JPH0653742B2 - １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロツパ特許第71,738号において、種々な薬理学的活
性を有する化合物として多くのピペリジン及びピペラジ
ン含有テオフイリン誘導体が記載されている。更に、多
くの４−〔１Ｈ−インドル−３−イル〕ピペリジン類が
それぞれ精神安定剤及び神経弛緩剤として有用な化合物
として米国特許第3,980,658号及び同第3,947,578号に、
並びにそれぞれ抗アレルギー及び降圧剤（hypotensive
s）並びにセロトニン拮抗剤（serotonin antagonists）
として米国特許第4,359,468号及び同第4,342,870号に記
載されている。本発明の化合物は、これらのものが１Ｈ
−インドル−３−イル置換されたピペリジンまたは３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンに連結した１，３
−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを常に含む
こと、そしてその特異的な薬理学的特性によつて、本質
的に上記の化合物とは異なる。

本発明は構造式 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
たはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原子間の二重結
合が任意であることを示す、 によつて表わすことができる新規な１Ｈ−インドル−３
−イル含有１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン類及びその製剤上許容し得る酸付加塩に関する。

上記の定義において、「ハロ」なる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、プロモ及びヨードであり；そして「低級ア
ルキル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチ
ルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等を含むことを意味する。

最も好ましい化合物は７−〔２−〔４−（１Ｈ−インド
ル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７
−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６
−ジオン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から選ばれ
る。

式(I)の化合物は、一般に当該分野において公知のアル
キル化法に従つて、式(II)の中間体を式(III)のピペリ
ジンと反応させて製造することができる。

式(II)及び(III)において、Ｑ^１及びＱ^２は、アルキル
化反応中に式(I)において定義した如く、１，３−ジヒ
ドロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒド
ロ−７Ｈ−プリン−７−イル基がーＡｌｋ−を、介して
置換された１−ピペリジニルまたは３，６−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−ピリジニル基に連結するように選ばれる。
例えば式(I)の化合物は一般にＱ^２が水素である式(III)
の中間体、該中間体を式（III−ａ）によつて表わす、
をＱ^１が−Ａｌｋ−Ｗを表わす式(II)の試薬、該試薬は
式（II−ａ）を有する、でＮ−アルキル化して製造する
ことができる。

式（II−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基、
例えばハロ例えばクロロ、プロモもしくはヨード、また
はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ
もしくは４−メチルフエニル−スルホニルオキシを表わ
す。

加えて、また式(I)の化合物はＱ^１が水素である式(II)
の中間体、該中間体を式（II−ｂ）によつて表わす、を
Ｑ^２が−Ａｌｋ−Ｗである式(III)の中間体、該中間体
を式（III−ｂ）によつて表わす、でＮ−アルキル化し
て製造することができる。

式（III−ｂ）において、Ｗはすでに定義した意味を有
する。

アルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン等；低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例えば
１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン等；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）；ニトロベンゼン；１−メチル−２−ピロリジノ
ン；等中で有利に行われる。反応中に遊離する酸を採り
上げるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミンまたはＮ−（１−
メチルエチル）−２−プロパンアミンの添加を利用する
ことができる。或る場合には、アイオダイド、好ましく
はアルカリ金属アイオダイドの添加が適当である。やや
昇温により反応速度を高めることができる。

上記及び以下の全ての製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、そして必要に応じて、
当該分野において一般に公知の方法に従つて更に精製す
ることができる。

式(I)の化合物は塩基特性を有し、従つて該化合物は適
当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；
或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ
酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−オキソプロ
ピオン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタン
ジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−
ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，
３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−
１，２，３−プロパントリカルボン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルアミン酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理し
て、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化する
ことができる。逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩
基型に転化することができる。

上記の製造における中間体及び出発物質は例えば米国特
許第4,064,255号、同第4,196,209号及び前記の引用文献
に記載された当該分野において公知の方法に従つて製造
することができる。

式(I)の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は一
連の神経伝達器の有効な拮抗剤であり、従つて本化合物
は有用な薬理学的特性を有している。例えば式(I)の化
合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩はアポモルフイ
ン−、トリプタミン−及びノレピネフリン−拮抗活性を
有する。該活性は下記の試験方法に従つて立証され、そ
の実験データを第１表に要約した。

ラットにおける併用したアポモルフイン（ＡＰＯ）−、
トリプタミン（ＴＲＹ）−及びノレピネフリン（ＮＯ
Ｒ）試験 この試験に用いた実験動物は成体の雄ウイスター（Wist
er）ラツト（体重２４０±１０ｇ）であつた。一夜断食
させた後、動物を試験化合物の水溶液で皮下的に（１ｍ
／１００ｇ）処置し（時間＝０）、別々の観察カゴに
入れた。３０分後（時間＝３０分）、アポモルフイン塩
酸塩（ＡＰＯ）1.25mg／kgを静脈内に注射し、ラツトを
次のアポモルフイン−誘発された現象の有無に対して１
時間観察した：激昂及び常同症的チユーイング（chewin
g）。この１時間の終了時に（時間＝９０分）、同一動
物にトリプタミン（ＴＲＹ）４０mg／kgを静脈内に注射
し、典型的なトリプタミン−誘発された左右の緊張性急
発作の存在を注意した。最後に予備処置して２時間後
（時間＝１２０分）、同一動物にノレピネフリン（ＮＯ
Ｒ）1.25mg／kgを静脈にチヤレンジさせ、可能な死亡率
を６０分後まで求めた。

第１表は多くの試験化合物のＥＤ_５０値を示す。本明細
書に用いた如きＥＤ_５０値は、アポモルフイン−トリプ
タミン−またはノレピネフリン−誘発される現象から動
物の５０％を保護する投薬量を表わす。

第１表に示した化合物は本発明を限定する目的で示した
ものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物の有用
な薬理学的活性を説明するためのものである。

その薬理学的活性のために、式(I)の化合物及びその製
剤上許容し得る酸付加塩は精神向性病気（psychotropic
diseases）にかかつた定温動物の処置に用いることが
できる。また本化合物は鎮痛、抗不安（anxiolytic）、
抗攻撃素（anti-aggressive）及び抗ストレス剤として
有用な特性を有し、従つて、本化合物は例えばストレス
状況、例えば輸送期間等の状況下における人間以外の定
温動物を保護するために有用である。更に詳細には、本
化合物は畜牛の処置、小手術及び大手術、輸送並びに集
団化に対して有用である。

精神向性病気の処置における本化合物の有用性並びに鎮
痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス活性をもたらすそ
の能力にかんがみて、本化合物は投与目的に対して種々
な薬剤携帯に組成物化することができる。

本発明の薬剤組成物を製造するために、活性成分として
塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効量を
製剤上許容し得る担体と十分な混合物として配合し、該
担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて広く種々な
形態をとることができる。これらの薬剤組成物はこのま
しくは経口的、肛門部または非経腸的注射に適する一体
となつた投与形態であることが望ましい。例えば経口投
与形態における組成物を製造する際に、普通の製薬学的
媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁液、シロツ
プ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グリコール、
油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプセル剤およ
び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、糖、カオ
リン、潤滑剤、バインダー、崩解剤等を用いることがで
きる。その投与の簡単なために、錠剤及びカプセル剤が
最も有利な経口投与形態であり、この場合に、明らかに
固体の製薬学的担体を用いる。非経腸用組成物に対して
は、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなり、
例えば溶解を助けるための他の成分を含ませることがで
きる。例えば注射溶液を製造することができ、この場
合、担体は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグ
ルコース溶液の混合物からなる。また注射用懸濁液を製
造することができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤
等を用いることができる。対応する塩基型よりも水に対
する溶解度が増加するために、式(I)の酸付加塩が水性
組成物の製造においてより適することは明白である。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の薬剤
組成物を投与単位形態に組成物化することが特に有利で
ある。本明細書及び添付の特許請求の範囲に用いた如き
投与単位形態とは一体となつた投薬量として適する物理
的に分離した単位を示し、その各単位は必要な製薬学的
担体と共に所望の治療効果を得るために計算された活性
成分のあらかじめきめられた量を含有する。かかる投与
単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆された状
態）、カプセル剤、丸剤、粉剤分包、ウエーフアー、注
射用溶液または懸濁液、茶さじ１杯の分量、大さじ１杯
の分量等、及びその分けた倍数である。

本発明は該精神向性病気にかかつた定温動物を処置する
方法或いは鎮痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス活性
をもたらすことによつて定温動物を処置する方法を提供
することは明白である。該方法は製薬学的担体との混合
物として式(I)の化合物またはその製剤上許容し得る酸
付加塩の精神向性的に有効量を全身的に投与することか
らなる。

患者に投与する適当な投薬量は0.001mg／kg体重〜10mg
／kg体重、更に好ましくは0.05mg／kg体重〜0.5mg／kg
体重の範囲である。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。

実施例１ ７−（２−クロロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，
３，−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン５部、
３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール４部、炭
酸ナトリウム８部、ヨウ化カリウム１部及び４−メチル
−２−ペンタノン１２０部の混合物を一夜攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を冷却し、水を加え、層を分離し
た。有機相を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチ
ル−２−ペンタノンから結晶させ、７−〔２−〔４−
（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン４部（５０％）を得た；融点20
1.2℃（化合物１）。

実施例２ ７−（２−クロロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，
３，−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン3.65
部、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドル−５−
オール３部、炭酸ナトリウム4.25部、ヨウ化カリウム0.
1部及び４−メチル−２−ペンタノン２００部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。全体を熱時過し、液
を蒸発させた。残渣をトリクロロメタン４５部及びメタ
ノール2,4部に懸濁させた。生成物を別し、メタノー
ル１６部で洗浄し、そして乾燥し、３，７−ジヒドロ−
７−〔２−〔４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−
３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン2.5部（４３
％）を得た；融点232.5℃（化合物２）。

同様の方法において、また次のものを製造した； ３，７−ジヒドロ−１，３，−ジメチル−７−〔２−
〔４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン；融点200.2℃（化合物３）； ７−〔３−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−３，７−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）；融点23
2.3℃（化合物４）； ７−〔２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−ピペリジニル〕エチル−３，７−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点168.4℃（化合物５）； ７−〔３−〔４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−３，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点105.8℃（化合物６）； ７−〔２−〔４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点225.0℃（化合物７）； ３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（５−メトキシ−
１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点205.0℃（化合物８）； ３，７−ジヒドロ−７−〔３−〔４−（５−メトキシ−
１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン；融点104.4℃（化合物９）； ３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−７−〔３−〔４
−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロピル〕−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）；融点228.
1℃（化合物１０）； ７−〔２−〔４−（５−プロモ−１Ｈ−インドル−３−
イル）−３，７−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル〕
エチル〕−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオン−塩酸塩；融点258.9℃（化
合物１１）；及び ７−〔２−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニ
ル〕エチル〕−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；融点163.5℃（化合物
１２）。

実施例３ ７−（３−クロロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１，
３，−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−塩酸
塩4.5部、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドー
ル３部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化ナトリウム0.1部
及び４−メチル−２−ペンタノン２４０部の混合物を２
０時間攪拌し且つ還流させた。全体を熱時過し、液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９２：８容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２ープロパノール中で（Ｅ）−２−ブテンジ
オエートに転化した。この塩を別し、乾燥し、３，７
−ジヒドロ−７−〔３−〔４−（１Ｈ−インドル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）3.9部（４８％）を得た；融点2
22.7℃（化合物１３）。

同様の方法において、また次のものを製造した。

７−〔３−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−３，７−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン；融点128.0℃（化合物１４）； ３，７−ジヒドロ−７−〔４−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（２：１）；融点227.7℃（化合物１
５）；及び ７−〔４−〔４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−３，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点151.8℃（化合物１６）。

実施例４ ７−（３−クロロプロニル）−３，７−ジヒドロ−１，
３，−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−塩酸
塩５部、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−１Ｈ−インドール４部、炭酸ナトリウム８
部及び４−メチル−２−ペンタノン２４０部の混合物を
還流温度で２２時間攪拌した。全体を室温になるまで攪
拌した。生成物を別し、そして水中で攪拌した。過
後、生成物を水及び等量の酢酸で洗浄した。混合物を水
酸化アンモニウムで処理した。沈殿した生成物を別
し、水で洗浄し、アセトニトリル及び２−プロパノール
の混合物中で攪拌した。生成物を別し、アセトニトリ
ルで洗浄し、乾燥し、７−〔３−〔３，６−ジヒドロ−
４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル〕プロピル〕−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン７部（９８％）を
得た；融点243.2℃（化合物１７）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ７−〔４−〔３，６−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕ブチル〕−
３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン；融点198.3℃（化合物１８）；及び ７−〔４−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−３，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）；融点210.
6℃（化合物１９）。

実施例５ ７−（３−クロロプロピル）−３，７−ジヒドロ−３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−塩酸塩６
部、５ープロモ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−水和物５部、
炭酸ナトリウム１０部、ヨウ化ナトリウム0.2部及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３５部の混合物を一夜
攪拌し且つ９０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固さ
せた。残渣を水中で攪拌した。生成物をトリクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、別し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量部）を
用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を別し、
乾燥し、７−〔３−〔４−（５−ブロモ−１Ｈ−インド
ル−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル〕プロピル〕−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン3.2部（３６％）
を得た；融点195.1℃（化合物２０）。

実施例６ ７−（２−クロロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，３
−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン3.8部、３
−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１
Ｈ−インドール３部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化カリ
ウム0.1部及びメチルベンゼン２７０部の混合物を２０
時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を熱時過し、
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９２：８
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて
精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生成物
を別し、真空下にて１２０℃で乾燥し、３，７−ジヒ
ドロ−７−〔２−〔３，６−ジヒドロ−４−（１Ｈ−イ
ンドル−３−イル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕エチ
ル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン3.1部（51.6％）を得た；融点196.5℃（化合物２
１）。

実施例７ ３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン５部、２−プ
ロパノール１６部及び塩化水素ガスで飽和させたエ−プ
ロパノール１６０部の混合物を７０℃で１時間攪拌し
た。２０℃に冷却後、生成物を別し、アセトニトリル
２４部で２回洗浄し、乾燥し、３，７−ジヒドロ−７−
〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン
−２，６−ジオン−塩基塩4.3部（７９％）を得た；融
点273.0℃（化合物２２）。

実施例８ ３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン５部及び２−
メトキシエタノール１００部の拡散された混合物に８５
％リン酸溶液３部を加えた。３０分間攪拌し、生成物を
別し、メタノール４０部で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド９０部から０℃で結晶させた。生成物を
別し、メタノール１６部で洗浄し、乾燥し、３，７−ジ
ヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−ジメチル
−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンリン酸塩（１：１）3.
4部（５７％）を得た；融点254.7℃（化合物２３）。

同様の方法に従い、適当な酸を用いて、また次にものを
製造した： ３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン硫酸塩（１：
１）：融点253.7℃（化合物２４）。

３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンメタンスルホ
ン酸塩：融点243.1℃（化合物２５）。

実施例９ ２−プロパノール１６０部及び少量のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中の３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−
（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン５部の拡散された溶液に、メタノール中の（＋）−
２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸3.5部の溶液を加
えた。全体を還流下で３０分間攪拌した。冷却後、生成
物を別し、乾燥し、（＋）−３，７−ジヒドロ−７−
〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン
−２，６−ジオン〔Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）〕−２，３−ジ
ヒドロキシブタンジオエート（１：１）Ｒ64.488の6.5
部（97.3％）を得た；融点218.2℃（化合物２６）。

同様の方法に従い、適当な酸を用いて、また次のものを
製造した： ３，７−ジヒドロ−７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−
ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（１：１）；融点166.9℃（化合物２
７）。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
   たはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原子間の二重結
   合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩。
2. 【請求項２】７−［２−［４−（１Ｈ−インドル−３−
   イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，７−ジヒド
   ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
   及びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選ば
   れる化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物及
   びその製剤上許容し得る酸付加塩。
3. 【請求項３】適当な製薬学的担体並びに活性成分として
   式 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
   たはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原子間の二重結
   合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の鎮
   痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス的有効量からなる
   人間以外の定温動物を処置する際に有用な鎮痛、抗不
   安、抗攻撃素及び抗ストレス特性を有する向精神的に有
   効な組成物。
4. 【請求項４】化合物が７−［２−［４−（１Ｈ−インド
   ル−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，７
   −ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６
   −ジオン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から選ばれ
   る特許請求の範囲第３項記載の組成物。
5. 【請求項５】式 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
   たはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原子間の二重結
   合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の鎮
   痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス的有効量を人間以
   外の定温動物に全身的に投与することからなる鎮痛、抗
   不安、抗攻撃素及び抗ストレス活性をもたらすことによ
   る該定温動物の処置方法。
6. 【請求項６】化合物が７−［２−［４−（１Ｈ−インド
   ル−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，７
   −ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６
   −ジオン及びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群
   より選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. 【請求項７】式 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
   たはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原子間の二重結
   合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩を製
   造する方法であって、式 の中間体を、好ましくは反応に不活性な溶媒中で、式 式中Ｑ^１は基−Ａｌｋ−Ｗを表わしそして Ｑ^２は水素であるか、またはＱ^１は水素でありそしてＱ
   ^２は基−Ａｌｋ−Ｗを表わし、ここでＷは反応性の離脱
   性基である、 のピペリジンと反応させるか；或いは随時式（Ｉ）の化
   合物を当該分野において公知の官能基転位法に従って相
   互に転化させ；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物
   を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩
   型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによ
   って遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化学
   的異性体を製造することを特徴とする方法。
8. 【請求項８】７−（２−ハロエチル）−３，７−ジヒド
   ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
   を反応に不活性な溶媒中で、随時塩基の存在下におい
   て、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドールと反
   応させ、そして必要に応じて、かくして得られる化合物
   を適当な酸で処理して治療上活性な無毒性の酸付加塩型
   に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリによっ
   て遊離塩基型に転化することを特徴とする７−［２−
   ［４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
   ル］エチル］−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその製剤上許容し
   得る酸付加塩の製造方法。