheimerova choroba, senilná demencia, cerebrálna ischémia, nekontrolované správanie, panická úzkosť, sociálna fóbia, poruchy príjmu potravy a anorexia, cukrovka nezávislá od inzulínu, hyperglykémia a stres.

Doterajší stav techniky

Sharpe, C. J. a Shadbolt, R. S. opísali určité dihydroimidazo[2,1-b]tiazolové zlúčeniny, ktoré vykazujú antidepresívnu aktivitu, v Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol. 14, č. 19, str. 977 - 982. Avšak v tomto článku je uvedené že tieto zlúčeniny sú vo všeobecnosti menej aktívne a viac toxické ako imidazolíny. Ďalej, v tomto článku nie sú zverejnené alebo navrhnuté zlúčeniny týkajúce sa predkladaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa vťahuje na zlúčeniny všeobecného vzorca I

A

I vrátane ich farmaceutický prijateľných solí a v ktorých

A znamená S(0)_p alebo 0, p predstavuje 0, 1 alebo 2, g znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, n predstavuje 2 alebo 3, znamená

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi ,

d) alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

l) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R¹ sú identické alebo rozdielne skupiny, ak g je rovné 2, 3 alebo 4;

R², R³ a R⁴ predstavujú nezávisle atóm od seba vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, a

predstavuje

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

k)

D substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi , alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu uhlíka, až 3 atómy kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

n) atóm vodíka.

V jednej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I

A znamená S(0)_p alebo 0, p sa rovná 0, 1 alebo 2, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 3,

R¹ znamená

a) halogén,

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

Ί

R su identické alebo rozdielne skupiny, ak g je rovne 2, 3 alebo 4;

R², R³ a R⁴ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, a

R⁵ znamená atóm vodíka, halogén alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka voliteľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi.

Vo výhodných zlúčeninách tejto skupiny A znamená S(O) Ί , .

alebo 0, p sa rovná 0 alebo 1, n je 3, R znamena halogén, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupinu, R², R³ a R⁵ sú všetky atóm vodíka. V predovšetkým výhodných zlúčeninách tejto skupiny A znamená S(0)_p alebo 0, g je 0, n je 3 a R², R³, R⁴ a R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka.

V jednej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I

A znamená S (O) alebo 0, p sa rovná 0, 1 alebo 2, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 2,

R¹ znamená

a) halogén,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľúbo6

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

k)

D voľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi , alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu uhlíka, až 3 atómy kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

sú rovnaké alebo rozdielne, ak g je rovné 2, 3 alebo 4;

r2, R³ a predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

Výhodne p znamená 0.

Pri zlúčeninách tejto skupiny, ktoré sú výhodné p znamená 0, g je 0 alebo 1, R¹ znamená halogén, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupinu, R², R³, R⁴ a R⁵ sú všetky atóm vodíka a n je 2. V predovšetkým výhodných zlúčeninách tejto skupiny p znamená 0, g je 0 alebo 1, R¹ znamená halogén, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupinu, R², R³, R⁴ a R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka, n je 2 a ak g znamená 1, substituent R¹ je v polohe 5 benzo[b]-tiofénového kruhu. Pri predovšetkým výhodných zlúčeninách tejto skupiny p znamená 0, n je 2, gjeO alebo 1, R², R³, R⁴ alebo R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka, a ak g znamená 1, R¹ je chlór, fluór, metoxyskupina alebo kyanoskupina. Najvýhodnejšími zlúčeninami tejto skupiny sú tie zlúčeniny, v ktorých p znamená 0, n je 2, g je 0 alebo 1, R², R³, R⁴ a R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka, a ak g znamená 1, substituent R·*· je v polohe 5 benzofb]tiofénového kruhu.

V ďalšej skupine výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I

A znamená O, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 2,

Ί

R predstavuje

a) halogén,

d) alkyltioskupinu, alkylsulf inylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

Ί

R su rovnaké alebo rozdielne skupiny, ak g je rovne 2, 3 alebo 4;

R², R³ alebo R⁴ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

Pri zlúčeninách tejto skupiny, ktoré sú výhodné, n znamená 2, g je 0 alebo 1, R¹ je halogén, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, R², R³, R⁴ a R⁴ predstavujú všetky atóm vodíka a n je 2. Pri predovšetkým výhodných zlúčeninach tejto skupiny p znamena 0, g je 0 alebo 1, R znamena halogén, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupinu, R², R³, R⁴ a R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka, n je 2 a ak g znamená 1, potom substituent R·¹· je v polohe 5 benzo[b]tiofénového kruhu. Pri predovšetkým výhodných zlúčeninách tejto skupiny p je 0, n znamená 2, R², R³, R⁴ alebo R⁵ všetky znamenajú atóm vodíka, a g znamená 0.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme solí farmaceutický prijateľných kyselín. Príklady takýchto solí zahrňujú hydrogénchloridy, hydrogénbromidy, sulfáty, metánsulfonáty, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vínany (napríklad (+)-vínany, (-)vínany alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí), sukcináty, benzoáty a soli s takými aminokyselinami, ako je kyselina glutámová (napríklad hydráty).

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier a vyskytujú sa v rozdielnych opticky aktívnych formách. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, potom tieto zlúčeniny jestvujú v dvoch enantiomérnych formách a predkladaný vynález zahrňuje jednak jednotlivé enantioméry a jednak zmesi enantiomérov. Enantioméry je možné rozlíšiť metódami, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore, napríklad vytvorením diastereomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa dajú rozdeliť, napríklad kryštalizáciou, plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionárnou fázou alebo kvapalinovou chromatografiou, alebo plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionárnou fázou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, napríklad kremeni s viazaným chirálnym substituentom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je pochopiteľné, že ak sa požadovaný enantiomér prevedie na ďalšiu chemickú entitu, je potrebný ďalší krok na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Špecifické enantioméry sa môžu tiež syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov alebo prevedením jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, potom môže existovať ako zmes diastereomérnych foriem. Diastereomérne páry sa môžu oddeliť metódami známymi odborníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry každého páru sa dajú oddeliť tak ako je opísané vyššie. Predložený vynález zahrňuje všetky diasteroméry zlúčenín všeobecného vzorca I a príslušné diastereomérne zmesi.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v rozdielnych tautomérnych formách alebo rozdielnych geometrických izoméroch a predložený vynález zahrňuje všetky tautoméry a/alebo geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca

I a tiež príslušné zmesi tautomérov a izomérov.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v rozdielnych stabilných konformačných formách, ktoré sa dajú oddeliť. Napríklad, ak R⁴ a/alebo R⁵ sú objemné skupiny, potom môže jestvovať obmedzená rotácia okolo jednej alebo viacerých väzieb, a síce z dôvodu stérického bránenia. Torzná asymetria v dôsledku bránenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad v dôsledku stérického bránenia alebo kruhového pnutia, môže viesť k možnosti separácie konformérov. Predložený vynález zahrňuje jednotlivé konformačné izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a tiež príslušné zmesi konformérov.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu jestvovať v jednej alebo viacerých kryštálových formách a predložený vynález zahrňuje jednotlivé kryštálové formy a príslušné zmesi. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu jestvovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov a predložený vynález zahrňuje všetky jednotlivé solváty a príslušné zmesi.

Je pochopiteľné, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých g znamená 0, nie je prítomný substituent R¹ a všetky polohy v benzénovom kruhu sú obsadené vodíkmi. Je taktiež zrejmé, že termín Ph používaný vo vzorcoch sa vzťahuje na fenyl a Me predstavuje metyl.

Špecifické zlúčeniny vo vzorci I predstavujú:

3-(benzo[b]-3-tiofenyl )-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol,

3-(benzo[b]-3-tiofenyl)-6,7-tiazolo[3,2-a]pyrimidín,

3-(benzo[b]-3-furanyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, 3-(benzo[b]-3-furanyl )-6,7-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidín, 3 - (5-chlórbenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[ 2,1-b] tiazol,

3-( 5-metoxybenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[ 2 , l-b]tiazol, 3-(5-fluórbenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, 3-( 5,6-dihydroimidazo[2 , l-b]-3-tiazolyl )benzo[b] tiofén-5-karbonitril, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Predložený vynález tiež zahrňuje farmaceutické prostriedky skladajúce sa z terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Tak ako sa tu používa, pojem aktívna zlúčenina označuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ. Pri terapeutickom použití sa môže aktívna zlúčenina podávať orálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, pričom výhodné je orálne podávanie. Takto terapeutické prostriedky predloženého vynálezu môžu byť v akejkoľvek známej forme farmaceutického prostriedku na orálne, rektálne, parenterálne alebo topické podávanie. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na využitie v takýchto prostriedkoch v odbore farmácie sú v odbore farmácie veľmi známe. Prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu hmotnostne obsahovať 0,1 až 99 % aktívnej zlúčeniny. Prostriedky podľa tohto vynálezu sa zvyčajne pripravujú v jednotke dávkovacej formy. Výhodné sú jednotky dávky aktívnej zložky v rozsahu 1 až 500 mg. Excipienty používané pri príprave týchto prostriedkov sú excipienty známe z odboru farmácie.

Prostriedky na orálne podávanie sú výhodnými prostriedkami predloženého vynálezu a tieto sú známymi farmaceutickými formami na toto podávanie, napríklad tablety, kapsule, forma sirupov, vodné a olejové suspenzie. Excipienty používané pri príprave týchto prostriedkov sú excipientami známymi z odboru farmácie. Tablety sa môžu pripraviť miešaním aktívnej zlúčeniny s inertným riedidlom, ako napríklad fosforečnanom vápenatým, v prítomnosti rozdrobovacích činidiel, napríklad kukuričného škrobu, a mazacích činidiel, napríklad stearátu horečnatého, a pomocou známych metód sa potom zo zmesí pripravia tablety. Tablety sa pripravujú spôsobmi známymi odborníkom v odbore, tak aby nastalo neprerušované uvoľňovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Takéto tablety sa môžu tiež pomocou známych metód vybaviť enterickými poťahmi, napríklad použitím acetátoftalátu celulózy. Podobným spôsobom sa môžu bežnými postupmi pripraviť tvrdé a mäkké želatínové kapsule, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu s alebo bez pridaného excipienta, ak sa to požaduje, možno kapsuly vybaviť enterickým poťahom. Tablety a kapsule môžu výhodne obsahovať 1 až 500 mg aktívnej zlúčeniny. Ostatné prostriedky na orálne podávanie sú napríklad vodné suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxických suspendujúcich činidiel, akými sú napríklad karboxymetylcelúlóza sodíka alebo v olejových médiách obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v arašidovom oleji.

Pevné liekové formy na orálne podávanie sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore, a síce tak, aby sa zabezpečilo neprerušované uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Enterické poťahy, pevné liekové formy na orálne podávanie skladajúce sa z prostriedkov podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné v závislosti od povahy aktívnej zlúčeniny. Ako poťahy sa môžu použiť rozdielne materiály, napríklad šelak a/alebo cukor a tieto materiály môžu tiež modifikovať fyzikálnu formu liekovej jednotky na orálne podávanie. Tak napríklad tabletky alebo pilulky sa môžu vybaviť enterickými poťahmi pomocou známych metód, ak sa to požaduje, napríklad použitím acetoftalátu celulózy a/alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy.

Kapsule a/alebo tablety (napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule) skladajúce sa z aktívnej zlúčeniny (s alebo bez pridaných excipientov, akým je napríklad olej) sa dajú pripraviť pomocou bežných postupov, a ak sa to požaduje, je možné známymi spôsobmi ich vybaviť enterickými poťahmi. Obsah kapsule a/alebo tablety sa môže známymi postupmi formulovať tak, aby poskytol neprerušované uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny.

Kvapalné liekové formy na orálne podávanie obsahujúce prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať, vo forme elixíru, suspenzie a/alebo sirupu (napríklad vodná suspenzia obsahujúca aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxických suspendujúcich činidiel (ako napríklad karboxymetylcelulóza) a/alebo iné olejové suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vhodnom rastlinnom oleji (ako je napríklad arašidový olej alebo slnečnicový olej). Kvapalné liekové formy na orálne podávanie môžu obsahovať jedno alebo viac prisladzujúcich činidiel, aromatizačných prostriedkov a/alebo ich zmesí.

Aktívna zlúčenina sa môže formulovať do granúl s alebo bez dodatočných excipientov. Granule sa môžu podávať pacientom priamo alebo sa pred podaním môže pridať vhodný kvapalný nosič (napríklad voda). Granule môžu obsahovať dezintegrátory (napríklad šumivé prípady tvorené z kyseliny a uhličitanovej alebo hydrogénuhličitanovej soli) tak, aby sa ulahčila disperzia v kvapalnom médiu.

Výhodné množstvá vyššie uvedených liekových foriem na orálne podávanie môžu obsahovať 1 mg až 1000 mg aktívnej zlúčeniny, výhodné sú predovšetkým množstvá od 5 mg do 500 mg (napríklad 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg alebo 400 mg).

Prostriedkami podlá predloženého vynálezu vhodnými na rektálne podávanie sú známe farmaceutické formy, napríklad čipky s pevným tukom, semisyntetickým glyceridom, kakaové maslo a/alebo polyetylénglykolové zásady.

Farmaceutické prostriedky sa môžu podávať tiež parenterálne (napríklad cez kožu, do svalov a/alebo vnútrožilovo (ako napríklad injekciou alebo infúziou)) v známych farmaceutických liekových formách na parenterálne podávanie (napríklad sterilné suspenzie vo vodnom a/alebo olejovom médiu a/alebo sterilných roztokoch, pacienta). (napríklad výhodne v izotonických s Parenterálne liekové formy mikrofiltráciou a/alebo krvou potenciálneho sa môžu sterilizovať použitím vhodných sterilizujúcich činidiel (ako napríklad etylénoxid) . K paren terálne j liekovej forme sa lubovolne môže pridať jedno alebo viac farmaceutický prijatelných adjuvans, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné prostriedky, pufrovacie prostriedky a/alebo ich zmesi. Parenterálne použitím uskladniť vo vhodných níkoch (napríklad ampuly alebo stabilita parenterálnej liekovej sa v týchto zásobníkoch zmraziť a tlaku odstrániť..

liekové formy sa môžu pred sterilné zapečatených zásobflaštičky). Aby sa zvýšila formy počas skladovania, môže tekutina sa môže pri zníženom

Farmaceutické prostriedky sa môžu tiež podávať cez nos v známych farmaceutických formách (napríklad spreje, aerosóly, hmlové roztoky a/alebo prášky). Môžu sa použiť systémy dávkovania známe odborníkom v odbore (napríklad aerosóly a/alebo inhalátory).

Farmaceutické prostriedky sa môžu aplikovať tiež do ústnej dutiny (napríklad pod jazyk) v známych farmaceutických formách (napríklad pomaly rozpúšťajúcich sa tabliet, žuvacej gumy, tabliet rôznych tvarov, pastiliek, gélov, pást, ústnej vody, vyplachovacích substancií a/alebo práškov.

Prostriedky určené na topické podávanie sa môžu skladať z matice, v ktorej je farmakologicky aktívna zlúčenina podlá predloženého vynálezu dispergovaná tak, že zlúčeniny sú ponechané v kontakte s kožou, aby sa tieto dostali do organizmu cez kožu. Vhodné prostriedky podávané cez kožu sa môžu pripraviť zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s topickým nosičom, ako je napríklad minerálny olej, technická vazelína, napríklad parafín alebo včelí vosk, spoločne s potenciálnym akcelerátorom prechodu cez kožu, ako napríklad dimetylsulfoxidom alebo propylénglykolom. V inom spôsobe sa môžu aktívne zlúčeniny dispergovať vo farmaceutický prijateľnom kréme alebo masti. Množstvo aktívnej zlúčeniny sa dodá v priebehu časového okamihu, počas ktorého sa má topická formulácia formulácia vyskytovať na koži.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať plynulou infúziou bud' z externého zdroja, napríklad vnútro žilovou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného vo vnútri tela. Vnútorné zdroje zahrňujú naočkované zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá sa má podávať a ktorá sa kontinuálne uvolňuje, napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) vo forme kvapaliny, ako napríklad suspenzie alebo roztok zlúčeniny vo farmaceutický prijatelnom oleji, ktorá sa má podávať napríklad vo forme vo vode rozpustných derivátov, ako napríklad dodekánové soli alebo (b) vo forme pevnej látky implantátového nosiča, ako napríklad syntetické živice alebo voskové materiály. Nosič môže vystupovať ako časť obsahujúca zlúčeninu alebo niekolko častí, z ktorých každá obsahuje časť zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny sa dodáva v dlhom časovom intervale.

V niektorých formuláciách je užitočné použiť zlúčeniny podlá predloženého vynálezu vo forme častíc s malým rozmerom.

V prostriedkoch podlá predloženého vynálezu sa môžu aktívne zlúčeniny, ak sa to požaduje, kombinovať s ostatnými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi prísadami.

Predložený vynález taktiež zahrňuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako medikamentov.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, ako je napríklad depresia, úzkosť, psychózy (napríklad schizofrénia), tardivná diskinézia, obezita, drogová závislosť, zneužívanie drog, poruchy myslenia, Alzheimerova choroba, senilná demencia, cerebrálna ischémia, nekontrolované správanie, panická úzkosť, sociálne fóbie, poruchy príjmu potravy nezávislá od inzulínu, hyperglykémia množstvo aktívnej zlúčeniny podávanej a anorexia, cukrovka a stres. Zatial čo počas takejto liečby závisí od radu faktorov, napríklad od veku pacienta, závažnosť ochorenia a lekárska anamnéza spočívajú vždy na diskrétnosti ošetrujúceho lekára; množstvo aktívnej zlúčeniny podávanej denne sa pohybuje v intervale 1 až 1000 mg, výhodné dávky sa pohybujú rádovo od 5 do 500 mg podávané v jednoduchých alebo delených dávkach jedenkrát alebo viackrát denne.

Ďalší aspekt preloženého vynálezu využíva použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako medikamentov na liečbu porúch, ako je napríklad depresia, úzkosť, psychózy (napríklad schizofrénia), tardivná diskinézia, obezita, drogová závislosť, zneužívanie drog, poruchy myslenia, Alzheimerova choroba, senilná demencia, cerebrálna ischémia, nekontrolované správanie, panická úzkosť, sociálne fóbie, poruchy príjmu potravy a anorexia, cukrovka nezávislá od inzulínu, hyperglykémia a stres.

Predložený vynález tiež poskytuje metódu na liečbu porúch, ako je napríklad depresia, úzkosť, psychózy (napríklad schizofrénia), tardivná diskinézia, obezita, drogová závislosť, zneužívanie drog, poruchy myslenia, Alzheimerova choroba, senilná demencia, cerebrálna ischémia, nekontrolované správanie, panická úzkosť, sociálne fóbie, poruchy príjmu potravy a anorexia, cukrovka nezávislá od inzulínu, hyperglykémia a stres, ktorá pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

V ďalšom budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Všetky spôsoby sa s výhodou uskutočňujú pri atmosférickom tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) v ktorom A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, g a n sú definované vyššie, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo kyseliny sírovej, v teplotnom intervale 0 až 200 “C, výhodné sú teploty 20 až 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa dajú pripraviť: reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III

„ 9 v ktorých R , R a n su definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom Z predstavuje odštiepiteľnú skupinu, napríklad bróm, a kde A, R^x, R, R a g sú definované vyššie, v teplotnom rozmedzí 0 až 200 ’C, v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad etanolu, a taktiež sa môže použit kyslé prostredie, napríklad kyselina octová, zahrievanie sa výhodne uskutočňuje pri teplote 20 až 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú tiež pripraviť priamou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV pri teplotnom sa použit rozpúšťadlo, napríklad izoloval medziprodukt všeobecného rozmedzí 0 až 200 ’C, môže etanolu, bez toho aby sa vzorca II, zahrievanie sa výhodne uskutočňuje pri teplote 20 až 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom Z znamená halogén, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) v ktorom A, R¹, R⁴, R⁵ a g sú definované vyššie, pomocou halogenačného činidla, napríklad bromačného činidla, akým je napríklad fenyltrimetylamóniumbromid alebo bromid meďnatý, v teplotnom rozmedzí 0 až 200 °C a v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydroduránu, výhodne pri teplotách 20 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých Z znamená chlór, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI

(VI) v ktorej A, R¹, R⁵ a g sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca R⁴CH(C1)COC1 v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo chloridu titaničitého, vo vhodnom rozpúšťadle a v teplotnom rozmedzí -20 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom A, R·¹·, a g sú definované vyššie, s metylačným činidlom, napríklad butyllítiom a po tomto kroku nasleduje reakcia s acylačným činidlom, napríklad zlúčeninou vzorca R⁴CH₂CONMe₂ vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách -60 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa tiež môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI so zlúčeninou vzorca R⁴CH₂COC1 v prítomnosti Lewisov.?j kyseliny, napríklad chloridu hlinitého alebo chloridu titaničitého, vo vhodnom rozpúšťadle a v teplotnom rozmedzí -20 až 150 “C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom A znamená atóm kyslíka a R³ predstavuje atóm vodíka, sa pripravia zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

(VIII) v ktorom R¹, R⁴ a g sú definované vyššie, s dimetylformamid-dimetylacetálom v teplotnom rozmedzí 0 až 150 °C a následným ochladením a reakciou s bromidom borítým.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom A znamená atóm síry a R a R znamenajú atóm vodíka, sa mozu pripraviť metódami, ktoré opísali K. C. Majumdar a B. S. Thyagarajan, International Journal of Sulphur Chemistry, A, 1972, 2, 67 a 93 spôsobmi ako je uvedené ďalej:

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom A znamená atóm síry a R⁴ a R⁵ predstavujú atóm vodíka a R¹ a g sú definované vyššie, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX (IX)

OPh v ktorom g je rovné 0, 1, 2, 3 alebo 4, s koncentrovanou kyselinou sírovou v teplotnom rozmedzí 5 až 100 “C v rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej, výhodne v teplotnom rozmedzí 90 až 95 °c

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X

(X) v ktorom R¹ a g sú definované vyššie, so zásadou, napríklad hydroxidom sodným, v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, v teplotnom rozmedzí 20 až 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa dajú pripraviť zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca XI

v ktorom R¹ a g sú definované vyššie, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad chloroformu, v teplotnom rozmedzí 20 až 150 ’C, výhodne pri teplotách 80 až 90 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom R¹ a g sú definované vyššie, s oxidačným činidlom, napríklad kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, v rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, pri teplotách 0 až 40 C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

XCH₂---ζζςζξ—CH₂.OPh (XIII) v ktorom X znamená odštiepiteínú skupinu, napríklad chlór alebo bróm, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

(XIV)

Ί v ktorom R⁴- a g sú definované vyššie, v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného, v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad zmesi etanolu a vody, v teplotom rozmedzí 20 až 150 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa dajú pripraviť reakciou 1,4-dichlórbutan-2-ínu s fenolom v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného, v rozpúšťadle, napríklad zmesi etanolu a vody, v teplotnom rozmedzí 20 až 150 C.

Schopnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I spolupôsobiť s receptormi 5-hydroxytryptamínu (5-HT) je možné demonštrovať nasledujúcim testom, ktorý stanovuje schopnosť zlúčeniny inhibovať tritiovaný ligand viažúci sa na receptory 5-HT in vitro, špeciálne však na receptory 5-HT_1A.

Hippokampálne tkanivo z mozgu krýs Spraque Dawley (Charles River; hmotnostný rozsah 150 až 205 g) sa homogenizovalo v ladovom 50 mM tris-HCl pufre (pH 7,7, merané pri teplote 25 ’C, 1 : 40 hmôt./hmôt.) a centrifugovalo pri 30 000 g pri teplote 4 ’C počas 10 minút. Peleta sa homogenizovala v rovnakom pufre znova, inkubovala sa pri teplote 37 ’C počas 10 minút a centrifugovala pri 30 000 g pri teplote 4 ’C počas 10 minút. Finálna peleta sa znova suspendovala v 50 mM tris-HCl pufra (pH 7,7) obsahujúceho 4 mM CaCl₂, 0,1 % kyseliny L-askorbovej a 10 μΜ hydrogénchloridu pargylínu (ekvivalent 6,25 mg hmotnosti tkaniva za mokra/ml) a ihneď sa použila na vyhodnocovanie viazania.

Alikvotné podiely (400 μΐ; ekvivalent 2,5 mg hmotnosti tkaniva/trubica) tejto membránovej separácie sa pridali k trubičkám obsahujúcim [³H]8-OH-DPAT; 50μ1; 2 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ; 10 μΐ; nešpecifické naviazanie) alebo testovanú zlúčeninu (50 μΐ; pri individuálnej koncentrácii 10~⁶ M alebo pri 10 koncentráciách v rozmedzí 10^-11 až 10^-13 M) a inkubovali sa pri teplote 25 ’C počas 30 minút. Inkubácia sa ukončila rýchlou filtráciou vo vákuu cez filtre Skatron 11734. Filtre sa premyli ľadovým 50 mM tris-HCl pufrom, pH 7,7 (pri teplote 25 ’C, ustálené vymytie 9,9,0) a vysušili. Ryhované disky filtračného papiera boli vydierované do fľaštičiek, pridala sa scintilačná tekutina a rádioaktivita sa zmerala scintilačným počítaním pulzov.

Vytesňovanie špecifickej väzbovosti v percentách tritiovaného ligandu sa vypočítalo pre jednotlivé koncentrácie (10^-6) testovanej zlúčeniny. Krivky vytesňovania boli potom vytvorené pre také zlúčeniny, ktoré vytesnili > 50 % špecifickej väzbovosti tritiovaného ligandu pri koncentrácii 10~⁶ M pri použití určitého rozsahu koncentrácií testovanej zlúčeniny. Z krivky sa získala koncentrácia, ktorá poskytla 50 % inhibiciu špecifickej väzbovosti (IC₅₀). Koeficient inhibície sa vypočítal použitím vzťahu + ([ligand]/K_D) v ktorom [ligand] je koncentrácia tritiovaného ligandu a K_D je rovnovážna disociačná konštanta ligandu.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I spolupôsobiť s 5-hydroxytryptamínovými väzbovými miestami bola demonštrovaná nasledujúcim testom, ktorý určuje schopnosť zlúčeniny inhibovať príjem 5-HT in vitro.

Frontálne kortikálne tkanivo z mozgu samcov krýs SpragueDawley (Charles River; rozpätie hmotnosti 150 až 205 g) sa homogenizovalo v ľadovom 0,32 M roztoku sacharózy (1 : 10 hmot./hmot.) s použitím motorom hnaného tíčika (rozdiel priemerov medzi trecou miskou a tíčikom bol 0,5 mm). Kusy jadier a buniek sa odstránili odstreďovaním pri 1 500 g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Peleta (PI) sa odstránila a supernatant sa odstreďoval pri 30 000 g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Surová synaptozomálna peleta (P2) sa znova suspendovala v Krebs-Henseletovom pufre (ekvivalent 8,3 mg hmotnosti tkaniva za vlhka/ml).

Surové synaptozómy sa inkubovali v trepačke na vodnom kúpeli pri teplote 37 °C počas 15 minút. Alikvotné podiely (150 μΐ, ekvivalent 1,25 mg hmotnosti tkaniva za vlhka/trubica) sa potom pridali do trubičiek obsahujúcich 275 μΐ Krebs-Henseleitovho pufra (celkový príjem) alebo 50 μΐ testovanej látky (s jednou koncentráciou 10^-6 M alebo 10 koncentráciami v rozmedzí 10”H až 10¹³ M) alebo 50 μΐ zimeldinu (10^-5 M; nešpecifický prírastok). Príjem sa inicioval pridaním 25 μΐ čerstvo pripraveného [³H]5-HT (2 nM), a následným vírením, ktoré potom pokračovalo počas 5 minút v trepačke na vodnom kúpeli pri teplote 37 °C. Príjem sa ukončil filtráciou vo vákuu cez filtre Skatron 11734. Filtre sa premyli 8 ml ladového fyziologického roztoku. Ryhované disky filtračného papiera boli vydierované do flaštičiek, pridala sa scintilačná tekutina a rádioaktivita sa zmerala scintilačným počítaním pulzov.

Schopnosť, zlúčenín všeobecného vzorca I spolupôsobiť s noradrenalínovými väzbovými miestami bola demonštrovaná nasledujúcim testom, ktorý stanovuje schopnosť zlúčeniny inhibovať príjem noradrenalínu in vitro.

Frontálne kortikálne tkanivo z mozgu samcov krýs SpragueDawley (Charles River; rozpätie hmotnosti 150 až 250 g) sa homogenizovalo v ladovom 0,32 M roztoku sacharózy (1 : 10 hmôt./hmôt.) s použitím motorom hnaného tíčika (rozdiel priemerov medzi trecou miskou a tíčikom bol 0,5 mm) Kusy jadier a buniek sa odstránili odstreďovaním pri 1 500 g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Peleta (PI) sa odstránila a supernatant sa odstreďoval pri 30 000 g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Surová synaptozomálna peleta (P2) sa znova suspendovala v Krebs-Henseletovom pufre (ekvivalent 16,7 mg hmotnosti tkaniva za vlhka/ml).

Surové synaptozómy sa inkubovali v trepačke na vodnom kúpeli pri teplote 37 °C počas 15 minút. Alikvotné podiely (150 μΐ, ekvivalent 1,25 mg hmotnosti tkaniva za vlhka/trubica) sa potom pridali do trubičiek obsahujúcich 275 μΐ Krebsovho fyziologického pufra (celkový príjem) alebo 50 μΐ testovanej látky (s jednou koncentráciou 10^-6 M alebo 10 koncentráciami v rozmedzí 10^-11 až 10~¹³ M) alebo 50 μΐ desipramínu (10^-5 M; nešpecifický prírastok). Príjem sa inicioval pridaním 25 μΐ čerstvo pripraveného [³H]noradrenalínu (2 nM), a následným vírením, ktoré potom pokračovalo počas 5 minút v trepačke na vodnom kúpeli pri teplote 37 °C. Príjem sa ukončil filtráciou vo vákuu s použitím Whatmanových filtrov GF/B. Filtre sa potom premyli 8 ml ľadového fyziologického roztoku. Ryhované disky filtračného papiera boli vydierované do fľaštičiek, pridala sa scintilačná tekutina a rádioaktivita sa zmerala scintilačným počítaním pulzov.

Ako v prípade testu príjmu 5-HT, tak i v prípade podobného testu príjmu noradrenalínu, sa vypočítali percentá inhibície špecifického príjmu tritiovaného ligandu pre jednotlivé koncentrácie (10“⁶) testovanej zlúčeniny. Krivky inhibície sa potom vytvorili pre také zlúčeniny, ktoré inhibovali > 50 % špecifického príjmu

M pri použití zlúčeniny. Z krivky tritiovaného ligandu pri koncentrácii určitého rozsahu koncentrácií testovanej sa získala koncentrácia, ktorá poskytla % inhibíciu špecifického príjmu (IC₅₀). Koeficient inhibície K^ sa vypočítal použitím vzťahu

	^IC50
^Ki⁼	1 + ([ligand]/K_m)
v ktorom	[ligand] je koncentrácia tritiovaného ligandu a K_m je

afinita príjmového miesta pre ligand.

Hodnoty (nM) získané z väzbovosť 5-HT_1A a príjmy 5-HT produktov z príkladov 1 až 8, vyššie uvedených a NA pre každý ktoré sú uvedené testov pre z finálnych nižšie, sú ilustrované v nižšie uvedenej tabuľke

1. Hodnoty predstavujú tri nezávislé stanovenia, pokiaľ nie je uvedené inak, čísla strednej hodnoty v % predstavujú % vytesňovania pri koncentráciách 10⁶ M.

Tabuľka I

Príklad č.	5-HT_1A	5-HT príjem	NA príjem
1	81	12.7	2.8
2	340	305	40
3	118	84	41
4	321	881*	116*'
5	40.7	8.7	¹³ 1
6	37.5	22	51 I
7 •	66%'	36	5.4 I
8	467	530	NT

predstavujúca strednú hodnotu dvoch nezávislých hodnota meraní >·; * hodnota

NT predstavuje výsledok jedného stanovenia netestované

Tieto typy aktivít sú indikačné pri zlúčeninách, ktoré nachádzajú uplatnenie v liečbe porúch centrálneho nervového systému, špeciálne pri depresii a úzkosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat zlepšený farmakologický profil vzhľadom na zlúčeniny známe v odbore.

Vynález je ilustrovaný príkladmi, ktoré sú jednoducho iba príkladmi. Finálny produkt každého príkladu bol charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich metód: vysokoúčinná kvapalinová chromatografia, elementárna analýza, nukleárna magnetická rezonancia a infračervená spektroskopia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok fenyltrimetylamóniumbromidu (9,6 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa za miešania po kvapkách pridával počas 15 minút pri laboratórnej teplote k roztoku 3-acetylbenzo[bJ-tiofénu (5 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) a táto zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 35 minút. Následne sa pridala voda (100 ml) a výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou (2 x 50 ml) a pri laboratórnej teplote sa vysušila vo vákuu, čím poskytla 3-(2-brómacetyl)benzo[b]tiofénu vo forme bielej tuhej látky (2,4 g).

Zmes 3-(2-brómacetyl)benzo[b]tiofénu (2,39 g), 2-imidazolidintiónu (0,78 g), etanolu (60 ml) a kyseliny octovej (40 ml) sa zahrievala za refluxu počas 18 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa éterom (2 x 50 ml) a pri laboratórnej teplote sa vysušila vo vákuu, čím poskytla dihydrát monohydrogénbromidu 3-(benzo[b]l-3-tiofenyl)~5,6-dihydroimidazof2,l-b]tiazolu, vo forme bielej tuhej látky (2,96 g), teplota topenia 239 až 240 °C.

Alternatívna príprava

Fenyltrimetylamóniumbromid (26,32 g) sa za miešania po častiach pridával počas 45 minút a pri teplote -5 °C v dusíkovej atmosfére k roztoku 3-acetylbenzo[b]tiofénu v tetrahydrofuráne (100 ml), reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa éterom (100 ml), vysušila sa pri laboratórnej teplote vo vákuu a nechala sa vykryštalizovať z etanolu, čím poskytla 3-(2-brómacetyl)benzo[b]ltiofén vo forme bielej tuhej látky (10,9 g).

Zmes 3-(2-brómacetyl)benzo[b]tiofénu (10,0 g), 2-imidazolidintiónu (4,0 g), etanolu (120 ml) a kyseliny octovej (80 ml) sa zahrievala za refluxu počas 24 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a pri laboratórnej teplote sa vysušila vo vákuu, čím poskytla 1,8 hydrát monohydrogénbromidu 3-(benzo-[b]l-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]tiazolu, vo forme bielej tuhej látky (11,6 g), teplota topenia 227 až 229 “C.

Príklad 2

Zmes 3-(2-brómacetyl)benzo[b]tiofénu (3,35 g; pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 1, alternatívna príprava), 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiolu (1,5 g), etanolu (150 ml) a kyseliny octovej (100 ml) sa za refluxu zahrievala počas 18 hodín a potom sa rozpúšťadlá odstránili vo vákuu, pričom sa získala hygroskopická oranžová látka (4,96 g). Zmes tejto oranžovej látky (4,84 g) a 5 M kyseliny sírovej (50 ml) sa počas 18 hodín zahrievala v teplotnom rozmedzí 90 až 95 ⁰C a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa éterom (3 x 50 ml) vo vákuu pri laboratórnej teplote a vysušila, čím sa získalo 0,1 g hydrogénbromidu 0,45 sulfátu 3-(benzo[b]-3-tiofenyl)-6,7-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidínu vo forme svetlo ružovej pevnej látky (4,92 g). Zmes solí sa zmiešala s prebytkom 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahoval do dichlórmetánu (3 x 45 ml). Extrakty sa vysušili (MgS0₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-(benzo[b]-3-tiofenyl)-6,7-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a Jpyrimidínu vo forme krémovo tuhej látky (1,73 g), teplota topenia 155 až 158 °C.

Príklad 3

Zmes l-(2-metoxyfenyl)propan-2-ónu (10 g) a dimetylacetálu dimetylformamidu (17,8 g) sa miešala v atmosfére dusíka počas 4 hodín pri teplote 80 °C, potom sa zahustila vo vákuu, čím sa získal viskózny olej. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne (80 ml) a roztok sa miešal a ochladil na íadovom kúpeli za súčasného pridávania bromidu boritého (1 M roztok v dichlórmetáne; 104 ml) po kvapkách počas 15 minút. Po ukončení pridávania sa zmes miešala v ladovom kúpeli počas 1,5 hodiny a potom sa naliala do prebytku ľadu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa vyextrahoval do dichlórmetánu (2 x 200 ml), vysušil (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-acetylbenzo[b]furánu vo forme tmavočerveného oleja (4,25 g).

Roztok fenyltrimetylamóniumbromidu (2,47 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa za miešania po kvapkách pridával počas 5 minút pri laboratórnej teplote k roztoku 3-acetylbenzo[b]furánu (1 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a potom sa táto zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdrobil éterom a výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a vysušila vo vákuu za získania 3-(2-brómacetyl)benzo[b]furánu vo forme nie celkom bielej tuhej látky (0,25 g).

Zmes 3-(2-brómacetyl)benzo[b]furánu (0,25 g), 2-imidazolidintiónu (0,11 g), etanolu (30 ml) a kyseliny octovej (20 ml) sa zahrievala za refluxu počas 20 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla éterom a vysušila vo vákuu pri laboratórnej teplote, čím sa získal monohydrát monohydrogénbromidu 3-(benzo[b]-3-furanyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazolu vo forme bielej tuhej látky (0,145 g), teplota topenia 242 až 244 “C.

Alternatívna príprava

Zmes 1-(2-metoxyfenyl)propan-2-ónu (77,2 g) a dimetylacetálu dimetylformamidu (137,5 g) sa miešala v atmosfére dusíka počas 4 hodín pri teplote 80 °C, potom sa zahustila vo vákuu, čím sa získal viskózny olej. Olej sa rozpustil v dichlórmetáne (620 ml) a roztok sa miešal a ochladil na ladovom kúpeli za súčasného pridávania bromidu boritého (1 M roztok v dichlórmetáne; 800 ml) po kvapkách počas 1,75 hodiny pri teplote 0 až 5 C. Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri teplote 0 až 5 °C počas 1,5 hodiny a potom sa naliala do prebytku ladu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po častiach sa pridával pevný hydrogénuhličitan sodný do ukončenia šumenia. Produkt sa vyextrahoval do dichlórmetánu (3 x 600 ml), vysušil (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-acetylbenzo[b]furánu vo forme hnedého oleja (78,9 g).

Suspenzia čerstvo rozomletého bromidu meďnatého (87,4 g) v etylacetáte (625 ml) sa za miešania v dusíkovej atmosfére zahrievala pri teplote refluxu a potom sa pridal roztok 3-acetylbenzo[b]furánu (40 g) v chloroforme (625 ml). Zmes sa ďalej zahrievala za refluxu pri súčasnom intenzívnom miešaní počas 5 hodín a potom sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, ďalej sa zahrievala za refluxu počas jednej hodiny, ochladila sa na laboratórnu teplotu a prefiltrovala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a destilačný zvyšok sa rozdrobil éterom (11) a výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, rozotrela na jemný prášok a vo vákuu pri laboratórnej teplote vysušila, za získania 3-(2-brómacetyl)benzo-[bjfuránu vo forme tmavošedej tuhej látky (26 g). Zahustenie éterického roztoku poskytlo druhý výťažok šedej tuhej látky (10,9 g).

Zmes 3—(2-brómacetyl)benzo[b]furánu (36,9 g), 2-imidazolidintiónu (15,75 g), etanolu (600 ml) a kyseliny octovej (400 ml) sa zahrievala za refluxu počas 21 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla éterom (500 ml) a rozpustila v horúcom metanole (500 ml). K zmesi sa pridalo aktívne uhlie (2 g) a horúca zmes sa počas niekoľkých minút miešala, potom sa prefiltrovala a nechala ochladiť pri pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, rozotrela sa na jemný prášok a vysušila sa vo vákuu pri teplote 80 °C, čím sa získal 0,7 hydrátu monohydrogénbromidu 3-(benzo[b]-3-furanyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]tiazolu vo forme nie celkom bielej látky (28,1 g), teplota topenia 251 až 254,5 °C.

Príklad 4

Suspenzia bromidu meďnatého (3,95 g) v zmesi chloroformu (25 ml) a etylacetátu (25 ml) sa za miešania zahrievala pri teplote refluxu a potom sa pridal 3-acetylbenzo[b]furán (1,7 g; pripravený spôsobom opísaným v príklade 3, alternatívna príprava). Zmes sa ďalej zahrievala za refluxu za miešania počas 1 hodiny, ochladila sa na laboratórnu teplotu, prefil trovala a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Tuhý zvyšok sa rozpustil v zmesi etanolu (30 ml) a kyseliny octovej (20 ml) a potom sa pridal 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol (0,25 g) a zmes sa zahrievala za refluxu počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a pridala sa IM kyselina sírová (20 ml), zmes sa zahrievala počas 48 hodín pri teplote 90 až 95 ’C, ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa pridal 1 M vodný roztok hydroxidu sodného. Produkt sa vyextrahoval do chloroformu (3 x 20 ml) a spojené extrakty sa vysušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-(benzo— [b]-3-furanyl )-6,7-dihydro-5H-tiazolo[ 3,2-a Jpyrimidínu vo forme bledo žltej tuhej látky (0,15 g), teplota topenia 128 až 130 ‘C.

Príklad 5

Zmes fenolu (50,8 g), hydroxidu draselného (30 g), etanolu (200 ml) a vody (50 ml) sa miešala a zahrievala za refluxu počas 1 hodiny, potom sa ochladila na teplotu 30 “C. Po kvapkách sa pridal roztok 1,4-dichlórbutan-2-ínu (100 g) v etanole (60 ml) počas 3,5 hodiny a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl etanolom (60 ml) a filtráty sa spojili. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa predestiloval, čím sa získal l-chlór-4-fenoxybutan-2-ín vo forme bezfarebného oleja (52,5 g), teplota varu 92 až 98 C pri tlaku 0,53 mbar.

Roztok hydroxidu draselného (16,3 g) v zmesi etanolu (480 ml) a vody (120 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou za miešania pridal k roztoku 4-chlórtiofenolu (42 g) v zmesi etanolu (425 ml) a vody (25 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Ďalej sa po kvapkách pridával počas 3 hodín roztok l-chlór-4-fenoxybutan-1-ínu (52,5 g) v zmesi etanolu (425 ml) a vody (25 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a napokon sa prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl vodou (500 ml) a spojené filtráty sa zahustili vo vákuu, aby sa odstránil etanol. Produkt sa vyextrahoval z vodného zvyšku s použitím etylacetátu (2 x 250 ml) a spojené extrakty sa premyli vodou (100 ml) a nasýtili solankou (50 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala zmes l-(4-chlórfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ínu a l-chlór-4-fenoxybutan-2-ínu v pomere 4 : 1, vo forme bledožltého oleja (79,65 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (55 % čistota; 81 g) v dichlórmetáne (1400 ml) sa za miešania po kvapkách pridával počas 2,5 hodín k ladom chladenému roztoku l-(4-chlórfenyltio)-4~fenoxybutan-2-ínu (74,5 g) v dichlórmetáne (600 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa premyl 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 750 ml) a vodou (3 x 500 ml), vysušil (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v horúcom dichlórmetáne (40 ml), potom sa pridal petroléter (teplota varu 60 až 80 C, 75 ml) a zmes sa rozotrela, čím poskytla lepkavú tuhú látku, ktorá sa zachytila filtráciou, rozdrobila sa horúcim éterom (500 ml), zachytila filtráciou a vysušila vo vákuu, čím sa získal 1-(4-chlórfenylsulfinyl)-

4-fenoxybutan-2-ín vo forme pevnej látky (21,73 g), teplota topenia 102 až 103 °C.

Zmes l-(4-chlórfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-ínu (17,45g) a chloroformu (150 ml) sa zahrievala v dusíkovej atmosfére pri vonkajšej teplote 80 až 85 °C počas 5 hodín, rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal 5-chlór-3-metylén-2-fenoxymetyl-2,3-dihydrobenzo[b]tiofén-2-ol vo forme žltozeleného oleja (17,45 g).

Roztok 5-chlór-3-metylén-2-fenoxymetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-2-tiofenolu (16,9 g) v dichlórmetáne (250 ml) sa intenzívne pretrepávala počas niekoľkých sekúnd s 5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml) a potom sa organické rozpúšťadlo oddelilo, roztok sa premyl vodou (150 ml), vysušil (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal l-(5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanón vo forme ružo vej tuhej látky (16,4 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Zmes l-( 5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanónu (15,3 g), kyseliny octovej (75 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (15 kvapiek) sa zahrievala pri teplote 90 až 95 C v dusíkovej atmosfére počas 20 hodín a potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (250 ml) a 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a vodná fáza sa oddelila a premyla dichlórmetánom (50 ml). Spojené dichlórmetánové roztoky sa vymyli vodou (100 ml) vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-acetyl-5-chlórbenzo[b]tiofén vo forme červenohnedého oleja (10,7 g), ktorý sa nechal pomaly stuhnúť pri laboratórnej teplote.

Fenyltrimetylamóniumbromid (3,6 g) sa za miešania po častiach pridával počas 30 minút v atmosfére dusíka k 3-acetyl-5-chlórbenzo[b]tiofénu (2 g) v tetrahydrofuráne (25 ml), zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas troch hodín a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl tetrahydrofuránom (10 ml), filtráty sa spojili a následne sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-(2-brómacetyl)-5-chlórbenzo[bJtiofén vo forme šedej tuhej látky (4,2 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Zmes surového 3-( 2-brómacetyl)-5-chlórbenzo[b]tiofénu (4,2 g), 2-imidazolidintiónu (1 g), etanolu (15 ml) a kyseliny octovej (10 ml) sa zahrievala za refluxu počas 18 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla etanolom (15 ml) a vysušila vo vákuu pri laboratórnej teplote, čím poskytla monohydrogénbromid 3-( 5-chlórbenzo[b]-3-tiofenyl) -5,6-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol vo forme bielej tuhej látky (2,1 g), teplota topenia 286 až 288 °C.

Príklad 6

Roztok hydroxidu draselného (14,9 g) v zmesi etanolu (450 ml) a vody (110 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou za miešania pridával k roztoku 4-metoxytiofenolu (32,7 g) v zmesi etanolu (400 ml) a vody (25 ml), zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Po kvapkách pridával roztok l-chlór-4-fenoxybutan-2-ínu (48 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 5) v zmesi etanolu (400 ml) a vody (25 ml) počas 3 hodín a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu, aby sa odstránil etanol a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (100 ml), nasýtili soľankou (50 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala zmes l-(4-metoxyfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ínu a l,4-bis(4-metoxyfenyltio)-2-butínu v pomere 9:1, vo forme oleja (76,9 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (55 % čistota; 84,9 g) v dichlórmetáne (1400 ml) sa za miešania po kvapkách pridával počas 2,5 hodín k ľadom chladenému roztoku l-(4-metoxyfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ínu (76,9 g) v dichlórmetáne (600 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa premyl 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 750 ml) a vodou (3 x 500 ml), vysušil (Na₂SO₄) a rozdelil na dva rovnaké diely.

Rozpúšťadlo sa odstránilo z prvého dielu destiláciou pri atmosférickom tlaku, čím sa získal surový l-(4-metoxyfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-ín vo forme tmavohnedej gumy (44 g).

Rozpúšťadlo sa odstránilo z prvého dielu destiláciou vo vákuu, čim sa získal surový l-(4-metoxyfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-ín vo forme oranžovožltej gumy (31,4 g).

Analýza pomocou NMR ukázala, že druhý diel mal vyššiu čistotu, preto sa použil v nasledujúcich krokoch. Zmes surového l-(4-metoxyfenylsulfinyl)-4-fenoxybutan-2-ínu (2,1 g) a chloroformu (25 ml) sa zahrievala v dusíkovej atmosfére pri vonkajšej teplote 80 až 85 °C počas jednej hodiny a nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa znova zahrievala pri vonkajšej teplote 90 až 95 C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal surový 5-metoxy-3-metylén-2-fenoxymetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-2-tiofenol vo forme oranžovej gumy. Táto guma sa rozpustila v dichlórmetáne (30 ml) a roztok sa intenzívne pretrepával počas niekoľkých sekúnd s 5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (25 ml), organická vrstva sa potom oddelila, premyla vodou (25 ml), vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal l-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanón vo forme červenej gumy (1,94 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.

Zmes surového 1-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanónu (1,94 g), kyseliny octovej (10 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (2 kvapky) sa zahrievala pri teplote 90 až 95 °C v dusíkovej atmosfére počas 18 hodín a potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (50 ml) a 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a vodná fáza sa potom oddelila a premyla dichlórmetánom (30 ml). Spojené dichlórmetánové roztoky sa premyli vodou (30 ml) vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala hnedá guma (1,3 g). Guma sa prečistila okamžitou chromátografiou cez kremeň pri použití 10 až 15 % zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) ako eluentov. Vhodné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal 3-acetyl-5-metoxybenzo[b]tiofén vo forme bledo hnedej gumy (0,37 g).

Fenyltrimetylamóniumbromid (0,66 g) sa za miešania po častiach pridával počas 30 minút v atmosfére dusíka k 3-acetyl-5-metoxybenzo[b]tiofénu (0,36 g) v tetrahydrofuráne (5 ml), zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 1,75 hodín a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl tetrahydrofuránom (5 ml), filtráty sa spojili a následne sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (8 ml), kyseline octovej (2 ml) a potom sa pridal 2-imidazolidintión (0,18 g), a zmes sa zahrievala za refluxu počas 18 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla etanolom (5 ml) a vysušila vo vákuu pri teplote 70 ’C, čím poskytla monohydrogénbromid 3-(5-metoxybenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol vo forme béžovej pevnej látky (0,3 g), teplota topenia 246 až 248 ’C.

Alternatívna príprava

Roztok hydroxidu draselného (3,4 g) v zmesi etanolu (110 ml) a vody (28 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou za miešania pridával k roztoku 4-metoxytiofenolu (8,55 g) v zmesi etanolu (100 ml) a vody (6,5 ml), zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodín. Po kvapkách pridával roztok l-chlór-4-fenoxybutan-2-ínu (11 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 5) v zmesi etanolu (100 ml) a vody (6,5 ml) počas 1,5 hodín a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu, aby sa odstránil etanol a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (30 ml), nasýtili soiankou (20 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal olej (17,7 g). Tento sa prečistil okamžitou chromátografiou cez kremeň pri použití 10 až 20 % zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 ’C) ako eluentov. Vhodné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím poskytli l-(4-metoxyfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ín vo forme olejovitej látky (13,7 g).

Roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (55 % čistota;

15,2 g) v chloroforme (300 ml) sa za miešania po kvapkách pridával počas 2,5 hodín k ľadom chladenému roztoku l-(4-metoxyfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ínu (13,7 g) v chloroforme (120 ml) a zmes sa potom nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Filtrát sa premyl 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 150 ml) a vodou (3 x 100 ml), vysušil (Na₂SO₄) a prefiltroval. Filtrát sa zahrieval v dusíkovej atmosfére pri vonkajšej teplote 80 až 85 ’C počas 6 hodín a nechal sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa znova zahrieval pri teplote 80 až 85 ’C počas 1,5 hodín a napokon sa nechal ochladiť. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (250 ml) a roztok sa potom intenzívne pretrepával počas niekoľkých sekúnd s 5 M roztokom vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (2 x 150 ml), vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou cez kremeň pri použití 12,5 až 25 % zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 ’C) ako eluentov. Príslušné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím poskytli l-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanón vo forme gumy (4,5 g).

Zmes l-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanónu (4,5 g), kyseliny octovej (20 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (5 kvapiek) sa zahrievala pri teplote 90 až 95 ’C v dusíkovej atmosfére počas 3 hodín a potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (100 ml) a 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml) a vodná fáza sa potom oddelila a premyla dichlórmetánom (50 ml). Spojené dichlórmetánové roztoky sa premyli vodou (50 ml) vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal oranžovohnedý olej (3,2 g). Olej sa prečistil okamžitou chromatografiou cez kremeň pri použití 20 až 25 % zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 ’C) ako eluentov. Vhodné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal 3-acetyl-5-metoxybenzo[b]tiofén vo forme nie celkom bielej pevnej látky (1,8 g).

Fenyltrimetylamóniumbromid (3,3 g) sa za miešania po častiach pridával počas 30 minút v atmosfére dusíka k roztoku 3-acetyl-5-metoxybenzo[b]tiofénu (1,8 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl tetrahydrofuránom (20 ml), filtráty sa spojili a následne sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (25 ml), kyseline octovej (18 ml) a potom sa pridal 2-imidazo lidintión (0,9 g), a zmes sa zahrievala za refluxu počas 18 hodín v dusíkovej atmosfére a potom sa nechala ochladiť, pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla etanolom (25 ml) a vysušila vo vákuu pri teplote 70 °C, čím poskytla monohydrogénbromid 3-(5-metoxybenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol vo forme bielej pevnej látky (1,55 g), teplota topenia 246 až 248 “C.

Príklad 7

Roztok hydroxidu draselného (11,5 g) v zmesi etanolu (340 ml) a vody (85 ml) sa za miešania pridal pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou k roztoku 4-fluórtiofenolu (26,3 g) v zmesi etanolu (300 ml) a vody (18 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Ďalej sa po kvapkách pridával počas 1,5 hodiny roztok l-chlór-4-fenoxybutan-l-ínu (37 g, pripravený podobným spôsobom ako je uvedené v príklade 5) v zmesi etanolu (300 ml) a vody (18 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu, aby sa odstránil etanol a produkt sa zriedil vodou (100 ml) a extrahoval do etylacetátu (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (100 ml), nasýtili solankou (100 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal žltý olej (59,2 g). Olej sa nechal čiastočne stuhnúť pri laboratórnej teplote a pevná látka sa zachytila filtráciou, premyla petroléterom (teplota varu 40 až 60 ’C) a vysušila vo vákuu pri laboratórnej teplote, čím sa získal l-(4-fluórfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ín vo forme bielej pevnej látky (39,3 g).

Roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (55 % čistota; 23,1 g) v chloroforme (450 ml) sa za miešania po častiach pridala počas 2,5 hodín k ľadom chladenému roztoku l-(4-fluórfenyltio)-4-fenoxybutan-2-ínu (20 g) v chloroforme (190 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a prefiltrovala sa. Filtrát sa premyl 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 230 ml) a vodou (3 x 150 ml), vysušil (MgSO₄) a znova prefi1trova1.

Filtrát sa zahrieval v dusíkovej atmosfére pri vonkajšej teplote 80 až 85 °C počas 1,5 hodiny, nechal sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa znova zahrieval pri vonkajšej teplote 80 až 85 ’C počas 7 hodín a napokon sa nechal stáť pri laboratórnej teplote počas 65 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový 5-fluór-3-metylén-2-fenoxymetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-2-tiofenol vo forme viskózneho žltého oleja (22,45 g).

Olej sa rozpustil v dichlórmetáne (380 ml) a roztok sa intenzívne miešal počas niekoľkých sekúnd s 5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (230 ml) a organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (4 x 230 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový l-(5-fluór-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanón vo forme ružového oleja (20,6 g), ktorý sa nechal pomaly stuhnúť pri laboratórnej teplote.

Zmes surového l-(5-fluór-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofenyl)-2-fenoxyetanónu (5 g), kyseliny octovej (23 ml) a koncentro vanej kyseliny sírovej (6 kvapiek) sa zahrievala pri teplote až 95 “C v dusíkovej atmosfére počas 16 hodín a rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (120 ml) a a vodná fáza sa (60 ml). Spojené

M vodný roztok hydroxidu sodného (60 ml) potom oddelila a premyla dichlórmetánom dichlórmetánové roztoky sa premyli vodou (4 x 50 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala červenohnedá pevná látka (3,55 g). Pevná látka sa prečistila okamžitou chromátografiou cez kremeň pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) v pomere 17 : 3 ako eluentov. Vhodné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal 3-acetyl-5-fluórbenzo[b]tiofén vo forme nie celkom bielej pevnej látky (1,8 g), teplota topenia 90 až 92 C.

Fenyltrimetylamóniumbromid tiach pridával počas 30 minút 3-acetyl-5-fluórbenzo[b]tiofénu (0,4 g) sa za miešania po časv atmosfére dusíka k roztoku (0,2 g) v tetrahydrofuráne (4,5 ml) a zmes sa potom nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa spojil s produktom získaným podobným spôsobom z 3-acetyl-5-fluórbenzo[b]tiofénu (1,5 g). Spojené zvyšky sa rozpustili v etanole (47 ml) a pridala sa kyselina octová (31 ml) a 2-imidazolidintión (0,9 g) a zmes sa zahrievala za refluxu v dusíkovej atmosfére počas 20 hodín a potom sa nechala ochladiť pri laboratórnej teplote. Výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla etanolom a vysušila vo vákuu pri teplote 60 “C, čím poskytla monohydrogénbromid 3-(5-fluórbenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol vo forme žltej kryštalickej látky (1,7 g), teplota topenia 264 až 266 C.

Príklad 8

Roztok hydroxidu draselného (7,5 g) v zmesi etanolu (220 ml) a vody (55 ml) sa za miešania pridal pri laboratórnej

teplote nitrilu

pod dusíkovou atmosférou k roztoku 4-merkaptobenzo(18, g, pripraveného podľa metódy S. Krishnamurtha

a D. Aimina, J. Org. Chem., 1989, 54, 4458) v zmesi etanolu (195 ml) a vody (12 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 4,5 hodín. Ďalej sa po kvapkách pridával počas 1,5 hodiny roztok l-chlór-4-fenoxybutan-l-ínu (24,1 g, pripravený podobným spôsobom ako je uvedené v príklade 5) v zmesi etanolu (195 ml) a vody (12 ml) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 17 hodín. Zmes sa zahustila vo vákuu, aby sa odstránil etanol a produkt sa zriedil vodou (150 ml) a extrahoval do etylacetátu (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (100 ml), nasýtili soľankou (100 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 4-(4-fenoxybutan-2-inyltio)benzonitril vo forme nie celkom bielej látky (37,7 g).

Roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (55 % čistota; 23,1 g) v chloroforme (450 ml) sa za miešania po častiach pridala počas 2,5 hodín k ľadom chladenému roztoku 4-(4-fenoxy butan-2-inyltio)benzonitrilu (22,1 g) v chloroforme (190 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a prefiltrovala sa. Filtrát sa premyl 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného (3 x 230 ml) a vodou (3 x 150 ml), vysušil (MgSO₄) a znova prefiltroval.

Filtrát sa zahrieval v dusíkovej atmosfére pri vonkajšej teplote 80 až 85 ’C počas 1,5 hodiny, nechal sa stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa znova zahrieval pri vonkajšej teplote 80 až 85 C počas 6 hodín a napokon sa nechal stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový 2-hydroxy-3-metylén-2-fenoxymetyl-2,3-dihydrobenzo[b]tiofén-5-karbonitril vo forme nie celkom bielej pevnej látky (22,7 g).

Pevná látka sa rozpustila v dichlórmetáne (380 ml) a roztok sa intenzívne premiešaval počas niekolkých sekúnd s 5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (4 x 230 ml) a vysušil (MgS0₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal 3-( 2-fenoxyacetyl) -2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofen-5-karbonitril vo forme bledo ružovej pevnej látky (23,7 g).

Zmes surového 3-( 2-fenoxyacetyl)-2,3-dihydrobenzo[b]-3-tiofen-5-karbonitrilu (5 g), kyseliny octovej (20 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (5 kvapiek) sa zahrievala pri teplote 90 až 95 ’C v dusíkovej atmosfére počas 20 hodín a rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (100 ml) a 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (60 ml) a vodná fáza sa potom oddelila a premyla dichlórmetánom (50 ml). Spojené dichlórmetánové roztoky sa premyli vodou (6 x 50 ml), vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala ružová pevná látka (3,5 g). Pevná látka sa prečistila okamžitou chromátografiou cez kremeň pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 ’C) v pomere 3 : 2 ako eluentov. Vhodné frakcie sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal 3-acetylbenzo[b]-tiofén-5-karbonitril vo forme bledo ružovej látky (1,5 g).

v tetrahydropo častiach pridával počas 30 k roztoku 3-acetylbenzo[b]tiofénu-5tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa laboratórnej teplote počas 2 hodín, zachytila (21 ml) a sa zachytil filtráciou a 3-(brómacetyl)benzo[b]tiofén-5-karbonitril vo forme bielej látky (1,05 g).

Roztok fenyltrimetylamóniumbromidu (2,8 g) furáne (5 ml) sa za miešania minút v atmosfére dusíka -karbonitrilu (1,5 g) v miešať pri tuhá látka sa potom nechala Výsledná horúcou zmesou etanolu

Produkt získal (50 ml) teplote počas 2 filtráciou a rozdrobila kyseliny octovej (14 ml), vysušil vo vákuu, čím sa

Zmes 3-(brómacetyl)benzo[b]tiofén-5-karbonitrilu (1,05 g, 2-imidazolidintiónu (0,4 g), etanolu (31,5 ml) a kyseliny octovej (21 ml) sa zahrievala za refluxu v dusíkovej atmosfére počas 24 hodín a potom sa ochladila na lade. Výsledná zrazenina sa zachytila filtráciou, premyla sa éterom a vysušila vo vákuu pri teplote 65 °C, čím sa získal monohydrogénbromid 3-(5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-3-tiazolyl)benzo[b]tiofén-5-karbonitril vo forme bielej tuhej látky (1 g), teplota topenia 303 až 305 ’C.

Príklad 9

Použitie zlúčenín podlá predloženého vynálezu je ilustrované v nasledujúcom opise. V tomto opise pojem aktívna zlúčenina označuje akúkolvek zlúčeninu, ktorá je konečným produktom predchádzajúcich príkladov.

a) Kapsule

Pri príprave kapsúl sa znova spojí 10 hmotnoštných jednotiek aktívnej zlúčeniny a 240 hmotnoštných jednotiek laktózy a zmieša sa. Zmes sa naplní do pevných želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje dávkovaciu jednotku alebo časť dávkovacej jednotky aktívnej zlúčeniny.

b) Tablety

Tablety sa pripravujú z nasledujúcich prísad časť na hmotnostnú jednotku

aktívna zlúčenina	10
laktóza	190
kukuričný škrob	22
polyvinylpyrolidín	10
stearát horečnatý	3

Aktívna zlúčenina, laktóza a časť škrobu sa znova spoja, zmiešajú a výsledná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidínu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes sa potom stlačí v prístroji na výrobu tabliet, čím sa poskytnú tablety, z ktorých každá obsahuje dávkovaciu jednotku alebo časť dávkovacej jednotky aktívnej zlúčeniny.

c) Entericky potiahnuté tablety

Tablety sa pripravia metódou opísanou v časti b. Tablety sa entericky potiahnu bežným spôsobom s použitím roztoku 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v etanole : dichlórmetáne (1 : 1).

d) Čipky

Pri príprave čípkov sa vloží 100 hmotnostných dielov aktívnej zlúčeniny do 1300 dielov triglyceridovej čipkovej bázy a zmes sa sformuje do čípkov, z ktorých každý obsahuje terapeuticky účinné množstvo aktívnej prísady.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde

A znamená S(O)p alebo 0, p predstavuje 0, 1 alebo 2, g znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, n predstavuje 2 alebo 3, r1 znamená

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi ,

d) alkyltioskupinu, alkylsulf inylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

l) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R·*· sú identické alebo rozdielne skupiny, ak g je rovné 2, 3 alebo 4;

R , R a R⁴ predstavujú nezávisle atóm od seba vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, a

R⁵ predstavuje

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi ,

d) alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

l) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

n) atóm vodíka.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

A znamená S(O)p alebo O, p sa rovná 0, 1 alebo 2, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 3,

R¹ znamená

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi ,

d) alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f)

g)

h)

i)

j)

k)

1 až 3 atómy až 6

2 až 6 alebo karbamoylmetylovú skupinách je každý atóm alebo dvoma alkylovými atómov atómov skupidusíka skupim) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu uhlíka, kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu uhlíka, karbamoylovú skupinu nu, pričom v týchto substituovaný jednou nami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R¹ sú identické alebo rozdielne skupiny, ak g je rovné 2, 3 alebo 4;

R², R³ alebo R⁴ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, a

R znamena atóm vodíka, halogén alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka voliteľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

A znamená S(0)_p, p sa rovná 0, 1 alebo 2, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 2,

R¹ znamená

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

c) alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi ,

d) alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi

e) hydroxyskupinu,

f) acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

g) hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

h) kyanoskupinu,

i) alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

j) alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

l) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu ľubovoľne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R¹ sú rovnaké alebo rozdielne, ak g je rovné 2, 3 alebo 4; no 4

R , R a R predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka ľúbo49 voľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi,

R⁵ znamená atóm vodíka,, halogén alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka voliteľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 3, kde p znamená 0, g je 0 alebo 1, R¹ znamená halogén, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupinu, R², R³, R⁴ a R⁵ sú všetky atóm vodíka a n je 2.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

A znamená O, g sa rovná 0, 1, 2, 3 alebo 4, n znamená 2,

R¹ predstavuje

a) halogén,

b) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

k) substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi , alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, pričom každá z nich obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ľubovoľne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

l) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom v týchto skupinách je každý atóm dusíka substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

m) aminoskupinu lubovolne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R¹ sú rovnaké alebo rozdielne skupiny, ak g je rovné 2, 3 alebo 4;

R², R³ alebo R⁴ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 3 atómy uhlíka lubovolne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi .
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 a 5, kde n znamená 2, g je 0 alebo 1, R^ je halogén, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo kyanoskupina, R², R³, R⁴ a R⁴ predstavujú všetky atóm vodíka a n je 2.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

3-(benzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol,

3-(benzo[b]-3-tiofenyl)-6,7-tiazolo[3,2-a]pyrimidín, 3-(benzo[b]-3-furanyl )-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol, 3-(benzo[b]-3-furanyl)-6,7-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidín,

3-(5-chlórbenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol,

3-(5-metoxybenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol,

3-(5-fluórbenzo[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]-tiazol,

3-(5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-3-tiazolyl)benzo[b]tiofén-5-karbonitril, a ich farmaceutický prijateľné soli.
8. 3-(Benzo-[b]-3-tiofenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol podlá nároku 1 a jeho farmaceutický prijatelná sol.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 8 spoločne s farmaceutický prijatelným riedidlom alebo nosičom.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, na použitie ako liečivá.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, na použitie pri liečbe depresie, úzkosti, psychóz (napríklad schizofrénie), tardivnej diskinézie, obezity, drogovej závislosti, zneužívania drog, porúch myslenia, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, cerebrálnej ischémie, nekontrolovaného správania, panickej úzkosti, sociálnej fóbie, porúch príjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislej od inzulínu, hyperglykémie a stresu.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie depresie, úzkosti, psychóz, schizofrénie, tardivnej diskinézie, obezity, drogovej závislosti, zneužívania drog, porúch myslenia, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, cerebrálnej ischémie, nekontrolovaného správania, panickej úzkosti, sociálnej fóbie, porúch príjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislej od inzulínu, hyperglykémie a stresu.
13. Spôsob liečenia depresie, úzkosti, psychóz, schizofrénie, tardivnej diskinézie, obezity, drogovej závislosti, zneužívania drog, porúch myslenia, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, cerebrálnej ischémie, nekontrolovaného správania, panickej úzkosti, sociálnej fóbie, porúch príjmu potravy a anorexie, cukrovky nezávislej od inzulínu, hyper glykémie a stresu, ktorý obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, pacientom, ktorí ho potrebujú.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku

1, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) pri teplote v rozmedzí 0 až 200 ’C, prípadne v prítomnosti kyseliny a rozpúšťadla.